Istovremena izloženost metamfetaminu i seksualnom ponašanju povećava naknadnu nagradu za lijekove i uzrokuje kompulzivno seksualno ponašanje kod mužjaka štakora (2011)

J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.

Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Coolen LM.

izvor

Zavod za anatomiju i biologiju stanica, Schulichova škola za medicinu i stomatologiju, Sveučilište zapadnog Ontarija, London, Ontario N6A5C1, Kanada.

Sažetak

Korisnici metamfetamina (Meth) navode da su povećali seksualni užitak, brojni seksualni partneri i uključili se u nezaštićeni seks zbog gubitka inhibitorne kontrole. Ovo kompulzivno seksualno ponašanje pridonosi povećanoj prevalenciji spolno prenosivih infekcija, ali neuralna osnova za to je nepoznata. Prethodno smo ustanovili paradigmu za kompulzivno seksualno ponašanje u mužjaka štakora u kojoj je visceralna bolest izazvana litijevim kloridom uparena sa seksualnim ponašanjem (Davis i sur., 2010; Frohmader i sur., 2010a). Sadašnja studija ispitala je učinke ponovljene primjene Meth na seksualnu izvedbu, kompulzivno seksualno ponašanje i seks ili Meth nagradu. Prvo, rezultati su pokazali da sedmodnevno davanje 2 mg / kg, ali ne i 1 mg / kg, Meth, povećava latencije za iniciranje parenja. Ovo oštećenje je bilo očigledno 30 min nakon zadnje primjene Meth, ali je disipirano nakon 1 ili 7 d sljedeće apstinencije lijeka. Ponavljani 1 mg / kg Izlaganje metu rezultiralo je prinudnim seksualnim ponašanjem 2 tjedana nakon posljednje primjene Meth. Taj je učinak ovisio o primjeni Meth koji je bio istodoban sa seksualnim iskustvom i nije opažen kod seksualno iskusnih životinja koje su primale samo Meth. Štoviše, istodobni Meth i seksualni doživljaj poboljšali su uvjetovano mjesto (CPP) za Meth i za istodobni Meth i parenje u usporedbi s Meth ili samim parenjem. Nasuprot tome, CPP za sam parjenje je smanjen. Zajedno, ovi podaci ukazuju da je povezanost između uporabe droga i parenja može biti potrebna za izražavanje kompulzivnog seksualnog ponašanja i da je u korelaciji s povećanom nagradom koja traži istovremenu izloženost Methu i parenje.

Prethodni odjeljakSljedeći odjeljak

Uvod

Bolesti povezane s seksualnim zdravljem unutar populacija ovisnika podigle su svijest o učincima zlouporabe droga na seksualno ponašanje, budući da je kronična uporaba droga povezana s nesigurnim seksualnim praksama što rezultira povećanom prevalencijom spolno prenosivih infekcija, uključujući virus ljudske imunodeficijencije (HIV) (Crowe i George, 1989; Peugh i Belenko, 2001; Sánchez i sur., 2002; Raj i sur., 2007; Fisher et al., 2011). Ovi učinci lijekova na seksualno ponašanje dobro su dokumentirani za psihostimulans metamfetamin (Meth). Korisnici meta često prijavljuju pojačanu seksualnu želju, uzbuđenje i zadovoljstvo te identificiraju te čimbenike kao primarnu motivaciju za uporabu droga (Semple i sur., 2002; Schilder i sur., 2005; Green i Halkitis, 2006). Štoviše, zlouporaba meta obično je povezana s gubitkom inhibitorne kontrole spolnog ponašanja ili seksualno kompulzivnog ponašanja (Halkitis et al., 2001; McKirnan i sur., 2001; Rawson i sur., 2002; Green i Halkitis, 2006) i povećana prevalencija HIV-a (Frosch i sur., 1996; Halkitis et al., 2001; Parsons i Halkitis, 2002).

Ljudski izvještaji koji prikazuju upotrebu meta kao prediktor seksualnog rizičnog ponašanja temelje se na samo-izvješćima od kroničnih korisnika Metha koji nemaju pouzdano mjerenje odnosa između upotrebe meta i seksualnog ponašanja (Frohmader et al., 2010b). Dakle, istraživanje Meth-induciranih promjena u seksualnom ponašanju pod kontroliranim eksperimentalnim postavkama pomoću životinjskog modela potrebno je za razumijevanje složene povezanosti između Metha i seksualnog ponašanja.

Nedavno je naš laboratorij ispitivao učinke akutnog Metha na kompulzivno traženje seksa kod mužjaka štakora (Frohmader i sur., 2010a). Ove studije koristile su uvjetovanu paradigmu averzije prema spolu u kojoj su muški štakori učili povezivati ​​parenje s kasnijom visceralnom bolesti (Peters, 1983; Agmo, 2002). Kada se ta povezanost između parenja i averzivnog podražaja ustanovi, životinje neće inicirati ponašanje parenja (Davis i sur., 2010; Frohmader i sur., 2010a). Predtretiranje metom u jednoj injekcijskoj sedmici prije kondicioniranja poremetilo je stjecanje inhibiranih spolnih odgovora (Frohmader i sur., 2010a). Stoga su muški štakori koji su prethodno tretirani s Meth-om tražili seksualno ponašanje iako je parenje bilo povezano s averzivnim stimulusom; to se nazvalo maladaptivnim ili kompulzivnim parenjem.

Kako su prethodne studije testirale učinke akutnog ubrizgavanja lijekova i istraživanja koja su istraživala učinke ponovljenog Metha na spolno ponašanje mužjaka štakora, ograničen je, glavni cilj ove studije bio je istražiti učinke ponovljene primjene Meth na različite aspekte seksualnog ponašanja, uključujući performans, kompulzivno traženje seksa i nagrada. Prvo, učinci ponovljenog Meth na parenje su testirani nakon primjene lijeka i nakon perioda apstinencije lijeka za razlikovanje kratkoročnih i dugoročnih učinaka Metha na seksualnu funkciju. Zatim su istraženi učinci ponovljene Meth administracije na maladaptivno seksualno ponašanje, primjenjujući uvjetovanu paradigmu averzije prema spolu. Osim toga, utvrđeno je jesu li naučene povezanosti između ponovljenog izlaganja Methu i seksualnog ponašanja bitne za učinke Metha na maladaptivno seksualno ponašanje. Konačno, ispitano je da li ponovljena izlaganja Methu rezultiraju poboljšanom nagradom za Meth i / ili parenje, što je određeno paradigmama uvjetovane preferencije mjesta (CPP).

Materijali i metode

Teme

Odrasli mužjaci štakora Sprague Dawley (210-225 g) dobiveni su od Charles River Laboratories i smješteni u parove istog spola u standardne kaveze od pleksiglasa (kućni kavezi) koji sadrže komade PVC cijevi za obogaćivanje okoliša. Životinje su bile smještene u prostoriji koja je održavana na 12 / 12 h ciklusu obrnutog svjetla / mraka (svjetla u 11: 00 AM) s raspoloživom hranom i vodom ad libitum, Sva su ispitivanja provedena tijekom ciklusa mraka pod crvenim osvjetljenjem. Ženke poticaja (200-225 g; Charles River Laboratories) korištene za seksualno ponašanje bile su bilateralno ovarijektomirane i primile su potkožni implantat koji je sadržavao 5% estradiol benzoata i 95% kolesterola. Kako bi se inducirala seksualna receptivnost, ženkama je prije spolnog ponašanja davano 0.5 mg progesterona u 0.1 ml sezamovog ulja (sc) 4 h. Eksperimentalni postupci odobreni su od strane Odbora za njegu životinja na Sveučilištu Zapadnog Ontarija i Odbora za njegu i uporabu životinja sa Sveučilišta u Michiganu te su se složili sa smjernicama kanadskog Vijeća za njegu životinja i Nacionalnih instituta za zdravlje.

Eksperimentalni nacrti

Seksualno ponašanje

Trenutni eksperiment je istraživao učinke ponovljenog Metha na seksualnu izvedbu i motivaciju neposredno nakon ubrizgavanja lijeka i nakon razdoblja apstinencije. Trideset i tri mužjaka štakora stekli su seksualno iskustvo u odvojenim kavezima za testiranje (arene za parenje; 60 × 45 × 50 cm) koje su sadržavale čistu posteljinu tijekom pet parova za parenje dva puta tjedno. Tijekom svakog parenja, mužjacima je bilo dopušteno da se pare s receptivnom ženkom do izlaganja jedne ejakulacije ili za 1 h, što god se dogodilo prvo. Tjedan dana nakon posljednjeg parenja, mužjaci su bili prilagođeni eksperimentalnim postupcima i primili subkutanu injekciju 1 ml / kg fiziološke otopine tijekom tri uzastopna dana. Nakon svake injekcije, životinje su smještene u komore lokomotorne aktivnosti od pleksiglasa (40.5 × 40.5 cm; Medovi suradnici) opremljene s fotonaponskim nizovima 16 × 16; lokomotorna aktivnost zabilježena je za 30 min. Osim snimanja ambulantnog ponašanja nakon ubrizgavanja u tretman, stavljanje muškaraca u lokomotorne komore dalo je okruženje povezano s drogom različito od ponašanja parenja. Zatim, mužjaci su primali dnevnu injekciju 1 ili 2 mg / ml / kg Meth ili nosač (fiziološka otopina, 1 ml / kg; n = 11 svaki) za 7 uzastopnih dana. Nakon svake injekcije, mužjaci su smješteni u komore lokomotorne aktivnosti i zabilježena je lokomotorna aktivnost za 30 min, nakon čega su se vratili u svoje kaveze. Posljednjeg dana primjene Meth, mužjaci su uklonjeni iz komore lokomotorne aktivnosti nakon 30 min i stavljeni u arenu za parenje kako bi testirali učinke Metha na seksualno ponašanje. Životinje su ponovno testirane na seksualno ponašanje u arenama parenja nakon 1 d ili 1 tjedna apstinencije.

