बॉय मनोरोग। लेखक पांडुलिपि; PMC 2014 मई 1 में उपलब्ध है।
अंतिम रूप में संपादित रूप में प्रकाशित:
बायोल मनोरोग। 2013 मई 1; 73 (9): 819-826।
ऑनलाइन 2012 अक्टूबर 5 प्रकाशित। डोई: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
सार
यह सवाल कि क्या (या किस हद तक) मोटापा उच्च ऊर्जा वाले खाद्य पदार्थों की लत को दर्शाता है, अक्सर यह सवाल बताता है कि क्या इन खाद्य पदार्थों की अधिकता से दीर्घकालिक न्यूरोडैप्टेक्शंस का कारण बनता है, जो लत के अंतिम चरणों के साथ पहचाने जाते हैं। समान या शायद अधिक रुचि का सवाल है कि क्या सामान्य मस्तिष्क तंत्र खाने और दवा लेने की आदतों के अधिग्रहण और विकास में मध्यस्थता करता है। इस सवाल पर जल्द से जल्द सबूत मस्तिष्क उत्तेजना इनाम के शुरुआती अध्ययन में निहित है। पार्श्व हाइपोथैलेमिक विद्युत उत्तेजना कुछ स्थितियों में मजबूत हो सकती है और दूसरों में खिलाने के लिए प्रेरित कर सकती है। एक ही मस्तिष्क क्षेत्र की उत्तेजना दोनों को मजबूत करना चाहिए और ड्राइव-उत्प्रेरण विरोधाभासी है; पशु को भूख जैसी राज्य जैसी स्थिति पैदा करने के लिए क्यों काम करना चाहिए? इसे "ड्राइव-इनाम विरोधाभास" के रूप में जाना जाता है। ड्राइव-इनाम विरोधाभास के सबस्ट्रेट्स में अंतर्दृष्टि से विवादास्पद प्रश्न का उत्तर मिलता है कि क्या डोपामाइन प्रणाली - पार्श्व हाइपोथैलेमस के उत्तेजित तंतुओं से एक प्रणाली "डाउनस्ट्रीम" है - अधिक गंभीर रूप से भोजन और व्यसनी दवाओं सहित विभिन्न पुरस्कारों के "चाहने" या "पसंद" में शामिल हैं। एक ही मस्तिष्क सर्किटरी को भोजन और नशे की लत दोनों दवाओं के लिए प्रेरणा में प्रबलित किया जाता है और यह एक सामान्य तंत्र के लिए तर्क को मजबूर करता है जो अनिवार्य ओवरटिंग और बाध्यकारी दवा लेने के लिए अंतर्निहित है।
हाल के वर्षों में, नशे की चर्चा अपने टर्मिनल चरणों पर ध्यान केंद्रित करने के लिए हुई है, जब किसी दवा के बार-बार संपर्क ने मस्तिष्क को उन तरीकों से बदल दिया है जो सेलुलर जीवविज्ञानी, इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिस्ट, और न्यूरोइमामर्स द्वारा मापा जा सकता है। पहले के वर्षों में, नशीली दवाओं के आदतों के प्रभाव पर ध्यान दिया गया था; नशे की लत की दवाओं ने प्रेरणा और इनाम के मस्तिष्क तंत्र को कैसे अपहरण कर लिया? यह सवाल कि क्या मोटापा इसके परिणाम भोजन की लत हमें पहले सवाल पर वापस लाती है कि मस्तिष्क तंत्र क्या नशे की लत वाले खाद्य पदार्थों और दवाओं के लिए बाध्यकारी फोर्जिंग के विकास के लिए जिम्मेदार हैं, और यह बदले में, हमें प्रेरणा की पुरस्कृत व्यवहारों के योगदान को पार्स करने की समस्या में वापस लाता है। और सुदृढीकरण (1).
बड़े हिस्से में, मोटापा और व्यसन के लिए एक सामान्य आधार का सुझाव देने वाला साक्ष्य भोजन के आदत-निर्माण प्रभावों में मस्तिष्क डोपामाइन को आरोपित करने वाला साक्ष्य है (2) और नशे की दवाओं (3)। जबकि डोपामाइन प्रणाली भोजन द्वारा सक्रिय होती है (4) और सबसे अधिक नशे की दवाओं द्वारा (5), इस पर बहस जारी है कि क्या डोपामाइन की भूमिका मुख्य रूप से भोजन और दवाओं के मजबूत प्रभावों में एक भूमिका है या उन्हें प्राप्त करने के लिए प्रेरणा में भूमिका (6-8); बोलचाल की दृष्टि से, डोपामाइन किसी पुरस्कार की "पसंद" या "वांछित" के लिए अधिक आवश्यक है (9)? हाल के वर्षों में व्यापक रूप से विचार नहीं किए जाने वाले प्रासंगिक सबूतों की एक पंक्ति को "ड्राइव-रिवॉर्ड पैराडॉक्स" की घटना कहा जाता है, यहां मैं विरोधाभास का वर्णन करता हूं और इस सबूत से संबंधित हूं कि डोपामाइन की बाध्यकारी भोजन-मांग और बाध्यकारी दवा में आम भूमिका है- भूमिकाओं में से किससे प्रेरित और सुदृढीकरण की मांग करना - डोपामाइन प्रणाली पर निर्भर करता है।
पार्श्व हाइपोथैलेमिक विद्युत उत्तेजना
1950s में, पार्श्व हाइपोथैलेमस को कुछ लोगों द्वारा एक खुशी केंद्र का लेबल दिया गया था (10) और दूसरों द्वारा एक भूख केंद्र (11)। इस क्षेत्र की विद्युत उत्तेजना पुरस्कृत थी; मिनटों के भीतर, इस तरह की उत्तेजना प्रति घंटे कई हजार प्रतिक्रियाओं तक पहुंचने वाली दरों पर बाध्यकारी लीवर-दबाव स्थापित कर सकती है (12)। इस तरह की उत्तेजना अर्जित करने के अनुभव ने भी लीवर से संपर्क करने के लिए वातानुकूलित प्रेरणा की स्थापना की, और यह प्रेरणा दर्दनाक फूट को दूर करने के लिए पर्याप्त हो सकती है (12)। इस प्रकार इस उत्तेजना को बिना शर्त प्रबलित करने वाले के रूप में कार्य किया गया, "प्रतिक्रिया करने की आदतों" के साथ-साथ उत्तेजना संघों में जो कि प्रतिक्रिया लीवर को एक सशर्त प्रोत्साहन प्रोत्साहन के रूप में स्थापित किया जो कि दृष्टिकोण और हेरफेर को प्रेरित करता है। शुरुआती अध्ययनों से यह अनुमान लगाया गया था कि चूहों को उत्तेजना पसंद थी और इसे पसंद करने से उन्हें और अधिक चाहिए (10); मानव रोगियों में उत्तेजना के अध्ययन ने पुष्टि की कि इस तरह की उत्तेजना सुखद थी (13).
