Dopamin posreduje socijalnu nagradu izazvanu testosteronom kod sirijskih hrčaka (2013)

Idi na:

Sažetak

Sazrijevanje adolescenata u odgovorima na socijalne podražaje bitno je za tipično socioseksualno ponašanje odraslih. Prirodno nastale promjene u odgovorima muških sirijskih hrčaka na vidljiv socijalni znak, vaginalni sekret ženki hrčaka (VS) pružaju dobar model sustava za istraživanje neuroendokrinih mehanizama promjene adolescenata u socijalnoj nagradi. Seksualno naivne odrasle osobe, ali ne maloljetnice, mužjaci pokazuju preferirano mjesto (CPP) prema VS, što ukazuje na to da se VS ne isplaćuje prije puberteta. U ovom nizu eksperimenata, autori su ispitali uloge aktiviranja testosterona i dopaminskih receptora u posredovanju porasta adolescenata u pozitivnoj valenciji VS. Eksperiment 1 pokazao je da je zamjena testosterona potrebna za odrasle hrčke gonadektomizirane kako bi oblikovali CPP na VS. Eksperiment 2 pokazao je da je liječenje testosteronom dovoljno da maloljetnički hrčci formiraju CPP za VS i da haloperidol antagonista receptora dopamina blokira stvaranje CPP-a za VS kod ovih životinja. Eksperimenti 3 i 4 pokazali su da je poremećaj VS CPP s malim dozama haloperidola rezultat smanjenja privlačnih svojstava VS i da se ne može pripisati averzivnim svojstvima haloperidola. Zajedno, ove studije pokazuju da bezuvjetno nagrađivanje svojstava socijalnog stanja neophodno za uspješne socioseksualne interakcije kod odraslih nastaje kao rezultat pubertalnog porasta cirkulirajućeg testosterona u muških hrčaka. Nadalje, ovu društvenu nagradu može se spriječiti antagonizmom dopaminskih receptora, što ukazuje da su hipotalamički i / ili mezokortikolimimski dopaminergički sklopovi meta hormonske aktivacije socijalne nagrade.

S obzirom na nužnost odgovarajuće interpretacije socijalnih podražaja u uspješnim socijalnim interakcijama odraslih i reproduktivnoj kondiciji, temeljni problem razvojne psihobiologije je identifikacija neuroendokrinih mehanizama koji su temelj sazrijevanja adolescenata u procesuiranju društvenih informacija. Muški sirijski hrčci pružaju koristan model pomoću kojeg se proučavaju razvojne promjene u percepciji i reakcijama na društvene znakove, jer njihovo seksualno ponašanje ovisi o neuronskoj obradi vaginalnih sekreta ženki hrčaka (VS) (1, 2), i njihovi endokrini, neuralni i bihevioralni odgovori na VS sazrijevaju tijekom drugog mjeseca postnatalnog života, što odgovara pubertetu i adolescenciji kod ove vrste (3, 4). Maloljetnički muški hrčci ne pokazuju privlačnost odraslih za VS (5). Štoviše, VS su bezuvjetna nagrada tek nakon puberteta jer će seksualni naivni odrasli, ali ne i maloljetnici, muški hrčci oblikovati za njih mjesto uvjetovanog mjesta (CPP) (6, 7). Privlačnost za VS, poput izvedbe muškog seksualnog ponašanja, ovisi o aktivacijskim učincima testosterona u odraslih (8, 9), a privlačnost za VS može se inducirati testosteronskim liječenjem maloljetnih muškaraca (5). Međutim, nije poznato je li pojačana vrijednost VS na sličan način ovisna o testosteronu ili u odraslih ili maloljetnih hrčaka.

Važan živčani odgovor na kemosenzorne podražaje i kopulaciju kod glodavaca je oslobađanje dopamina u medialnom preoptičkom području (MPOA) i nukleus acumbens (Acb) (10-20). Naime, dopamin je uključen u višestruke aspekte seksualne nagrade. Na primjer, sistemska primjena haloperidola, pretežno D2 antagonista receptora dopamina (Program za probir psiholoških aktivnih lijekova NIMH, http://pdsp.med.unc.edu), smanjuje bezuvjetnu motivaciju za primarne vizualne, slušne i kemosenzorne znakove kod ženki seksualno naivnih mužjaka štakora i uvjetovanu motivaciju za mirisne znakove prethodno povezane sa seksualnim ponašanjem (21, 22). Uz to, formiranje CPP za seksualno ponašanje kod ženki hrčaka blokira se davanjem antagonista receptora D2 (23). Međutim, druga su istraživanja otkrila da aktiviranje receptora dopamina nije potrebno za CPP za seksualne nagrade kod mužjaka štakora i miševa (24-26). Ostaje da se utvrdi je li aktivacija dopaminskih receptora potrebna za CPP na VS kod muških hrčaka. Međutim, znamo da se razlike u ponašanju maloljetnika i odraslih hrčaka odražavaju u njihovim dopaminergičkim odgovorima na VS. Odrasli, ali ne maloljetnici, hrčci pokazuju porast otpuštanja dopamina i metabolizma kao odgovor na VS u MPOA (18). Slično tome, odrasli, ali ne maloljetnici, hrčci izražavaju Fos kao odgovor na VS u Acb, ventralno tegmentalnom području i medijalnom prefrontalnom korteksu (7). Dakle, dobivanje dopaminergičke funkcije tijekom adolescencije može biti potrebno za nagradu i privlačenje VS.