Tijekom parenja, promatrani su i zabilježeni standardni parametri za seksualno ponašanje, uključujući latencije za vrijeme (od uvođenja ženke do prvog uspona) i intromission (vrijeme od uvođenja ženke do prvog intromisije), što ukazuje na seksualnu motivaciju (Hull i sur., 2002), kao i latenciju do ejakulacije (vrijeme od prve intromicije do ejakulacije), broj uspona i intromisije prije ejakulacije, te postejaculacijski interval, koji su mjere seksualne izvedbe (Hull i sur., 2002; Pfaus, 2009. (monografija).). Razlike između skupina utvrđene su za svaki parametar seksualnog ponašanja pomoću neparametrijske Kruskal – Wallisove analize i Dunnove analize post hoc usporedbe, na razini značajnosti 0.05-a.

Lokomotorna aktivnost

Lokomotorna aktivnost nakon svake injekcije Metha analizirana je pomoću softvera za analizu Med Associates kao prijeđena udaljenost u intervalima od 5 minuta. Grupne razlike ispitivane su pomoću neparametrijske Kruskal – Wallisove analize i Dunnove analize post hoc usporedbe. Da bi se ispitala Methom inducirana lokomotorna senzibilizacija, Meth-inducirana aktivnost tijekom posljednjeg 10 min testa uspoređivana je između prvog i sedmog dana injekcije u svakoj grupi za liječenje dozom lijeka pomoću uparenog t ispitivanja. Na sve usporedbe primijenjena je razina značajnosti 0.05-a.

Uvjetovana odbojnost prema spolu

Eksperiment 1.

Prvo, 50 mužjaci štakora navikli su se na injekcije fiziološke otopine tijekom tri uzastopna dana, a muškarci su dobivali seksualno iskustvo tijekom tri sjednice parenja. Prije svakog susreta parenja, životinjama je injicirano bilo 1 mg / kg Meth ili 1 ml / kg fiziološke otopine (sc), smješteno u arene za parenje, i 30 min kasnije, bilo je dopušteno da se pare s receptivnom ženkom do ejakulacije ili 1 h. Parametri za seksualno ponašanje su zabilježeni i analizirani (vidi Seksualno ponašanje, gore). Dva tjedna kasnije, životinje su bile podvrgnute uvjetovanoj paradigmi averzije prema spolu. Mužjaci su podijeljeni u četiri pokusne skupine prema prethodnom tretmanu (Meth ili fiziološka otopina) i kondicioniranju [litijev klorid (LiCl) spojen ili nepodoban]; grupe su bile neparne (n = 12), Meth-neparno (n = 12), slano-upareno (n = 13) i Meth-upareno (n = 13). Uspješna paradigma averzije sastojala se od osam uzastopnih kondicioniranih pokusa 2. Tijekom prvog dana, svi mužjaci su bili smješteni u arenu za parenje za period navike 10 min, nakon čega je uvedena receptivna ženka. Ženke su namirisane brisanjem bademovog ulja na vratu i bazi repa prije parenja, budući da se pokazalo da mirisni znakovi olakšavaju muško ponašanje i jačaju kondiciju (Lawrence i Kiefer, 1987; Agmo, 2002). Mužjacima je bilo dopušteno parenje tijekom 30 min ili do jedne ejakulacije. Ako se unutar prvog 15 min nije dogodilo upuštanje, parenje je prekinuto. Jedna minuta nakon ejakulacije ili završetka ispitivanja, mužjacima je dana intraperitonealna injekcija 127.2 mg / kg 10 ml / kg LiCl (parni mužjaci) ili fiziološka otopina (mužjaci nespareni). LiCl ili fiziološka otopina primijenjeni su bez obzira na to je li došlo do parenja. Slijedeći dan, nespojeni mužjaci su primili injekciju LiCl s 10 ml / kg dok su parni mužjaci primali fiziološku otopinu. Životinje su vraćene u kućnu kavezu nakon injekcija.

Eksperiment 2.

Da bi se ispitalo jesu li učinci Meth predtretmana na uvjetnu spolnu odbojnost ovisili o istovremenom izlaganju Methu i parenju ili samo zbog Metha, proveden je dodatni eksperiment. Muški štakori (n = 20) primio seksualno iskustvo tijekom pet parenja, ali bez Meth ili fizioloških tretmana (n = 10 svaki). Umjesto toga, 1 tjedan nakon seksualnog iskustva, primili su sedam injekcija jednom dnevno bilo Meth (1 mg / kg, sc) ili fiziološka otopina, a 2 tjedna kasnije su bili podvrgnuti uvjetnoj paradigmi averzije prema spolu (vidi eksperiment 1, gore).

Za oba pokusa i za vrijeme svakog kondicioniranog ispitivanja, analizirani su parametri za seksualno ponašanje i utvrđene su razlike u grupama za svako kondicionirano ispitivanje primjenom dvosmjerne ANOVA (faktori: predtretman s metom / fiziološkom otopinom, kondicioniranje). Pearson χ2 Analiza je upotrijebljena za usporedbu razlika između skupina u postocima muškaraca koji su pokazivali gore, intromisije ili ejakulaciju unutar svake staze kondicioniranja.

Uvjetovana preferencija mjesta

Kako bi se testiralo utječe li metadremacija na nagradu za met ili seksualno ponašanje, provedeni su CPP eksperimenti. Aparat s tri odjeljka (Med Associates) koji sadrži dvije veće vanjske komore (28 × 22 × 21 cm) s prepoznatljivim vizualnim i taktilnim znakovima i odvojen malim središnjim odjeljkom (13 × 12 × 21 cm), korišten je za sve CPP eksperimente . Vrata s obje strane središnjeg odjeljka odvajala su komore i mogla su se podići kako bi se životinjama omogućilo slobodno kretanje kroz uređaj ili spustiti da ih ograniče na određeno područje. Uređaj je bio opremljen foto zrakama za mjerenje vremena provedenog u svakoj komori. Prvog dana provedeno je predispitivanje od 15 minuta kako bi se utvrdila početna preferencija svake životinje, pri čemu je svakoj životinji bilo omogućeno slobodno lutanje između komora CPP uređaja. Nisu otkrivene značajne preferencije ni za jednu komoru između eksperimentalnih skupina. Životinje su isključene iz studije ako su pokazale proširenu sklonost određenoj komori (razlika tijekom 120 s; pokazalo <10% ispitanika). Kondicioniranje je provedeno tijekom 2. i 3. dana. Tijekom kondicioniranja, prvotno nepoželjna komora (uparena komora) uparena je s nagradnom manipulacijom tijekom 30 minuta. Prvotno preferirana komora (nesparena komora) bila je uparena s kontrolnom manipulacijom. Redoslijed kojim su životinje bile izložene uparenim i nesparenim komorama uravnotežen je unutar svake eksperimentalne skupine. Posttest koji je proceduralno identičan prethodnom testiranju proveden je četvrtog i posljednjeg dana.

Eksperiment 1.

Prvo, 50 mužjaci štakora navikli su se na injekcije fiziološke otopine tijekom tri uzastopna dana, a muškarci su dobivali seksualno iskustvo tijekom tri parenja. Tijekom svakog perioda parenja, životinjama je injicirano bilo 1 mg / kg Meth ili 1 ml / kg fiziološke otopine (sc), smješteno u kaveze za testiranje, i 30 min kasnije, omogućeno je da se pari s receptivnom ženkom do ejakulacije ili 1 h. Parametri za seksualno ponašanje su zabilježeni i analizirani (za opis, vidi Seksualno ponašanje, gore). Tjedan dana kasnije, životinje su podijeljene u četiri pokusne skupine koje su odgovarale liječenju lijekovima i seksualnom učinku za CPP testiranje. Za vrijeme kondicioniranja, mužjacima je injicirano ili Meth ili fiziološka otopina (koja odgovara prethodnom liječenju lijekom) i 30 min kasnije je dopušteno da se pare do ejakulacije. Jedna minuta nakon ejakulacije, životinja je stavljena u parnu komoru. Neparena komora bila je povezana s injekcijom (Meth ili slanom otopinom) ili parenjem bez injekcije. Prateći post-test, preferencijalni rezultat (postotak vremena provedenog u uparenoj komori tijekom pretest i posttest; izračunato kao vrijeme provedeno na uparenoj komori podijeljeno s vremenom u uparenoj + neparnoj komori × 100) i CPP rezultatom (eksperiment 1; razlika u vrijeme provedeno u uparnoj komori tijekom posttesta minus pretest) izračunati su za svaki subjekt. Prednost se uspoređuje u eksperimentalnim skupinama korištenjem uparenih t testovi i CPP rezultati uspoređivani su između eksperimentalnih skupina koristeći jednosmjerni ANOVA i Fisherov test najmanje značajne razlike za post hoc usporedbe, sve s razinama pouzdanosti 95%.