इस क्षेत्र की उत्तेजना भी व्यवहार को प्रेरित कर सकती है। हेस के शुरुआती काम से पता चला था कि विद्युत मस्तिष्क की उत्तेजना अनिवार्य खिला को प्रेरित कर सकती है, जिसे "बुलिमिया" कहा जाता है।14)। मस्तिष्क उत्तेजना इनाम की खोज के बाद (15), यह जल्द ही पता चला था कि पार्श्व हाइपोथैलेमस में उत्तेजना ऐसी खिला के साथ-साथ इनाम को भी प्रेरित कर सकती है (16)। वास्तव में, इनाम स्थलों पर उत्तेजना खाने, पीने, शिकारी हमले, और मैथुन जैसे जीवों की प्रजातियों की विविधता को प्रेरित कर सकती है17)। कई मायनों में, उत्तेजना के प्रभाव प्राकृतिक ड्राइव राज्यों के प्रभावों के समान हैं (18), और उत्तेजना और भोजन की कमी के प्रभाव को समेटने के लिए जाना जाता है (19)। यह, तब ड्राइव-इनाम विरोधाभास था (20); क्यों एक चूहे को लीवर को भूख जैसी स्थिति में प्रेरित करना चाहिए?
पारित होने के मध्यस्थ तंतु बंडल तंतु
ऐतिहासिक रूप से, ड्राइव-इनाम विरोधाभास द्वारा प्रेरित पहला सवाल यह था कि क्या उत्तेजना के दो प्रभावों में समान या अलग-अलग पार्श्व हाइपोथैलेमिक सबस्ट्रेट्स शामिल हैं। यह बाहर शासन करने की आसान संभावना नहीं थी क्योंकि विद्युत उत्तेजना विभिन्न न्यूरोट्रांसमीटर सिस्टम को अंधाधुंध रूप से सक्रिय करती है। उत्तेजना का प्रभावी क्षेत्र शायद व्यास में मिलीमीटर है (21, 22) और इस क्षेत्र के भीतर उत्तेजना इलेक्ट्रोड टिप को घेरे हुए जो कुछ भी सक्रिय करने के लिए जाता है। हालांकि, अलग-अलग आकार और मायलाइज़ेशन के तंतुओं में अलग-अलग विशिष्टताएं होती हैं, और दो व्यवहारों के लिए उपयोग किए जाने वाले उत्तेजना पैरामीटर कुछ अलग थे ()23, 24)। हालांकि यह पार्श्व हाइपोथैलेमस का बिस्तर नाभिक था, जिसे शुरू में भूख और इनाम का प्राथमिक स्रोत माना जाता था, पारित होने के तंतुओं में कोशिका निकायों की तुलना में बहुत कम सक्रियता थ्रेसहोल्ड होते हैं, और पार्श्व हाइपोथैलेमस के बिस्तर के नाभिक का पता लगाया जाता है 50 फाइबर प्रणाली औसत दर्जे का अग्रमस्तिष्क बंडल (25, 26)। मस्तिष्क उत्तेजना इनाम और उत्तेजना-प्रेरित खिला के लिए सीधे सक्रिय पथवे (या रास्ते) की उत्पत्ति, तत्काल लक्ष्य और न्यूरोट्रांसमीटर अज्ञात है, लेकिन मार्ग के तंतुओं को स्पष्ट रूप से फंसाया जाता है और उनकी कई विशेषताओं को निर्धारित किया गया है। ड्राइव की तरह सबस्ट्रेट्स और पार्श्व हाइपोथैलेमिक उत्तेजना के पुरस्कृत प्रभावों में बहुत समान विशेषताएं हैं।
सबसे पहले, शारीरिक मानचित्रण से पता चला है कि मस्तिष्क उत्तेजना इनाम और उत्तेजना से प्रेरित खाने के लिए पार्श्व हाइपोथैलेमिक सब्सट्रेट में बहुत समान मध्य-पार्श्व और पृष्ठीय-उदर सीमाएं हैं और उन लोगों के भीतर सजातीय हैं।27, 28)। इसके अलावा, जबकि औसत दर्जे का पूर्वाभास बंडल का केवल पार्श्व हाइपोथैलेमिक हिस्सा शुरू में खिला और इनाम के साथ पहचाना गया था, उदर टेक्टल क्षेत्र में बंडल के अधिक पुच्छल अनुमानों की उत्तेजना, दोनों भी पुरस्कृत हो सकते हैं29-31) और प्रेरित फ़ीड (32-34)। वेंट्रल टेक्टेरल क्षेत्र के भीतर, प्रभावी उत्तेजना साइटों की सीमाएं डोपामाइन सेल समूहों की सीमाओं से निकटता से मेल खाती हैं जो मेसोकोर्टिकोलिम्बिक और निग्रोस्ट्रायटल डोपामाइन सिस्टम बनाती हैं (30)। अनुमस्तिष्क पेडुनल की उत्तेजना (औसत दर्जे का अग्र बंडल की एक और भी कठोर शाखा) भी आत्म-उत्तेजना और खिलाने दोनों का समर्थन कर सकती है (35, 36)। इस प्रकार यदि अलग सब्सट्रेट दो व्यवहारों को मध्यस्थ करते हैं, तो उन सबस्ट्रेट्स में उल्लेखनीय रूप से समान संरचनात्मक प्रक्षेपवक्र होते हैं और शायद समान उपसंपादक होते हैं।
न्यूरोट्रांसमीटर सामग्री के विभेदीकरण की अनुमति नहीं देते हुए, साइकोफिजिकल तरीके - उत्तेजना इनपुट के व्यवस्थित रूपांतरों के व्यवहारिक प्रभावों का आकलन करते हैं - एक्सोनल विशेषताओं के बीच भेदभाव की एक महत्वपूर्ण डिग्री की अनुमति देते हैं। लत या खिला साहित्य में तरीकों की व्यापक रूप से चर्चा नहीं की जाती है।