Uključivanje dopaminergike u seksualnu nagradu regulira testosteron u glodavaca. Kastracija uzrokuje smanjenje seksualnog ponašanja nakon 2 na 8 wk, što se podudara sa smanjenjem bazalne razine dopamina i prometom u Acb i MPOA (27). Nepostojanje ili prisustvo prekopulacijskog MPOA dopaminergičnog odgovora na ženku podražaja prediktira izumiranje ili oporavak kopulacijskog ponašanja nakon gonadektomije i naknadne zamjene testosterona (11, 28). Nadalje, seksualno ponašanje može se djelomično obnoviti kod dugotrajno kastriranih muških štakora sistemskim i intra-MPOA injekcijama apomorfina, agonista dopamina (29). Konačno, koncentracije testosterona i dopaminski krug se mijenjaju tijekom puberteta (30, 31). Stoga je u ovom nizu studija testirana hipoteza da testosteron aktivira socijalnu nagradu utjecajem na dopaminergički nagradni krug, koristeći formiranje CPP-a za VS kod odraslih i maloljetnika muških hrčaka kao model modela.

Materijali i metode

Životinje

Sirijski hrčci (Mesocricetus auratus) dobiveni su iz laboratorija Harlan (Madison, Wisconsin) i smješteni u vivariji kontroliranoj temperaturom i vlagom sa ciklusom svjetla: mraka od 14 sati svjetlosti: 10 sati mraka i ad libitum pristupom hrani (Teklad Diet za glodavce 8640; Harlan Laboratories) i vode. Po dolasku (vidi specifične eksperimente za dob), maloljetni muškarci bili su smješteni sa svojim muškim kolegama i biološkim majkama do odbića od P18. Odbojka i odrasli muškarci pojedinačno su bili smješteni u prozirnim kavezima od polikarbonata (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Svi su muškarci bili spolno naivni u vrijeme studija i korišteni su u samo jednom eksperimentu. Šezdeset odraslih ženskih hrčaka, starih otprilike 12 mjeseci, bilo je smješteno pod sličnim uvjetima u odvojenim vivarijama i korišteno kao izvor VS. Ženke hrčaka su varijektomirane nekoliko tjedana prije primjene hormona radi eksperimentalne kontrole dana hormona induciranog estrusa, kada je sekrecija VS maksimalna. Supkutano im je ubrizgano 10 μg estradiol benzoata i 500 μg progesterona u sezamovom ulju, 52, odnosno 4 sata, prije uzimanja VS nježnom vaginalnom palpacijom. Svi eksperimenti su izvedeni pod <4 lux crvene svjetlosti 1 do 5 sati u tamnoj fazi. Sa hrčcima se postupalo u skladu s Nacionalnim zdravstvenim institutima Vodič za njegu i uporabu laboratorijskih životinja, a protokole je odobrio Odbor za institucionalnu njegu i upotrebu životinja Sveučilišta Michigan.

Kirurgija i implantacija hormona

Hrčki u eksperimentalnim skupinama gonadektomiziranim (GDX) podvrgnuti su operaciji s anestezijom izoflurane. Napravljeni su bilateralni uzdužni scrotalni rez, a testisi su uklonjeni rezom udaljenom od ligature (odrasli) ili kauterizacijom (maloljetnici). GDX + 0 i GDX + T skupine su također supkutano implantirane silanskim kapsulama koje sadrže 2, odnosno testosteron koji sadrže testosteron (jedan 5 mm i jedan 13 mm testosterona [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], koji su sa svakog kraja zapečaćeni 4 mm silastično ljepilo; unutarnji promjer 1.98 mm; vanjski promjer 3.18 mm). Te kapsule proizvode odrasle fiziološke razine testosterona u cirkulaciji (∼2 – 7 ng / ml, Tablica 1). Subjekti su primili supkutanu injekciju analgetika ketoprofena u vrijeme operacije i ponovno 24 sati nakon.

Tablica 1. 

Konačna veličina grupe, tjelesna težina i koncentracija testosterona u plazmi u vrijeme žrtvovanja

Mjere testosterona u plazmi

Sat vremena nakon završetka testa CPP ili zadnjeg olfaktornog testa, hrčci su eutanazirani prekomjernom dozom natrijevog pentobarbitala (150 mg / kg, intraperitonealni), a krajnjim uzorkom krvi prikupljen je srčanom punkcijom za radioimunoanalizu testosterona u cirkulaciji u plazmi. Duplikatni 50-μl uzorci testosterona u plazmi analizirani su u jednom testu korištenjem kompletnog testosteronskog kompleta Coat-A-Count (Diagnostic Products, Los Angeles, California). Najmanja detektabilna koncentracija i koeficijent varijacije unutar ispitivanja bili su 0.08 ng / ml i 7.9% u eksperimentima 1 i 2, i 0.12 ng / ml i 5.8% u eksperimentima 3, odnosno 4, respektivno. Pet (pokus 2) i 2 (eksperiment 3) hrčci su uklonili svoje testosteronske kapsule midexperiment i bili su isključeni iz analiza ponašanja ili testosterona. Konačne veličine grupa su date u Tablica 1.

CPP testovi

Ugodno podešavanje mjesta dogodilo se kao što je prethodno opisano (6, 7) u aparatu sa srednjim odjeljkom 1 i vanjskim odjeljcima 2 (Med Associates, St. Albans, Vermont). Ovi vanjski odjeljci dizajnirani su tako da omogućuju povezivanje specifično za odjeljak, s izraženim vizualnim, taktilnim i njušnim napjevima. Životinje su se prilagodile rukovanju i novim komorama 2 d prije nego što je započeo CPP režim. CPP režim uključuje pretest, sesije kondicioniranja 10 i test, koji su se dogodili u isto doba dana (± 1 h) za svakog hrčka. Kako bi se smanjio broj potrebnih kohorti i spriječilo izlaganje kontrolnih životinja mirisu podražaja, kontrolne životinje smještene su u posebnu prostoriju u kojoj je počela tamna faza u vremenu 8: 00 am i testiranje u 9: 00 am. Eksperimentalne su životinje smještene u prostorije u kojima je tamna faza započela u 2: 00 pm, a testiranje u 3: 00 pm.

