Txoj kev tiv thaiv: Tus kab mob ntawm kev kawm thiab kev nco (2005)

Kev quav tshuaj yog txhais tias siv tshuaj yeeb siv tshuaj txawm tias tsis zoo. Lub hom phiaj ntawm tus neeg quav yeeb tshuaj no ua rau kev siv, siv, thiab rov qab los ntawm kev siv yeeb tshuaj, txawm tias tsis ua hauj lwm hauv lub neej, kev mob kev nkeeg, kev pheej hmoo ntawm kev raug kaw, thiab lwm yam teeb meem. Ib qho tseem ceeb ntawm kev quav tshuaj yog nws txoj kev siab tawv (1, 2). Txawm hais tias qee tus neeg tuaj yeem txwv tsis pub siv luam yeeb, dej cawv, los yog yeeb tshuaj txhaum cai ntawm lawv tus kheej, rau ntau tus neeg uas tau raug kev puas tsuaj los ntawm cov yam caj ces thiab nongenetic (3-5), kev quav tshuaj yog qhov ua kom rov qab muaj dua ib zaug, muaj mob, thiab rov mob dua (2). Qhov teeb meem tseem ceeb hauv txoj kev quav tshuaj tiv thaiv yog tias tom qab lub caij nyoog tsis muaj tshuaj yeeb dawb, zoo tom qab qhov kev mob rov qab zaum kawg lawm, qhov kev pheej hmoo ntawm kev rov qab los, feem ntau yog los ntawm cov cues uas siv yeeb tshuaj, tseem tshua heev (6, 7). Qhov no tsis yog qhov teeb meem, kev kho mob tsuas yog ua rau cov neeg xiam oob khab hauv qhov chaw tiv thaiv kom txog rau thaum cov tsos mob tawm tau zoo tom qab lawv, muab kev ceeb toom qis txog kev coj cwj pwm yav tom ntej, thiab ua tiav nrog nws.

Nco kev mob siab feem ntau yog xav txog kev mob ploj, tab sis yog tias lub hlwb nco txog ntau dhau los los yog muaj hwj huam sau cov koom haum pathological? Lub sijhawm xyoo dhau los, txoj kev totaub txog lub luag haujlwm ntawm dopamine hauv kev them nqi kawm ntawv (8) tau muab cov ntaub ntawv sib tw rau "kev kawm txog kev mob ntsws" piv txwv ntawm kev tiv thaiv uas zoo ib yam nrog ntev-ntev kev soj ntsuam txog kev coj cwj pwm ntawm cov neeg quav tshuaj (6). Qhov hauj lwm no, nrog rau kev ntsuam xyuas ntau dua kev tshawb fawb txog dopamine (9, 10), tau pom tias cov mechanisms los ntawm kev siv yeeb tshuaj thiab kev quav yeeb quav tshuaj muaj peev xwm ua lawv lub hwj chim. Tib lub sij hawm, kev tshawb nrhiav ntawm cellular thiab molecular tau tshwm sim zoo sib xws ntawm cov yeeb yam ntawm hom tshuaj tiv thaiv thiab cov qauv ntawm kev kawm thiab cim xeeb (11-14), nrog rau lub caveat uas peb paub tam sim no txog li cas nco yog encoded (15) thiab yuav ua li cas nws mob siab (15, 16) yog far from tiav rau txhua lub cim suab ntawm lub cev. Ntawm no kuv sib ceg tias kev quav tshuaj yog nruab nrab ntawm cov kab mob neural mechanisms ntawm kev kawm thiab kev nco uas tsis zoo li qub coj los ua kom muaj tus cwj pwm coj cwj pwm uas muaj feem xyuam nrog kev ua raws li kev ntshaw thiab cov cues uas kwv yees lawv (11, 17-20).

Ib Hijacking ntawm Neural Systems Hais txog Kev Tshaj Tawm ntawm Kev Muab Kev Ncaj Ncees

Cov tib neeg thiab hom tsiaj kom ciaj sia taus thov kom cov tsiaj txhu nrhiav tau thiab tau txais cov khoom siv xav tau (piv txwv, zaub mov thiab chaw nyob) thiab cov hauv kev rau kev ua phooj ywg txawm hais tias tus nqi thiab txaus ntshai. Xws li cov hom phiaj muaj sia nyob nrog cov hom phiaj ua "khoom plig," piv txwv li, lawv tau ua tiav nrog kev cia siab tias lawv tau noj (lossis noj) yuav tsim cov txiaj ntsig xav tau (piv txwv li, yuav "ua kom zoo dua"). Kev coj cwj pwm nrog lub hom phiaj muaj txiaj ntsig zoo li pheej mob siab ua kom pom zoo thiab nce lub sijhawm (piv txwv li, lawv tau txhawb qhov zoo) (21). Cov neeg sab hauv, xws li kev tshaib kev nqhis, nqhis, thiab kev sib deev, muaj txiaj ntsig zoo ntawm cov hom phiaj ntawm lub hom phiaj thiab lub hom phiaj khoom ntawm lawv tus kheej thiab ntxiv zog rau kev noj tau haus (xws li khoom noj khoom haus zoo dua thaum nws muaj kev tshaib plab) (22). Lwm cov cues uas muaj feem xyuam nrog kev txhawb siab (xws li stimulate stimulants), xws li pom los yog ntxhiab ntawm cov zaub mov los yog ntxhiab ntawm ib tug poj niam estrous, muaj peev xwm pib lossis ntxiv dag zog rau xeev lub xeev, yuav ua rau qhov nyuaj thiab qee zaus nyuaj coj cwj pwm, xws li yaum los yog tua tsiaj rau cov zaub mov, yuav raug coj mus rau qhov kev txiav txim zoo, txawm tias nyob rau hauv lub ntsej muag ntawm obstacles. Tus cwj pwm coj cwj pwm txuam nrog kev xav tau yam khoom plig (piv txwv li, kev sib koom ua ke hauv kev yos hav zoov los yog kev ua si) ua dhau. Yog li ntawd, cov kev ua yeeb yam yuav ua tau kom ua tau zoo thiab muaj txiaj ntsim, ntau npaum li ib tus neeg ncaws pob kawm paub txog txhua yam rau lawv tias lawv tsis tuaj yeem tiam sis tseem yoog txaus los teb tau ntau qhov kev muaj feem cuam. Xws li prepotent, automatized cwj pwm repertoires tuaj yeem raug qhib los ntawm cues predictive ntawm nqi zog (19, 23).