सबसे पहले, "युग्मित-नाड़ी" उत्तेजना का इस्तेमाल "पहले चरण" फाइबर (आगम-और खिला-प्रासंगिक फाइबर आबादी) के दुर्दम्य अवधियों और चालन वेगों का अनुमान लगाने के लिए किया गया है, जो इलेक्ट्रोड की नोक पर सीधे लागू वर्तमान द्वारा सक्रिय होते हैं। )। दुर्दम्य अवधियों का आकलन करने के लिए विधि - एक कार्रवाई क्षमता के विध्रुवण के बाद न्यूरोनल झिल्ली को रिचार्ज करने के लिए आवश्यक समय - एकल न्यूरॉन्स का अध्ययन करने वाले इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिस्ट द्वारा उपयोग की जाने वाली विधि पर आधारित है। जबकि व्यवहार में विचार करने के लिए कुछ सूक्ष्मताएं हैं, सिद्धांत में विधि बहुत सीधी है। एकल न्यूरॉन्स का अध्ययन करते समय, एक दो बार न्यूरॉन को उत्तेजित करता है, पहली और दूसरी उत्तेजनाओं के बीच के अंतराल को अलग-अलग करता है ताकि न्यूनतम अंतराल मिल जाए जो अभी भी सेल को दूसरी उत्तेजना का जवाब देने की अनुमति देता है। यदि दूसरी उत्तेजना पहले भी जल्दी से पीछा करती है, तो दूसरी बार प्रतिक्रिया करने के लिए न्यूरॉन पहले समय के प्रभावों से उबर नहीं पाएगा। यदि दूसरी नाड़ी काफी देर से आती है, तो दूसरी प्रतिक्रिया में पहले नाड़ी द्वारा फिर से फायर करने के कारण हुई फायरिंग से न्यूरॉन पर्याप्त रूप से ठीक हो जाएगा। दोनों दालों के लिए प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए न्यूनतम अंतर-नाड़ी अंतराल उत्तेजित अक्षतंतु के "दुर्दम्य अवधि" को परिभाषित करता है।
विद्युत उत्तेजना के मध्यम स्तर तक व्यवहारिक प्रतिक्रियाएं प्राप्त करने के लिए, फाइबर से अधिक उत्तेजित होना चाहिए और एक से अधिक उत्तेजना पल्स दिया जाना चाहिए; इलेक्ट्रोड के आसपास कई तंतुओं तक पहुंचने के लिए उच्च स्तर की उत्तेजना दी जाती है, और कई बार सक्रिय करने के लिए बार-बार उत्तेजना दालों की "गाड़ियों" की आवश्यकता होती है। स्व-उत्तेजना अध्ययनों में 0.5 सेकंड की उत्तेजना ट्रेनों को पारंपरिक रूप से दिया जाता है; उत्तेजना-प्रेरित खिला अध्ययनों में 20 या 30 सेकंड की उत्तेजना ट्रेनें दी गई हैं। ट्रेन के भीतर प्रत्येक पल्स आम तौर पर केवल 0.1 msec तक रहता है: पास के न्यूरॉन्स को एक बार सक्रिय करने के लिए पर्याप्त लेकिन एक ही नाड़ी के दौरान दूसरी बार ठीक होने और आग लगाने के लिए लंबे समय तक नहीं। दालों को आमतौर पर 25-100 हर्ट्ज की आवृत्तियों पर दिया जाता है, ताकि एक आधा सेकंड की उत्तेजना ट्रेन में भी दर्जनों दोहराया दालों हो। उत्तेजना दालों की एक साधारण ट्रेन में आरेखित किया गया है चित्रा 1A.
पहले चरण के न्यूरॉन्स की दुर्दम्य अवधि निर्धारित करने के लिए, की ट्रेनें बनती दालें (अंजीर। 1B), एकल दालों की गाड़ियों के बजाय (अंजीर। 1A), दिया जाता है। प्रत्येक जोड़ी में पहली पल्स को "सी" या "कंडीशनिंग" पल्स कहा जाता है; प्रत्येक जोड़ी में दूसरी पल्स को "T" या "टेस्ट" पल्स कहा जाता है (अंजीर। 1C)। यदि सी-दालों का उनके संबंधित टी-दालों द्वारा बहुत बारीकी से पालन किया जाता है, तो टी-दालों अप्रभावी हो जाएगा और जानवर जवाब देंगे जैसे कि यह केवल सी-दाल प्राप्त हुआ। यदि C- और T- दालों के बीच के अंतराल को पर्याप्त रूप से बढ़ाया जाता है, तो T- पल्स प्रभावी हो जाएगा और अधिक इनाम प्राप्त करने वाला जानवर अधिक सख्ती से जवाब देगा। क्योंकि पहले चरण के न्यूरॉन्स की आबादी में दुर्दम्य अवधियों की सीमा होती है, उत्तेजना के लिए व्यवहारिक प्रतिक्रियाएं शुरू होती हैं क्योंकि सीटी अंतराल सबसे तेजी से प्रासंगिक फाइबर के दुर्दम्य अवधि तक पहुंचता है, और सीटी अंतराल के रूप में सुधार होता है जब तक कि वे दुर्दम्य अवधि से अधिक नहीं हो जाते हैं सबसे कम तंतु (अंजीर। 1D)। इस प्रकार यह पद्धति हमें व्यवहार में सवाल के लिए पहले चरण के न्यूरॉन्स की आबादी या आबादी की दुर्दम्य अवधि की विशेषताएं देती है।
जैसा कि इस तरह की विधियों द्वारा दिखाया गया है, 0.4 के बारे में 1.2 मिसेक () के बारे में पार्श्व हाइपोथैलेमिक मस्तिष्क उत्तेजना इनाम रेंज की मध्यस्थता करने वाले तंतुओं के लिए पूर्ण दुर्दम्य अवधि।37-40)। उत्तेजना-प्रेरित भोजन के लिए पूर्ण दुर्दम्य अवधियाँ भी इस श्रेणी में हैं (38, 40)। न केवल दो आबादी के लिए दुर्दम्य अवधि पर्वतमाला समान हैं; दो वितरणों में एक समान विसंगति है: प्रत्येक मामले में, वे 0.6 और 0.7 msec के बीच सीटी अंतराल बढ़ाए जाने पर कोई व्यवहार सुधार नहीं दिखाते हैं (39, 40)। इससे पता चलता है कि इसमें योगदान करने वाले तंतुओं की दो उप-आबादी है से प्रत्येक व्यवहार: बहुत तेज़ तंतुओं की एक छोटी उप-जनसंख्या (0.4 से 0.6 msec तक की दुर्दम्य अवधि) और धीमी तंतुओं की एक बड़ी उप-जनसंख्या (दुर्दम्य अवधि 0.7 से 1.2 Xec या शायद थोड़ी लंबी)। यह कल्पना करना मुश्किल है कि अलग-अलग आबादी पुरस्कृत और उत्तेजना के ड्राइव-जैसे प्रभावों को ध्यान में रखते हैं, जब दुर्दम्य अवधि के प्रोफाइल समान होते हैं, प्रत्येक 0.6 और 0.7 मिसे के बीच एक असंतोष के साथ।