Predtestiranje (2 min u srednjem odjeljku, a nakon toga 15 minuta pristupa svim odjeljcima) korišteno je za određivanje početne preferencije odjeljka svakog hrčka bez prisutnog podražaja. Vanjski odjeljak u kojem je hrčak proveo više vremena definiran je kao prvotno preferirani odjeljak. Rezultat preferencija, definiran kao [vrijeme u prvobitno neželjenom odjeljku / (vrijeme u prvotno preferiranom odjeljku + vrijeme u prvotno neželjenom odjeljku)], i rezultat razlike, definiran kao [vrijeme u prvotno poželjnom odjeljku - vrijeme u početno neželjeni odjeljak] izračunati su za svaku životinju (6). Kako bi se osiguralo da je svaki hrčak imao mogućnost da se informira o preferencijama, hrčci koji nisu ušli u svaki odjeljak najmanje 5 puta isključeni su iz daljnjeg usavršavanja. Životinje su raspoređene u eksperimentalne i kontrolne skupine kako bi izjednačile skupine za početne preferencije u komori i rezultate preferencija i zastupljenost legla u različitim skupinama.

Nakon pretesta, hrčci su primili ukupno 10 30-minutnu sesiju kondicioniranja u bočnim odjeljcima, 1 sesiju dnevno uzastopno, izmjenjujući 5 sesije bez stimulacije i 5 stimulirane sesije. Za vrijeme sesija bez stimulacije, hrčci su i u eksperimentalnoj i u kontrolnoj skupini smješteni u svoje prvobitne odjeljke, gdje su ostali sami. Tijekom sesije kondicioniranja uparene s stimulansom, hrčci su u eksperimentalnoj skupini smješteni u početno nepoželjni odjeljak sa poticajem. Hrčci u kontrolnim skupinama također su stavljeni u svoje prvobitne nepoželjne odjeljke, ali nisu dobili poticaj. Ova je skupina poslužila za kvantificiranje svih promjena u preferencijama ili razlici razlike tijekom testova koje su se mogle pripisati habituaciji tijekom kondicioniranja. CPP aparat je temeljito očišćen 25% etanolom između svake životinje, i 75% etanolom na kraju svakog dana kondicioniranja.

U eksperimentima 1 i 2, VS su korišteni kao stimulans u kondicioniranju. Sat vremena prije upotrebe, oko 500 μl VS sakupljeno je od ženki 30 i pomiješano je zajedno da se osigura da je svaki mužjak bio izložen istom podražaju. Otprilike 15 μl VS naneseno je na pamučnu gazu natopljenu vodom pakiranu u eppendorfnu epruvetu od 2 ml, 1 cijev za svakog muškarca. Neposredno prije ispitivanja epruveta je stavljena izvan dosega mužjaka na vrhu stražnje stijenke u prvobitno nepoželjnom odjeljku u VS grupi kondicioniranih u VS grupi. Prazne epruvetske eppendorfove korištene su za kontrolnu skupinu u svim sesijama kondicioniranja, a za VS grupu u sesijama bez stimulacije. Da bi se osigurala izloženost nehlapljivim komponentama VS, preostali ∼200 μl VS pomiješan je s 1.5 ml mineralnog ulja, a približno 10 μl ove smjese je naneseno metalnom lopaticom izravno na nos hrčaka u grupi VS neposredno prije hrčci su smješteni u odjeljak s VS-om. Čisto ulje primjenjeno je na nos hrčaka u kontrolnoj skupini za sve sesije kondicioniranja, a ono u VS grupi za kondicioniranje bez stimulacije.

Dvadeset i četiri sata nakon posljednje sesije kondicioniranja, hrčci su testirani na mjesto gdje su slijedili isti postupak kao u prethodnom ispitivanju. Kao i u prethodnom ispitivanju, nije bilo stimulansa, a za svaku su životinju izračunavali poželjnost i razlike.

Eksperiment 1: Jesu li hormoni testisa potrebni za stvaranje CPP-a za VS kod odraslih hrčaka?

Ovaj je eksperiment testirao jesu li potrebni hormoni koji cirkuliraju u testisu za prikaz CPP-a prema VS-u kod odraslih hrčaka. Pilot-studije u ovoj laboratoriji pokazale su da su muški hrčci formirali CPP za VS kada je kondicioniranje započelo 1 wk nakon gonadektomije (32), što sugerira da se mogući aktivacijski učinci hormona testisa ne ispire akutno, slično postupnom padu seksualnog ponašanja koji se javlja tijekom više tjedana nakon gonadektomije kod muških glodavaca (33). Stoga smo u ovom eksperimentu proučavali hrčke koji su prije početka kondicioniranja imali GDX 10 wk. Svi odrasli ljudi su stigli u laboratorij na postnatalni dan P56-63, ali dolasci su bili odvojeni kako bi se skupine mogle istovremeno testirati. Životinje koje nisu kontrolirale podražaj ostavile su netaknute i testirane na P64-71. Hrčci iz grupe GDX + 0 bili su GDX na P57-64, ostali su nesmanipulirani za 10 wk, a zatim su implantirani s praznim kapsulama na P127 – 134, 1 wk prije pretenzija na P134 – 141. GDX + T skupina je bila GDX i davala je testosteronske kapsule na P57 – 64, 1 wk prije pretenzija na P64 – 71, da bi poslužile kao pozitivne kontrole kako bi pokazale značajan CPP. Ovaj raspored je zahtijevao kondicioniranje i testiranje životinja u različitim mlađim odraslim dobima, ali nikad nismo primijetili razlike u ponašanju u ponašanju ili neuronskim reakcijama na testosteron u prethodnim eksperimentima koji su kontrolirali ovu varijablu kod mladih odraslih osoba (34). Uz to, muški hrčci tretirani GDX / testosteronom slični onima u skupini GDX + 0 pouzdano formiraju CPP za VS (35). Stoga smo mislili da je održavanje kontrole bez stimulacije i GDX + T grupe tijekom 10 tjedana u laboratoriju nepotrebno i ne može opravdati troškove za to.