Eksperiment 2.

Da bi se testiralo jesu li učinci Meth predtretmana na CPP za Meth ili parenje ovisili o istovremenom izlaganju Methu i parenju ili samo Meth-u, proveden je dodatni eksperiment. Muški štakori primili su Meth (1 mg / kg) i parili se istovremeno za 4 uzastopnih dana (n = 10). Dvije kontrolne skupine ostale su seksualno naivne i primile ili Meth ili fiziološku otopinu (n = 10 svaki). Tjedan dana kasnije proveden je CPP za Meth. Svi mužjaci su primili injekciju Meth u parnu komoru, a injekcija fiziološke otopine povezana je s nesparenom komorom. Prednost se izračunava i uspoređuje u eksperimentalnim skupinama pomoću uparenih t testovi s razinom značajnosti 0.05-a.

Eksperiment 3.

Da bi se provjerilo je li istovremena izloženost Methu i parenju kritična za promijenjenu seksualnu nagradu, provedeno je CPP istraživanje parenja. Muški štakori su primali ili Meth (1 mg / kg) ili fiziološku otopinu istovremeno s parenjem četiri uzastopna dana (n = 10 svaki). Tjedan dana kasnije testiran je CPP za seksualno ponašanje. Svi mužjaci su smješteni u parnu komoru nakon parenja i nije bilo povezivanja s neparenom komorom. Prednost se izračunava i uspoređuje u eksperimentalnim skupinama pomoću uparenih t testovi s razinom značajnosti 0.05-a.

Uvjetovana odbojnost mjesta

Da bi se provjerilo da li izloženost Methu mijenja osjetljivost na bolesti uzrokovane LiCl, proveden je pokus uvjetovane averzije mjesta (CPA). Ispitivanje CPA provedeno je tijekom prve polovice mračnog razdoblja korištenjem istog aparata kao što je korišteno za CPP pokuse (vidi Uvjetovana preferencija mjesta, gore). Tri uzastopna dana, mužjaci štakora dobili su seksualno iskustvo istovremeno s Meth (1 mg / kg) ili fiziološkom otopinom (n = 10 svaki). Tjedan dana kasnije, svi mužjaci su primili injekciju LiCl (10 ml / kg, ip) uparenu s početno poželjnom komorom, dok je ekvivalentna doza fiziološke otopine bila povezana s početno nepoželjnom komorom. Slijedeći posttest, srednja preferencija (postotak vremena provedenog u uparenoj komori tijekom pretest i posttest; izračunato kao vrijeme provedeno na uparenoj komori podijeljeno s vremenom u uparenoj + neparnoj komori × 100) i CPA rezultatom (razlika u vremenu provedenom u parova komora tijekom posttesta minus pretest) su izračunati za svakog subjekta. Prednost se uspoređuje u eksperimentalnim skupinama korištenjem uparenih t testovi, dok su CPA rezultati uspoređivani između eksperimentalnih skupina koje su koristile nesparen t testovi, svi s razinom značajnosti 0.05-a.

Rezultati

Seksualno ponašanje

Meth je značajno utjecao na pokretanje seksualnog ponašanja kada je parjenje testirano 30 min nakon posljednje injekcije lijeka. Ovaj učinak je ovisan o dozi kod 2 mg / kg, ali ne i 1 mg / kg, Meth. Meth je značajno povećao latenciju montiranja i intromission (p = 0.001, odnosno 0.002) u usporedbi s kontrolama fizioloških otopina (Slika 1A). Meth nije utjecao na postotak mužjaka koji je pokrenuo ponašanje, a 100% mužjaka se pario u sve tri skupine liječenja. Meth nije imao dugoročne učinke na iniciranje seksualnog ponašanja, budući da mužjaci koji su prethodno bili tretirani s Meth, nisu pokazali promijenjeno ponašanje kod parenja u usporedbi s kontrolama koje su prethodno tretirane fiziološkom otopinom, kada je testiranje parenja provedeno tijekom dana uzimanja lijeka 1 i 7 (Slika 1B,C). Konačno, Meth nije utjecao na seksualnu izvedbu u bilo koje vrijeme jer nije bilo utjecaja na latencije na ejakulaciju (Slika 1) ili brojeve nosača i zapisa (podaci nisu prikazani). Tako, ponovljeni Meth je oslabio inicijaciju parenja kada je testiran ubrzo nakon davanja, ali nije imao dugoročne učinke na seksualnu motivaciju ili učinak.

Slika 1. 

Učinci ponovljenog Metha na seksualnu izvedbu. A-C, Latencije za montiranje (ML), intromission (IL) i ejakulacija (EL) nakon primjene 0, 1 ili 2 mg / kg Meth 30 min nakon sedme i posljednje injekcije lijeka (Ai dana apstinencije lijekova 1 (B) i 7 (C). Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM. * Značajne razlike od mužjaka koje su ubrizgavane fiziološkim otopinama (p <0.05).

Lokomotorna aktivnost

Met u dozama 1 ili 2 mg / kg povećao je lokomotornu aktivnost u usporedbi s kontrolama (p <0.001, 1 i 2 mg / kg; Slika 2A,B). Ponavljano davanje Metha rezultiralo je senzibiliziranim lokomotornim odgovorom - mužjaci koji su primali 1 mg / kg Meth pokazali su značajno veću lokomotornu aktivnost nakon posljednje injekcije lijeka u usporedbi s prvom injekcijom (p = 0.042; Slika 2C). Nasuprot tome, 2 mg / kg Meth rezultirao je značajno smanjenom lokomotornom aktivnošću posljednjeg dana u usporedbi s prvim danom (p = 0.009; Slika 2C), što može ukazivati ​​na povećanje stereotipnog ponašanja.

Slika 2. 

Učinci ponovljenog Metha na lokomotornu aktivnost. A, B, Udaljenost koju su prenijeli mužjaci koji su primali 0, 1 ili 2 mg / kg Meth nakon prvog (A) i zadnji (B) Injekcija meta. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM. * Značajne razlike u odnosu na kontrolu za sve tretirane skupine (p <0.05); #značajne razlike između 1 mg / kg samo za met i kontrolu (p <0.05). C, Meth-inducirani senzitivni lokomotorni odgovor. Udaljenost koju su prešli mužjaci primili 0, 1 ili 2 mg / kg Meth nakon prve i zadnje injekcije Meth tijekom posljednjeg 10 min snimanja lokomotorne aktivnosti. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM. * Značajna razlika od spolno naivnih muškaraca iste tretirane skupine (p <0.05).

Uvjetovana odbojnost prema spolu

Seksualno ponašanje

Tijekom faze Meth predtretmana eksperimenta 1, seksualno ponašanje nije bilo pod utjecajem liječenja 1 mg / kg Meth tijekom svake od tri sesije u usporedbi sa mužjacima koji su prethodno bili tretirani fiziološkom otopinom (Tablica 1). Ovi rezultati potvrđuju nedostatak učinaka ove doze Metha na seksualno ponašanje, čak i kada se daju u istom okruženju. Štoviše, Meth predobrada nije promijenila seksualno ponašanje tijekom prvog dana paradigme kondicioniranja (prije LiCl uparivanja; Tablica 1) ili tijekom bilo kojeg od kondicioniranih pokusa u grupama koje nisu u paru s LiCl. Ovi rezultati potvrđuju da Meth nije imao dugoročne učinke na seksualno ponašanje.

Pogledajte ovu tablicu: 

Tablica 1. 

Pregled seksualnog ponašanja

Kompulzivno seksualno ponašanje

Eksperiment 1.