Cov tshuaj yeeb dej caw cov yeeb yaj kiab txawv ntawm cov neeg muaj txiaj ntsig zoo dua, tab sis cov qauv ntawm kev coj cwj pwm txuam nrog cov tshuaj yog qhov txawv ntawm lawv lub hwj chim los txhawb ntxiv rau txhua lub hom phiaj. Zoo li cov txiaj ntsig zoo tshaj plaws, kev siv yeeb tshuaj yog xav kom muaj txiaj ntsim ntawm cov txiaj ntsig zoo (txawm yog qhov teeb meem tseeb), tab sis vim cov tib neeg poob mus rau kev quav yeeb quav tshuaj, kev tshawb nrhiav tshuaj ua rau lub hwj chim uas nws muaj peev xwm txhawb cov niam txiv kom tsis quav ntsej cov me nyuam, ua ntej cov neeg ua txhaum cai ua txhaum , thiab cov neeg uas muaj mob cawv los sis haus luam yeeb mob ntsig txog kev haus luam yeeb thiab haus luam yeeb (24). Nrog rau kev siv tshuaj yaj yeeb los ntawm kev rov qab ua dua tuaj yeem ua rau muaj kev ywj siab, uas ua rau cov dej cawv thiab opioids tuaj yeem ua rau muaj kev nyuaj siab tshem tawm nrog kev siv yeeb tshuaj. Tshem tawm, tshwj xeeb tshaj yog cov kev tivthaiv tus cwj pwm, suav tau tias yog los ua kom lub xeev muaj kev txhawj xeeb (25) thiab muaj peev xwm ua kom zoo li kev tshaib plab los yog nqhis dej. Txawm hais tias kev zam los yog tshem tawm cov tsos mob yuav ua rau lub siab ua kom tau txais tshuaj (26), kev nyob tos thiab kev tshem tawm tsis piav txog kev quav tshuaj (7, 19). Hauv cov qauv ua qauv, rov muab kev siv tshuaj yeeb tshuaj rau tus kheej tom qab siv tshuaj ntau ntau ntxiv los ntawm kev siv tshuaj ntau dua los ntawm kev tshem tawm (27). Kab tias ntau dua, kev vam khom thiab kev tshem tawm tsis tuaj yeem piav qhia txog tus yam ntxwv ntawm kev pheej yig ntawm relapse yuav ntev tom qab kev txhawj xeeb (6, 7, 19).

Tivthaiv tom qab kev mob ntxhov siab feem ntau los ntawm cues, xws li tib neeg, chaw, khoom siv, lossis kev xav ntawm lub cev nrog kev siv yeeb tshuaj ua ntej (6, 7) thiab los ntawm kev ntxhov siab (28). Kev nyuab siab thiab kev nyuab siab muaj xws li cortisol muaj cov teebmeem ntawm kev sib tw, tabsis nws yog qhov zoo uas yuav tsum nco ntsoov tias kev nyuaj siab nrog cov tshuaj yeeb dej cawv kom muaj peev xwm ua kom paub txog kev tso tawm ntawm dopamine (28) thiab ua kom lub zog ntawm cov kev sib tw excitation ntawm dopamine neurons hauv cheeb tsam ventral tegmental (29). Cues qhib cov tshuaj xav (11, 30), tshuaj nrhiav (19, 31), thiab kev siv yeeb tshuaj. Kev siv tshuaj / nrhiav kev rov ua kom zoo dua qub los ntawm kev siv tshuaj yeeb dej cawv yuav tsum tau yoog txaus ua kom tiav rau hauv lub ntiaj teb tiag tiag, tab sis tib lub sijhawm, lawv yuav tsum muaj qhov zoo dua thiab tsis raug zoo dua yog tias lawv yuav zoo (19, 23, 31). Tseeb qhov cue-dependent ua rau ntawm kev tshawb nrhiav cov tshuaj uas muaj automatized tau raug hypothesized los ua si lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev rov qab (18, 19, 23).

Kev paub txog kev siv yeeb tshuaj yog qhov sawv cev ntawm kev xav tshuaj; cov lus nug no tsuas yog raug tuaj koom los yog muaj kev nyuaj siab heev yog tias cov tshuaj tsis muaj txhij txhua los sis yog tias tus neeg quav yeeb quav tshuaj los ua kom tsis txhob siv (19, 23, 31). Nws yog ib qho lus nug txog kev xav tshuaj txog kev siv yeeb tshuaj, los ntawm kev tawm tsam kev ua haujlwm, kev ua haujlwm tsis zoo siv, plays lub luag haujlwm hauv kev lag luam thiab kev siv yeeb tshuaj (32). Muaj tseeb tiag, cov neeg yuav nrhiav kev pab thiab siv tshuaj rau lawv tus kheej txawm tias thaum ua tib zoo daws tsis tau rov ua dua.

Hauv cov chaw kuaj, kev tswj tshuaj (33, 34) thiab cov yeeb tshuaj cawv (35-37) tau pom tias yuav tsim cov tshuaj siv thiab ua rau lub cev muaj zog xws li kev ua kom lub siab khov kho. Txawm hais tias muaj kev pom zoo tag nrho tseem tsis tau muaj, cov kev tshawb fawb txog cov kev ua kom lub cev muaj feem xyuam tau qhia txog kev siv tshuaj los ntawm kev siv cov tshuaj cygi hauv amygdala, anterior cingulate, orbital prefrontal thiab dorsolateral prefrontal cortex, thiab nucleus accumbens.

Tus Dopamine Hypothesis

Lub koom haum loj, nrog rau kev tshawb fawb tshuaj, tshuaj pleev, qhov muag, thiab kev tshawb nrhiav microdialysis, tau tsim kom muaj txiaj ntsim zoo ntawm cov tshuaj yeeb dej cawv nyob ntawm seb lawv muaj peev xwm nce dopamine nyob rau hauv synapses los ntawm midbrain ventral tegmental tsam neurons ntawm lub nucleus accumbens (38-40), uas occupies lub ventral striatum, tshwj xeeb tshaj yog nyob rau hauv lub nucleus accumbens plhaub cheeb tsam (41). Ventral tegmental thaj tsam dopamine qhov projections rau lwm thaj chaw forbain xws li prefrontal cortex thiab amygdala tseem ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev siv tshuaj yeeb-tshuaj yeeb (42).

Cov tshuaj yeeb hom tshuaj muaj ntau hom tshuaj lom neeg, ua kom muaj zog los thaiv cov hom phiaj ntawm cov ntsiab lus pib, thiab muaj ntau yam ua tsis zoo rau sab nraum cheeb tsam ventral tegmental / nucleus accumbens, tab sis los ntawm ntau lub tswv yim (piv txwv, pom cov references 43, 44), tag nrho lawv kawg nce synaptic dopamine nyob rau hauv lub nucleus accumbens. Txawm tias nws lub luag haujlwm tseem ceeb, dopamine tsis yog tag nrho zaj dab neeg rau txhua hom kev siv tshuaj yeeb, tshwj xeeb yog cov tshuaj opioids. Ntxiv rau qhov yuav ua rau dopamine tso tawm, cov tshuaj opioids yuav ua ncaj nraim rau hauv cov keeb kwm nquab tsim khoom plig, thiab norepinephrine yuav ua si lub luag haujlwm ntawm cov txiaj ntsig zoo ntawm opioids thiab (45).