Eksperiment 2: Da li je aktiviranje testosterona i dopaminskih receptora potrebno za CPP na VS kod maloljetnih hrčaka?

Ovim eksperimentom testirano je sudjelovanje dopamina u CPP-u koji je omogućen testosteronu u VS kod maloljetnih muških hrčaka. Sve životinje koje su stigle na P12, testirane su na P20 i bile su vođene u skupinama 3. Gonadni netaknuti hrčci korišteni su kao nadražaji bez podražaja, dok su druge skupine GDX i davale su prazne ili testosteronske kapsule na P13, 1 tjedan prije testiranja. Uključena je grupa GDX + 0 kako bi potvrdili da maloljetnice s niskom razinom testosterona (kao kod životinja bez oštećenja gonada) ne pokazuju CPP na VS. Uključena je GDX + T grupa kako bi se utvrdilo može li liječenje testosteronom izazvati CPP na VS. Preostale skupine su bile sve GDX + T i primile su im intraperitonealne injekcije haloperidola (0.05, 0.15 i 0.45 mg / kg) ili 30 propilenglikolnog nosača 2 minut minuta prije VS i bez stimulativnih sesija. Haloperidol je moćan D1 antagonist, ali također može manje učinkovito vezati DXNUMX, adrenergičke i sigma receptore (NIMH program za probir psiholoških aktivnih lijekova, http://pdsp.med.unc.edu/). Kontrolne skupine bez podražaja, GDX + 0 i GDX + T primile su injekcije propilen glikola 30 min prije obje sesije kondicioniranja.

Eksperiment 3: Da li samo antagonizam dopaminskih receptora mijenja mjesto pri maloljetnim hrčcima?

Ovaj je eksperiment osmišljen kako bi se utvrdilo da li doze haloperidola korištene u eksperimentu 2 imaju bilo kakve intrinzične averzivne kvalitete u hrčcima tretiranim testosteronom, tako da mogu izazvati averziju uvjetovanog mjesta (CPA). U tom slučaju, sprečavanje CPP-a za VS u eksperimentu 2 može se pripisati izbjegavanju okruženja pod uvjetom haloperidola. Sve životinje koje su stigle na P11 ili P12, bile su GDX + T na P13, testirane na P20 i pokrenute u 2 kohortama postepeno 1 dana. Korištena je slična kondicionirajuća paradigma kao što je opisano, ali haloperidol je dan u prvobitnoj poželjnoj komori u pokušaju da se smanje početne preferencije, i nije korišten VS. Pokretanje lokomotora (broj promjena u prekidu infracrvenog snopa) i iscjedak fekalne boli tijekom kondicioniranja također su kvantificirani kao pokazatelji fizioloških učinaka haloperidola.

Test bezuvjetne privlačnosti

Eksperiment 4: Da li antagonizam dopaminskih receptora utječe na privlačnost VS kod maloljetnih hrčaka?

Ovim pokusom utvrđeno je da li haloperidol smanjuje atraktivna svojstva VS. Ovdje su korištene životinje koje su isključene iz eksperimenta 3 nakon prethodnog ispitivanja (i prije bilo kakvog izlaganja haloperidolu) zbog nedovoljnog istraživanja; stoga su ovi mužjaci stigli na P11 – 12, bili su GDX i testosteroni tretirani na P13 i testirani tijekom 5 dana na P28 – 32. VS su prikupljene od stimulisanih ženki 1 dan prije prvog dana ispitivanja, kako je opisano; VS iz ∼14 ženke pomiješane su zajedno s mineralnim uljem 100 μl u 1 epruvete 5 Eppendorf. Epruvete su pohranjene na 4 ° C sve dok 1 epruveta nije bila otopljena 30 minuta prije početka testiranja svakog dana. Metalna lopatica upotrijebljena je za razmazivanje približno 15 µl čistog mineralnog ulja ili VS smjese na stakleni tobogan, 1 po hrčku, neposredno prije ispitivanja. Čisti i stalak razmazan VS-om zalijepljen je otprilike 5 cm uz zid na suprotnim stranama staklene akvarije (51 × 26 × 31.5 cm) u postupku prilagođenom iz (36, 37). Položaj mirisa bio je uravnotežen među skupinama i unutar životinje.

Na dane 1 i 5, životinjama je ubrizgan intraperitonealni propilen glikolni nosač 30 minuta prije ispitivanja. Na dane od 2 do 4, životinjama je ubrizgan 0.05, 0.15 ili 0.45 mg / kg haloperidola, u ravnotežnom redoslijedu. Životinje su ostale u svojoj koloniji do neposredno prije ispitivanja. Za početak ispitivanja, hrčci su smješteni u sredinu akvarija, a njihova ponašanja uživo i snimljeni videozapisi u trajanju od 5 minuta. Po završetku ispitivanja, hrčci su vraćeni u svoju koloniju, slajdovi su uklonjeni i akvariji očišćeni 75% etanolom. Dužina vremena koje je hrčak proveo istražujući svaki tobogan, s nosom manjim od 0.5 cm od tobogana, kvantificirano je iz video snimaka od strane strijelca slijepog na mjesto VS cijevi. Za svaku životinju izračunata je privlačna ocjena (vrijeme s VS klizačem - vrijeme s toboganom za ulje).