Nasuprot tome, ponovljeni Meth tretman je povećao prinudno traženje seksa. U kontroli životinja koje su prethodno tretirane fiziološkom otopinom, uvjetovana odbojnost prema spolu značajno je spriječila seksualno ponašanje. Konkretno, smanjeni postotci mužjaka koji su uspoređeni s LiCl i koji su postavljeni i intromitirani u usporedbi s mužjacima koji nisu bili upareni s fiziološkom otopinom, prvi su bili vidljivi na šestom (p = 0.039) kondicionirano ispitivanje i trajalo je kroz kondicioniranje 7 (p = 0.005; podaci nisu prikazani) i 8 (p <0.001; Slika 3B). Značajna razlika u postotku muškaraca koji su ejakulirali prvi je vidljiv na četvrtom (p = 0.041) kondicionirano ispitivanje i trajalo je tijekom kondicioniranja (p <0.001; Slika 3C). Međutim, Meth predtretman je utjecati na uvjetnu spolnu odbojnost, kao Meth-pretreted mužjaci upareni s LiCl nisu postigli značajnu inhibiciju seksualnog ponašanja do posljednjeg kondicioniranja ispitivanja u usporedbi s nesparenim Meth-pretretirani mužjaci. Konkretno, postoci Met-pretretiranih LiCl-parovanih muškaraca koji pokazuju intromisije i ejakulaciju su značajno smanjeni samo tijekom kondicionog ispitivanja 8 (p = 0.03 i p = 0.011, redom). Prema tome, Meth predtretman 2 tjedana prije početka kondicioniranja rezultirao je maladaptivnim ili kompulzivnim ponašanjem koje traži seks.

Slika 3. 

Učinci istovremenog parenja (seksa) i Meth predtretiranja na uvjetnu odbojnost prema spolu (Eksperiment 1). AEksperimentalne skupine uključivale su mužjake koji su bili tretirani fiziološkom otopinom (Sal) ili Meth, koji su primali LiCl slijedeće parenje (parni mužjaci) i mužjaci koji su prethodno bili tretirani fiziološkom otopinom ili Meth i koji su primali slanu otopinu nakon parenja. Tijekom drugog dana svakog kondicionog pokusa, parni mužjaci su primali fiziološku otopinu, a parni mužjaci su primali LiCl. B, C, Postotak ugradnje muškaraca (B) i ejakulacija (C) tijekom uvjetovane odbojnosti prema spolu nakon prethodne obrade Methom istodobno s seksualnim iskustvom. * Značajna razlika u odnosu na mužjake koji nisu prethodno bili liječeni fiziološkom otopinom (p <0.05); #značajna razlika u odnosu na muškarce koji nisu prethodno liječenip <0.05).

Eksperiment 2.

Učinci predobrade Metha na uvjetnu odbojnost prema spolu bili su ovisni o istodobnom iskustvu Metha i parenja. Konkretno, uvjetovana odbojnost prema spolu nije bila pogođena spolno iskusnim mužjacima koji su primili Meth predobradu i iskustvo parenja u različito vrijeme (nekonkurentno). Postotci LiCl-uparenih mužjaka koji su prethodno bili tretirani s Meth, a koji su pokazivali izdanke i ejakulacije, nisu se razlikovali od parnih mužjaka prethodno tretiranih fiziološkom otopinom (Slika 4). Ovi podaci sugeriraju da je početna povezanost između Metha i seksualnog iskustva doprinijela učincima Metha na kompulzivno seksualno ponašanje.

Slika 4. 

Učinci neprekidne pripreme parenja (spola) i meta na uvjetnu odbojnost prema spolu (Eksperiment 2). Postotak montaže muškaraca (A) i ejakulacija (B) tijekom LiCl uvjetovane averzije prema spolu nakon prethodnog liječenja Methom nije povezano sa seksualnim iskustvom. Uključene su dvije skupine: LiCl-upareni pretretirani s fiziološkom otopinom i LiCl-upareni prethodno tretirani Meth.

Uvjetovana odbojnost mjesta

Dodatni kontrolni eksperimenti otkrili su da nemogućnost inhibiranja sparivanja nakon Meth predtretmana nije uzrokovana otupljenom osjetljivošću na LiCl-induciranu visceralnu bolest, budući da su svi mužjaci formirali averziju prema komori koja je povezana s jednom dozom LiCl. Naime, i mužjaci koji su prethodno obrađeni od fiziološke otopine i Meth, proveli su značajno manje vremena u LiCl-uparenoj komori tijekom post-testa u usporedbi s pretestom (p = 0.037, odnosno 0.045; Slika 5A). Štoviše, razlika vremena provedenog u LiCl-uparenoj komori nakon posttest nasuprot pretestu bila je identična u grupama koje su prethodno tretirane s Met- i fiziološkom otopinom (Slika 5B).

Slika 5. 

Učinci istovremene pripreme parenja (spola) i meta na LiCl-inducirani CPA. A, B, Preferirani rezultat (vrijeme provedeno na uparenoj komori podijeljeno s vremenom u uparenoj + neparnoj komori × 100; A) i ocjenu CPA (razlika u vremenu provedenom u uparenoj komori tijekom post-testa minus pretest; B) u parjenim mužjacima koji su prethodno tretirani fiziološkom otopinom (Sal; sex + fiziološka otopina) ili Meth (sex + Meth). Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM. * Značajne razlike u odnosu na pretest u istoj eksperimentalnoj grupi (p <0.05).

Uvjetovana preferencija mjesta

Eksperiment 1

Istraživanja iz vlastitog izvješća otkrivaju da uporaba Metha povećava seksualno zadovoljstvo i primarna je motivacija za uporabu droga (Semple i sur., 2002; Schilder i sur., 2005; Green i Halkitis, 2006). Ovo Meth-inducirano povećanje seksualnog užitka nije testirano u modelu glodavaca. Stoga je CPP paradigma korištena za testiranje da li je seksualno ponašanje s Methom više korisno od parenja ili samo Meth administracije. U skladu s prethodnim studijama (Agmo i Berenfeld, 1990; Pfaus i Phillips, 1991; Tenk i sur., 2009), parenje u kontrolnih mužjaka koji su bili podvrgnuti fiziološkoj otopini rezultirali su CPP-om - muškarci su proveli više vremena u komori spolu / slanoj otopini-uparenoj komori nego u sali-uparenoj komori tijekom post-testa (p = 0.001; Slika 6C,D). Osim toga, kontrolni mužjaci nisu imali prednost u odnosu na spolno / slanu komoru u odnosu na spolno uparenu komoru, pokazujući da injekcija fiziološke otopine prije parenja nije utjecala na seksualnu nagradu (Slika 6C,D). Rezultati su pokazali da je Meth povećao CPP za seks u usporedbi s parenjem ili samo s Methom. Mužjaci su provodili više vremena tijekom posttest-a u spolno / meth-uparenoj komori od spolno uparene komore (p <0.001; Slika 6C) ili Meth-uparena komora (p = 0.02; Slika 6C), ili u usporedbi s kontrolnom skupinom (p = 0.002, odnosno 0.05; Slika 6D). Stoga se čini da je seksualno ponašanje istodobno s Methom više zadovoljavajuće nego seksualno ponašanje ili Meth sam u životinja koje su prethodno tretirane seksualnim ponašanjem i Meth istodobno.

Slika 6. 

Učinci istovremenog parenja (spola) i predobrade meta na parenje i met-inducirani CPP (eksperiment 1). Uključene su četiri skupine. A, Dvije skupine su primile pred-tretman za seks + salin (Sal) i slijedeći tretman u parnoj / neparnoj komori: spol + fiziološka otopina / spol, spol + fiziološka otopina / fiziološka otopina. Prva skupina služila je kao negativna kontrola, jer se od slane otopine nije očekivalo da mijenja CPP za spol. Druga skupina služila je kao pozitivna kontrola, budući da se očekuje da će spol izazvati CPP. BDruge dvije skupine dobile su seksualni tretman + Meth predtretman i sljedeće u parovanim / neparnim komorama: sex + Meth / sex ili sex + Meth / Meth. Redoslijed izlaganja životinja uparenim i nesparenim komorama uravnotežen je unutar svake eksperimentalne skupine. C, Preferirani rezultat (vrijeme provedeno na uparenoj komori podijeljeno s vremenom u uparenoj + neparnoj komori × 100). Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM. * Značajne razlike u odnosu na pretest u istoj eksperimentalnoj grupi (p <0.05). D, CPP skor (razlika u vremenu provedenom u uparenoj komori tijekom posttesta minus pretest). Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM. * Značajne razlike u odnosu prema spolu / fiziološkoj / spolnoj skupini (p <0.05).

Eksperiment 2

Zatim je utvrđeno je li istovremena predobrada Metha i spola utjecala na CPP samo za Meth u usporedbi s tretmanom fiziološkom otopinom u neparnoj komori. Doista, mužjaci koji su prethodno bili tretirani s Meth i koji su se parali zajedno sa svakom injekcijom lijeka, preferirali su Meth-parovanu komoru (p = 0.01; Slika 7). Nasuprot tome, mužjaci koji su primali ponovljene fiziološke otopine ili injekcije Metha bez konteksta parenja nisu pokazali povećanu sklonost prema Meth-uparenoj komori tijekom posttesta.

Slika 7. 

Učinci istovremene pripreme parenja (spola) i meta na Meth-inducirani CPP (Experiment 2). Preferirani skor (vrijeme provedeno na uparenoj komori podijeljeno s vremenom u uparenoj + neparnoj komori × 100) kod mužjaka prethodno tretiranih fiziološkom otopinom (Sal), Meth, ili sex + Meth. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM. * Značajna razlika u odnosu na pretest u istoj eksperimentalnoj grupi (p <0.05).

