TXHEEB TXHEEM: Txawm hais tias ob qho kev nyuab siab, kev siv tshuaj los ntawm kev tsim txom thiab tej yam khoom plig zoo ua rau kev zeem muag ntawm DeltaFosB, kev nyuab siab ua rau cov qis qis qis thiab tom qab txawv receptors thiab noob. Ua lwm yam lus, kev muaj yees thiab kev ua haujlwm rau kev ntxhov siab vam khom cov tswv yim sib txawv
J Neurosci. 2010 Oct 27; 30 (43): 14585-92.
Vialou V, Tshawb Xaus, Tshawb Xauj, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ.
Tau qhov twg los
Fishberg Department ntawm Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, USA.
Abstract
Cov mechanisms molecular underlying qhov kev nyuab siab-thiab kev kho tshuaj vim yog tshuaj yeeb dej caw yog tsis to taub. Ib lub qauv ntawm qhov kev hloov ntawm cov qauv no yog ΔFosB, qhov sib txawv ntawm qhov sib txuas ntawm cov nascent nucleus accumulators (NAc), thaj tsam qhov tseem ceeb ntawm lub paj hlwb, teb rau qhov kev mob ntxhov siab los yog rov qab raug rau cov yeeb tshuaj ntawm kev tsim txom. Tnws upstream transcriptional mechanisms tswj ΔFosB induction los ntawm no tej stimuli nyob elusive. Ntawm no, peb txheeb xyuas qhov kev cuam tshuam ntawm kev ua haujlwm, seb qhov mob hnyav npaum li cas (SRF), yog ib qho tshiab ntawm tus kws kho mob ntawm kev nyuaj siab-, tab sis tsis yog cocaine-, vim li cas ΔFosB. SRF yog downregulated nyob rau hauv NAc ntawm ob qho tib si nyuaj siab tib neeg cov neeg mob thiab nyob rau hauv cov tsiv tuaj yeem cuam tshuam rau kev sib tw kev ntxhov siab. Qhov kev txo ntawm SRF no tsis tuaj yeem ua rau cov tsiaj txhu tsis muaj zog. Los ntawm kev siv ntawm cov kev ua kom tshwm sim, peb qhia tau tias qhov kev nyuab siab uas muaj kev nyuab siab ntawm ΔFosB, uas tshwm sim feem ntau nyob rau hauv cov av qab rog, yog nyob ntawm SRF cov kev qhia hauv cheeb tsam hauv lub hlwb. Tsis tas li ntawd, NAc tej yam tshuaj tua kabmob ntawm SRF txhawb ntau hom kev tsim tshuaj - thiab zoo li cov phenotypes zoo li thiab zoo tshaj rau cov tsiaj txhu ntxiv rau cov teebmeem ntawm kev ntxhov siab. Hauv kev sib piv, peb ua pom tias SRF tsis ua si hauv ΔFosB txuam hauv NAc hauv kev teb rau cov neeg muaj kabmob kis tau. Tsis tas li ntawd, NAc-qhov tshwj tsis yog knock-out of SRF tsis muaj kev cuam tshuam rau yeeb yam ua rau cocaine vim, hais tias muaj kev cuam tshuam kev sib raug zoo ntawm kev sib raug zoo thiab rov qab ua rau tib neeg raug kev tswj hwm ΔFosB thiab kev coj tus cwj pwm los ntawm kev ywj siab mechanisms.
Introduction
Lub nucleus accumbens (NAc), qhov tseem ceeb ntawm lub paj hlwb ntawm thaj av, yog qhov tseem ceeb rau kev sib txuas cov kev xav thiab kev paub txog kev tsav tsheb uas ua rau muaj kev coj cwj pwm zoo nyob rau hauv teb rau qhov stimuli environmental stimuli (Nestler thiab Carlezon, 2006; Sesack thiab Grace, 2010). Tus NAc kuj tau raug coj los siv rau hauv kev coj cwj pwm txawv txuam nrog kev quav tshuaj thiab kev nyuab siab. Raws li, lub hom phiaj ntawm NAc nrog txoj kev xav tob tob hlwb tau pom tias yuav ua rau muaj kev nyuaj siab - thiab kev quav yeeb quav tshuaj yeeb yam hauv tib neeg thiab cov nas tsuag (Schlaepfer li al., 2008; Vassoler et al., 2008; Heinze et al., 2009; al., 2009).
Rov ua dua rau kev siv yeeb tshuaj los ntawm kev tsim txom lossis kev ntxhov siab ua rau hloov cov qauv noob ntawm NAc, uas yog qhov tseem ceeb ntawm qhov kev tiv thaiv kev quav tshuaj thiab kev nyuaj siab (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Maze et al., 2010; Vialou et al ., 2010). Interestingly, qhov zoo tshaj plaws ntawm ΔFosB, ib qho khoom noj ntawm lub fosB noob, sib sau ua ke hauv NAc hauv kev teb rov qab rau cov tshuaj los yog kev nyuab siab (Nestler, 2008; Perrotti li al., 2008; Vialou et al., 2010). ΔFosB tau raug muab qhia ua ib qho kev hloov ntawm cov khoom siv ntawm kev siv tshuaj ua rau lub xeev siv tshuaj (xws li Nestler thiab lwm tus, 1999; McClung thiab lwm tus, 2004; Renthal et al., 2009), raws li nws cov txuam rau hauv NAc muaj txiaj ntsim zoo rau ntau cov yeeb tshuaj ntawm kev tsim txom. Tsis ntev los no, lub luag hauj lwm ntawm ΔFosB induction nyob rau hauv NAc tom qab cov kev sib hloov ntawm kev sib hloov siab ntev (Nikulina li al., 2008; Vialou et al., 2010) tau elucidated: ΔFosB txhawb nqa cov lus teb rau cov nyom nyuaj siab thiab. Txawm tias induction ΔFosB tshwm sim nyob rau hauv ib qho kev ua kom mob-raws li, cov mechanisms lub luag hauj lwm rau kev siv tshuaj yaj yeeb- thiab kev nyuab siab vim ΔFosB txuam rau hauv NAc tsis paub.
Ntshav teb qhov tseem ceeb (SRF) yog qhov hloov ua qhov yuav tsum tau ua rau cov haujlwm ua kom muaj kev hloov pauv ntawm ob peb cov noob tam sim, nrog rau c-fos, fosb, Egr1, thiab Arc (Knöll thiab Nordheim, 2009). Cov kev tshawb fawb tsis ntev los no tau ua pov thawj SRF cov teebmeem ntawm cov yam ntxwv ntawm morphological thiab cytoarchitectural ntawm cov neurons, suav nrog kev cai ntawm kev ua si thiab kev sib txuas lus hauv cov hluav taws xob hauv cov laus lub hlwb (Knöll thiab Nordheim, 2009). Cov kev tshawb pom no ua rau peb tshawb nrhiav seb SRF puas ua haujlwm los ntawm kev siv tshuaj los ntawm kev tsim txom lossis kev ntxhov siab, nrog rau qhov muaj feem cuam tshuam ntawm cov kev cai rau "osFosB induction raws li cov xwm txheej no.
Ntawm no, peb piav qhia txog kev tawm tswv yim tshiab los ntawm qhov kev txo qis ntawm SRF hauv NAc txhawb nqa kev txhawb nqa thiab anxiogenic phenotypes, thaum kawg ua kom tus tsiaj muaj kev cuam tshuam yooj yim rau cov teebmeem uas muaj kev ntxhov siab ntev.Cov. Cov teebmeem no tau kho kom sib haum, hauv qee, los ntawm qhov poob ntawm ΔFosB induction hauv NAc ntawm cov tsiaj ntxhov siab. Pom kev poob qis hauv SRF thiab ΔFosB kev hais tawm hauv postmortem NAc nqaij tau los ntawm cov neeg mob nyuaj siab txhawb qhov tseeb ntawm peb qhov kev tshawb pom rau tib neeg kev nyuaj siab. Qhov zoo siab, qhov txheej txheem no tswj accumFosB tsub zuj zuj tuaj pom tias muaj kev ntxhov siab: kev siv tshuaj yeeb ntev tsis muaj kev cuam tshuam ntawm SRF cov lus qhia, SRF tshem tawm los ntawm NAc tsis muaj qhov cuam tshuam rau accumFosB txuam nrog tom qab raug yeeb raug mob ntev, thiab xws li SRF kev tshem tawm tsis muaj kev cuam tshuam rau cocaine- ntxias tus cwj pwm. Qhov tshiab no sib cuam tshuam ntawm SRF thiab ΔFosB, hauv cov ntsiab lus ntawm kev ntxhov siab, tuaj yeem sawv cev rau qhov kev ua haujlwm tseem ceeb hauv tsev yog tswj hwm tus tib neeg lub siab rau qhov kev ntxhov siab ntev.