Statistička analiza

Da bi se potvrdilo da su sve kontrolne i eksperimentalne skupine imale slične početne preferencije i razlike, upotrijebljena je jednosmjerna ANOVA. Da bi se procijenilo da li su poticaji inducirali CPP ili CPA u eksperimentima 1 do 3, analizirane su promjene u preferencijama i razlici rezultata, kao što je ranije izvješteno (7). Promjene u ocjenama preferencija i razlika utvrđene su oduzimanjem mjera predtesta od mjera ispitivanja za svakog hrčka. U kontrolnih životinja utvrđene su prosječne mjere promjene za ocjenu preferencija i ocjenu razlike kako bi se osigurao standard za bezuvjetnu promjenu. Mjere kontrolne promjene u preferencijama i razlikama oduzete su zatim od rezultata svake eksperimentalne životinje kako bi se ispravile bilo koje bezuvjetne promjene. Stoga mjere nadzora nisu prikazane na brojkama. Tada su korištene ispravljene promjene u ocjenama preferencija i razlika u 1 uzorku t testovi unutar svake skupine, uspoređujući vrijednost s nulom kako bi se procijenile značajne razlike od preferirane slučajnosti. Ovi statistički postupci slični su onima iz prethodnih studija koje su korištene upareno t testovi za utvrđivanje promjena u preferencijama i razlika u grupi (6, 38-43). Povrh toga, ispravljanje bezuvjetnih promjena primijećenih u kontrolnih životinja smanjuje šanse za lažne pozitivne rezultate, jer se bilo koje početne sklonosti vanjskom odjeljku ponekad mogu smanjiti nakon opetovanih ekvivalentnih izloženosti tim komorama (6, 7). Da bi se zaključilo da je uspostavljen CPP, potrebne su značajne promjene u preferencijama i ocjenama razlika. Za procjenu učinaka haloperidola na fiziološke varijable u eksperimentu 3, upareni uzorci t testovi su korišteni za usporedbu pokreta i fekalnog iznosa boli u komorama uparenim s haloperidolom i vozilom, unutar svake skupine doza haloperidola.

Da bi se procijenilo je li haloperidol antagonista receptora dopamina utjecao na bezuvjetnu privlačnost VS u eksperimentu 4, korištena je ponovljena mjera ANOVA za ispitivanje učinka doze haloperidola na rezultat privlačenja, s t daljnja ispitivanja i Bonferroni ispravke. Pored toga, uzorak 1 t testovi su korišteni kako bi se utvrdilo jesu li se ocjene preferencija i razlika svake dozne skupine značajno razlikovale od slučajnosti, pola ili nula. Mjere ubrizgavanja vozila prvog i zadnjeg dana ispitivanja nisu se razlikovale i prosječno su izračunavane po životinji. Ponovljene mjere ANOVA korištene su za određivanje učinaka lijeka na broj prijelaza linija, kako bi se ukazalo na učinke lijeka na lokomotornu aktivnost. U svim analizama, P <.05 se smatralo značajnim, a sve statističke analize rađene su pomoću softvera SPSS (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

Rezultati

Eksperiment 1: Jesu li hormoni testisa potrebni za stvaranje CPP-a za VS kod odraslih hrčaka?

Dugoročni hrčci za odrasle GDX nisu uspjeli formirati CPP za VS (Slika 1). Nisu primijećene promjene u preferencijama ili razlici vrijednosti skupine GDX + 0 kao rezultat kondicioniranja s VS-om kao 1-uzorak t testovi su pokazali da ni ispravljena promjena postavke (t(9) = −1.98, NS) ili razlika (t(9) Rezultati za 1.19, NS) bili su bitno različiti od nule. Suprotno tome, GDX + T grupa je CPP prema VS pokazala kao 1 t testovi su pokazali da ispravljena promjena postavke (t(9) = 4.06, P <.01) i razlika (t(9) = −4.23, P Rezultati <.01) značajno su se razlikovali od nule. Grupe se nisu razlikovale u početnoj ocjeni sklonosti (F(2,29) = 2.17, NS) ili razlika (F(2,29) = 1.95, NS). Stoga je nedavna izloženost testisnim hormonima nužna za VP-inducirani CPP.

Slika 1. 

Uvjetovana preferencija mjesta (CPP) vaginalnim sekrecijama (VS) kod odraslih hrčaka koji su manipulirani hormonima. Prikazane su ispravljene promjene u preferencijama i razlici, znači ± SE. * Označava razliku bez promjene (nula), P <.05. Dugoročno ...

Eksperiment 2: Da li je aktiviranje testosterona i dopaminskih receptora potrebno za CPP u VS kod maloljetnih hrčaka?

Testosteron je bio dovoljan da promovira CPP za VS kod maloljetnih hrčaka (Slika 2). GDX + T VS grupa koja je primila ubrizgavanje u vozilo pokazala je CPP na VS, kao 1 t testovi su ustanovili da ispravljena promjena postavke (t(5) = 3.11, P <.05) i razlika (t(5) = −2.77, P Rezultati <.05) značajno su se razlikovali od nule. Skupina GDX + 0 VS nije pokazala značajnu ispravljenu promjenu ni bodova preferencija ni razlika kao rezultat kondicioniranja (t(6) = 0.09 [NS] i t(6) = −1.74 [NS], respektivno), umnožavajuće efekte opažene kod maloljetnika bez oštećenja na gonadama sa sličnim koncentracijama hormona koji cirkulira (7). Uz to, antagonizam dopaminskih receptora blokirao je CPP za VS kod maloljetnih hrčaka (T) liječenih (Slika 2). CPP je blokiran haloperidolom u svim 3 dozama: 0.05-, 0.15- i 0.45-mg / kg GDX + T VS skupine nisu pokazale ispravljene promjene u preferencijskim rezultatima (t(7) = 0.35 [NS], t(6) = 0.52 [NS], i t(7) = −0.10 [NS], respektivno) ili razlika rezultata (t(7) = −0.44 [NS], t(6) = −0.18 [NS], i t(7) = 0.31 [respektivno], odnosno značajno se razlikovali od nule kao rezultat kondicioniranja. Grupe se nisu razlikovale u početnoj ocjeni preferencija (F(5,47) = 0.27, NS) ili razlika (F(5,47) = 0.26, NS).

Slika 2. 