Cov dej num tsis ntev los no ntawm kev coj tus cwj pwm, kev mob ntawm lub cev, lub cev, thiab cov qib molecular tau pib los tsim cov tswv yim ua dopamine qhov kev txiav txim siab hauv cov keeb kwm nucleus, prefrontal cortex, thiab lwm cov kab xev pob txha yuav ua kom siab rau kev siv yeeb tshuaj rau qhov chaw uas tswj cov tshuaj noj poob lawm. Ob lub tswv yim tseem ceeb hauv kev tshawb xyuas qhov kev tshawb fawb no yog tias nws yog ib txwm treacherous mus txuas ntxiv qhov peb kawm tau los ntawm cov kev kuaj sim rau cov tib neeg tsis xwm yeem xws li kev tiv thaiv thiab tsis muaj cov qauv tsiaj ntawm kev quav tshuaj cuam tshuam tag nrho tib neeg lub cev. Qhov ntawd tau hais tias, ob peb lub xyoos dhau los no tau muaj kev vam meej hauv kev tshawb nrhiav txoj kev quav tshuaj tiv thaiv.

Dopamine Action: Qhov Kev Ntsuam Xyuas Ua Ntej-Kev Ntseeg Phem

Lub dopamine projections los ntawm ventral tegmental cheeb tsam mus rau nucleus accumbens yog qhov tseem ceeb ntawm lub paj hlwb khoom plig circuitry. Qhov no circuitry muab ib qho txiaj ntsig rau kev muaj nqis ntawm ntau yam khoom plig los ntawm lub hlwb (21, 46). Hauv thaj tsam ventral tegmental / nucleus accumbens Circuit Court, dopamine yog yuav tsum tau ua rau lub ntuj tsim, xws li cov zaub mov thiab cov cib fim rau mating, kom tau kev txaus siab; zoo sib xws, dopamine yuav tsum muaj rau cov tshuaj yeeb dej caw kom tsim nqi zog (22, 39, 40, 47). Qhov sib txawv tshaj plaws ntawm cov khoom nruab nrab ntawm ntuj, xws li cov zaub mov, thiab cov tshuaj yeeb dej cawv yog tias qhov tom kawg tsis muaj peev xwm ua kom muaj peev xwm mus ua dej num. Txawm li cas los xij, vim tias cov tshuaj yeeb dej caw thiab cov txiaj ntsim qub uas tau tso tawm dopamine nyob rau hauv cov keeb kwm ntim khoom ntaws thiab lwm yam khoom siv coj los siv, cov tshuaj muaj txiaj ntsig zoo dua cov txiaj ntsig ntawm ntuj ntshiab thiab ua tau zoo li tus cwj pwm (9, 22, 23). Tseeb, nws tau raug hypothesized tias tshuaj yeeb dej tshuaj muaj kev sib txig zoo dua tshaj li kev haus ntau tshaj plaws uas lawv tuaj yeem ua kom deb ntau dua ntawm dopamine tso tawm thiab ntau lub sijhawm ua kom muaj zog.

Cov ntaub ntawv twg yog muab xa los ntawm dopamine tso tawm? Ib qho kev pom ntxov ntawm dopamine kev ua haujlwm yog tias nws ua raws li lub cim teeb duab (kev nyiam lub txiaj ntsim), tab sis qhov kev pom no tau raug hu ua lus nug los ntawm cov tshuaj tiv thaiv, (48), thiab cov kev tshawb fawb caj ces (49) nyob rau hauv cov tsiaj txuas ntxiv nyiam ("zoo li") khoom plig xws li sucrose txawm hais tias dopamine depletion. Ntxiv mus, kev nqis tes ntawm nicotine yeej ib txwm ua qhov tsis paub tseeb ntawm tus as khauj no, vim tias nicotine muaj qhov muaj yees txaus thiab ua rau dopamine tso tawm tab sis tsim tawm me ntsis yog tias muaj kev zoo siab.

Siv tsis tau lub txiaj ntsim zoo li hedonic, dopamine zoo nkaus li txhawb kev them nqi kawm ntawv, khi cov khoom plig ntawm lub hom phiaj kom muaj lub siab xav thiab ua tes hauj lwm, yog li ua zoo tom qab nqi zog ntawm tus nqi zog (48). Nyob rau hauv ib qho tseem ceeb ntawm cov kev sim uas muaj cov ntaub ntawv los ntawm cov neeg ceeb toom alert, Schultz thiab cov npoj yaig (8, 50-52) tshawb xyuas qhov teeb meem nyob rau hauv uas midbrain dopamine neurons hluav taws nyob rau hauv relation mus rau kev ntshaw. Cov kev sim no tau muab cov lus qhia tseem ceeb txog dopamine inputs tab sis tsis hais txog cov yeeb yam txawv ntawm dopamine ntawm cov keeb kwm nucleus, dorsal striatum, amygdala, thiab prefrontal cortex. Schultz li al. ua recordings los ntawm dopamine neurons thaum cov liab xav los yog noj kua txiv qab zib, ib qho txiaj ntsim zoo siab. Mloog tau txais kev cob qhia kom xav tias cov kua txiv hmab txiv ntoo tom qab lub sij hawm muaj kev ruaj ntseg tom qab lub qhov muag lossis lub ntsej muag hnov. Dab tsi tshwm sim yog qhov txawv txav ntawm firing dopamine neurons thaum cov liab tau kawm txog qhov xwm txheej uas muaj txiaj ntsig tshwm sim. Hauv cov liab liab, dopamine neurons ua rau pom zoo ib qho ntawm lub cev (tonic) qauv ntawm firing; Superimposed ntawm no basal qauv yog luv luv phasic bursts ntawm cov ntsia hlau ua si, lub sij hawm uas txiav txim siab los ntawm yav dhau los kev ntawm cov tsiaj nrog kev ntshaw. Tshwj xeeb, ib qho txiaj ntsim uas tsis tau npaj txhij txog (kev muab kua txiv) ua rau muaj kev nce ntxiv, tab sis raws li tus liab pom tias tej lub teeb liab (lub suab los yog lub teeb) kwv yees qhov nqi zog no, lub sij hawm ntawm qhov kev ua ub no no hloov. Lub dopamine neurons tsis pom muaj qhov phasic tawg ntho hauv kev teb rau tus me nyuam ntawm cov kua txiv hmab txiv ntoo, tab sis lawv ua li ntawd ua ntej, nyob rau hauv teb rau cov nyom hau predictive. Yog tias ib qho stimulus uas tau hais txog yog ib qho kev sib txuas nrog lub nqi zog, tiam sis qhov nqi zog tsis muaj txuam nrog, muaj kev cuam tshuam nyob rau hauv tonic firing ntawm dopamine neurons thaum lub sijhawm uas lub nqi zog yuav tsum tau tuaj. Hauv kev sib piv, yog tias ib qho khoom plig los ntawm ib qho kev npaj txhij txog los yog ntau tshaj kev xav, qhov phasic tawg nyob hauv kev tua hluav taws. Nws tau raug hypothesized tias cov phasic bursts thiab pauses encode ib qhov kev twv ua ntej-yuam kev. Tonic kev ua haujlwm tsis muaj qhov hloov ntawm kev cia siab, tiam sis phasic qhsts cov teeb meem ntawm kev ua yuam kev zoo tshaj (zoo tshaj qhov yuav tsum tau), raws li keeb kwm ntawm cov nqi khoom plig, thiab pauses lub teeb meem tsis pom kev ua yuam kev tsis zoo ( (9, 53)Cov. Txawm hais tias ua tau zoo nrog ntau lwm qhov kev soj ntsuam, qhov kev tshawb pom ntawm cov kev sim no tsis tau muab coj los piav qhia ntxiv hauv lwm lub chaw soj nstuam kuj tsis tau ua rau cov txiaj ntsim tshuaj; yog li, lawv daim ntawv thov rau cov tshuaj muaj yees tseem nyob tsis khov kho. Nws yog ib qho tseem ceeb uas yuav tsum nco ntsoov tias qhov haujlwm no yuav kwv yees tau ib qho txiaj ntsig ntxiv rau cov tshuaj siv dhau qhov khoom plig zoo. Vim tias lawv ncaj qha pharmacological, lawv lub peev xwm nce qib dopamine thaum noj yuav tsis lwj hauv lub sijhawm. Yog li, lub hlwb yuav rov ua cov cim qhia tau tias cov tshuaj "zoo dua qhov xav tau."