Ntaub ntawv thiab kev
tsiaj txhu
Yim lub lis piam-laus C57BL / 6J txiv neej nas (Jackson Laboratory) tau siv nyob rau hauv txhua yam kev coj cwj pwm coj thiab kev sim. Tag nrho cov tsiaj raug tsim los ntawm cov chaw zov me nyuam tsawg kawg ntawm 1 lub lis piam ua ntej kev sim kev ua haujlwm thiab tau saib xyuas ntawm 23-25 ° C ntawm 12 h teeb / tsaus nti (teeb ntawm 7: 00 AM rau 7: 00 PM) nrog kev yawg nkag tau mus rau cov khoom noj thiab dej. Cov kev tshawb nrhiav tau ua raws li cov lus qhia ntawm Lub Koom Haum rau Lub Vaj Kaj Siab Neuroscience thiab qhov chaw saib xyuas tsiaj thiab siv tshuaj ntawm Mount Sinai School of Medicine.
Rau cov thev naus laus zis [Western blot thiab ntau yam tshuaj chromatin immunoprecipitation (ChIP)], 8 - siv 10-xya hnub qub txiv neej C57BL / 6J nas. Cov tsiaj txhu tau txais xya lub sij hawm txhua hnub hauv cov tshuaj los ntawm cov roj ntsha los yog yeeb dawb (20 mg / kg cocaine-HCl; Sigma). Mice tau siv 24 h tom qab qhov kev kho mob kawg. Rau kev coj cwj pwm, cov nas tau muab tso rau tsev kho mob thiab raug kho nrog 10 mg / kg (locomotor sensitization) los yog 7.5 mg / kg (nyiam qhov chaw nyiam) cov yeeb yuj-HCl intraperitoneally, raws li tau piav rau hauv qab no.
Srffl / fl nas tau tsim tawm yav dhau los (Ramanan li al., 2005). NAc-qhov tshwj xeeb knock-out of Srf tau los ntawm kev txhaj tshuaj stereotaxic thiab tom qab viral overexpression ntawm Cre recombinase (Cre) fused rau ntsuab fluorescent protein (GFP) siv tus kab mob adeno-kab mob (AAV) vectors. Ib tug neeg siv hlwb tawm raug tsim txom. AAV-GFP tau txhaj tshuaj ntawm AAV-Cre-GFP hauv Srffl / fl nas ua tus tswj. Luv luv, nas yog siv tshuaj sib xyaw kom haum ntawm ketamine (10 mg / kg) thiab xylazine (10 mg / kg), nrog rau cov kab mob hauv lub plab (stereotaxic) nram qab no: + 1.6 (anterior / posterior), + 1.5 (lateral), - 4.4 (dorsal / ventral) ntawm lub kaum sab xis ntawm 10 ° ntawm qhov nruab nrab (kwv yees rau bregma). Ib qho tag nrho ntawm 0.5 μl ntawm purified virus tau xa tawm ntawm ib lub caij 5 minus (0.1 μl / min), raws li 5 min ntawm so. Mice tau soj ntsuam 2 lub lis piam tom qab kev phais mob, thaum cov kab mob kis tau tus maximal, thiab cov chaw txhaj tshuaj raug pom tseeb rau txhua tus tsiaj uas siv cov txheej txheem histological. Kev ua tau zoo ntawm cov kab mob viral-mediated qhia tau siv los ntawm immunohistochemistry thiab daim ntawv rov qab-transcriptase PCR rau Srf nrhiav ntawm microdissected NAc punches los ntawm cov tsiaj uas muab AAV-Cre-GFP thiab AAV-GFP rau hauv NAc. AAV-GFP thiab AAV-Cre-GFP tus kab mob tau tsim tawm raws li yav tas los tau piav qhia (Labe li al., 2010).
Cov txheej txheem cwj pwm
Kev kov yeej kev ntxhov siab.
C57BL / 6J cov nas tsuag tau raug rau kev sib hloov ntawm kev nyuaj siab rau 10 hnub sib law li qub tau piav qhia yav dhau los (Berton thiab lwm tus, 2006; Krishnan thiab al., 2007; Vialou et al., 2010). Luv luv, txhua tus nas twb raug ib tus txiv neej txawv txawv thiab txhoj puab heev CD1 retired breeder mouse rau 5 min ib hnub. Tom qab kev sib txuas lus ncaj qha nrog CD1 aggressor, cov tsiaj raug muab tso rau hauv ib qho chaw uas nyob ib sab ntawm tib lub tsho rau tom 24 h nrog tom ntej nrog kev hnov lus tab sis tsis sib cuag. Kev tswj tsiaj muaj vaj tse nyob hauv vaj huam sib luag tab sis nrog cov tswv cuab ntawm tib hom. Kev sib raug zoo ntawm kev sib raug zoo tau ua 24 tom qab hnub kawg ntawm kev sib tw.
Kev ua kom tsis raug mob rau cov tsis paub zoo CD1 txiv neej nas tau raug ntsuas raws li cov kev cai luam tawm (Berton et al., 2006; Krishnan li al., 2007; Vialou li al., 2010). Kev sim nas yog thawj zaug tau nthuav tawm mus rau hauv qhov chaw qhib uas muaj cov khoob khoob khawm tawb rau 2.5 min. Thaum qhov kev sib kho thib ob, qhov paub tsis meej CD1 txiv neej nas tau nkag mus rau hauv lub tawb wired. Cov sijhawm siv nyob hauv thaj chaw sib tshuam (ib txoj kab kev loj 8-cm-dav puag ncig lub tawb) raug ntsuas. Kev cais cov nas swb rau kev ua rau raug taus thiab zoo nkauj tau ua raws li tau piav qhia dhau los (Krishnan li al., 2007; Vialou li al., 2010). Txij li feem ntau ntawm cov nas tswj tau siv sijhawm ntau los nyob nrog kev sib raug zoo nrog ib lub hom phiaj tsis muaj dab tsi, qhov sib piv ntawm 100 (siv sij hawm sib luag hauv cheeb tsam cuam tshuam nyob rau hauv qhov tawm tsam tsis muaj lub hom phiaj kev sib raug zoo) tau raug tsim los txiav tawm. Cov nas uas muaj cov qhab nia <100 tau sau npe ua qhov tsis haum, thiab cov uas tau qhab nias ≥100 tau lo tias tawv dua. Kev coj cwj pwm dav, biochemical, thiab electrophysiological tsom xam pom qhov tseeb ntawm cov teeb meem sib txawv thiab rov ua dua qub (Krishnan et al., 2007; Wilkinson li al., 2009; Vialou li al., 2010).
Yog xav paub txog kev tiv thaiv ntawm Srffl / fl mice los ntawm kev sib tw kev sib tw, cov nas, txhaj kabmob nrog AAV-GFP lossis AAV-Cre-GFP, raug rau peb tus neeg tsim kev puas tsuaj rau tib hnub thiab mam li sim rau kev sib raug zoo 24 h tom qab. Qhov kev tso npe ntawm qhov kev tso npe ntawm kev xa tawm tau raug tso cai yav dhau los mus rau kev tshwm sim los ntawm kev tshwm sim los ntawm kev lag luam (genetic manipulations) (Krishnan li al., 2007; Vialou et al., 2010).
Kawm tsis tau kev pab.