उत्तेजना के ड्राइव और इनाम प्रभाव के लिए एक सामान्य सब्सट्रेट के लिए अतिरिक्त सबूत यह है कि औसत दर्जे के बंडल बंडल के साथ साइटों पर उत्तेजना दोनों खिला भी प्रेरित कर सकती है (32-34, 40, 41) और इनाम (29, 42-44)। इनाम और उत्तेजना-प्रेरित भोजन के लिए दुर्दम्य अवधि के वितरण समान हैं कि क्या उत्तेजक इलेक्ट्रोड वेंट्रल टेक्टोरल या लेडियल फ़ाइब्रेन बंडल के पार्श्व हाइपोथैलेमिक स्तर पर हैं (40)। यह दृढ़ता से बताता है कि पारित होने के तंतुओं की समान दो उप-आबादी दोनों व्यवहारों के लिए जिम्मेदार हैं।
इसके अलावा, एक बार उत्तेजना प्रभाव की मध्यस्थता करने वाले तंतुओं के प्रक्षेपवक्र को आंशिक रूप से पहचान लिया गया है, दो व्यवहारों के लिए पहले चरण के तंतुओं के चालन वेगों को निर्धारित और तुलना की जा सकती है (43)। प्रवाहकीय वेगों का अनुमान लगाने की विधि दुर्दम्य अवधियों का अनुमान लगाने के लिए समान है, लेकिन इस मामले में फाइबर पथ के साथ एक उत्तेजना स्थल पर सी-दालों को वितरित किया जाता है (जैसे, पार्श्व हाइपोथैलेमस) और टी-दालों को दूसरे स्थान पर वितरित किया जाता है। (उदाहरण के लिए, वेंट्रल टेक्टल एरिया)। इसके लिए उत्तेजक इलेक्ट्रोड की आवश्यकता होती है जो कि अपनी लंबाई के साथ दो बिंदुओं पर एक ही अक्षतंतु को चित्रित करने के लिए संरेखित होते हैं (45)। जब इलेक्ट्रोड की एक जोड़ी को इनाम के लिए फाइबर के साथ बेहतर रूप से संरेखित किया जाता है, तो वे उत्तेजना-प्रेरित खिला (33)। यहां, जब दालों को दिया जाता है, तो सी-दालों और टी-दालों के बीच लंबे समय तक अंतराल की अनुमति दी जानी चाहिए, इससे पहले कि टी-दाल प्रभावी होगी। ऐसा इसलिए है, क्योंकि अपवर्तकता से पुनर्प्राप्ति के लिए समय के अलावा, एक इलेक्ट्रोड टिप से दूसरे तक कार्रवाई की क्षमता के संचालन के लिए समय की अनुमति दी जानी चाहिए (43, 45)। विभिन्न इलेक्ट्रोड पर दिए गए दालों के लिए महत्वपूर्ण सीटी अंतराल से दुर्दम्य अवधि (एकल इलेक्ट्रोड उत्तेजना द्वारा निर्धारित) को घटाकर, हम चालन समय की सीमा का अनुमान लगा सकते हैं और पहले चरण के तंतुओं की आबादी के लिए चालन वेग की सीमा प्राप्त कर सकते हैं। इस पद्धति का उपयोग करने वाले अध्ययनों से पता चला है कि उत्तेजना-प्रेरित इनाम के लिए तंतुओं में उत्तेजना-प्रेरित भोजन के लिए तंतुओं के समान या बहुत ही समान चालन वेग होते हैं (33)। इस प्रकार ड्राइव-रिवॉर्ड पैराडॉक्स पार्श्व हाइपोथैलेमिक उत्तेजना के पुरस्कृत और ड्राइव-उत्प्रेरण प्रभावों के लिए सीमाओं, दुर्दम्य अवधियों, चालन वेगों, या सब्सट्रेट के प्रवाहकत्त्व के आधार पर आसानी से हल नहीं किया जाता है; बल्कि, यह प्रतीत होता है कि औसत दर्जे का बंडल उत्तेजना द्वारा ट्रिगर किए गए ड्राइव प्रभावों के लिए तंत्र या तो समान है या उल्लेखनीय रूप से उत्तेजना के प्रभाव को मजबूत करने के लिए तंत्र के समान है।
औषधीय साक्ष्य आगे मस्तिष्क उत्तेजना इनाम और उत्तेजना-प्रेरित खिला के लिए एक आम सब्सट्रेट का सुझाव देते हैं; इस प्रमाण से पता चलता है कि डोपामाइन न्यूरॉन्स, न्यूरॉन्स की आम भागीदारी है जिसमें औसत दर्जे के अग्रमस्तिष्क बंडल के पहले चरण के तंतुओं की दुर्दम्य अवधि और चालन वेग विशेषताएं नहीं हैं, लेकिन सीधे सक्रिय तंतुओं से नीचे की ओर दूसरे चरण या तीसरे पक्ष के तंतु हैं। सबसे पहले, उत्तेजना-प्रेरित खिला और पार्श्व हाइपोथैलेमिक मस्तिष्क उत्तेजना इनाम प्रत्येक डोपामाइन प्रतिपक्षी द्वारा अनुप्रमाणित हैं (46-51)। इसके अलावा, प्रत्येक को मॉर्फिन के वेंट्रल टेक्टल इंजेक्शन द्वारा सुविधा दी जाती है (52, 53) और म्यू और डेल्टा opioid एगोनिस्ट (54, 55) जो डोपामाइन प्रणाली को सक्रिय करता है (56)। इसी तरह, दोनों को डेल्टा-एक्सएनयूएमएक्स टेट्राहाइड्रोकार्बनबिनोल द्वारा सुविधाजनक बनाया गया है (57-59)। जबकि एम्फ़ैटेमिन एक एनोरेक्सीजेनिक दवा है, यहां तक कि यह उत्तेजना-प्रेरित खिला के पहलुओं को भी सक्षम करता है (60) और साथ ही मस्तिष्क उत्तेजना इनाम (61), खासकर जब यह नाभिक accumbens में microinjected है (62, 63).