Eksperiment 3

Konačno, ispitano je da li su istodobni Meth i prethodni tretman parenja utjecali na CPP samo za parenje. Mužjaci koji su prethodno bili tretirani s Meth i parenjem nisu imali sklonost prema seksualnom ponašanju, što se očitovalo u nedostatku povećanog vremena provedenog u komori s spola. Nasuprot tome, mužjaci koji su bili tretirani slanom otopinom i parenjem činili su sklonost prema spolno uparenoj komori (p = 0.003; Slika 8). Zajedno, ovi podaci upućuju na to da povezanost između Metha i parenja rezultira povećanom motivacijom za Meth u odsutnosti parenja i za parjenje istodobno s Methom, ali smanjuje poticajnu istaknutost za parenje u odsutnosti lijeka.

Slika 8. 

Učinci istovremene pripreme parenja (spola) i Meth-a na CPP (eksperiment 3). Preferirani skor (vrijeme provedeno na uparenoj komori podijeljeno s vremenom u uparenoj + neparnoj komori × 100) kod muškaraca koji su prethodno tretirani spolom / salinom (Sal) ili spolom + Meth. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SEM.

Rasprava

Trenutna studija ispitala je učinke ponovljenog Metha na seksualno ponašanje s posebnim fokusom na seksualnu izvedbu, neprilagođeno ili kompulzivno traženje seksa, te parenje i / ili Meth nagradu. Glavni nalaz ove studije bio je da Meth predtretman nije utjecao na izražavanje seksualnog ponašanja, već je uzrokovao kompulzivno seksualno ponašanje u tjednima nakon predobrade. Ovaj učinak na kompulzivno seksualno ponašanje ovisio je o istodobnom iskustvu s Meth i parenjem. Nadalje, istodobni Meth i predobradbe za parenje povećali su Methovu nagradu, ali smanjili seksualnu nagradu. Zajedno, ove studije pokazuju da je povezanost između Metha i parenja ključna za razvoj ili izražavanje kompulzivnog seksualnog ponašanja i promjena u seksualnoj i nagradi za lijekove.

Predtretman metom, kada se paralelno s parenjem, imao dugoročne učinke na sposobnost uvjetovane spolne odbojnosti paradigme da inhibira seksualno ponašanje. Ovaj se učinak ne može lako objasniti nedostatkom učenja ili pamćenja, budući da muškarci koji su prethodno bili tretirani s Meth, nisu pokazali nikakve znakove narušenog učenja tijekom CPP ili LiCl-inducirane paradigme spolne averzije. Osim toga, malo je vjerojatno da bi ponovljena primjena niske doze Meth uzrokovala kognitivna oštećenja i neurotoksičnost tipično viđena nakon kronične izloženosti visokim dozama Meth kod štakora (Walsh i Wagner, 1992; Friedman i sur., 1998; Chapman i sur., 2001; Schröder i sur., 2003) i ljudi (Ornstein i sur., 2000; Simon i sur., 2002; Kalechstein et al., 2003), kao jednodnevne Meth bingeing paradigme koristeći istu dozu kao što trenutna studija nije ometala učenje prepoznavanja objekata i nije rezultirala neurotoksičnošću (Marshall i sur., 2007). Drugo alternativno objašnjenje za oslabljeno stjecanje ili izražavanje uvjetovane spolne odbojnosti je gubitak osjetljivosti za LiCl. Međutim, životinje su jednako sposobne postići uvjetovanu averziju prema komori prethodno uparenoj s LiCl. Stoga, mužjaci koji su prethodno bili tretirani s Meth nisu imali poremećenu asocijativnu memoriju ili smanjenu osjetljivost na bolesti uzrokovane LiCl ili LiCl. Čini se da je Meth tretman uzrokovao neprilagođeno ili kompulzivno traženje seksa, usprkos negativnim posljedicama koje su u skladu s ljudskim izvješćima (Frosch i sur., 1996; Halkitis et al., 2001; McKirnan i sur., 2001; Rawson i sur., 2002; Somlai i sur., 2003; Green i Halkitis, 2006; Springer et al., 2007).

Štoviše, učinak Meth i prethodnog tretiranja parenja na smanjenu inhibiciju maladaptivnog seksualnog ponašanja nije lako objasniti povećanom nagradom povezanom s parenjem. Nasuprot tome, kod životinja koje su primale istodobni Meth i iskustvo parenja, traženje nagrade povezano s parenjem je smanjeno. Stoga se mora predložiti drugo objašnjenje za učinke istodobne Meth i prethodne obrade parenja na izraz maladaptivnog seksualnog ponašanja. Nedavna neuroanatomska studija iz našeg laboratorija identificirala je područja mozga gdje Meth može posredovati učincima na seksualno ponašanje (Frohmader et al., 2010c). Ovdje je neuronska aktivacija inducirana parenjem ili Meth ispitana je pomoću markera neuralne aktivnosti, kao što je Fos, odnosno fosforilacija MAPK. Meth i parovani koaktivirani neuroni u nucleus accumbens, bazolateralnoj amigdali i prednjem dijelu zupčanika medijalnog prefrontalnog korteksa (Frohmader et al., 2010c) iu orbitofrontalnom korteksu (Frohmader i Coolen, 2010). Prefrontalni i orbitofrontalni korteksi su od posebnog interesa jer doprinose ovisničkom ponašanju (Kalivas i Volkow, 2005; Kalivas i sur., 2005; Lasseter et al., 2010; Winstanley i sur., 2010). Štoviše, hipoaktivnost ovih područja mozga povezana je s nekoliko psihijatrijskih stanja povezanih s gubitkom inhibitorne kontrole (Graybiel i Rauch, 2000; Taylor i sur., 2002; London i sur., 2005). Ovi dokazi upućuju na to da Meth može djelovati u tim frontalnim korteksima da uzrokuje dugotrajne promjene koje pak posreduju u kompulzivnom seksualnom ponašanju. U skladu s tim, pokazalo se da se visoka učestalost prinudnog seksualnog ponašanja preklapa s drugim psihijatrijskim poremećajima, uključujući ovisnost o drogama, tjeskobu i poremećaje raspoloženja (Bancroft, 2008). Također se pretpostavlja da je disfunkcija medijske prefrontalne i orbitofrontalne korteksi izazvana lijekovima odgovorna za smanjenu kontrolu impulsa (Brewer i Potenza, 2008; Fineberg et al., 2010) i povećano ponašanje usmjereno prema spolu koje je uočeno kod mnogih ovisnika (Jentsch i Taylor, 1999; Bancroft, 2008). U skladu s tim, lezije medijalnog prefrontalnog korteksa kod mužjaka štakora rezultirale su prinudnim ponašanjem u traženju seksa u uvjetovanoj paradigmi averzije prema spolu korištenoj u trenutnim studijama (Davis i sur., 2010).

Prethodna istraživanja su pokazala da ponovna primjena na psihostimulanse ili opijate povećava nagradu izazvanu lijekovima mjereno CPP-om (Lett, 1989; Shippenberg i Heidbreder, 1995; Shippenberg i sur., 1996). Osim toga, seksualno iskustvo izazvalo je naknadnu senzibilizaciju nagrade za d-amfetamin (Pitchers et al., 2010). U trenutnoj studiji, učinci Meth i / ili seksualnog iskustva na Meth CPP testirani su u uvjetima za koje se nije očekivalo da će dovesti do CPP lijeka: niska doza Metha, jedno kondicionirano ispitivanje i testiranje tijekom mračne faze dana u vrijeme najnižeg CPP-a (Webb et al., 2009a,b). Režimi senzibilizacije ponovljenog Meth ili seksualnog iskustva korištenog u trenutnoj studiji nisu uzrokovali poboljšani Meth CPP. Međutim, Meth pretretman istodobno s parenjem poboljšao je Meth nagradu, ukazujući da je ta povezanost između Metha i parenja uzrokovala poboljšanje u nagradi tražeći Meth. Ovi rezultati se pojavljuju u skladu s ljudskim izvješćima o povećanom Meth koji traži identificiranje seksualnog zadovoljstva tijekom uzimanja Metha kao primarnog pogona za uporabu droga (Semple i sur., 2002; Schilder i sur., 2005; Green i Halkitis, 2006). Trenutno nije jasno koje su komponente seksualnog ponašanja kritične za povezanost između meta i parenja. U trenutnoj studiji, svi mužjaci su se parili s ejakulacijom. Međutim, naši prethodni nalazi sugeriraju da društvene interakcije mogu biti dovoljne da izazovu neprilagođeno ponašanje koje traži seks (Frohmader i sur., 2010a).