Srffl / fl mice overexpressing AAV-GFP los yog AAV-Cre-GFP tau raug rau cov txheej txheem kawm tsis tiav raws li tau piav qhia yav dhau los (Berton li al., 2007). Cov lus luv luv, cov nas tsuag tau raug rau kev sib quas ntus, tsis pom kev zoo ntawm ko taw 1 h dhau 2 consecutives hnub (0.45 mA, 5 s duration). Hnub ntawm qhov kev xeem, cov nas tau rov qab rau hauv lub thawv rau 15 sib law liag khiav tsis sib law liag. Thaum lub sij hawm txhua txoj kev sim, ib qho kev poob siab raug xa mus thiab cov nas tau muab lub sij hawm los tawm tsam los ntawm nkag mus rau ntawm cov uas nyob ib sab, tsis muaj cai nyob. Tom qab ua tiav txoj kev nyab xeeb, lub qhov rooj tau kaw thiab kaw qhov kev khiav nkaum lawm. Thaum cov nas tsuag tsis dim hauv 25 s, qhov kev txiav txim tau xaus thiab raug kaw raws li qhov tsis ua hauj lwm. Cov kev tshawb xyuas ua ntej pom tau hais tias cov kab mob kis tau tus kab mob hauv NAc thiab lwm thaj tsam tsis muaj kev cuam tshuam rau kev khiav tawm hauv kev tawm tsam thaum tsis muaj kev ntxhov siab (Newton li al., 2002; Berton et al., 2007).
Qhov muaj zog ntawm lub plawv.
Ob lub lis piam tom qab txhaj tshuaj ntawm AAV-GFP lossis AAV-Cre-GFP, Srffl / fl cov nas tau raug rau locomotor sensitization. Cov nas tau tawm mus rau thaj chaw locomotor rau 30 min ib hnub rau 4 d. Tom qab cov cwj pwm tsis sib xws, cov tsiaj tau txhaj tshuaj intraperitoneally nrog 10 mg / kg cocaine-HCl thiab muab tso rau hauv lub thawv locomotor. Cov tsiaj txhu kev ua haujlwm hauv lub nroog tau kaw siv lub photobeam system (San Diego Seev) raws li kev ua pa tua hluav taws ua rau 30 feeb nyob rau ib hnub. Locomotor rhiab heev tau sau cia nyob rau ib ntus ntawm 6 d.
Txaus siab nyiam qhov chaw.
Cov txheej txheem tswj qhov chaw txias tau ua raws li tau hais tseg dhau los (Maze et al. 2010), nrog kev hloov kho hauv qab no. Lub sijhawm luv luv, 18 d tom qab kev nkag rau hauv-NAc infusions ntawm AAV-GFP lossis AAV-Cre-GFP hauv Srffl / fl cov nas, cov tsiaj tau tso rau hauv chav txias, uas muaj peb qhov xwm txheej sib txawv. Cov nas tau teeb pom kev nyiam tseem ceeb rau ob chav ob chav zaws tau raug cais tawm ntawm txoj kev tshawb no (<10% ntawm tag nrho cov tsiaj). Cov pawg hais txias tau muab coj los sib txuas ntxiv kom kho tau tej lub tsev kom muaj kev tsis ncaj ncees uas tseem muaj nyob. Hnub tom qab ntawd, cov tsiaj raug hno nrog saline thiab raug kaw rau ib chav hauv ib tav su rau 30 min thiab tom qab ntawd txhaj nrog cocaine (7.5 mg / kg, ip) thiab muab ceev rau 30 min mus rau lwm chav hnub tom qab, sib npaug tag nrho ntawm ob qho kev sib raug zoo ntawm lub koom haum kev qhia ib zaug kev kho mob (ob txoj hauv dej qab ntsev thiab ob khub ua yeeb). Txog hnub ntsuas, nas tau muab tso rov qab rau hauv cov cuab yeej cuab tam uas tsis tau kho rau 20 min thiab kuaj kom ntsuas qhov kev nyiam ua ntej. Cov neeg teb cov lus teb rau thaj yeeb tau raug soj ntsuam los ntawm kev sib txig sib luag hauv chav sib xyaw ua yeeb-tshuaj dawb los ua kom muaj kev ua tau zoo ntawm kev siv tshuaj. Rau txhua pab pawg, lub hauv paus kev txhim kho hauv kev teb rau cov dej qab ntsev tau raug soj ntsuam kom paub meej tias kev siv hluav taws xob tsis muaj kev cuam tshuam los ntawm kev kis kab mob.
Lwm yam kev ntsuam xyuas tus cwj pwm.
Cov Srffl / fl nas tau raug sim hauv kev qhib-tiaj, lub teeb / tsaus ntuj, thiab kev ua luam dej-swim raws li cov txheej txheem luam tawm (Vialou li al., 2010). Cov kev ua ntawm cov nas nyob hauv qhib-tua tau muab kaw tseg rau 5 min siv cov kev sib txheeb video (Ethovision) raws li cov teeb meem liab. Rau qhov kaj / qhov kev ntsuam xyuas me, cov nas tsuag tau pub dawb los tshawb lub thawv ob lub thawv uas muaj ib qho loj loj muaj kev cuam tshuam nrog lub me me. Mice tau sim rau lub sij hawm ntawm 5 min mus ntsuam xyuas cov nqi ntawm cov sij hawm siv nyob rau hauv tog twg los enclosure. Hauv kev qhib-thiab cov kev sib tw / maub, lub sijhawm siv nyob rau hauv qhov chaw thiab lub teeb nrig, feem, tau soj ntsuam raws li kev thim qhov kev txhawj xeeb ntawm kev ntxhov siab. 1 d yuam kev ua luam dej tau ua tiav rau ib lub sijhawm ntawm 5 min. Ua rau lub sij hawm ntawm immobility thaum lub caij ua qhov kev sib tw ua luam dej yog txhais tau tias yog tus cwj pwm zoo li kev coj ua. 1 d yuam kev ua luam dej tau siv ntau zaus siv hauv cov nas thiab tau lees tias yog qhov kev ntsuas ntawm kev siv tau, nyob rau hauv qhov kev kho mob antidepressant txo immobility lub sijhawm.
Immunohistochemistry
Cov tshuaj Srffl / fl yog anesthetized thiab perfused intracardially nrog 4% paraformaldehyde / PBS. Lub hlwb raug tshem tawm thiab cryoprotected hauv 30% sucrose / PBS. Coronal seem (30 μm) tau txiav rau ib qho microtome freezing thiab tiav rau cov tshuaj tua kab mob hauv immunohistochemical. Txoj cai ntawm Srffl / fl knock-out tau ua tau siv lub polyclonal antibody tiv thaiv SRF (1 / 2000; Santa Cruz Biotechnology). Cre qhia tau paub tseeb ntawm GFP (nqaij qaib polyclonal, 1 / 8000, Aves Labs) qhia tawm hauv lub hlwb tawg, raws li cov Cre fused rau GFP. Rau kev ntsuas ntawm ΔFosB induction tom qab kev sib tw kev nyuab siab nyob hauv Srffl / fl knock-out nas, qhia ΔFOSB siv tus luav polyclonal antibody tsiv tawm tsam thaj tsam N-thaj chaw ntawm cov protein (1 / 1000; Santa Cruz Biotechnology). Dluab tau coj nrog lub tshuab tsom rau (20 × magnification; Zeiss). Tus naj npawb ntawm GFP-immunopositive hlwb suav tias tsis zoo thiab zoo rau ΔFosB immunoreactivity yog xam tau ntau yam duab rau txhua tus tsiaj, nrog qhov tseem ceeb tom qab muab xam rau txhua tus tsiaj. Txhua tus tsiaj raug xam tias yog kev soj ntsuam ib tus neeg rau kev tshuaj ntsuam tawm.