डोपामाइन प्रणाली के साथ बातचीत
डोपामाइन प्रणाली के साथ मस्तिष्क उत्तेजना इनाम के पहले चरण के फाइबर कैसे बातचीत करते हैं? एक और दो-इलेक्ट्रोड उत्तेजना अध्ययन से पता चलता है कि पहले चरण के फाइबर कहीं से रोस्ट्रल से लेटरल हाइपोथैलेमिक क्षेत्र की ओर इशारा करते हैं, जहां वे डोपामाइन सिस्टम से निकलते हैं। एक ही तंतुओं को उनकी लंबाई के साथ अलग-अलग बिंदुओं पर प्रभावित करने के लिए संरेखित दो इलेक्ट्रोडों का उपयोग करके उत्तेजना फिर से लागू की जाती है, लेकिन इस मामले में इलेक्ट्रोड में से एक का उपयोग इलेक्ट्रोड टिप पर स्थानीय रूप से एक्सोर्नेट करने के लिए कैथोड (सकारात्मक उद्धरणों को इंजेक्शन) के रूप में किया जाता है और दूसरा है एनोड के रूप में उपयोग किया जाता है (पिंजरों को इकट्ठा करना) अपनी लंबाई के साथ एक ही बिंदु पर एक ही अक्षतंतु को हाइपरप्लोरीज़ करना। चूंकि तंत्रिका आवेग में चरणबद्ध विध्रुवण के एक क्षेत्र के अक्षतंतु के नीचे की गति शामिल होती है, यदि यह अतिवृद्धि के क्षेत्र में प्रवेश करता है, तो आवेग विफल हो जाता है। जब एनोड उत्तेजना कैथोडल उत्तेजना के व्यवहार प्रभावों को रोकती है तो इसका मतलब है कि एनोड कैथोड और तंत्रिका टर्मिनल के बीच है। दो इलेक्ट्रोड साइटों के बीच कैथोडल उत्तेजना और एनोडल नाकाबंदी को स्विच करके और यह निर्धारित करना कि कौन सा विन्यास व्यवहारिक रूप से प्रभावी है, हम पहले-चरण के तंतुओं के प्रवाहकत्त्व की दिशा निर्धारित कर सकते हैं। यह परीक्षण इंगित करता है कि उत्तेजित तंतुओं का थोक रोस्ट्रल-कॉडल दिशा में इनाम संदेशों का संचालन करता है, उदर टेक्टल क्षेत्र की ओर (64)। जबकि प्रणाली की उत्पत्ति या उत्पत्ति का निर्धारण होना बाकी है, एक परिकल्पना यह है कि अवरोही टेपरिकल क्षेत्र में अवरोही प्रथम-चरण के फाइबर समाप्त हो जाते हैं, वहां डोपामिनर्जिक कोशिकाओं पर सिंक होते हैं (65); एक और परिकल्पना यह है कि पहले चरण के तंतु उदर संबंधी टेक्टेलाल क्षेत्र से गुजरते हैं और पीडुंकोपॉन्टाइन टेक्टल न्यूक्लियस में समाप्त हो जाते हैं, जो वापस डोपामाइन कोशिकाओं से संबंधित होता है (66)। किसी भी तरह से, सबूत का एक अच्छा सौदा पता चलता है कि औसत दर्जे का पूर्वाभास बंडल फाइबर के समान या बहुत समान उप-जनसंख्या (67) दोनों पुरस्कृत प्रभाव और भी लेटरल हाइपोथैलेमिक उत्तेजना के ड्राइव-उत्प्रेरण प्रभाव को उदर संबंधी टेक्टेरल क्षेत्र की ओर ले जाते हैं, और यह कि उदर संबंधी टेक्टेराल क्षेत्र के डोपामाइन न्यूरॉन्स दोनों उत्तेजना प्रभावों के लिए अंतिम सामान्य मार्ग में एक महत्वपूर्ण कड़ी हैं।
दवा-प्रेरित खिला और इनाम
ड्राइव-इनाम विरोधाभास विद्युत उत्तेजना से प्रेरित व्यवहार के अध्ययन के लिए अद्वितीय नहीं है; एक अन्य उदाहरण में दवाओं के माइक्रोइन्जेक्ट द्वारा प्रेरित व्यवहार शामिल है। उदाहरण के लिए, चूहों को मॉर्फिन के microinjections को संचालित करने के लिए लीवर-प्रेस या नाक-प्रहार होगा (68, 69), या अंतर्जात म्यू opioid एंडोमोर्फिन (70) वेंट्रल टेक्टल क्षेत्र में; वे इस मस्तिष्क क्षेत्र में चयनात्मक म्यू और डेल्टा opioids DAMGO और DPDPE को स्व-प्रशासन करना सीखते हैं (71)। डोपामाइन प्रणाली को सक्रिय करने के लिए म्यू और डेल्टा ओपिओइड उनकी क्षमताओं के अनुपात में पुरस्कृत कर रहे हैं; डोपामाइन प्रणाली को सक्रिय करने में डेल्टा ओपिओइड की तुलना में म्यू ओपिओइड 100 गुना अधिक प्रभावी हैं (56) और इसी तरह, पुरस्कार के रूप में 100 गुना अधिक प्रभावी हैं (71)। इस प्रकार म्यू और डेल्टा ओपिओइड के सक्रियण के लिए पुरस्कृत क्रियाएं होती हैं (या, अधिक संभावना, विघटन [72] मेसोकोर्टिकोलिम्बिक डोपामाइन प्रणाली की उत्पत्ति। वेंट्रल टेक्टेरल क्षेत्र में ओपियोइड्स के सीधे इंजेक्शन भी तृप्त चूहों में भोजन को उत्तेजित करते हैं और इसे भूखे लोगों में बढ़ाते हैं। फीडिंग मॉर्फिन (या तो मॉर्फिन के वेंट्रल टेक्टोरल इंजेक्शन से प्रेरित है)73-75) या म्यू या डेल्टा ओपिओइड (76, 77)। जैसा कि उनके पुरस्कृत प्रभावों के साथ होता है, म्यू ओपियोडिड डैमगो एक्सएनयूएमएक्स या उससे अधिक बार होता है जो उत्तेजक ओप्टिड डीपीडीपीडी की तुलना में अधिक प्रभावी होता है (77)। इस प्रकार, एक बार फिर से, इनाम और खिलाने से प्रत्येक को एक सामान्य मस्तिष्क साइट में हेरफेर करके उत्तेजित किया जा सकता है, इस मामले में, ड्रग्स जो विशिष्ट तंत्रिका तत्वों को सक्रिय करने के लिए विद्युत उत्तेजना की तुलना में बहुत अधिक चयनात्मक हैं।