Berridge thiab Robinson (48) tsom pom tias dopamine tsis tas yuav ua rau muaj qhov ua kom zoo siab (hedonic) cov khoom ntawm sucrose, uas, hauv lawv qhov kev tshawb nrhiav, txuas ntxiv "nyiam" los ntawm cov nas depleted ntawm dopamine. Hloov chaw lawv tau hais tias nucleus accumbens dopamine kis tau kho rau txoj haujlwm ntawm "kev siab zoo siab" mus rau cov khoom plig thiab cov txiaj ntsig ntsig txog, xws li cov ntsiab lus no tuaj yeem ua rau lub xeev ntawm "xav tau" rau lub hom phiaj uas txawv ntawm "nyiam". Hauv lawv qhov kev pom, tus tsiaj tseem tuaj yeem "nyiam" qee yam thaum tsis muaj kabmob dopamine, tab sis tus tsiaj tsis tuaj yeem siv cov ntaub ntawv no los txhawb cov cwj pwm uas tsim nyog tau txais. Zuag qhia tag nrho, nws tuaj yeem xaus lus tias dopamine kev tso tawm tsis yog kev sawv cev sab hauv ntawm ib qho khoom ntiag tug lub zog hedonic; cov kev sim los ntawm Schultz li al. hais tawm tias dopamine ua haujlwm ua qhov twv ua ntej-yuam kev uas ua rau pom tus cwj pwm coj los ua khoom plig zoo tshaj.

Qhov kev pom ntawm dopamine muaj txiaj ntsim zoo ib yam li cov qauv ntawm kev kawm txhawb ntxiv (9, 53, 54)Cov. Qhov cuab lub zog kawm ua qauv yog saib raws qhov kev xav tias lub hom phiaj ntawm kev muaj sia yog kawm kom coj tus cwj pwm coj los ua lub siab ntev rau yav tom ntej. Thaum cov qauv zoo li no tau siv rau cov ntaub ntawv ntawm lub cev uas tau piav ua ntej, pauses thiab phasic spiking ntawm dopamine neurons tuaj yeem tawm tswv yim raws li qhov sawv cev sab hauv ntawm cov khoom plig twv ua ntej yuam kev uas cov phiaj xwm los yog ua tiag tiag ntawm cov liab ("tus neeg sawv cev") raug "thuam" los ntawm cov ncauj lus txhawb nqa (piv txwv li, khoom plig uas tig los ua kom zoo dua, dhau los, lossis raws li kev kwv yees tseg). Dopamine tso tawm tuaj yeem hloov qhov kev txhawb nqa-khoom plig kev kawm los txhim kho kev twv ua ntej thaum nws tseem pab txhawb txoj kev kawm txog kev xav, piv txwv li, kev coj tus cwj pwm kev coj ntawm cov khoom plig ntsig txog khoom plig (8, 9). Muab cov tshuaj yeeb dej cawv ntau tshaj li qhov kev ntseeg siab, kom muaj nuj nqis, thiab ua kom muaj zog ntawm cov tshuaj synaptic dopamine ntau ntxiv, qhov kev twv ntawm qhov kev pom zoo no yuav tsum muaj tshaj li qhov paub txog qhov tseem ceeb ntawm cues. Nyob rau tib lub sijhawm, ntau seem tsis meej. Piv txwv, nyob rau hauv cov liab tshawb Schultz thiab cov npoj yaig, piav me me tawg thiab pauses hauv firing ntawm dopamine neurons ua hauj lwm raws li kev twv ua ntej-yuam kev. Txawm li cas los xij, cov tshuaj xws li amphetamine yuav ua rau ntau lub sij hawm thiab yuav cuam tshuam tag nrho cov qauv ntawm kev tso tawm dopamine, ob qho tib si tonic thiab phasic, los ua ib qho teeb meem tsis pom kev dopamine grossly. Cov teebmeem ntawm kev siv tshuaj yeeb dej cawv dopamine rau kev coj tus cwj pwm uas tau txais txiaj ntsig yog tsuas pib kawm (55).

Ib lub luag haujlwm rau lub Cortex Pre Preferred Cortex

Raws li ib txwm muaj, cov kab mob muaj nqis ntau lub hom phiaj, ua kom tsim nyog xaiv cov ntawm lawv. Ib qho tseem ceeb ntawm txoj kev tiv thaiv yog qhov kev sib tw ntawm lub hom phiaj xaiv rau cov neeg uas muaj feem xyuam nrog yeeb tshuaj. Cov sawv cev ntawm cov hom phiaj, kev muab tus nqi rau lawv, thiab xaiv cov kev ua raws li qhov txiaj ntsim ntawm qhov nce nyob ntawm seb qhov prefrontal cortex (56-59). Kev ua tiav ntawm kev coj cwj pwm ntawm lub hom phiaj, los yog kev siv khoom noj (los yog sij hawm tam sim no, khw) rau zaub mov los yog tshuaj noj rau tus heroin, yuav tsum muaj ntau txoj kev ua ntau yam uas yuav tsum tau tswj tseg txawm muaj teeb meem thiab cuam tshuam. Lub peev xwm tswj kav uas tso cai rau cov kev coj ua ntawm lub hom phiaj coj mus rau qhov kev txiav txim siab tau zoo yog xav tias yuav tsum yog nyob ntawm seb tus neeg muaj lub luag haujlwm zoo li cas hauv lub prefrontal cortex (56, 59). Tsis tas li ntawd, nws tau raug hypothesized tias lub peev xwm los hloov cov ntaub ntawv hauv lub prefrontal cortex xws li cov hom phiaj tshiab yuav raug xaiv thiab perseveration zam yog gated los ntawm phasic dopamine tso (8, 60).