Human postmortem NAc ntaub so ntswg
Tib neeg postmortem lub hlwb cov ntaub so ntswg tau txais los ntawm Dallas Lub Hlwb Kev Sau, qhov chaw khaws ntaub so ntswg los ntawm Dallas Medical Examiner Lub Chaw Haujlwm thiab University of Texas (UT) Southwestern lub Hliav Hloov Kev Ua Haujlwm tom qab tau txais kev pom zoo los tom ntej no. Cov ntaub so ntswg tau txheeb xyuas los ntawm txiv neej thiab poj niam sib phim rau lub hnub nyoog, postmortem luv, RNA tus lej naj npawb (RIN), thiab pH. Cov teeb meem tshwj xeeb hauv lub cev, suav nrog coma, hypoxia, pyrexia, qaug dab peg, lub cev qhuav dej, hypoglycemia, ntau yam hauv lub cev tsis ua haujlwm, thiab kev noj haus ntawm cov tshuaj neurotoxic thaum lub sijhawm tuag muaj feem cuam tshuam RNA kev ncaj ncees hauv postmortem lub hlwb cov ntaub so ntswg (Tomita li al., 2004). Peb tau siv agonal factor scale (AFS) coj los ntsuas cov nqaij ntawm txhua qhov ntawm yim qhov mob no. Qhov tsis muaj qhov ua rau ntxhov siab tau muab qhab-nees 0 thiab nws lub xub ntiag tau suav tias yog 1 los muab tag nrho AFS cov qhab nia nruab nrab ntawm 0 txog 8. Cov ntaub so nrog cov qhab nia sib npaug ntawm 0 lossis 1 qhia txog cov qauv zoo; cov ntaub ntawv ntawm cov neeg nyob hauv Cov Lus Qhia 1. Cov ntaub so ntswg zoo yog qhov tseeb tau lees paub los ntawm RIN qhov tseem ceeb. Cov plaub hau tau raug rau cov txheej txheem kev cais tawm ua ntej snap khov hauv −40 ° C isopentane thiab cia ntawm at80 ° C; ntxiv dissection ntawm NAc tau ua ntawm daim ntaub khov. Pawg UT Southwestern lub koom haum soj ntsuam xyuas thiab pom zoo sau cov ntaub so no rau kev siv tshawb fawb. Ib qho kev sib tham muab lus qhia ncaj qha tau rau txhua kis teebmeem kev nyuaj siab tom qab hnub, uas cov ntaub ntawv hais txog tus mob kis; kev pom zoo pom tseeb txog kev cuam tshuam loj ntawm kev nyuaj siab tau ua los ntawm kev siv DSM-IV cov txheej txheem los ntawm ob txoj kev tshawb nrhiav cov kws kho mob hlwb. Tsis muaj ib qho mob nyob rau hauv txoj kev tshawb fawb no muaj cov tshuaj saib ntshav muaj txiaj ntsig zoo rau kev siv tshuaj ntawm kev tsim txom, haus cawv, lossis cov tshuaj uas tsis yog tshuaj tiv thaiv kab mob. Txawm hais tias siv tshuaj pab tiv thaiv kev ntxhov siab, txhua yam kev kawm muaj kev ntxhov siab thaum lub sijhawm tuag. Cov ntaub so ntswg cov qauv tau faib rau hauv qhov muag tsis pom kev tsom xam.
Cov lus 1.
Demographic cov ntaub ntawv rau cov neeg kawm postmortem txoj kev tshawb no
Western blotting
Tib neeg thiab nas NAc cov qauv raug ua tiav raws li tau piav qhia yav tas los (Tshawb li al., 2010). Cov ntaub so ntswg yog sonicated hauv 5 mM HEPES lysis tsis muaj 1% SDS nrog protease (Roche) thiab phosphatase inhibitors (Sigma). Protein ntau yog txiav txim los ntawm Dc protein ntau (Bio-Rad). Cov khoom muaj protein ntau tau raug rau SDS-PAGE thiab Western blotting. Cov tho pob tawg tau raug siv cov tshuaj antibody rau SRF (1 / 2000; Santa Cruz Biotechnology) lossis GAPDH (1 / 1500; Abcam) thiab tau muab luam tawm thiab siv ua Odyssey imaging system (Licor).
RNA cais thiab ntau tus PCR
RNA cais, ntau tus PCR (qPCR), thiab cov ntaub ntawv tshawb tau ua raws li yav tas los tau piav (Cov kev ua haujlwm, 2010; Vialou li al., 2010). Luv luv, RNA tau raug rho tawm nrog TriZol reagent (Invitrogen) thiab tau lim ntxiv nrog RNAeasy micro khoom los ntawm Qiagen. Tag nrho cov RNA kuaj tau txiav txim kom muaj 260 / 280 thiab 260 / 230 qhov tseem ceeb ≥1.8. Rov qab transcription twb tau siv cov iScript (Bio-Rad). qPCR siv SYBR ntsuab (Quanta) tau nrog ib daim Biosystems 7900HT RT PCR nrog cov nram qab no tsis yog: 2 min at 95 ° C; 40 cycles ntawm 95 ° C rau 15 s, 59 ° C rau 30 s, 72 ° C rau 33 s; thiab ntsuas cua kub rau 95 ° C los ua kom muaj kev sib haum xeeb rau qhov kev pom zoo ntawm cov PCR cov khoom. Cov ntaub ntawv raug soj ntsuam los ntawm kev sib piv C (t) qhov tseem ceeb ntawm qhov kev kho mob (tswj tau tus kab mob uas raug cov neeg raug mob los yog siv zog, lossis tswj hwm tus neeg mob) uas yog txoj kev ΔΔC (t) (Tsankova li al., 2006). ΔFosB qPCR primers: Foward, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT thiab nraud, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG.
TSWV
Chi tau ua raws li yav dhau los (Labe, alumina, 2010) ntawm ob sab sib tw NAc punches los ntawm kev tswj, susceptible, thiab resilient nas (plaub 14-gauge punches / nas) 1 tom qab kev sib tw kawg kev dhau los thiab los ntawm saline- thiab cocaine- kho tsiaj 24 h tom qab qhov kev kho mob kawg. Cov ntaub so ntswg yog cross-linked hauv 1% formaldehyde. Fixation tom qab cuam tshuam ntawm glycine daim ntawv thov, thiab ntaub so ntswg raug ntxuav thiab cia ntawm-80 ° C kom txog thaum siv. Sheared chromatin yog ua kom ncav nrog ib qho anti-SRF antibody (Santa Cruz Biotechnology) yav tas los ua rau sib nqus cov hlaws (Dynabeads M-280; Invitrogen). Tom qab rov qab cross-linking thiab DNA purification, qhov kev cuam tshuam ntawm SRF rau lub fosb promoter tau txiav txim los ntawm qPCR siv primers ib thaj chaw ntawm tus fosb promoter uas muaj ob qho kev ua rau lub caij ua ke los ntawm kev sib tham. SRF pulldowns tau yooj yim ua piv tau nrog cov tsis muaj kev tiv thaiv ntawm antibody. Mouse fosb gene promoter primers: forward, CCCTCTGACGTAATTGCTAGG thiab rov qab, ACCTCCCAAACTCTCCCTTC.
Tshawb fawb tawm
Ib-txoj kev ANOVAs tau siv los sib piv cov txhais tau tias ntawm kev tswj hwm, muaj taus, thiab cov nas nyob hauv cov tshuaj lom biochemical thiab kev coj cwj pwm. Ob-txoj kev ANOVAs tau siv los sib piv ΔFosB induction los ntawm kev sib raug zoo hauv Srf hauv zos cov nas-tawm cov nas, zoo li piv rau cov txiaj ntsig ntawm Srf knock-out nyob rau hauv cov kev paub tsis paub qhov chaw thiab thaj chaw tiv thaiv hluav taws xob. Kev ntsuam xyuas cov tub ntxhais kawm tau siv los sib piv txhais tau tias nyob rau hauv cov txiaj ntsig ntawm Srf lub qhov rooj tawm ntawm "osFosB induction, thiab ntawm cov pab pawg hauv tib neeg postmortem nqaij thiab nas ChIP tsom. Qhov sib txawv ntawm cov kev ntsuas raug txiav txim siab pom tias yog dab tsi thaum muaj p ≤ 0.05.
tau
SRF thiab ΔFosB qhia hauv tib neeg txoj kev nyuab siab thiab kev sib tw tua pov tseg
Txhawm rau tshawb xyuas lub luag haujlwm muaj txiaj ntsig ntawm SRF hauv kev txhim kho kev coj tus cwj pwm tsis xws li thawj zaug, peb xub soj ntsuam SRF cov protein qhia hauv NAc ntawm postmortem kev nyuaj siab tib neeg cov neeg mob. Cov ntsiab lus nyuaj siab pom zoo txo tsawg SRF qib hauv NAc piv nrog lawv cov kev tswj raws hnub nyoog (t (19) = 1.9; p <0.05) (Daim Duab 1A). Raws li SRF lub luag haujlwm hauv kev tswj hwm kev ua si-muaj kev cuam tshuam tam sim ntawd kev qhia ua ntej tus noob (Ramanan et al., 2005), peb tau kwv yees tias SRF tuaj yeem koom nrog tswj expressionFosB cov lus qhia hauv cheeb tsam paj hlwb no. Kev txhawb nqa ntawm qhov kev xav no, peb tau pom tias levelsfosb mRNA qib tau txo qis hauv NAc ntawm cov tib neeg kev nyuaj siab (t (16) = 1.8; p <0.05) (Daim Duab 1B). Qhov no zoo ib yam nrog cov kev tshawb pom tam sim no ntawm kev poob theem ntawm proteinFosB protein raws li cov mob no (Vialou li al., 2010).