Uvjetovana preferencija mjesta (CPP) vaginalnim izlučevinama (VS) kod maloljetnih hrčaka manipuliranih hormonima i dopaminom. Prikazane su ispravljene promjene u preferencijama i razlici, znači ± SE. * Označava razliku bez promjene (nula), P < ...

Eksperiment 3: Da li samo antagonizam dopaminskih receptora mijenja mjesto pri maloljetnim hrčcima?

Niže doze 2-a haloperidola nisu bile averzivne (Slika 3). Ni skupina 0.05 niti skupina 0.15 mg / kg nisu pokazale CPA u haloperidolu, kao 1-put t testovi su pokazali da ni ispravljena promjena postavke (t(7) = -0.23 [NS] i t(8) = 0.55 [NS], redom), niti razliku (t(7) = -0.02 [NS] i t(9) = UM0.54 [NS], respektivno) rezultati su bili značajno različiti od nule. Otkriven je CPA u odnosu na najveću dozu haloperidola. Jedan način t testovi su pokazali da je ispravljena promjena preferencijskog rezultata bila značajno različita od nule (t(7) = 2.55, P <.05), ali ispravljena promjena u ocjeni razlike nije (t(7) = -1.88, NS). Grupe se nisu razlikovale po ocjeni početne preferencije (F(3,32) = 0.01, NS) ili razlika (F(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol je imao mali učinak na lokomotornu aktivnost i broj fekalnih bolija (Slika 4). Upareni uzorci t testovi su pokazali da kretanje nije bilo pod utjecajem haloperidola u dozama 0.00-, 0.05-, 0.15- ili 0.45-mg / kg (t(8) = −0.26 [NS], t(8) = 0.28, [NS], t(8) = 0.26 [NS], i t(8) = 1.21 [NS], redom). Izlaz fekalnog bolija je povećan pri dozi 0.45-mg / kg (t(8) = −2.67, P <.05), ali ne u dozama od 0.00-, 0.05- ili 0.15 mg / kg (t(8) = −1.10 [NS], t(8) = −0.59 [NS], i t(8) = −1.74 [NS], redom).

Slika 3. 

CPA u 0.45 mg / kg haloperidola u maloljetnim hrčcima pod kontrolom testosterona. Prikazane su ispravljene promjene u preferencijama i razlikama; srednja vrijednost ± SE. * Označava razliku od bez promjene (nula), P <.05. 2 niže doze dopamina ...
Slika 4. 

Pokret (vrh) i fekalni boli (donji dio) hrčaka u komorama s nosačem i haloperidolom, srednja vrijednost ± SE. * Označava razlike između prostorija unutar životinje, P <.05. Haloperidol nije utjecao na kretanje, ali se povećao ...

Eksperiment 4: Da li antagonizam dopaminskih receptora utječe na privlačnost VS kod maloljetnih hrčaka?

Antagonizam dopaminskih receptora utjecao je na privlačenje VS na način ovisan o dozi (Slika 5). U ponovljenoj analizi mjera uočen je značajan učinak doze u ocjeni privlačnosti Greenhouse-Geisser korekcijom, F(1.42,11.38) = 9.802, P <.01, takav da je u praćenju t testovi, rezultati na vozilima značajno su se razlikovali od 0.05-, 0.15- i 0.45-mg / kg \ tt(8) = −4.74, −3.46 i −3.80, sve P <.01, odnosno). Međutim, t-testovi od 1 uzorka, uspoređujući ocjene razlike s preferencijama slučajnosti između dijapozitiva (nula), pokazuju da je privlačnost prema VS još uvijek bila netaknuta u skupini od 0.15 mg / kg, kao u skupini vozila: 0.00- Rezultati privlačenja doze mg / kg značajno su se razlikovali od slučajnosti (t(8) = 4.22, P <.01 i t(8) = 2.81, P <05), dok se rezultati doze od 0.05 i 0.45 mg / kg nisu razlikovali od slučajnosti (t(8) = 1.72 i -0.11, oba NS, respektivno). Nisu utvrđeni učinci doze na broj prijelaza linija ponovljenim mjerenjima ANOVA (F(3,24) = 0.11, NS), podaci nisu prikazani. Dakle, haloperidol je značajno smanjio privlačnost VS u nekim dozama.

Slika 5. 

Ocjena privlačnosti za vaginalni sekret (VS) u hrčaka liječenih haloperidolom, srednja vrijednost ± SE. # Označava razliku od vozila. * Označava razliku od bez preferenci (nula), P <.05. Haloperidol je smanjio privlačnost za VS u svim dozama, ali ...

Fiziološke mjere

Fiziološke mjere prikazane su u Tablica 1 i potvrđuju djelotvornost kapsula testosterona u povećanju cirkulirajućeg testosterona u oba uzrasta. Grupe iste dobi nisu se razlikovale u tjelesnoj težini.

Rasprava

Ove studije pokazuju da percepcija kemosenzornog stimulusa specifičnog za određenu vrstu kao nagrađivanje ovisi o testosteronu i uključuje aktivaciju dopaminskih receptora. Konkretno, otkrili smo da dugotrajni GDX odrasli muški hrčci ne tvore CPP za VS, dok je liječenje malog broja testosterona dovoljno da im omogući da formiraju CPP u VS. Dodatno, primarno antagonist D2 receptora haloperidol spriječio je ekspresiju CPP na VS kod mladunčadi hrčka testosterona. Iz ovih nalaza zaključujemo da je adolescentno sazrijevanje obrade društvenih informacija posljedica pubertetskog povećanja cirkulirajućeg testosterona koje, kroz još neidentificirane utjecaje na dopaminergičke krugove, dovodi do percepcije ženskih kemosenzornih stimulusa i okruženja povezanih s tim stimulansima kao zadovoljavajućim.