Yog hais tias phasic dopamine tso cai muab lub teeb meem tawm hauv prefrontal cortex, tshuaj yeeb dej cawv yuav tsim ib lub hwj chim tab sis muaj kev cuam tshuam cov teebmeem uas cuam tshuam txog kev kawm dopamine txog kev kawm nyob rau hauv prefrontal cortex, zoo li nyob rau hauv cov keeb kwm nucleus thiab dorsal striatum (9, 19). Tshaj li, nyob rau hauv ib tug neeg quav tshuaj, kev kho lub hlwb kom rov ua dua, ntau qhov kev dopaminergic bombardment (61) tej zaum yuav txo cov lus teb rau cov txiaj ntsim ntawm ntuj los yog nqi zog ntawm cov cues uas nrhiav tau cov qaug zog dopamine weaker, piv nrog cov yeeb tshuaj uas ncaj qha ua rau dopamine tso; uas yog, qhov kev ua rau lub ntuj yeej tsis tuaj yeem qhib qhov kev pom zoo ntawm prefrontal qhov cuab yeej cuab tam hauv tus neeg quav tshuaj thiab yog li ntawd tsis ua rau lub hom phiaj xaiv. Qhov kev nce qib ntawm qhov zoo li no yuav yog ib qho kev sawv cev ntawm lub ntiaj teb, muaj hwj chim dhau los ntawm cov yeeb tshuaj ntawm cov yeeb tshuaj thiab tawm ntawm lwm cov kev xaiv, yog li pab cuam tshuam ntawm kev siv tshuaj yeeb dawb uas siv hom tshuaj tiv thaiv. Nws yog nthuav kom nco ntsoov tias thawj cov kev tshawb nrhiav neuroimaging qhia txog kev txawv txav ntawm kev ua kom nyob rau hauv lub cingulate cortex thiab orbital prefrontal cortex nyob rau hauv cov ntsiab lus addicted (62-64).

Txawm hais tias ntau dua kev tshawb nrhiav neurobiological yuav tsum to taub txog cov teebmeem ntawm cov tshuaj tonic thiab phasic dopamine, cov kev siv tshuaj uas cuam tshuam rau kev siv tshuaj tua kabmob, thiab qhov zoo ntawm qhov cuam tshuam, kev nkag siab ntawm lub luag haujlwm ntawm dopamine hauv ob leeg kev txhawb nqa kev kawm thiab cov txiaj ntsim -am kev kawm muaj ob peb yam tseem ceeb rau txoj kev quav yeeb tshuaj. Cues uas khwv yees tshuaj muaj peev xwm ua rau muaj kev siab zoo siab, los ntawm dopamine cov kev ua nyob rau hauv nucleus accumbens thiab prefrontal cortex, thiab yeeb tshuaj-nrhiav tus cwj pwm repertoires yuav tsum tau muaj hwj chim ua ke los ntawm kev ua dopamine hauv prefrontal cortex thiab dorsal striatum (9, 18, 19, 23, 65).

Qhov cuam tshuam ntawm Cov Kev Ntsig Txog Kev Ntsuas Ntawm Cov Tshuaj

Lub dag zog-cov khoom plig thiab kev txhawb nqa-kawm kev koom ua ke cov kev nkag siab tshwj xeeb, tshwm sim hauv cov ntsiab lus tshwj xeeb, nrog rau cov txiaj ntsig xws li "xav tau" tus nqi zog, nqis tes ua kom tau txais tus nqi zog, thiab kev siv khoom plig. (Ib qho tseem ceeb ntawm cov ntsiab lus hais tias seb lub cue xa ntau lossis tsawg dua rau qhov khoom plig [66]; Piv txwv, muaj kev sib txuas lus ntawm kev siv tshuaj yeeb nyob hauv ib qho kev kuaj sim muaj qhov sib txawv rau qhov kev txiav txim dua li muaj tib lub cue rau ntawm txoj kev.) Kawm qhov tseem ceeb ntawm cov cue thiab kev txuas lus uas muaj cov lus teb tsim nyog yuav tsum khaws cia cov qauv ntawm cov ntaub ntawv hauv lub hlwb. Cov ntaub ntawv khaws tseg no yuav tsum muaj cov sawv cev ntawm kev txhawb zog siab, kev ntaus nqi, thiab kev ua yeeb yam kom lub cue tuaj yeem ua kom muaj txiaj ntsim zoo thiab muaj txiaj ntsig coj tus cwj pwm (19). Tib yam yuav tsum muaj tseeb rau cov lus ceeb toom uas ua rau muaj teeb meem.

Yog hais tias qhov kev twv ua ntej qhov yuam kev ntawm dopamine qhov tseeb yog qhov tseeb, phasic dopamine yuav tsum muaj rau lub hlwb kom pauv qhov tseem ceeb ntawm cov cues. Yog tias qhov dopamine-gating hypothesis ntawm prefrontal cortex muaj tseeb, phasic dopamine yuav tsum tau hloov lub hom phiaj xaiv. Hauv ob qho tib si, txawm li cas los xij, dopamine muab lus qhia dav dav txog lub zog ntawm lub cev; dopamine neurons tsis qhia meej txog cov ntaub ntawv hais txog cov nqi zog, cov kev npaj, lossis kev ua. Kev tsim kho ntawm dopamine system-ib qho tsawg ntawm lub cev ntawm lub cev uas nyob rau hauv nruab nrab uas tua hluav taws txhua qhov thiab txhua qhov thoob plaws lub forbain, nrog ib leeg neurons innervating ntau lub hom phiaj-tsis yog qhov zoo rau kev cia cov lus tseeb (67)Cov. Hloov chaw, qhov “txau” zoo li no yog qhov zoo rau kev teb cov lus teb rau lub hlwb kev xav uas txhawb cov sawv cev cov lus qhia lossis cov ua ntu zus. Qhia cov lus qhia txog qhov kev ua kom muaj zog thiab qhov nws kwv yees (piv txwv li, qee qhov hneev, ib qho kab ke, lossis ib qho ntxhiab tsw - tab sis tsis muaj ntxhiab tsw ze - kwv yees kev xa tshuaj) yog nyob ntawm qhov kev hnov ​​thiab lub cim xeeb uas kaw cov ntsiab lus ntawm kev paub nrog lub siab ncaj ncees. Cov ntaub ntawv tshwj xeeb hais txog cues, qhov ntsuas qhov tseem ceeb ntawm lawv qhov tseem ceeb, thiab paub txog cov lus teb rau lub cev muaj zog raws li cov kev sib koom ua ke uas txhawb qhov tseeb txog qhov taw tes-rau-point neurotransmission thiab siv excitatory neurotransmitters xws li glutamate. Yog li, nws yog kev sib raug zoo ntawm glutamate thiab dopamine neurons hauv cov kev ua haujlwm zoo xws li lub nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala, thiab dorsal striatum (68, 69) uas coj ua ke nrog cov lus piav qhia tshwj xeeb los yog cov yeeb yaj kiab uas muaj cov ncauj lus qhia txog lub xeev qhov kev mob siab ntawm lub cev thiab qhov kev txhawb siab ntawm cov cues nyob hauv ib puag ncig. Cov kev cai yuav tsum tau teev cov ncauj lus kom ntxaws txog kev tsim txiaj thiab cov lus teb yuav ua kom zoo dua rau cov neeg lwm cov ntaub ntawv ntawm cov kev ua haujlwm ntev ntev, uas ua raws nraim li cov ntsiab lus ntawm kev quav tshuaj tiv thaiv uas yog nruab nrab ntawm kev siv lub cim xeeb ntsig txog lub hlwb (11, 19).