Daim duab 1.
Cov kev ntxhov siab mob siab los ntawm SRF cuam tshuam nrog kev txo qis decreasedFosB cov ntawv sau hauv NAc. A, B, Postmortem tib neeg kev nyuaj siab mob siab txo cov theem ntawm SRF cov protein ntau (n = 10 / pab pawg; A) thiab expressionfosb mRNA qhia hauv NAc (n = 8 / pab pawg; B). C, Mice raug rau kev mob ntsws ntev (10 d) kev yeej kev sib raug zoo tau ua pab pawg ua rau raug tshem tawm thiab cov nyom sai. D, Kev puas siab puas ntsws ntev txo qis SRF qib protein hauv NAc ntawm cov nas raug tau, tab sis cov nas tsis muaj zog, piv nrog kev tswj xyuas 24 h tom qab kev sib raug zoo ntsuas tau pom hauv C. E, levelsfosB mRNA qib hauv NAc yog cov tsis tau pauv nyob hauv cov nas raug tau, tab sis ho upregulated nyob rau hauv cov tsiaj resilient (n = 7 )15 / pab pawg). F, SRF cov protein ntau muaj cov lus cog rau lub fosb noob txhawb nqa tom qab kev sib raug zoo kom muaj kev ntxhov siab tsuas yog ua kom tsis zoo, thiab tsis nyob hauv qhov tsis haum, nas (n = 5 / pab pawg). Cov ntaub ntawv tso tawm tau qhia raws li txhais tau hais tias ± SEM (sawv cev tam li cov ntawv qhia yuam kev). Con, Tswj; Dep., Nyuaj siab; Raug Sus, raug; Res., Resilient. * p <0.05 tiv thaiv kev tswj hwm; *** p <0.001 tiv thaiv kev tswj hwm; #p <0.05 tiv los raug; ## p <0.01 tiv los raug; ### p <0.001 piv rau cov raug tau zoo.
Txhawm rau txuas ntxiv cov kev tshawb pom no, peb tau siv lub neej sib raug zoo ntawm kev nyuaj siab hauv cov nas. Ob pawg sib txawv ntawm cov nas uas swb, muaj kev cuam tshuam thiab resilient, tau pom meej (Krishnan et al., 2007) raws li kev ntsuas ntawm kev sib raug zoo, uas cov tsiaj muaj kev cuam tshuam txo kev sib raug zoo piv nrog kev tswj thiab cov tsiaj muaj peev xwm (F (2,23, 157.2) = 0.001; p <0.001; t kev sim nrog Bonferroni kev kho, raug tiv thaiv vs kev tswj hwm, p <0.05; tiv rov qab tswj, p <0.01; rov tiv taus qhov tsis raug, p <1) (Daim duab 2,32C). Ob hnub tom qab dhau qhov yeej kawg, ua rau raug taus, yws taus, thiab cov nas tswj tau nas tau raug soj ntsuam rau SRF cov lus hauv NAc. Zoo ib yam li kev tshawb pom hauv tib neeg kev nyuaj siab, cov qib protein hauv SRF tau txo qis hauv NAc ntawm cov nas uas raug tau yooj yim piv nrog kev tswj hwm, hos cov qib SRF tsis raug cuam tshuam rau NAc ntawm cov nas muaj zog (F (4.7) = 0.05; p <0.05; t ntsuas nrog a Bonferroni kev txhim kho, muaj kev tiv thaiv vs kev tswj hwm, p <0.05; tiv rov qab tiv taus qhov tsis raug, p <1) (Daim duab XNUMXD).
Tom ntej no, peb tau soj ntsuam Δfosb mRNA qhia hauv NAc ntawm peb pawg ntawm cov tsiaj no thiab pom qhov tseem ceeb ntawm expressionfosb qhia nyob rau hauv cov tsiaj muaj zog, tsuas yog muaj qhov hloov tab sis tsis muaj qhov tseem ceeb pom hauv cov nas raug (t (14) = 2.1; p <0.05 ) (Daim Duab 1E). Txheeb xyuas ntxiv qhov ua rau muaj kev sib cuam tshuam ntawm qib SRF thiab transfosb hloov ntaub ntawv, peb siv ChIP los tshuaj xyuas seb puas muaj SRF kev khi rau fosb noob txhawb nqa tau hloov kho tom qab kev sib tw kev nyuaj siab hauv kev sib cais sib cais ntawm cov raug thiab nas zoo. Cov tsiaj muaj zog ua kom pom cov lus tau zoo los ntawm SRF khi rau cov fosb hauv NAc piv nrog kev tswj hwm (t (8) = 2.1; p <0.05) zoo li piv nrog cov nas raug (t (8) = 2.0; p <0.05). Tsis muaj qhov sib txawv tau pom ntawm kev tswj hwm thiab cov nas raug tau, tej zaum yuav xav txog qhov tsis muaj SRF induction rau cov nas uas ntxim nyiam (Daim duab 1F).
Txhawm rau kom paub meej txog SRF lub luag haujlwm hauv kev tswj hwm ntawm ΔFosB tom qab kev sib raug zoo hauv lub siab, Srffl / fl nas tau siv los kuaj xyuas qhov tshwm sim ntawm kev xaiv rho ntawm SRF los ntawm NAc ntawm kev nyuaj siab induction ntawm ΔFosB. Srffl / fl cov nas tau stereotaxically txhaj tshuaj intra-NAc nrog AAV vectors qhia GFP lossis Cre-GFP. Ib qho NAc-tshwj xeeb raug rho tawm ntawm SRF yuam los ntawm AAV-Cre-GFP tau lees paub immunohistochemically (Daim Duab 2A). Qhov tseeb, tsis muaj ib qho sib tshooj ntawm SRF staining thiab Cre expression, ua kom pom qhov ua tau zoo ntawm kev khob-tawm. Hauv cov microdissected NAc punches, peb pom tias 50% tsawg dua hauv SRF qib protein (t (11) = 4.3; p <0.001). Qhov ntau yuav cuam tshuam qhov tseeb tias ib feem ntawm cov ntaub so ntswg hauv cov microdissections xws li tsis kis tus kab mob.
Daim duab 2.
SRF mediates ΔFosB induction los ntawm kev mob siab ntsws kev sib tw. A, Kev txhaj Tshuaj ntawm AAV-Cre-GFP rau hauv NAc ntawm Srffl / fl cov nas tshwm sim los ntawm qhov yuam kev tawm ntawm SRF cov protein nyob rau hauv Tsim-qhia txog cov neurons. Kev txhaj tshuaj ntawm AAV-GFP yog tsis muaj qhov pom kev zoo. B, Qhov kev xaiv zoo sib xws ntawm SRF los ntawm NAc cuam tshuam qhov induction ntawm ΔFosB hauv NAc tom qab kev sib tw tsis sib haum (n = 4 / pab pawg). Cov ntaub ntawv tso tawm tau qhia raws li txhais tau hais tias ± SEM (sawv cev tam li cov ntawv qhia yuam kev). * p <0.05 tiv thaiv AAV-GFP tswj; ** p <0.01 tiv dhau AAV-GFP swb.