Neuralni supstrati koji mogu posredovati pojačavajuće učinke istodobne Meth i prethodne obrade parenja na Methovoj nagradi uključuju nucleus accumbens i bazolateralnu amigdalu. Dugotrajne promjene gustoće i morfologije dendritske kralježnice u akumbensu rezultat su ponovljene primjene lijeka (Brown i Kolb, 2001; Robinson i sur., 2002; Li et al., 2003; Robinson i Kolb, 2004) ili seksualno iskustvo (Meisel i Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010), a pretpostavlja se da posreduju lokomotornom i nagrađivanom senzibilizacijom (Pierce i Kalivas, 1997; Vanderschuren i Kalivas, 2000; Li et al., 2004). Bazolateralna amigdala je kritična za pamćenje uvjetovanih podražaja povezanih s stimulansom lijeka (Grace i Rosenkranz, 2002; Laviolette i Grace, 2006) i uključeni u senzibilizaciju nagrade i pojačanje (Everitt i sur., 1999; Cardinal i sur., 2002; Vidi, 2002). Lezije ili inaktivacije bazolateralne amigdale blokiraju stjecanje (Whitelaw i sur., 1996) i izraz (Grimm i See, 2000) uvjetovanog povratka kokaina. Štoviše, lezije bazolateralne amigdale dovode do smanjenog odgovora na uvjetovane stimulanse uparene s hranom (Everitt i sur., 1989) ili seksualno pojačanje (Everitt i sur., 1989; Everitt, 1990) kod štakora. Prema tome, moguće je da promjene u akkumbensima i bazolateralnim amigdalama izazvane psihostimulansom i parenjem rezultiraju pojačanim nagrađivanjem Meth-a.

Pokazalo se da senzibilizirajuće jedinice droge olakšavaju seksualno ponašanje. Senzibilizirajuće predobrade d-amfetamina (10 dnevne injekcije 1.5 mg / kg) olakšavaju seksualno ponašanje (Fiorino i Phillips, 1999a,b) kao i pristup ponašanju prema seksualnim stimulansima (Nocjar i Panksepp, 2002). Studije na ženkama štakora koje su prethodno liječene Methom (tri dnevne injekcije 5 mg / kg) rezultirale su povećanim receptivnim ponašanjem (Holder i sur., 2010). Nasuprot tome, trenutna studija nije pokazala učinke senzibilizirajuće regimente Meth tretmana na seksualno ponašanje. Moguća objašnjenja ovog odstupanja uključuju niže doziranje lijeka koje se koristi u trenutnoj studiji, različite procjene seksualne motivacije i spolne razlike (Becker i Hu, 2008).

Studije o modelima ovisnosti o glodavcima u zadnje vrijeme usredotočene su na paradigme bingeinga na lijekove kako bi istražili poremećaje u ponašanju uzrokovane metom (Belcher et al., 2008; Izquierdo i sur., 2010; O'Dell et al., 2011), neuroplastične promjene (Brennan i sur., 2010) i neurotoksičnost (Moszczynska i sur., 1998; Kuczenski i sur., 2007; Graham i sur., 2008). Glavni cilj ovih studija bio je postizanje razine lijeka u plazmi kod štakora bliskih onima kod ljudskih ovisnika o Methu. Nasuprot tome, trenutno istraživanje pokazalo je da je pasivna primjena lijeka Meth jednom dnevno bila dovoljna da izazove dugotrajno kompulzivno seksualno ponašanje. Metod bingeing paradigme nije korišten iz praktičnih razloga: visoke doze meta narušavaju seksualno ponašanje (Frohmader i sur., 2010a) i ljudski korisnici često koriste lijekove za poboljšanje seksualne izvedbe kako bi održali seksualnu funkciju (Semple i sur., 2009). Tekući skupovi studija bili su usredotočeni na istraživanje seksualne nagrade i kompulzivnog parenja kod životinja s nepromijenjenim parenjem. Rezultati pokazuju da kompulzivno seksualno ponašanje i promijenjena droga i seksualna nagrada mogu biti uzrokovane vrlo malom izloženošću lijekovima kada se istodobno susreću s seksualnim iskustvom i ne ovise o induciranju bingeing razina Metha u mozgu.

Sadašnji skup studija čini važan korak prema boljem razumijevanju učinaka Metha na kompulzivno seksualno ponašanje i povezanost između droge i seksualne nagrade. Štoviše, ovi podaci su usporedivi s onima koji su zabilježeni kod ovisnika o ljudima; prema tome, model mužjaka štakora može se dalje upotrijebiti za ispitivanje molekularnih i strukturnih mehanizama Meth učinaka na seksualno ponašanje i potencijalno doprinijeti budućim terapijama ovisnosti o drogama.

fusnote

  • Primljeno 4, 2011 kolovoza.
  • Revizija je primljena u rujnu 8, 2011.
  • Prihvaćeno u rujnu 23, 2011.

  • Ovaj rad podržali su kanadski institut za istraživanje zdravlja RN 014705 za LMC

  • Autori ne prijavljuju konkurentne financijske interese.

  • Dopisivanje treba uputiti Liqueu M. Coolenu, Sveučilištu u Michiganu, Odjel za molekularnu i integrativnu fiziologiju, Medicinsku znanost II, sobu 7732B, 1137 ulica E. Catherine, Ann Arbor, MI 48109-5663. [e-pošta zaštićena]

Reference

  1. ↵
    1. Agmo A

    (2002) Kopulacijsko uvjetovano aversivno kondicioniranje i motivacija spolnog poticaja kod mužjaka štakora: dokaz za dvostupanjski proces seksualnog ponašanja. Physiol Behav 77: 425-435.

  2. ↵
    1. Agmo A,
    2. Berenfeld R

    (1990) Jačanje svojstava ejakulacije kod mužjaka štakora: uloga opioida i dopamina. Behav Neurosci 104: 177-182.

  3. ↵
    1. Bancroft J

    (2008) Seksualno ponašanje koje je "izvan kontrole": teorijski konceptualni pristup. Psychiatr Clin North Am 31: 593-601.

  4. ↵
    1. Becker JB,
    2. Hu M

    (2008) Spolne razlike u zlouporabi droga. Prednji Neuroendocrinol 29: 36-47.

  5. ↵
    1. Belcher AM,
    2. Feinstein EM,
    3. O'Dell SJ,
    4. Marshall JF

    (2008) Metamfetamin utječe na pamćenje prepoznavanja: usporedba eskalirajućih i jednodnevnih režima doziranja. Neuropsvchopharmacologv 33: 1453-1463.

  6. ↵
    1. Brennan KA,
    2. Colussi-Mas J,
    3. Carati C,
    4. Lea RA,
    5. Fitzmaurice PS,
    6. Schenk S

    (2010) Samoprimjena metamfetamina i učinak kontingencije na razine tkiva monoamina i metabolita u štakora. Brain Res 1317: 137-146.

  7. ↵
    1. Brewer JA,
    2. Potenza MN

    (2008) Neurobiologija i genetika poremećaja kontrole impulsa: odnos prema ovisnosti o drogama. Biochem Pharmacol 75: 63-75.

  8. ↵
    1. Smeđi RW,
    2. Kolb B

    (2001) Senzibilizacija nikotina povećava dendritsku duljinu i gustoću kralježnice u nucleus accumbens i cingulate korteksu. Brain Res 899: 94-100.

  9. ↵
    1. Kardinal RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hall J,
    4. Everitt BJ

    Emocije i motivacija: uloga amigdale, ventralnog striatuma i prefrontalnog korteksa. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Chapman DE,
    2. Hanson GR,
    3. Kesner RP,
    4. Keefe KA

    (2001) Dugotrajne promjene u bazalnim ganglijima funkcioniraju nakon neurotoksičnog režima metamfetamina. J Pharmacol Exp Ther 296: 520-527.

  11. ↵
    1. Crowe LC,
    2. George WH

    (1989) Alkohol i ljudska seksualnost: pregled i integracija. Psihol Bull 105: 374-386.

  12. ↵
    1. Davis JF,
    2. Loos M,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Brown JL,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2010) Lezije medijalnog prefrontalnog korteksa uzrokuju maladaptivno seksualno ponašanje kod mužjaka štakora. Biol Psychiatry 67: 1199-1204.

  13. ↵
    1. Everitt BJ

    (1990) Seksualna motivacija: neuronska i bihevioralna analiza mehanizama na kojima se temelje apetitni i kopulatorni odgovori muških štakora. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

  14. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Cador M,
    3. Robbins TW

    (1989) Interakcije između amigdale i ventralnog striatuma u asocijacijama stimulus-nagrada: studije koje koriste raspored seksualnog pojačanja drugog reda. Neuroznanost 30: 63-75.

  15. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Parkinson JA,
    3. Olmstead MC,
    4. Arroyo M,
    5. Robledo P,
    6. Robbins TW

    (1999) Asocijativni procesi u ovisnosti i nagrađuju ulogu amigdala-ventralnih striatalnih podsustava. Ann NY Acad Sci 877: 412-438.