Testosteron i društvena nagrada

S obzirom na potrebu testosterona u VS nagradi u odrasloj dobi i sposobnost testosterona da promovira VS nagradu u juvenilnim životinjama, pretpostavljamo da 1) odgovarajući odgovor odraslih na VS normalno dolazi zbog pubertetskog povećanja cirkulirajućeg testosterona i 2 ) nisu potrebni nikakvi drugi razvojni procesi ovisni o hormonima ili neovisni adolescenti. Doista, organizacijski učinci testosterona tijekom puberteta nisu potrebni za nagradu VS, jer životinje lišene hormona gonada tijekom puberteta i tretirane testosteronom u odrasloj dobi pokazuju snažan CPP prema VS (35). Aktivacijski učinci testosterona u VS CPP ogledaju se u istraživanjima privlačnosti VS-a kod maloljetnika i odraslih te seksualnog ponašanja koje se normalno povećava tijekom adolescencije (5, 9, 44). Iako mehanizam kojim testosteron olakšava reakcije na nagradu na VS nije specifično identificiran, predlažemo da on potiče dopaminergički ton putem aktivacije D2 receptora.

Dopamin i društvena nagrada

Naša studija pokazuje ulogu aktivacije D2 receptora u nagrađivanom tumačenju VS, budući da primarno antagonist D2 receptora haloperidol blokira CPP na VS. Ova blokada je posljedica smanjenja atraktivnih i nagrađivanih svojstava VS, kao što je pokazano bezuslovnim testom privlačnosti. Iako se ovi učinci teoretski mogu pripisati redukciji mirisnih sposobnosti izazvanom haloperidolom (45), Pokazalo se da aktivacija D2 receptora smanjuje osjetljivost na njuh i diskriminaciju (46-48). Osim toga, u pilot studijama, hrčci izloženi čak i najvećoj dozi haloperidola još uvijek su bili u mogućnosti otkriti namirnice u hrani (49). Štoviše, blokada CPP-a nije se mogla pripisati averzivnim svojstvima haloperidola koji je uzrokovao da životinja izbjegava CPP odjeljak povezan s haloperidolom jer je eksperiment 3 pokazao da 2 niže doze haloperidola, 0.05 i 0.15 mg / kg nisu bile averzivne. Osim toga, haloperidol nije utjecao na pokret i utjecao je na fekalni boli samo pri najvećoj dozi. Budući da je fekalni boli klasično korišten kao pokazatelj anksioznosti i odbojnosti (50), ovi rezultati su paralelni s formiranjem CPA na najveću dozu haloperidola, iako je jedno upozorenje da aktivacija D2 receptora inhibira motilitet crijeva u crijevnom živčanom sustavu (51). Uzeto zajedno, malo je vjerojatno da je haloperidol interferirao sa senzornom detekcijom VS ili da je sam po sebi averzivan pri nižim dozama koje se koriste u ovom istraživanju; stoga zaključujemo da je aktivacija D2 receptora potrebna da bi se VS percipirao kao nagrađivanje.

Dopamin je ranije bio uključen u višestruke aspekte seksualnog ponašanja, uključujući predikatna ili apetitivna ponašanja (52), kopulacijsko ili konzumacijsko ponašanje (53), te pojačane odgovore na seksualne interakcije (23). Osim toga, dopaminergično djelovanje na D2 receptorima je vjerojatno važno za povezivanje socioseksualnih podražaja s okolinskim ili drugim znakovima. Sistemske niske doze nespecifičnog dopaminskog antagonista blokiraju uvjetovanu prednost majke kod ženki štakora (54), a D2 agonist tijekom suživota s mirisnim istospolnim partnerom potiče istospolne partnere u odnosu na muškarce slične mirisa kod mužjaka štakora (55). Rad u monogamnim prerijskim voluharicama dodatno podupire važnost D2 receptora u asociranju seksualne nagrade s podražajima ili pojedincima, jer sistemske injekcije D2-a, ali ne i D1, agonista i antagonista receptora olakšavaju i ometaju prednost partnera u muškim voluhama (56). Ova studija podupire ulogu aktivacije D2 receptora u jačanju odgovora na neuvjetovane socijalne znakove kod seksualno naivnih životinja i paralelno s učincima haloperidola u smanjenju motivacije za primarne ženske vizualne, slušne i kemosenzorne znakove kod spolno naivnih muških štakora (57).

Budući da smo otkrili da su višestruka područja osjetljiva na dopamin, uključujući amigdalu, MPOA i Acb, uključena u reakcije ponašanja na VS (7, 18), sistemska intervencija je korištena za antagoniziranje dopaminskih receptora na više mogućih mjesta djelovanja. Iako se mjesto (a) djelovanja dopamina ne može odrediti iz ove studije, postoji nekoliko vjerojatnih kandidata. Agonisti i antagonisti dopamina u MPOA olakšavaju i smanjuju učinak seksualnog ponašanja kod mužjaka i ženki štakora (58-61). Osim toga, MPOA je uključen u seksualno ponašanje i ženske preferencije62, 63). Čini se da mezolimbički sustav nije uključen u obavljanje kopulacijskih ponašanja, osim općih motoričkih sposobnosti (63, 64). Međutim, dopaminergično djelovanje u Acbu može biti uključeno u anticipativno seksualno ponašanje, kao što je povećana lokomotorna aktivnost i erekcija kao odgovor na ženske znakove, neovisno o motoričkim učincima (62, 65). Osim toga, Acb je važan u povezivanju parova i mate-cue asocijaciji, što dokazuje rad u volesima (66, 67). Prema tome, djelovanje dopamina u MPOA, Acb ili obje regije može biti važno za CPP prema VS.