Peb tom ntej los ua qhov ntau ntau ntawm cov tshuaj tiv thaiv kabmob rau ΔFosB hauv NAc ntawm kev swb Srffl / fl nas txhaj tshuaj rau hauv-NAc nrog AAV-Cre-GFP lossis AAV-GFP. Tom qab muaj kev nyuaj siab ntxhov plawv, expressionFosB qhia tau ua rau NAc ntawm AAV-GFP-txhaj cov tsiaj (kab mob × kev kho mob sib cuam tshuam, F (1,12) = 6.4; t kuaj nrog Bonferroni kev kho, tswj vs swb, p <0.05; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01). Txawm li cas los xij, qhov kev ntxias no tsis tau pom nyob hauv Srffl / fl cov nas tau txais AAV-Cre-GFP (Daim Duab 2B), uas qhia tau tias ΔFosB induction hauv NAc los ntawm kev ntxhov siab ntev yuav tsum muaj SRF.
SRF knock-out hauv NAc txhawb nqa prodepression- thiab proanxiety zoo li phenotypes
Txij li ΔFosB induction los ntawm kev sib raug zoo ntawm kev sib tw hauv lub neej yav dhau los tau qhia rau kev kho kom zoo dua qub (Vialou li al., 2010), peb tau kwv yees tias kev poob qis ntawm SRF, thiab qhov tshwm sim poob ntawm ΔFosB induction, nyob rau hauv cov tsiaj muaj feem yuav tuaj yeem ua rau muaj qhov tsis zoo hloov uas thaum kawg tso cai tsiaj ntau yooj yim rau qhov deleterious zoo los ntawm kev ntxhov siab. Txhawm rau sim cov kev xav no, peb tau tsim ib lub zos NAc-tshwj xeeb ntawm kev rho tawm Srf hauv cov laus Srffl / fl cov nas raws li tau piav saum toj no, thiab cov txiaj ntsig ntawm cov nas thiab lawv cov kev tswj tau raug kuaj hauv lub roj teeb ntawm kev coj tus cwj pwm los soj ntsuam txog lub hauv paus kev nyuaj siab- thiab ntxhov siab- nyiam coj cwj pwm. Hauv zos NAc qhov kev rho tawm ntawm SRF tau txhawb nqa cov txiaj ntsig zoo li cov txiaj ntsig zoo li qhov ntsuas tau los ntawm kev ntsuas pas dej (t (30) = 2.5; p <0.05), ntxiv rau qhov kev cuam tshuam anxiogenic raws li ntsuas hauv qhov chaw qhib (t (38) = 1.9; p <0.05) thiab kev ntsuam xyuas teeb / tsaus (t (8) = 1.9; p <0.05). Yog li, Srffl / fl cov nas tau txais AAV-Cre-GFP rau hauv NAc nthuav tawm qis qis qis rau kev tsis ua haujlwm nyob rau hauv kev yuam kev ua luam dej, lub sijhawm tsawg dua nyob hauv qhov chaw nruab nrab ntawm kev qhib tua, thiab lub sijhawm tsawg dua nyob rau hauv lub teeb ua ke ntawm lub teeb / tsaus thawv piv nrog AAV-GFP-txhaj cov tsiaj (Daim duab 3A – C). Txawm li cas los xij, kev tshaj tawm-NAc ntawm kev hloov ntawm SRF tsis hloov pauv ntawm theem pib ntawm kev siv, qhia tias cov kev coj tus cwjpwm tsis zoo hauv SRF cov tsiaj tawm tsam tsis yog vim muaj qhov txawv txav hauv qhov kev siv dav dav (daim duab 3D). Cov ntaub ntawv no yog qhov txaus siab nyob rau hauv qhov tseeb ntawm cov lus ceeb toom dhau los hais tias, txawm hais tias ΔFosB hauv NAc tswj kev coj cwj pwm tsis zoo, nws tsis zoo li cuam tshuam nrog cov lus teb ntsig txog kev ntxhov siab (Vialou et al., 2010). Peb qhov kev tshawb pom tam sim no uas poob ntawm SRF ua rau cov lus teb anxiogenic qhia tias nws ua li ntawd los ntawm cov hom phiaj uas tsis yog ΔFosB.
Daim duab 3.
SRF tawm qhov tsis zoo los ntawm NAc txhawb nqa kev cuam tshuam cov prodepression- thiab proanxiety-zoo li phenotypes. A – C, Selective knock-out ntawm SRF los ntawm NAc, ua tiav los ntawm AAV-Cre-GFP txhaj rau NAc ntawm Srffl / fl nas, txo latency mus rau immobility hauv qhov yuam kev ua luam dej (n = 14-18 / pab pawg; A) thiab txo cov sijhawm siv nyob hauv lub chaw zov me nyuam thiab siv sijhawm hauv kev coj ua lub teeb nyob hauv qhov chaw sib tw qhib (B) thiab cov teeb pom kev tsaus ntuj / tsaus (C), feem (n = 5–15 / pab pawg). D, Tsis muaj qhov sib txawv hauv cov kev ua haujlwm hauv lub hauv paus hauv paus tau pom nyob hauv thaj chaw qhib ntawm cov nas uas tau txais txhaj tshuaj ntawm AAV-GFP lossis AAV-Cre-GFP. E, F, Muaj kev cuam tshuam ntau ntxiv kom paub qhov tsis paub pab (n = 7–8 / pab pawg; E) thiab kev nyuaj siab ntxhov plawv (n = 5–6 / pab pawg; F), raws li ntsuas, feem, ntawm latency rau kev khiav thiab lub sijhawm sib raug zoo Cov. Cov ntaub ntawv tso tawm tau qhia raws li txhais tau hais tias ± SEM (sawv cev tam li cov ntawv qhia yuam kev). * p <0.05 tiv tiag GFP lossis tiv thaiv hom phiaj tsis tuaj kawm ntawv; ** p <0.01 tiv tiag GFP; *** p <0.001 tiv tiag GFP.
Tom ntej no peb tau kawm txog seb SRF qhov raug lawb tawm hauv NAc tseem yuav ua kom tus tsiaj lub zog muaj kev cuam tshuam nrog kev puas tsuaj los ntawm kev ntxhov siab tsis tu ncua. Srffl / fl cov nas, txhaj nrog AAV-Cre-GFP lossis AAV-GFP mus rau hauv NAc, tau tshuaj xyuas ob qhov qauv kev nyuaj siab, kawm tsis paub pab thiab mob ntsws sib tw. Hauv kev kawm tsis paub pab, Srffl / fl tsiaj tau txais AAV-Cre-GFP tau pom kev nce ntxiv kom khiav tawm ntawm qhov ko taw poob siab tom qab ua ntej pom kev tiv thaiv tsis tau txhais taw kev nyuaj siab (kev kho mob × kev sim sib cuam tshuam, F (14,180) = 10.2; t kuaj nrog Bonferroni kev kho, p <0.001; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01), qhia txog kev muaj peev xwm txo tau txoj kev coj tus cwj pwm tsis zoo (Daim duab 3E). Ib yam li ntawd, cov hauv zos SRF tshem tawm los ntawm NAc kuj nce kev sib raug zoo (t (10) = 1.8; p <0.05) piv nrog AAV-GFP-txhaj tshuaj tswj cov tsiaj tom qab kev sib raug zoo ntawm kev nyuaj siab (Daim duab 3F), cov txiaj ntsig zoo li cuam tshuam.
Tsis muaj kev koom tes ntawm SRF nyob rau hauv ΔFosB qhov xau thiab kev coj tus cwj pwm rau cov yeeb dawb
Muab hais tias ΔFosB tseem ua rau NAc teb rau kev siv yeeb siv tshuaj ntawm kev tsim txom xws li yeeb dawb, nws yog qhov txaus siab los tshuaj xyuas lub luag haujlwm tseem ceeb rau SRF hauv kev siv yeeb dawb. Tsis zoo li kev sib raug zoo ntawm lub neej txoj kev ntxhov siab, kev pheej hmoo hauv cocaine tsis hloov pauv SRF cov protein qhia hauv NAc (t (14) = 0.8; p> 0.05) (daim duab 4A) thiab tsis muaj teebmeem rau SRF kev khi rau fosB noob txhawb hauv thaj chaw paj hlwb no. (t (4) = 0.7; p> 0.05) (Daim duab 4B). Qhov no qhia tau tias, qhov tsis sib haum xeeb rau kev ntxhov siab, qhov pib ua rau ΔFosB tom qab kev ua yeeb yam ntev ntev tsis muaj kev kho kom haum xeeb los ntawm SRF. Peb tau sim qhov no ncaj qha los ntawm kev soj ntsuam seb "accumFosB tsub zuj zuj tom qab cov neeg muaj yeeb ntev tuaj hauv Srffl / fl cov tsiaj uas tau txais AAV-Cre-GFP piv rau AAV-GFP rau NAc. Peb pom tias SRF qhov kev tshem tawm tsis muaj kev cuam tshuam rau qhov muaj cocaine aineFosB txuam nrog hauv thaj chaw no lub hlwb (Daim Duab 4C).