  16. ↵
    1. Fineberg NA,
    2. Potenza MN,
    3. Chamberlain SR,
    4. Berlin HA,
    5. Menzies L,
    6. Bechara A,
    7. Sahakian BJ,
    8. Robbins TW,
    9. Bullmore ET,
    10. Hollander E

    (2010) Ispitivanje kompulzivnog i impulzivnog ponašanja, od životinjskih modela do endofenotipova: narativni pregled. Neuropsvchopharmacologv 35: 591-604.

  17. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999a) Olakšavanje seksualnog ponašanja kod mužjaka štakora nakon d-amfetamin-inducirane senzibilizacije ponašanja. Psihofarmakologija 142: 200-208.

  18. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999b) Olakšavanje seksualnog ponašanja i pojačano istjecanje dopamina u nukleusu accumbens muških štakora nakon d-amfetamin-inducirane bihevioralne senzibilizacije. J Neurosci 19: 456-463.

  19. ↵
    1. Fisher DG,
    2. Reynolds GL,
    3. Ware MR,
    4. Napper LE

    (2011) Metamfetamin i uporaba viagre: odnos prema seksualnom rizičnom ponašanju. Arch Sex Behav 40: 273-279.

  20. ↵
    1. Friedman SD,
    2. Castañeda E,
    3. Hodge GK

    (1998) Dugotrajno osiromašenje monoamina, diferencijalni oporavak i suptilno oštećenje u ponašanju nakon neurotoksičnosti izazvane metamfetaminom. Pharmacol Biochem Behav 61: 35-44.

  21. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Coolen LM

    (2010) Učinci metamfetamina na maladaptivno seksualno ponašanje i ispod njega živčani supstrati. Soc Neurosci Abstr 36: 595-18.

  22. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Bateman KL,
    3. Lehman MN,
    4. Coolen LM

    (2010a) Učinci metamfetamina na seksualnu izvedbu i kompulzivno seksualno ponašanje kod mužjaka štakora. Psihofarmakologija (Berl) 212: 93-104.

  23. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010b) Miješanje užitaka: pregled učinaka lijekova na seksualno ponašanje u ljudima i na životinjskim modelima. Horm Behav 58: 149-162.

  24. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010c) Metamfetamin djeluje na subpopulacije neurona koji reguliraju seksualno ponašanje u mužjaka štakora. Neuroznanost 166: 771-784.

  25. ↵
    1. Frosch D,
    2. Trgovina S,
    3. Huber A,
    4. Rawson RA,
    5. Ling W

    (1996) Seksualni rizik HIV-a među gay i biseksualnim zlostavljačima metamfetamina. J Tretiranje zlostavljanja 13: 483-486.

  26. ↵
    1. Grace AA,
    2. Rosenkranz JA

    (2002) Regulacija uvjetovanih odgovora bazolateralnih amigdalnih neurona. Physiol Behav 77: 489-493.

  27. ↵
    1. Graham DL,
    2. Noailles PA,
    3. Kadet JL

    (2008) Diferencijalne neurokemijske posljedice eskalirajućeg režima doziranja-bingea, nakon čega slijedi jednodnevna višestruka doza metamfetamina. J Neurochem 105: 1873-1885.

  28. ↵
    1. Graybiel AM,
    2. Rauch SL

    Prema neurobiologiji opsesivno-kompulzivnog poremećaja. Neuron 28: 343-347.

  29. ↵
    1. Zelena AI,
    2. Halkitis PN

    (2006) Kristalna metamfetamin i seksualna društvenost u urbanoj gej subkulturi: izborni afinitet. Zdravstveni seks u kultu 8: 317-333.

  30. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Pogledajte RE

    (2000) Disocijacija primarnih i sekundarnih limbičkih jezgara relevantnih za nagrađivanje u životinjskom modelu relapsa. Neuropsvchopharmacologv 22: 473-479.

  31. ↵
    1. Halkitis PN,
    2. Parsons JT,
    3. Stirratt MJ

    Dvostruka epidemija: korištenje metamfetamina u vezi s prijenosom HIV-a među gej muškarcima. J Homosex 41: 17-35.

  32. ↵
    1. Holder MK,
    2. Hadjimarkou MM,
    3. Zup SL,
    4. Blutstein T,
    5. Benham RS,
    6. McCarthy MM,
    7. Mong JA

    (2010) Metamfetamin olakšava žensko seksualno ponašanje i povećava aktivaciju neurona u medijalnoj amigdali i ventromedijalnoj jezgri hipotalamusa. Psychoneuroendocrinology 35: 197-208.

  33. ↵
    1. Trup EM,
    2. Meisel RL,
    3. Sachs BD

    (2002) u hormonima mozga i ponašanja, spolno ponašanje muškaraca, eds Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT (Elsevier Science, San Diego), str. 1 – 138.

  34. ↵
    1. Izquierdo A,
    2. Belcher AM,
    3. Scott L,
    4. Cazares VA,
    5. Chen J,
    6. O'Dell SJ,
    7. Malvaez M,
    8. Wu T,
    9. Marshall JF

    (2010) Smetnje specifične za preokretanje nakon režima prejedanja metamfetamina kod štakora: moguće sudjelovanje dopamina. Neuropsvchopharmacologv 35: 505-514.

  35. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulzivnost koja je rezultat frontostriatalne disfunkcije u zlouporabi droga: implikacije za kontrolu ponašanja podražajima povezanim s nagradom. Psihofarmakologija (Berl) 146: 373-390.

  36. ↵
    1. Kalechstein AD,
    2. Newton TF,
    3. Green M

    (2003) Ovisnost metamfetamina povezana je s neurokognitivnim oštećenjem u početnim fazama apstinencije. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 15: 215-220.

  37. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Neuralna osnova ovisnosti: patologija motivacije i izbora. Am J Psychiatry 162: 1403-1413.

  38. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow N,
    3. Seamans J

    (2005) Nepristupačna motivacija u ovisnosti: patologija u prefrontalnom prijenosu glutamata. Neuron 45: 647-650.

  39. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. Everall IP,
    3. Posade L,
    4. Adame A,
    5. Odobri ja,
    6. Masliah E

    (2007) Povećana izloženost metamfetaminu s dozom - višestrukim bingeom rezultira degeneracijom neokorteksa i limbičkog sustava kod štakora. Exp Neurol 207: 42-51.

  40. ↵
    1. Lasseter HC,
    2. Xie X,
    3. Ramirez DR,
    4. Fuchs RA

    (2010) u Bihevioralnoj neuroznanosti ovisnosti o drogama, Prefrontalna kortikalna regulacija traženja lijekova u životinjskim modelima recidiva lijekova, eds Self DW, Staley Gottschalk JK (Springer, Berlin), str. 101 – 117.

  41. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Grace AA

    (2006) Kanabinoidi pojačavaju plastičnost emocionalnog učenja u neuronima medijalnog prefrontalnog korteksa kroz bazolateralne amigdalne ulaze. J Neurosci 26: 6458-6468.

  42. ↵
    1. Lawrence GJ,
    2. Kiefer SW

    (1987) Prestanak ponašanja kopulatora kod muških štakora primjenom bolesti kao kazne: olakšavanje s novim mirisom. Behav Neurosci 101: 289-291.

  43. ↵
    1. Lett BT

    (1989) Ponavljano izlaganje se pojačava, a ne umanjuje učinak amfetamina, morfina i kokaina. Psihofarmakologija (Berl) 98: 357-362.

  44. ↵
    1. Li Y,
    2. Kolb B,
    3. Robinson TE

    (2003) Mjesto trajnih amfetamin-induciranih promjena u gustoći dendritičnih bodljika na srednjim neuronima kralježnice u nucleus accumbens i caudate-putamen. Neuropsvchopharmacologv 28: 1082-1085.

  45. ↵
    1. Li Y,
    2. Acerbo MJ,
    3. Robinson TE

    (2004) Indukcija senzibilizacije ponašanja povezana je s strukturalnom plastičnošću uzrokovanom kokainom u jezgri (ali ne u ljusci) nucleus accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.

  46. ↵
    1. London ED,
    2. Berman SM,
    3. Voytek B,
    4. Simon SL,
    5. Mandelkern MA,
    6. Monterosso J,
    7. Thompson PM,
    8. Brody AL,
    9. Geaga JA,
    10. Hong MS,
    11. Hayashi KM,
    12. Rawson RA,
    13. Ling W

    (2005) Disfunkcija metabolizma mozga i poremećena budnost u nedavno apstinentnim zlostavljačima metamfetamina. Biol Psychiatry 58: 770-778.

  47. ↵
    1. Marshall JF,
    2. Belcher AM,
    3. Feinstein EM,
    4. O'Dell SJ

    (2007) Neuralne i kognitivne promjene metamfetamina kod glodavaca. Ovisnost 102: 61-69.

  48. ↵
    1. McKirnan DJ,
    2. Vanable PA,
    3. Ostrow DG,
    4. Nada B

    (2001) Očekivanja seksualnog “bijega” i seksualnog rizika među gay i biseksualnim muškarcima koji su uključeni u drogu i alkohol. J Zloupotreba supstrata 13: 137-154.