Robinson thiab Berridge (30, 70) npaj siab rau lwm txoj kev pom-qhov kev txhawb zog siab ntawm kev tiv thaiv. Hauv no pom, cov neeg ua haujlwm txhua txhua hnub ua rau lub siab qee cov tshuaj muaj yees, tiam sis kev ua kom zoo-lossis ua rau lwm tus neeg mob (71). Piv txwv, hauv cov nas, txhua hnub txhaj tshuaj yeeb los yog amphetamine ua rau muaj kev nce zuj zus hauv kev ua ub ua no. Kev tsim kho yog ib qho qauv zoo rau txoj kev tiv thaiv vim qhov kev xav tau ntev yog qhov ua rau ntev thiab vim tias muaj qee cov kev xav ntawm lub cev tuaj yeem hais tau rau hauv cov ntsiab lus teb-raws li (72)Cov. Yog li, piv txwv li, yog tias nas tsuag tshuaj txhaj rau cov tshuaj amphetamine txhua hnub hauv lub tawb xeem dua li lawv cov tawb, lawv muaj cov cwj pwm hauv lub cev thaum muab tso rau hauv lub nkuaj ntawd. Lub zog ua kom pom qhov kev xav tau hais tias tsuas yog raws li lub zog tus cwj pwm tuaj yeem coj mus xav tau, rov ua yeeb yaj kiab tswj hwm qhov kev txiav txim siab neural uas ua rau muaj siab mob siab (zoo li txwv tsis pub muaj nqi lossis "nyiam") rau cov tshuaj thiab yeeb tshuaj ntsig txog. Qhov kev mob siab rau siab xav yuav ua rau xav tau qhov "xav tau" ntawm cov tshuaj uas tuaj yeem ua rau los ntawm kev cuam tshuam txog kev sib txuas nrog tshuaj (30, 70). Nyob rau hauv lub ntsiab, lub incentive sensitization view yog raws li qhov pom tias dopamine zog raws li ib tug nqi zog twv ua yuam kev-yuam kev (9). Nws kuj yuav zoo li tsis muaj kev pom zoo tias kev siab ntsws ntawm cov cues uas muaj feem xyuam nrog tshuaj yog kho kom zoo hauv cov neeg quav. Tsis tas li ntawd, tsis muaj kev tsis pom zoo hais tias qhov kev muaj peev xwm ntawm cov lus taw qhia kom qhib txoj kev xav tshuaj los yog siv tshuaj yaj yeeb yog nyob ntawm cov koom haum kawm. Lub ntsiab lus ntawm qhov kev tsis pom zoo yog qhov nruab nrab ntawm txoj kev xav ntawm lub hlwb, raws li nws yog tam sim no to taub los ntawm cov tsiaj qauv, plays lub luag hauj lwm tsim nyog rau tib neeg kev quav tshuaj. Nyob hauv cov qauv ua qauv, tus cwj pwm ploj ua muaj zog ploj yog pib hauv ventral tegmental thiab tom qab ntawd nws tau hais nyob rau hauv cov keeb kwm nucleus (73, 74), txawm los ntawm cov lus teb dopamine. Muab qhov homogeneity ntawm ventral tegmental qhov projections rau lub nucleus accumbens los yog prefrontal cortex thiab lub peev xwm ntawm cov qhov projections rau interact nrog ntau neurons, nws yog qhov nyuaj rau piav li cas enhanced (sensitized) dopamine Responsibility yuav txuas rau qee hom tshuaj- txheeb cov cues tsis hu xov tooj rau ntawm cov mechanisms ntawm cov neeg tsis nco qab. Txawm tias tsis tshua paub meej cov ntawv nyeem, cov pov thawj tsis ntev los no los ntawm kev tshawb nrhiav cov noob-knockout nas tsis muaj teeb meem AMPA glutamate receptors pom muaj kev sib cais ntawm cov yeeb yaj kiab los ntawm xaws plawg (uas tau muab khaws cia rau hauv cov nas tsoo) thiab koom kawm; uas yog, cov nas tsuag tsis pom muaj qhov ntsuas qhov ntsuas thaum lub sij hawm muab tso rau hauv ib qho ntsiab lus yav dhau los txuam nrog cov yeeb ncuab, los sis tsis tau ua lawv pom tias qhov chaw nyiam (75). Yam tsawg kawg ntawm cov kev sim no yuav ua rau lub luag haujlwm tseem ceeb ntawm cov kev kawm sib raug zoo rau cov kev xaiv ntawm kev sib tw kev tshuaj cues thiab kev txuas cov cues no nrog kev cov lus teb (19, 23). Txawm hais tias kev xav tau ua rau tib neeg (uas tsis tau ua tiav hlo li), nws tsis paub meej tias nws lub luag haujlwm yuav tshaj li qhov uas pab txhawb txoj kev kawm dopamine ntawm txoj kev kawm los ntawm kev ua kom muaj kev qhia tawm dopamine nyob rau hauv cov ntsiab lus tshwj xeeb. Nws yog qhov kawg ntawm cov tswv yim kev kawm uas yog lub luag hauj lwm rau kev ua dej num ntawm cov sawv cev ntawm cov cuab yeej tshwj xeeb, cov cues tshuaj xyuas ntau tshaj thiab kom txuas lawv nrog cov yeeb yam kev nrhiav tshuaj thiab cov kev xav hauv lub siab ntsws.

Thaum kawg, qhov kev piav qhia ntawm qhov kev tiv thaiv yuav tsum muaj qhov kev xav ntawm nws qhov kev mob siab. Muaj ntau cov lus nug txog cov mechanisms los ntawm lub sijhawm ntev ntev los ntev ntev los yog ib sim neej (15, 16, 76). Los ntawm qhov kev xam pom no, cov lus teb rau dopamine rau cov yeeb tshuaj thiab cov tshuaj cues yuav ua rau kom muaj kev sib raug zoo ntawm kev siv tshuaj yeeb yaj yeeb, tiam sis tus persistence ntawm qhov kev tiv thaiv yuav zoo li yuav ua raws li kev txhim kho ntawm kev sib xyaw thiab circuits uas tau xav tias yog yam ntxwv ntawm lub sij hawm ntev associative nco (15, 16).

Cellular thiab Molecular Mechanisms ntawm Kev Txhaum thiab Ntev Ntev

Raws li tau hais los ntawm kev sib tham txog yav dhau los, tus neeg sib tw molecular thiab cellular mechanisms ntawm kev quav tshuaj ntawm kev coj tus cwj pwm thiab qib theem thaum kawg yuav tsum piav qhia 1) yuav ua li cas rov ua ntu zus ntawm dopamine tso tso tshuaj yeeb tshuaj mus rau kev siv sib txuam, 2) qhov kev pheej hmoo yuav rovqab los ntawm ib cov tshuaj- lub xeev ywj pheej tuaj yeem txuas ntxiv mus rau xyoo, thiab 3) yuav ua li cas cov yeeb tshuaj ntsig txog tshuaj los tswj tus cwj pwm. Intracellular signaling mechanisms uas ua cov synaptic plasticity yog cov neeg nyiam sib tw cov neeg siv rau kev quav vim lawv tuaj yeem hloov cov phiaj xwm tshuaj, xws li dopamine tso tawm, hloov mus rau kev hloov mus ntev hauv neural muaj nuj nqi thiab thaum kawg hloov mus rau kev kho cov neuronal circuits. Synaptic plasticity yog qhov nyuaj, tab sis nws tuaj yeem muab heuristically muab faib rau cov txheej txheem uas hloov lub zog lossis "hnyav" ntawm cov kev sib txuas uas twb muaj lawm thiab cov uas yuav ua rau kev tsim kho lossis tshem tawm thiab rov kho dua ntawm cov qauv ntawm dendrites lossis axons. (15).