Daim duab 4.
Poob ntawm SRF twb tsis muaj kev cuam tshuam rau yeeb yaj kiab induction ntawm ΔFosB los yog kev tswj cai tswj hwm. A, B, Cocaine d, 7, 20 mg / kg cocaine-HCI) twb tsis zoo rau SRF protein qhia hauv NAc (A) lossis rau SRF los txhawb rau tus neeg mob fosB txhawb rau hauv cheeb tsam lub hlwb (B) 24 h tom qab tshuaj raug (n = 5 / pawg). C, ΔFosB txuam nrog, ntsuas cov tshuaj tiv thaiv kab mob, tom qab tus kab mob kis tau tus mob tsis yog NAc-khov-tawm ntawm SRF. D, E, Kev rho tawm ntawm SRF los ntawm NAc kuj tsis muaj kev cuam tshuam rau kev ua haujlwm ntawm lub plhom dej tom qab lub ntsev noj tshuaj (x XUM) ua rau kev ua rau muaj kev xiam oob qhab thiab xoos (n = 1 / pawg) (d 8-1; D) lossis ntawm cov yeeb yaj kiab uas muaj qhov chaw nyiam (n = 7 / pawg; E). Cov ntaub ntawv tau muab tso tawm yog txhais tau hais tias txhais tau tias SEM (sawv cev ua yuam kev tuav).
Txhawm rau taug qab ntawm qhov kev tshawb pom uas txaus ntshai no, peb tau tshawb xyuas seb puas xaiv SRF los ntawm NAc hloov cov lus teb coj cwj pwm ntawm yeeb dawb. Txheeb nrog SRF tsis muaj kev cai ntawm ΔFosB induction los ntawm cocaine, NAc-tshwj xeeb khob-tawm ntawm SRF tsis muaj kev cuam tshuam ntawm cov kev ua haujlwm hauv lub zog ua rau raug mob cocaine lossis thaj chaw hauv thaj chaw pom tom qab rov ua yeeb dawb (kev kho mob × lub sijhawm sib cuam tshuam, F (4,80) = 0.3; p> 0.05) (Daim duab 4D). Zoo li no, NAc-tshwj xeeb khob-tawm ntawm SRF tsis muaj kev cuam tshuam rau qhov chaw muaj yeeb dawb (t (14) = 0.1; p> 0.05) (Daim Duab 4E), uas muab cov txiaj ntsig tsis ncaj ntawm cocaine.
kev sib tham
Qhov kev tshawb nrhiav no pom tias SRF yog ib qho tshiab ntawm tus neeg tuaj kho mob ntawm ΔFosB hauv NAc tom qab tus neeg muaj kev nyuaj siab ntxhov plawv, thiab hais txog SRF hauv kev loj hlob ntawm kev nyuaj siab-thiab kev ntxhov siab-zoo li tus cwj pwm. Peb muaj cov pov thawj uas muaj kev ncaj ncees hais tias muaj kev sib tw ntawm kev sib tw ua rau cov neeg muaj kev nyuaj siab tsawg dua hauv SRF ntau dua nyob hauv NAc, tiam sis tsis resilient, tsiaj txhu, thiab tias qhov kev txo qis no tiv thaiv qhov ΔFosB nyob rau hauv cheeb tsam lub hlwb, uas peb tau qhia yog tsim nyog rau kev daws teeb meem nrog kev nyuab siab, xws li, resilience (Vialou li al., 2010). Qhov zoo sib xws hauv SRF qhia tau pom nyob rau hauv NAc cov tib neeg muaj kev nyuaj siab, qhov twg ΔFosB mRNA thiab cov protein qhia tau tsawg dua. Hauv kev sib piv, theem ΔFosB tsis tau txo cov NAc ntawm cov kab mob uas raug tau, txawm tias muaj kev txo ntawm SRF, uas yog los ntawm lwm cov kev hloov kho, raws li tseem tsis tau paub, nyob rau hauv kev tswj cov kev qhia ΔFosB. Lub luag haujlwm rau SRF hauv kev kho kom haum rau ΔFosB induction hauv NAc tom qab cov kev nyuab siab ntev yog tsim los ntawm kev siv cov tshuaj caj dab inducible ntawm SRF ntawm thaj chaw hauv lub hlwb. Kev coj tus cwj pwm ntawm cov nas muaj nrog cov NAc-specific SRF knock-out ntxiv rau SRF los ua si lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev tsim kho ob qho tib si thiab kev ntxhov siab vim muaj kev ntxhov siab-thiab muaj kev ntxhov siab nyiam. Hauv kev sib txawv ntawm kev sib txawv, SRF deletion tsis muaj kev cuam tshuam rau ΔFosB qhov kev raug mob hauv cov lus teb rau cov neeg ua hauj lwm cov neeg ua hauj lwm los sis cov kev coj coca. Cov kev tshawb pom no txhawb cov haujlwm tshiab rau SRF hauv kev tswj ntawm qhov ΔFosB thiab qhov kev coj tus cwj pwm coj mus rau lwm qhov perturbations.
Cov ntaub ntawv SRF-mediated tau pom yav dhau los tau pom los ntawm kev ua rau kev ua haujlwm, ua rau muaj kev mob plab zis, thiab ntxiv rau cov kev ua kom tsis muaj zog neurotrophic, tshwj xeeb tshaj yog thaum muaj qhov cuam tshuam los ntawm lub paj hlwb ntawm lub paj hlwb (BDNF) (Bading li al., 1993; Xia thiab al., 1996; Johnson li al., 1997; Tse et al., 2004; Kalita et al., 2006; Knöll thiab Nordheim, 2009). Qhov no cuam tshuam txog lo lus nug uas yog vim li cas SRF yog qhov kev txiav tawm hauv NAc ntawm susceptible, tiam sis tsis resilient, nas tom qab mob kev sib tw kev ntxhov siab. Cov kev cai sib txawv no feem ntau yuav tsis kho los ntawm dopamine los yog BDNF cov phiajcim, vim tias cov pom muaj kabmob BDNF nce ntau zog BDNF ntau ntxiv thiab nce hauv BDNF signaling nyob rau hauv NAc thiab ntxiv kom tawg ntho tawg ntawm ventral tegmental (VTA) dopamine neurons, uas yog tus lag luam hauv NAc, whereas resilient tsiaj tso saib theem qis ntawm BDNF signaling thiab VTA firing nqi (Krishnan li al., 2007). Ib qho tseem ceeb yog tias SRF qhov kev qhia yog suppressed hauv NAc hauv qhov lus teb rau qhov kho glutamatergic puav pheej ntawm lub cheeb tsam lub hlwb, uas peb tau pom yog sib txawv ntawm cov kev tswj ntawm cov neeg mob siab tawv (Vialou li al., 2010). Ntxiv ua hauj lwm yuav tsum tau ncaj qha mus kawm no thiab lwm cov mechanisms tau.