  49. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksualno iskustvo kod ženki glodavaca: stanični mehanizmi i funkcionalne posljedice. Brain Res 1126: 56-65.

  50. ↵
    1. Moszczynska A,
    2. Turenne S,
    3. Kish SJ

    (1998) Razina antioksidantnog glutationa u štakorskim štakorima smanjena je nakon davanja metamfetamina. Neurosci Lett 255: 49-52.

  51. ↵
    1. Nocjar C,
    2. Panksepp J

    (2002) Kronična intermitentna predobrada amfetamina poboljšava buduće ponašanje u vezi s lijekovima i prirodnom nagradom: interakcija s varijablama okoliša. Behav Brain Res 128: 189-203.

  52. ↵
    1. O'Dell SJ,
    2. Feinberg LM,
    3. Marshall JF

    (2011) Neurotoksični režim metamfetamina umanjuje prepoznavanje novosti mjeren društvenim zadatkom temeljenim na mirisu. Behav Brain Res 216: 396-401.

  53. ↵
    1. Ornstein TJ,
    2. Iddon JL,
    3. Baldacchino AM,
    4. Sahakian BJ,
    5. London M,
    6. Everitt BJ,
    7. Robbins TW

    (2000) Profili kognitivne disfunkcije kod kroničnih zlouporaba amfetamina i heroina. Neuropsvchopharmacologv 23: 113-126.

  54. ↵
    1. Parsons JT,
    2. Halkitis PN

    (2002) Seksualne prakse i prakse uzimanja droga HIV-pozitivnih muškaraca koji često provode javna i komercijalna seksualna okruženja. AIDS Care 14: 815-826.

  55. ↵
    1. Peters RH

    (1983) Naučene averzije prema ponašanju kopulatora kod mužjaka štakora. Behav Neurosci 97: 140-145.

  56. ↵
    1. Peugh J,
    2. Belenko S

    (2001) Alkohol, droge i seksualna funkcija: pregled. J Psihoaktivne droge 33: 223-232.

  57. ↵
    1. Pfaus JG

    (2009) Staze seksualne želje. J Sex Med 6: 1506-1533.

  58. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) Uloga dopamina u anticipatornim i konzumacijskim aspektima seksualnog ponašanja kod mužjaka štakora. Behav Neurosci 105: 727-743.

  59. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Model strujnog kruga izražavanja senzibilizacije ponašanja na psihostimulanse slične amfetaminu. Brain Res Rev 25: 192-216.

  60. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010) Neuroplastičnost mezolimbičkog sustava inducirana prirodnom nagradom i naknadnom apstinencijom nagrađivanja. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  61. ↵
    1. Raj A,
    2. Saitz R,
    3. Cheng DM,
    4. Zimski M,
    5. Samet JH

    (2007) Povezanost između uporabe alkohola, heroina i kokaina i visokog rizika seksualnog ponašanja među pacijentima koji pate od detoksikacije. Zlouporaba alkohola u drogama 33: 169-178.

  62. ↵
    1. Rawson RA,
    2. Washton A,
    3. Domier CP,
    4. Reiber C

    (2002) Lijekovi i spolni učinci: uloga vrste droge i spol. J Tretiranje zlostavljanja 22: 103-108.

  63. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Kolb B

    (2004) Strukturna plastičnost povezana s izlaganjem drogama. neurofarmakologija 47 (Dodatak 1): 33 – 46.

  64. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Gorny G,
    3. Savage VR,
    4. Kolb B

    (2002) Široko rasprostranjen, ali regionalno specifičan učinak eksperimenta i samoprimjenog morfija na dendritične bodlje u nucleus accumbens, hipokampusu i neokorteksu odraslih štakora. Sinapsa 46: 271-279.

  65. ↵
    1. Sánchez J,
    2. Comerford M,
    3. Chitwood DD,
    4. Fernandez MI,
    5. McCoy CB

    (2002) Visoko rizično seksualno ponašanje među heroinima koji nemaju povijest uporabe injekcija: implikacije za smanjenje rizika od HIV-a. AIDS Care 14: 391-398.

  66. ↵
    1. Schilder AJ,
    2. Lampinen TM,
    3. Miller ML,
    4. Hogg RS

    (2005) Kristalni metamfetamin i ekstazi razlikuju se u odnosu na nesiguran seks među mladim gej muškarcima. Može J Javno zdravstvo 96: 340-343.

  67. ↵
    1. Schröder N,
    2. O'Dell SJ,
    3. Marshall JF

    (2003) Neurotoksični režim metamfetamina ozbiljno narušava pamćenje prepoznavanja kod štakora. Sinapsa 49: 89-96.

  68. ↵
    1. Pogledajte RE

    (2002) Neuralni supstrati uvjetovanog povratka na ponašanje koje traži lijek. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529.

  69. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Patterson TL,
    3. Potporu I

    (2002) Motivacije povezane s uporabom metamfetamina među HIV-om muškaraca koji imaju spolne odnose s muškarcima. J Tretiranje zlostavljanja 22: 149-156.

  70. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Strathdee SA,
    3. Zians J,
    4. Patterson TL

    (2009) Seksualno rizično ponašanje povezano s istovremenom primjenom metamfetamina i drugih lijekova u uzorku HIV pozitivnih muškaraca koji imaju spolne odnose s muškarcima. Am J Addict 18: 65-72.

  71. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C

    (1995) Senzibilizacija na uvjetovane učinke kokaina: farmakološke i vremenske značajke. J Pharmacol Exp Ther 273: 808-815.

  72. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C,
    3. Lefevour A

    (1996) Senzibilizacija na uvjetovane učinke morfina: farmakologija i vremenske značajke. Eur J Pharmacol 299: 33-39.

  73. ↵
    1. Simon SL,
    2. Domier CP,
    3. Sim T,
    4. Richardson K,
    5. Rawson RA,
    6. Ling W

    (2002) Kognitivni učinak sadašnjih zlostavljača metamfetamina i kokaina. J Ovisnik Dis 21: 61-74.

  74. ↵
    1. AM Somlai,
    2. Kelly JA,
    3. McAuliffe TL,
    4. Ksobiech K,
    5. Hackl KL

    (2003) Prediktori rizika seksualnog ponašanja na HIV u uzorku muškaraca i žena koji uzimaju droge. AIDS Behav 7: 383-393.

  75. ↵
    1. Springer AE,
    2. Peters RJ,
    3. Shegog R,
    4. Bijeli DL,
    5. Kelder SH

    (2007) Upotreba metamfetamina i seksualno rizično ponašanje u srednjoškolcima u SAD-u: nalazi iz nacionalne ankete o rizičnim ponašanjima. Natrag Sci 8: 103-113.

  76. ↵
    1. Taylor SF,
    2. Liberzon I,
    3. Decker LR,
    4. Koeppe RA

    (2002) Funkcionalna anatomska studija emocija u shizofreniji. Schizophr Res 58: 159-172.

  77. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Seksualna nagrada kod mužjaka štakora: učinci seksualnog iskustva na uvjetovane preferencije mjesta povezane s ejakulacijom i intromisijama. Horm Behav 55: 93-97.

  78. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Promjene u dopaminergičkom i glutamatergičnom prijenosu u indukciji i izražavanju senzibilizacije ponašanja: kritički pregled predkliničkih studija. Psihofarmakologija (Berl) 151: 99-120.

  79. ↵
    1. Walsh SL,
    2. Wagner GC

    Motorna oštećenja nakon neurotoksičnosti uzrokovane metamfetaminom kod štakora. J Pharmacol Exp Ther 263: 617-626.

  80. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Lehman MN,
    4. Coolen LM

    (2009a) Dvosmjerne interakcije između cirkadijanskih sustava i sustava nagrađivanja: je li ograničen pristup hrani jedinstven zeitgeber? Eur J Neurosci 30: 1739-1748.

  81. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Wang X,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM,
    6. Lehman MN

    (2009b) Dnevne varijacije u prirodnoj i lijekovnoj nagradi, mezolimbička tirozin hidroksilaza i ekspresija gena za sat kod mužjaka štakora. J Biol ritmovi 24: 465-476.

  82. ↵
    1. Whitelaw RB,
    2. Markou A,
    3. Robbins TW,
    4. Everitt BJ

    (1996) Eksitotoksične lezije bazolateralne amigdale ometaju stjecanje ponašanja koje traži kokain prema rasporedu pojačanja drugog reda. Psihofarmakologija 127: 213-224.

  83. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Olausson P,
    3. Taylor JR,
    4. Jentsch JD

    (2010) Uvid u odnos između impulzivnosti i zlouporabe supstanci iz studija na životinjskim modelima. Alkohol Clin Exp Res 34: 1306-1318.

Povezani članak

Članci navode ovaj članak

  • Neuronski odgovor na vizualne seksualne znakove u hiperseksualnosti povezanoj s liječenjem dopaminom kod Parkinsonove bolesti Mozak, 1 veljača 2013, 136 (2): 400-411