Raws li tau piav, qhov tseem ceeb ntawm cov yeeb tshuaj cawv thiab lawv cov kev sib raug zoo rau qee cov cwj pwm coj qhia tau hais tias tsawg kawg ntawm cov tswv yim tiv thaiv kev quav yeeb quav tshuaj yuav tsum yog cov koom haum thiab synapse. Qhov zoo tshaj plaws-tus qauv kev sib tw ua haujlwm rau kev hloov lub zog ntawm kev sib raug zoo uas yog ob qho tib si thiab synapse tshwj xeeb yog cov kab mob mus sij hawm ntev thiab muaj kev nyuaj siab ntev. Cov tswv yim no tau raug kev tsim kev pom zoo los ua cov luag haujlwm tseem ceeb hauv ntau hom kev paub ntawm cov kev ua haujlwm, nrog rau ntau hom kev kawm thiab kev nco (77, 78). Xws li cov tswv yim ntawm synaptic plasticity yuav ua tom qab mus rau reorganization ntawm neural circuitry by hloov lub noob thiab protein ntau qhia hauv cov neurons uas tau txais kev txhawb zog los yog txo cov teeb liab los ntawm kev siv zog mus sij hawm ntev lossis kev nyuab siab ntev. Kev siv lub zog ntev thiab kev nyuab siab rau lub sijhawm ntev li no tau los ua cov neeg sib tw ua tseem ceeb rau cov kev sib hloov ntawm kev siv tshuaj yeeb dej caw ntawm cov kev ua haujlwm ntawm neural circuit uas muaj tshwm sim los ntawm kev tiv thaiv (11). Tam sim no muaj pov thawj pom zoo tias ob qho tag nrho cov mechanisms tshwm sim nyob rau hauv cov keeb kwm nucleus thiab lwm lub hom phiaj ntawm mesolimbic dopamine neurons raws li qhov kev txiav txim ntawm kev siv yeeb tshuaj, thiab cov pov thawj pheej pom tau tias lawv tau ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev tsim kho kev quav tshuaj. Kev sib tham ntawm cov lus pom zoo tshaj qhov ntau ntawm qhov kev ntsuam xyuas (rau kev txheeb xyuas, saib cov neeg ua tim khawv 11, 79-81). Molecular mechanisms pib siv sij hawm ntev zog thiab kev nyuab siab ntev muaj xws li kev tswj hwm ntawm phosphorylation lub xeev ntawm cov tseem ceeb proteins, alterations nyob rau hauv muaj glutamate receptors nyob rau synapse, thiab kev cai ntawm cov noob qhia (78, 82).

Cov lus nug txog seb yuav ua li cas nco (15, 16, 76) yog qhov tseem ceeb rau kev tiv thaiv thiab tseem tsis tau txaus siab teb, tiam sis kev pheej siab yog kawg xav kom koom nrog lub cev reorganization ntawm synapses thiab circuits. Cov ntawv pov thawj pom tau thaum ntxov tau pom hais tias amphetamine thiab cov neeg ua muaj peev xwm tsim tau cov kev hloov ntawm lub cev tsis sib haum xeeb hauv cov nucleus accumbens thiab prefrontal cortex (83, 84).

Ib qho kev sib tw tseem ceeb rau kev tsim kho lub cev ntawm cov dendrites, axons, thiab synapses yog kev hloov tshuaj vim raug hloov los yog protein ntau. Nyob rau ntawm ob lub sijhawm ntawm lub sijhawm no, ob hom noob kev cai yuav pab tau rau lub sijhawm ntev, xws li kev siv lub ntsig txog kev mob ntsig txog kev mob ntsig txog kev quav dej quav ntsig: 1) ntev-ua haujlwm lossis qes-kev tswj kev qhia txog cov noob lossis cov protein thiab 2 ) ib qho kev qhia txog noob qaum (lossis protein txhais lus) uas ua rau lub cev rov ua haujlwm ntawm kev sib tw (piv txwv, hloov kho ntawm kev hloov ntawm lub cev, kev cim tshiab, lossis kev txiav cov kab mob uas twb muaj lawm) thiab, yog li, circuits. Ob leeg hom alterations hauv cov noob qhia tau pom hauv teb rau dopamine stimulation thiab rau hom tshuaj xws li cocaine (85, 86).

Qhov ntev tshaj plaws ntawm lub cev molecular hloov tam sim no paub tias nyob rau hauv cov lus teb rau hom tshuaj (thiab lwm yam stimuli) nyob rau hauv cov keeb kwm nucleus thiab dorsal striatum yog li kev cai ntawm kev ruaj khov, posttransetally hloov cov ntaub ntawv ntawm qhov transcription factor ΔFosB (85). Hauv lwm qhov kawg ntawm lub spectrum temporal yog lub sij hawm ntev (feeb mus rau cov sij hawm) kev qhia ntawm ntau tus noob feem ntau yuav ua rau kev ua kom dopamine D₁ receptors thiab ntawm kev sib hloov ntawm CREB, qhov hloov AMP-response cyclamen protein (86). CREB yog qhib los ntawm ntau cov protein kinases, nrog rau kev hloov AMP-dependent protein kinase thiab ntau Ca²⁺-tsis muaj protein ntau kinase xws li calcium / calmodulin dependent protein kinase hom IV (87, 88). Vim CREB tuaj yeem teb rau ob qho kev hloov AMP thiab Ca²⁺ txoj hauv kev thiab thiaj li ua tau raws li kev sib tsoo, nws txoj kev ua kom tau pom tau tias yog ib tus neeg sib tw rau kev koom tes hauv kev tawm dag zog hauv kev mus sij hawm ntev thiab hauv cov neeg tsis nco qab. Qhov tseeb, ib lub cev loj ntawm kev tshawb fawb ob qho tib si nyob rau hauv invertebrates thiab hauv cov nas ua haujlwm tseem ceeb rau CREB hauv kev ua haujlwm ntev (rau kev txheeb xyuas, saib cov lus nug 87 thiab 88).