एक अन्य उदाहरण में न्यूरोट्रांसमीटर GABA के लिए एगोनिस्ट शामिल हैं। GABA या GABA के माइक्रोइन्जेक्टA दुम में एगोनिस्ट मस्किमोल, लेकिन उदर टेक्टल क्षेत्र के रोस्ट्रल भाग को संपीड़ित जानवरों में खिलाने के लिए प्रेरित नहीं करते हैं (78)। इसी तरह पुच्छल में मस्किमोल इंजेक्शन लेकिन नहीं रोस्ट्रल वेंट्रल टेक्टल क्षेत्र पुरस्कृत कर रहे हैं (79)। गाबाA विरोधी पुरस्कृत भी कर रहे हैं (80), और नाभिक का कारण बनता है डोपामाइन उन्नयन81); इस मामले में प्रभावी इंजेक्शन साइट है व्याख्यान चबूतरे वाला और नहीं पूंछ का वेंट्रल टेक्टल एरिया, रोस्ट्रल और कॉडल गैबर्जिक सिस्टम का विरोध करने का सुझाव देता है। इन क्षेत्रों में अभी तक GABA-A प्रतिपक्षी के साथ दूध पिलाने की जांच नहीं की गई है।
अंत में प्रणालीगत कैनबिनोइड्स (82) और कैनाबिनॉइड उदर टेक्टल क्षेत्र में सूक्ष्मजीवित (83) अपने आप में मजबूत कर रहे हैं और प्रणालीगत कैनबिनोइड्स पार्श्व हाइपोथैलेमिक विद्युत उत्तेजना से प्रेरित खिला को भी सक्षम करते हैं (84)। फिर से, हमें ऐसे इंजेक्शन मिलते हैं जो पुरस्कृत होते हैं और खिलाने के लिए भी प्रेरक होते हैं। फिर से, मेसोकोर्टिकोलिम्बिक डोपामाइन प्रणाली को फंसाया जाता है; इस मामले में कैनबिनोइड्स वेंट्रल टेक्टेरल क्षेत्र में प्रभावी (कम से कम पुरस्कार के रूप में) हैं, जहां वे डोपामाइन प्रणाली के इनपुट के साथ बातचीत करते हैं और इसके सक्रियण के परिणामस्वरूप (85, 86).
उपरोक्त अध्ययन ने यिन और यंग की प्रेरणा में औसत दर्जे का अग्र बंडल में एक अवरोही प्रणाली को फंसाने के लिए समीक्षा की: पुरस्कार अर्जित करने से पहले कार्रवाई करने की प्रेरणा और अर्जित की गई हालिया प्रतिक्रिया और उत्तेजना संघों के समय पर प्राप्ति द्वारा सुदृढ़ीकरण। इनाम, एक बार प्राप्त किया। यह प्रणाली डोपामाइन प्रणाली की ओर पार्श्व हाइपोथैलेमस से सावधानीपूर्वक प्रोजेक्ट करती है — संभवतः या तो इस पर या इसके इनपुट पर - जो एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, (हालांकि शायद आवश्यक नहीं है)87, 88)), इस प्रेरणा की अभिव्यक्ति में भूमिका (46) और यह सुदृढीकरण (50).
एक परिकल्पना
डोपामाइन प्रणाली, खाद्य नशीली दवाओं के सेवन की आदत बनाने के परिणाम दोनों में निहित एक प्रणाली कैसे हो सकती है, इन पुरस्कारों को प्राप्त करने के लिए पहले से ही प्रेरणा में शामिल होना चाहिए? सबसे स्पष्ट संभावना यह है कि अलग-अलग डोपामाइन सबसिस्टम इन विभिन्न कार्यों को संरक्षित कर सकते हैं। सबसिस्टम अलग-अलग कार्यों की सेवा दे सकता है, पहला, निग्रोस्ट्रिअटल, मेसोलिम्बिक और मेसोकोर्टिकल सिस्टम के नाममात्र विभेदन द्वारा और उनके भीतर उप-प्रणालियों द्वारा सुझाए गए हैं। निग्रोस्ट्रेटरी सिस्टम परंपरागत रूप से आंदोलन की दीक्षा से जुड़ा हुआ है, जबकि मेसोलिम्बिक सिस्टम पारंपरिक रूप से अधिक लोकप्रिय है (89, 90) और प्रेरक (91) फ़ंक्शन (लेकिन देखें [92])। मेसोकोर्टिकल सिस्टम को इनाम समारोह में भी फंसाया जाता है (93-95)। वेंट्रोमेडियल (शेल), वेंट्रोलेटरल (कोर) और पृष्ठीय स्ट्रेटम - प्रमुख डोपामाइन टर्मिनल फ़ील्ड — विभिन्न प्रकार के पुरस्कारों और इनाम भविष्यवाणियों के लिए भिन्न रूप से उत्तरदायी हैं (96-101)। अलग-अलग उपतंत्र अलग-अलग कार्य कर सकते हैं, इस तथ्य से आगे सुझाव दिया जाता है कि डोपामाइन रिसेप्टर (D1 और D2) के दो सामान्य वर्ग और दो स्ट्रिपटल आउटपुट पथ (प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष) हैं जो उन्हें चुनिंदा रूप से व्यक्त करते हैं। हालांकि, एक और दिलचस्प संभावना यह है कि एक ही डोपामाइन न्यूरॉन्स विभिन्न न्यूरोनल सिग्नलिंग पैटर्न का उपयोग करके विभिन्न राज्यों को संरक्षित कर सकते हैं। शायद ब्याज की सबसे दिलचस्प विशिष्टता डोपामाइन न्यूरॉन्स के दो गतिविधि राज्यों के बीच का अंतर है: एक टॉनिक पेसमेकर राज्य और एक फासिक फटने की स्थिति (102).