Cov kev tshawb fawb tsis ntev los no siv cov kab mob genome thiab lwm txoj kev qhia tau tias ~ 5-10% ntawm SRF lub hom phiaj rau cov neurons yog cov noob thaum ntxov (Philippar thiab lwm tus, 2004; Ramanan et al., 2005; Eff et al., 2006; Knöll thiab Nordheim, 2009). Qhov no zoo ib yam nrog peb cov ntaub ntawv qhia txog lub luag haujlwm tseem ceeb rau SRF nyob rau hauv qhov induction ntawm ΔFosB, ib yam khoom ntawm lub ntsws tam sim thaum ntxov, los ntawm kev nyuab siab. Interestingly, heev heev SRF lub hom phiaj pom hauv cov kev tshawb fawb ntau kuj sawv cev rau lub hom phaj ntawm ΔFosB hauv NAc (Kumar li al., 2005; Renthal et al., 2008, 2009; Maze et al., 2010). Ntawm cov feem ntau cov noob no muaj ntau yam uas paub tias yuav tswj cov neuronal cytoskeleton (piv txwv, Cdk5, Arc, thiab Actb). Qhov no, tig mus, yog cov lus ceeb toom hais tias SRF raug cuam tshuam rau actin dynamics thiab neuronal motility nyob rau hauv ntau hom neuronal cell (Alberti li al, 2005; Ramanan et al., 2005; Knöll et al., 2006), yog qhov ΔFosB paub cuam tshuam txog dendritic qeeb qeeb outgrowth ntawm NAc neurons (Maze li al., 2010). Xws li hom kev haumxeeb yuav muaj kev cuam tshuam cov teebmeem ntawm SRF, nrog rau nws qhov kev xav ntawm ΔFosB, ua yeeb yam rau ntawm ntau hom noob los cuam tshuam rau lub cev tsis sib haum xeeb thiab, qhov kawg, kev coj cwj pwm.
SRF kuj tau pom tias ua cov yeeb yam tseem ceeb hauv cov kev cai ntawm cov khoom siv synaptic thiab kev qhia txog cov noob caj noob qaum thiab kev coj cwj pwm. Piv txwv, poob ntawm SRF-txhawj txog qhov pib ntawm noob caj dab thaum teb rau qhov kev tshawb nrhiav ntawm ib qho chaw tshiab los yog kev ua kom lub cev ntawm cov hlab ntsha ntawm cov hlab ntsha los ntawm kev siv lub cev tsis sib thooj tau ua rau cov neeg tsis muaj zog nyob hauv hippocampus ntawm Srf mutants (Ramanan et al. , 2005; Eff thiab lwm tus, 2006). Tsis tas li ntawd, SRF qhov kev lag luam nyob hauv hippocampus tau pom tias yuav ua rau muaj kev nyuaj siab hauv kev nyuaj siab ntev, qhov kev qhia ntxov thaum ntxov ua rau lub ntsiab lus tshiab, thiab qhov tsis zoo los ntawm kev tshawb nrhiav qhov chaw tshiab (Eff thiab lwm, 2006). Cov ntaub ntawv no tsim qhov tseem ceeb ntawm SRF hauv tus tsiaj lub peev xwm los hloov kho kom haum rau ib puag ncig ib puag ncig, zoo li hauv cov txheej txheem hais txog kev kawm los hloov chaw nyob ib puag ncig tshiab, lossis, nyob rau hauv kev hloov kho rau cov kev xav tsis zoo kev xav, kom tiv thaiv cov kev tshaj tawm ntawm kev ntxhov siab -kev tsim cov kev coj ua tsis zoo, xws li hauv peb qhov kev kawm tam sim noCov. Yog li, peb pom tias cov tsiaj ua kom pom qhov tsis txaus nyob rau hauv SRF cov lus qhia, tsis hais hauv kev sib raug zoo hauv kev nyuaj siab hauv cov neeg muaj feem cuam tshuam lossis hla ncaj qha ntawm SRF, ua rau muaj kev nyuaj siab- thiab cov kev coj ua zoo li qhov tsis txaus siab. Vim tias tib neeg kev nyuaj siab kuj nthuav qhia nrog tsawg dua SRF qib hauv NAc, nws yog qhov muaj peev xwm ua tau tias SRF ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev tswj hwm tus tib neeg lub peev xwm los hloov kho qhov tsis zoo rau ib puag ncig, ib feem los ntawm cov kev cai ntawm ΔFosB qhia hauv NAc.
TUS NEEG MECHANISMS: NTXIV VS STRESS RESISTANCE
Ib txoj kev tshawb nrhiav txoj kev tshawb nrhiav tam sim no yog tias, txawm tias SRF yuav tsum tau rau ΔFosB txuam nrog hauv NAc hauv kev teb rau qhov kev nyuab siab, nws yuav tsis tsum rau ΔFosB induction hauv tib lub cheeb tsam hauv cov lus teb rau cov neeg muaj mob cocaine. Ib yam nkaus li, SRF tsis raug tseev kom muaj kev coj tus cwj pwm coj zoo rau cov tshuaj. Cov ntaub ntawv no qhia tau tias, txawm tias qhov tseeb tias qhov ΔFosB tau ua rau hauv NAc cov lus teb rau ntau hom stimuli (Nestler li al., 1999; Nestler, 2008), muaj tshwm sim los ua cov txheej txheem molecular txoj hau kev ua rau ΔFosB qhov qis. Ib qho kev piav qhia rau cov kev tshawb pom no yog qhov sib txawv ntawm cov xov tooj ntawm tes uas pom tau tias muaj kev txuam nrog ΔFosB rau qhov kev ntxhov siab txog cocaine. Mob nyhav dhau los ua rau ΔFosB kwv yees li ntawm ob qhov kev loj ntawm NAc nrab spiny neurons, cov neeg feem ntau yog D1 tiv thaiv D2 dopamine receptors, cov neeg mob cocaine induces ΔFosB feem ntau hauv D1 + neurons (Kelz thiab al., 1999; Perrotti et al., 2004) . Yog li, nws muaj peev xwm hais tias txoj kev SRF-nyob yuav tseem ceeb rau ΔFosB induction hauv D2 + neurons. Txawm li cas los xij, qhov no yuav tsis piav qhia qhov tsis zoo ntawm ΔFosB induction hauv SRF knock-out nas tom qab cov kev nyuab siab ntev, vim tias cov induction tshwm sim hauv ob leeg neuronal subtypes. Lwm txoj kev piav qhia yog tias muaj kev nyuab siab thiab mob coca tob tob hauv cov kab mob hauv cov hlwb hauv Nacas, nrog kev mob nyhav los ntawm kev ua hauj lwm los ntawm hloov cov kab mob glutamatergic, raws li tau sau tseg ua ntej, thiab cov neeg ua hauj lwm ntev los ntawm D1 receptor signaling (Nestler, 2008). Tseem muaj lwm qhov yog tias ΔFosB induction los ntawm kev nyuab siab ntev li cov neeg mob cov kabmob uas yog sib txawv ntawm cov kev kho cov kabmob uas txawv txav ntawm cov neural inputs innervating cov NAc los ntawm ntau yam glutamatergic projection regions, piv txwv li, ntau thaj tsam ntawm prefrontal cortex, hippocampus, thiab amygdala. Ntau cov hauj lwm ntxiv yog xav tau los tshawb txog cov no thiab lwm txoj hau kev.
Ua ke, peb cov kev tshawb pom taw qhia txog kev hloov tshiab los ntawm kev siv ΔFosB hauv NAc los kho cov lus teb rau cov lus teb rau cov nyom ntxhov siab. Txoj kev tshawb xyuas no tseem muab cov tswv yim tseem ceeb rau lub luag hauj lwm ua los ntawm SRF nyob rau theem ntawm NAc hauv kev tswj kev nyuaj siab - thiab kev ntxhov siab zoo li yeeb yamCov. Tau txais kev nkag siab zoo dua ntawm SRF lub luag haujlwm kev hloov pauv hauv kev tswj hwm ntawm kev coj tus cwj pwm yuav pab txog kev txheeb xyuas cov cim tshiab cov phiaj xwm koom nrog ua kom muaj kev cuam tshuam txog kev ntxhov siab, thiab kuj yuav pab txhim kho kev txhim kho tshuaj tiv thaiv kab mob yav tom ntej.
Cov haujlwm no tau txais kev pabcuam los ntawm lub National Institute of Mental Health thiab Lub Chaw Saibxyuas Kev Lag Luam Lub Tebchaws ntawm Txoj Kev Tsim Txom Siv Tshuaj thiab los ntawm kev tshawbfawb koom nrog AstraZeneca. Peb ua tsaug rau David D. Ginty los muab cov nas Srffl / fl.
Kev xa ntawv yuav tsum xa moog rua Eric J. Nestler, Fishberg Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Qhov Chaw, Box 1065, New York, NY 10029-6574. [email tiv thaiv]
Copyright © 2010 tus sau phau ntawv 0270-6474 / 10 / 3014585-08 $ 15.00 / 0
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