Muab lub tswv yim ntawm qhov kev tiv thaiv raws li kev mob siab ntev ntawm lub caij nyoog ntev, muab lub luag haujlwm tsim kom muaj CREB hauv ntau hom kev nco txog lub sij hawm ntev (87, 88), thiab muab lub peev xwm ntawm cocaine thiab amphetamine mus qhib CREB (88-90), muaj ntau yam txaus siab rau lub luag hauj lwm ntawm CREB hauv kev muab cov nqi zog txuam nrog (11, 19). Cov ntaub ntawv ncaj qha rau lub luag haujlwm no tseem tsis tau. Muaj, txawm li cas los xij, cov ntaub ntawv pov thawj muaj feem xyuam txuas rau cov yeeb tshuaj cocaine thiab amphetamine ntawm dopamine D₁ receptor-CREB txoj kev ua siab ntev thiab kev vam. Qhov zoo tshaj plaws-tshawb CREB-regulated target lub noob uas tej zaum yuav cuam tshuam nyob rau hauv kam rau ua thiab kev vam khom yog lub prodynorphin noob (91-93), uas ua raws li qhov kev sim tshuaj opioid dynorphin peptides uas yog kappa opioid receptor agonists. Cocaine los yog amphetamine ua rau dopamine stimulation ntawm D₁ receptors ntawm neurons hauv nucleus accumbens thiab dorsal striatum, ua tig rau CREB phosphorylation thiab ua kom muaj cov prodynorphin noob qhia (93). Cov pob txha tshwm sim los ntawm cov khoom porigids yog thauj mus rau cov qoob loo ntawm cov hlwv ntsws, uas lawv tsis cuam tshuam kev tso tawm ntawm dopamine los ntawm cov tshuav ntawm midbrain dopamine neurons, yog li ua rau cov lus teb rau dopamine tsawg zog (91, 94). D₁ receptor mediated nce nyob rau hauv dynorphin yuav ua li no yuav tsum tau ua ib qho kev hloov mus rau lub homeostatic kom ntev li ntawm dopamine stimulation ntawm lub hom phiaj neurons nyob rau hauv nucleus accumbens thiab dorsal striatum uas pub rov qab rau dampen ntxiv dopamine tso (91). Zoo tib yam nrog lub tswv yim no, overexpression ntawm CREB hauv cov keeb kwm ntawm cov nucleus tau txais los ntawm cov kab mob viral tsub kom pom cov noob prodynorphin thiab txo cov txiaj ntsim zoo ntawm cov yeeb yaj kiab (95). Qhov txiaj ntsim zoo ntawm cov yeeb yaj kiab tau muab txum tim rov qab rau hauv tus qauv no los ntawm kev tswj hwm ntawm ib tug neeg pluag reseptor antagonist (95).

Homeostatic cov kev hloov xws li qhov induction ntawm dynorphin, uas txo cov lus teb ntawm dopamine systems, yuav tshwm sim los ua si lub luag hauj lwm nyob hauv kev vam khom thiab tshem tawm (26, 96). Muab lub luag hauj lwm ntawm kev vam khom nyob rau hauv txoj kev tiv thaiv kev quav tshuaj (6, 11, 19, 27, 40), lwm cov kev tshawb fawb tau teem rau cov mechanisms molecular mechanisms uas yuav ua rau kom zoo li cov khoom siv yeeb tshuaj (rau kev txheeb xyuas, saib cov neeg ua tim khawv 12, 13). Tus neeg tuaj saib xyuas zoo tshaj plaws rau hnub tim yog qhov kev hloov ntawm ΔFosB. Ntev overexpression ntawm ΔFosB nyob rau hauv ib qho kev tshwm sim hauv cov qauv uas hloov ua rau cov neeg muaj roj muaj peev xwm ua rau cov neeg muaj kabmob, thiab kev ua siab ntev ntawm CREB thiab cov kev qhia luv luv ntawm ΔFosB muaj qhov txawv txav ntawm kev txo tshuaj (97). Tsis tas li ntawd, ib qho txawv qhov txawv ntawm noob qhia hauv lub hlwb lub hlwb tau tsim los ntawm kev qhia ntev ntawm ΔFosB, piv rau CREB los yog kev qhia luv luv ntawm ΔFosB (97). Qhov cuam tshuam ntawm cov kev tshawb pom no yog qhov tsawg kawg ib txhia tau tso tawm qis ntawm CREB, xws li cov pro-dynorphin gene (93), muaj kev cuam tshuam rau kev ua siab ntev thiab kev vam khom thiab cov noob uas tau qhia rau hauv ΔFosB tej zaum yuav sib tw los txhawb cov lus teb rau cov khoom plig thiab cov txiaj ntsim kev txhawb zog ntawm kev cues. Qhov kev tsom xam yog ib qho nyuaj los ntawm cov kev sim uas twb sim ua vim tias txhua lub tswv yim rau cov khoom tsim tawm overexpress CREB ntau tshaj qhov sij hawm kawm (feeb) ntawm CREB phosphorylation thiab dephosphorylation raws li qhov qub xwm txheej. Yog li, lub luag hauj lwm rau CREB hauv kev muab cov txiaj ntsig ntawm kev sib koom ua ke yuav tsis muab pov tseg raws li cov pov thawj uas muaj pov thawj. Tshiab dag zog los tsim cov qauv tsiaj ntawm kev quav tshuaj (98, 99) tej zaum yuav muaj pov thawj hauv cov kev siv zog los sib piv qhia txog noob-inducible noob qhia rau synaptic plasticity, kev hloov kho, thiab kev coj cwj pwm.

cov lus xaus

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Lub dopamine hypothesis ntawm kev txiav txim yeeb tshuaj tau txiaj tsawg tshaj li ob lub xyoos dhau los (38-40). Thaum lub sij hawm, dopamine tau nkag siab tias yog lub txiaj ntsim zoo li lub txiaj ntsim, thiab txoj kev tiv thaiv tau to taub ntau yam hauv cov lus hais txog kev siv nyiaj, nrog kev vam khom thiab kev tshem tawm raws li kev tsav tsheb ntawm cov tshuaj compulsive. Cov kev sib tw dhau los ntawm ntau theem ntawm kev soj ntsuam tau muab cov duab thiab dopamine ntau dua ua rau ntau dua thiab ua li cas nws yuav tsim kev quav, tab sis cov ntaub ntawv tshiab thiab cov qauv theoretical tshiab tau tsa cov lus nug ntau li lawv tau teb. Hauv qhov kev rov ntsuam xyuas kuv tau hais tias qhov peb paub txog kev tiv thaiv txog hnub yog qhov zoo tshaj plaws uas yuav los ntawm qhov pom tau tias nws yog ib qho kev tawm tsam ntawm cov mechanisms ntawm kev them nqi kawm thiab kev nco. Txawm li cas los xij, nws kuj yuav tsum paub tseeb tias ntau daim ntawm lub duab sib dhos ploj lawm, nrog rau qee qhov chaw loj loj, xws li kev siv ntau hom tshuaj yeeb dej cawv thiab phasic dopamine signaling hauv ntau hom kev sib txawv, qhov zoo ntawm qhov cuam tshuam kev cuam tshuam, thiab cellular thiab molecular mechanisms los ntawm kev siv tshuaj yeeb yaj kiab hloov kho thiab kev sib cog lus. Cov teeb meem no, txawm li cas los xij, kev yooj yim thiab clinical neuroscience tau tsim cov duab ntau dua thiab muaj kev tiv thaiv ntau tshaj li qhov peb muaj tsawg xyoo dhau los.

Tau txais Lub Xya hli ntuj 19, 2004; kho dua tshiab tau txais Nov. 15, 2004; txais Dec. 3, 2004. Los ntawm lub Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston; thiab lub Office of the Provost, University of Harvard. Chaw nyob thiab sau ntawv xa mus rau Dr. Hyman, Office of the Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [email tiv thaiv] (e-xa ntawv).

References

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