यह डोपामाइन न्यूरॉन्स की चरणबद्ध फटने वाली स्थिति है जिसमें पुरस्कार या भविष्यवक्ता के आगमन का संकेत देने के लिए लौकिक निष्ठा होती है (103)। डोपामाइन न्यूरॉन्स छोटी विलंबता के साथ फटते हैं जब पुरस्कार या इनाम-भविष्यवाणियों का पता लगाया जाता है। क्योंकि डोपामाइन न्यूरॉन्स केवल स्वयं को पुरस्कार देने का जवाब देते हैं जब वे अप्रत्याशित होते हैं, भविष्यवाणी करने वालों के लिए अपनी प्रतिक्रिया को बदल देते हैं क्योंकि भविष्यवाणी बन जाती है, यह अक्सर इनाम और इनाम-भविष्यवाणी को स्वतंत्र घटनाओं के रूप में देखने के लिए बन गया है (103)। एक वैकल्पिक विचार यह है कि पावलोवियन कंडीशनिंग के माध्यम से एक इनाम के पूर्वसूचक, एक वातानुकूलित पुष्टाहार और शुद्ध पुरस्कृत घटना का एक घटक बन जाता है (104): वास्तव में, कि यह इनाम का प्रमुख हिस्सा बन जाता है (105, 106)। यह पुरस्कारों का अभ्यस्त बनाने वाला प्रभाव है - चाहे वे बिना शर्त या वातानुकूलित पुरस्कार हों (इनाम-भविष्यवाणियां) -इसके लिए अल्प-विलंबता, चरणबद्ध, प्रतिक्रिया-आकस्मिक डिलीवरी की आवश्यकता होती है। एक प्रतिक्रिया के तुरंत बाद दिए गए पुरस्कार, पुरस्कारों की तुलना में बहुत अधिक प्रभावी होते हैं, जो एक सेकंड के बाद भी दिए जाते हैं; इनाम प्रभाव प्रतिक्रिया के बाद देरी के एक समारोह के रूप में अतिशयोक्तिपूर्ण रूप से तय करता है जो इसे कमाता है (107)। डोपामाइन प्रणाली की चरणबद्ध सक्रियता को दो उत्तेजक इनपुट द्वारा ट्रिगर किया जाना जाता है: ग्लूटामेट (108) और एसिटाइलकोलाइन (109)। इनमें से प्रत्येक अर्जित कोकेन के पुरस्कृत प्रभावों में भाग लेता है: डोपामाइन प्रणाली के लिए ग्लूटामेटेरिक और कोलीनर्जिक इनपुट प्रत्येक कोकेन इनाम की प्रत्याशा से शुरू होते हैं, और इनमें से प्रत्येक इनपुट कोकीन के शुद्ध पुरस्कृत प्रभाव में जोड़ता है (110, 111).
दूसरी ओर, यह डोपामाइन न्यूरॉन्स की टॉनिक पेसमेकर फायरिंग में धीमी गति से परिवर्तन और डोपामाइन की बाह्य एकाग्रता में परिवर्तन है जो उनके साथ होते हैं जो कि प्रेरक अवस्था में परिवर्तन के साथ जुड़े होने की संभावना है जो भोजन या दवाओं के लिए cravings के साथ होते हैं। सुदृढीकरण के विपरीत, प्रेरक राज्य लघु-विलंबता और प्रतिक्रिया-आकस्मिक समय पर निर्भर नहीं होते हैं। प्रेरक राज्य धीरे-धीरे निर्माण कर सकते हैं और लंबे समय तक बनाए रखा जा सकता है, और इन लौकिक विशेषताओं में डोपामाइन न्यूरॉन्स के पेसमेकर फायरिंग की दर में धीमे बदलाव और बाह्यकोशिकीय डोपामाइन के स्तर में धीमे परिवर्तन की संभावना है। डोपामाइन का स्तर बढ़ाने के प्रेरक प्रभाव (112) खाद्य और औषधि स्व-प्रशासन की प्रतिक्रिया बहाली प्रतिमान में शायद सबसे अच्छी तरह से सचित्र हैं (113), जहां जानवरों को विलुप्त होने के प्रशिक्षण से गुजरना पड़ा है, उन्हें हल्के पैर के तनाव, भोजन या दवा भड़काने, या भोजन या दवा से संबंधित संवेदी संकेतों द्वारा भोजन या दवा की मांग को भड़काने के लिए उकसाया जा सकता है। इनमें से प्रत्येक उकसावे - फुटशॉक तनाव (114), भोजन (115) या दवा (116) भड़काना, और खाना- (97) या दवा- (110, 111, 116) संबंधित संकेत-मिनट या दसियों मिनट के लिए बाह्य डोपामाइन का स्तर बढ़ाता है। इस प्रकार डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स की पेसमेकर फायरिंग में परिवर्तन भोजन या नशे की दवाओं के लिए सीखने की प्रतिक्रिया शुरू करने के लिए प्रेरणा का सहसंबंध है।
हालांकि ड्राइव-रिवॉर्ड पैराडॉक्स की व्याख्या अपुष्ट रहती है, ऊपर दिए गए अध्ययनों से यह पता चलता है कि ड्राइव और रिवॉर्ड फ़ंक्शन औसत दर्जे के अग्रमस्तिष्क तंतुओं की एक सामान्य प्रणाली द्वारा मध्यस्थता करते हैं, जो प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से, मिडब्रेन डोपामाइन सिस्टम को सक्रिय करता है। सबसे सरल परिकल्पना यह है कि डोपामाइन एक सामान्य कामोत्तेजना कार्य करता है जो ड्राइव और सुदृढीकरण दोनों के लिए आवश्यक है। यह इस तथ्य के अनुरूप है कि सभी व्यवहार के लिए बाह्य डोपामाइन आवश्यक है, जैसा कि पास के कुल डोपामाइन के क्षय के साथ जानवरों के अकिनेसिया द्वारा पुष्टि की गई है (117)। प्रतिक्रिया-स्वतंत्र टॉनिक में वृद्धि होती है बाह्य कोशिकीय स्तर (डोपामाइन प्रणाली की वृद्धि हुई टॉनिक फायरिंग के साथ) सामान्य लोकोमोटर गतिविधि में वृद्धि का कारण बनता है, शायद बस उपन्यास और वातानुकूलित उत्तेजनाओं के साथ-साथ पावल्वियन जांच और सीखा वाद्य प्रतिक्रियाओं (118-120)। इस दृष्टिकोण में, भोजन- या ड्रग-प्रेडिक्टिव उत्तेजनाओं द्वारा टॉनिक डोपामाइन के स्तर में वृद्धि, व्यक्तिपरक cravings या "इच्छा" के लगातार सहसंबंधी हैं। प्रतिक्रिया-आकस्मिकता उत्तेजना में डोपामाइन प्रणाली की स्टैम्पिंग से जुड़ी क्षणिक डोपामाइन में बढ़ जाती है। प्रतिक्रिया संघों, संभवतः अभी भी सक्रिय ट्रेस के समेकन को बढ़ाकर जो इन संघों की अल्पकालिक स्मृति की मध्यस्थता करता है (121, 122)। हालांकि यह विचार है कि बाह्य डोपामाइन उतार चढ़ाव ड्राइव और सुदृढीकरण दोनों प्रभावों को मध्यस्थता करता है, यह मानता है कि सुदृढीकरण प्रभाव प्राथमिक है; यह भोजन की दृष्टि या प्रतिक्रिया लीवर के बाद ही उस भोजन या एक नशे की दवा के मजबूत प्रभावों से जुड़ा हुआ है कि भोजन या लीवर एक प्रोत्साहन प्रेरक उत्तेजना बन जाता है जो खुद को तरस और ईलीक दृष्टिकोण को उत्तेजित कर सकता है। यहाँ तर्क यह है कि यह एक विशेष भोजन या दवा के लिए येदेय का प्रबल प्रभाव है जो उस भोजन या दवा के लिए आज का क्रेज स्थापित करता है।
अंतिम टिप्पणियां
यह सिर्फ इतना नहीं है कि उच्च-ऊर्जा वाले खाद्य पदार्थों की अधिकता अनिवार्य हो जाती है और नकारात्मक परिणामों के चेहरे पर बनी रहती है, जो बताते हैं कि अधिक मात्रा में लत लगने के गुण होते हैं। यह कल्पना करना मुश्किल है कि प्राकृतिक चयन से नशे के लिए एक अलग तंत्र का क्या परिणाम होगा जब दवाओं के समृद्ध स्रोत और उन्हें उच्च एकाग्रता में धूम्रपान करने या इंजेक्शन लगाने की क्षमता हमारे विकासवादी इतिहास में अपेक्षाकृत हाल की घटनाएं हैं। दवाओं के लिए फोर्जिंग और भोजन के लिए फोर्जिंग के लिए समान समन्वित आंदोलनों की आवश्यकता होती है और इस प्रकार उनके तंत्र एक अंतिम आम रास्ता साझा करते हैं। वे व्यक्तिपरक cravings के साथ जुड़े हुए हैं और वे प्रत्येक क्षणिक तृप्ति के अधीन हैं। प्रत्येक में पूर्वाभास सर्किटरी शामिल है जो प्रेरणा और सुदृढीकरण दोनों में महत्वपूर्ण योगदान देता है, सर्किट्री अनिवार्य रूप से अनिवार्य उपकरण स्थापित करने में प्रबल रूप से निहित है या12, 123-125)। जबकि नशे के अध्ययन से मोटापे के बारे में हम क्या सीख सकते हैं, इसमें एक अच्छी बात है (126), यह देखना भी दिलचस्प होगा कि हम मोटापे और भोजन सेवन के अध्ययन से नशे के बारे में क्या सीख सकते हैं। उदाहरण के लिए, हाइपोथैलेमिक ऑरेक्सिन / हाइपोकैट्रिन न्यूरॉन्स ने खिलाने में भूमिकाएं सुझाई हैं (127) और इनाम (128) और यह ज्ञात है कि मस्तिष्क उत्तेजना इनाम (129), खाद्य इनाम की तरह (130) परिधीय तृप्ति हार्मोन लेप्टिन द्वारा संशोधित किया जा सकता है। नई ऑप्टोजेनेटिक विधियाँ (131) बिजली के उत्तेजना की तुलना में प्रेरक सर्किटरी के बहुत अधिक चयनात्मक सक्रियण की अनुमति देता है, और यह आशा की जाती है कि ये विधियाँ दवा लेने और बाध्यकारी ओवरडोज को हल करने और बाध्यकारी-इनाम विरोधाभास को हल करने की हमारी समझ को आगे बढ़ा सकती हैं।
Acknowledgments
इस पांडुलिपि की तैयारी को इंट्रामुरल रिसर्च प्रोग्राम, ड्रग एब्यूज पर राष्ट्रीय बीमा, राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान द्वारा वेतन के रूप में समर्थित किया गया था।
फुटनोट
वित्तीय प्रकटीकरण
लेखक कोई बायोमेडिकल वित्तीय हितों या ब्याज की संभावित संघर्षों की रिपोर्ट नहीं करता है।
प्रकाशक का अस्वीकरण: यह एक अनएडिटेड पांडुलिपि की पीडीएफ फाइल है जिसे प्रकाशन के लिए स्वीकार किया गया है। हमारे ग्राहकों के लिए एक सेवा के रूप में हम पांडुलिपि के इस शुरुआती संस्करण को प्रदान कर रहे हैं। पांडुलिपि अपने अंतिम रूप में प्रकाशित होने से पहले परिणामी प्रमाण की नकल, टाइपिंग और समीक्षा से गुजरना होगा। कृपया ध्यान दें कि उत्पादन प्रक्रिया के दौरान त्रुटियों की खोज की जा सकती है जो सामग्री को प्रभावित कर सकती है, और सभी कानूनी अस्वीकरण जो पत्रिका से संबंधित हैं।
संदर्भ
;