Modulacija testosterona dopaminergičkih sustava

Prethodna istraživanja pokazuju promjene u dopaminskom sadržaju povezane s pubertetom, transporterima, receptorima i sinaptičkim odgovorima u Acb (68-73). Jesu li te promjene ovisne o pubertalnom porastu testosterona nije istraženo, uz značajnu iznimku da se adolescentski uzorak početne prekomjerne proizvodnje i naknadno obrezivanje D1 i D2 receptora u Acb štakora događa neovisno o prisutnosti ili odsutnosti gonadnih hormona (74). Iako su razvojne promjene u MPOA dopaminu dobro proučavane kod ženki glodavaca (75), manje je poznato o adolescentskim promjenama u dopaminergičkom tonu kod muških MPOA. Međutim, osjetljivost hormona odrasle osobe na MPOA dobro je utvrđena. Nekoliko je studija pokazalo da dugotrajna (2-8 wk) gonadektomija rezultira povećanjem nekoliko mjera dopaminergičnog tona u MPOA, uključujući sadržaj tkiva i oslobađanje dopamina izazvanog amfetaminom, ali smanjenje izvanstaničnog dopamina u štakora u mirovanju (27, 76-79). Važno je da MPOA dopaminergični odgovori na ženske stimuluse kod odraslih mužjaka štakora slično moduliraju testosteron (11, 28). Iako su učinci kastracije u ventralnom striatumu manje konzistentni od učinaka u MPOA, gonadektomija 28 d općenito smanjuje koncentracije dopamina i DOPAC u tkivu Acb (27, 80, 81). Prema tome, moguće je da normativno povećanje cirkulirajućeg testosterona tijekom adolescencije promiče dopaminergično otpuštanje kao odgovor na VS, u MPOA, Acb ili oboje, čime se promiče VS nagrada. Međutim, mnoga od tih istraživanja provedena su na odraslim životinjama, a potrebno je više rada kako bi se potvrdila ta hipoteza u razvoju mozga jer učinci izloženosti testosteronu kod mladih životinja mogu biti različiti od onih u odraslih (34).

Uzete zajedno, ove studije pokazuju važnost testosterona i dopamina u nagrađivanju odgovora na neuvjetovani društveni poticaj. Oba testosterona i dopaminskog sustava sazrijevaju tijekom adolescencije, kada se dobiva zadovoljavajuća kvaliteta VS. Treba napomenuti da dopaminergički krug može biti funkcionalan u juvenilnim životinjama za posredovanje CPP-a u VS-u, ali i da je aktivacija nekih drugih živčanih krugova ovisna o testosteronu također potrebna za nagradu VS-a. Međutim, najsporije objašnjenje, s obzirom na potkrepljujuće dokaze, jest da liječenje testosterona kod maloljetnih životinja oponaša normativno povišenje u pubertalnom testosteronu, što pak utječe na dopaminergički sustav koji dopušta nagradu VS.

Zahvale

Autori zahvaljuju Jane Venier, Andrewu Kneynsbergu, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paaseweu, Jennifer Lampen i Shannon O'Connell za njihovo puno sati pomaganja u CPP-u. Uz to, autori cijene korisne povratne informacije o eksperimentalnom dizajnu i pisanju Kayle De Lorme i Maggie Mohr.

Ovaj rad podržali su Nacionalni zavodi za zdravstvo R01-MH068764 (CS), T32-MH070343 (MB) i T32-NS44928 (MB).

Objavljivanje Sažetak: Autori nemaju što otkriti.

fusnote

kratice:

  • ACB
  • nucleus accumbens
  • CPA
  • uvjetovanog izbjegavanja mjesta
  • CPP
  • uvjetovanog mjesta
  • GDX
  • gonadoktomiziranih
  • MPOA
  • medijalno preoptičko područje
  • VS
  • vaginalni sekret.

Reference

1. Murphy MR, Schneider GE. Uklanjanje mirisa žarulje eliminira ponašanje parenja u muškom zlatnom hrčku. Znanost. 1970; 167: 302 – 304 [PubMed]
2. Petrulis A. Neuralni mehanizmi individualnog i seksualnog prepoznavanja u sirijskim hrčcima (Mesocricetus auratus). Behav Brain Res. 2009; 200: 260 – 267 [PMC slobodan članak] [PubMed]
3. Meek LR, Romeo RD, Novak CM, Sisk CL. Djelovanja testosterona kod prepubertalnih i postpubertalnih muških hrčaka: disocijacija učinaka na reproduktivno ponašanje i imunoreaktivnost receptora androgena u mozgu. Horm Behav. 1997; 31: 75 – 88 [PubMed]
4. Romeo RD, Parfitt DB, Richardson HN, Sisk CL. Feromoni izazivaju ekvivalentne razine Fos-imunoreaktivnosti kod prepubertalnih i odraslih muških sirijskih hrčka. Horm Behav. 1998; 34: 48 – 55 [PubMed]
5. Johnston RE, Coplin B. Razvoj odgovora na vaginalni sekret i druge tvari u zlatnim hrčcima. Behav Neural Biol. 1979; 25: 473 – 489 [PubMed]
6. Bell MR, Meerts SH, Sisk CL. Muški sirijski hrčci pokazuju uvjetovano mjesto za seksualno ponašanje i ženski kemosenzorni podražaj. Horm Behav. 2010; 58: 410 – 414 [PMC slobodan članak] [PubMed]
7. Bell MR, De Lorme KC, Figueira RJ, Kashy DA, Sisk CL. 2012 Adolescent dobiva u pozitivnoj valenciji društveno relevantan poticaj: angažman mezokortikolimbičkog kruga nagrađivanja. Eur J Neurosci. 2012. doi: 10.1111 / ejn12058 [PubMed]
8. Gregory EH, biskup A. Razvijanje mirisno vođenog ponašanja u zlatnom hrčku. Physiol Behav. 1975; 15: 373 – 376 [PubMed]
9. Whalen RE, DeBold JF. Usporedna učinkovitost testosterona, androstendiona i dihidrotestosterona u održavanju ponašanja parenja u kastriranog muškog hrčka. Endokrinologiju. 1974; 95: 1674 – 1679 [PubMed]
10. Malmnas CO Značaj dopamina, u odnosu na druge kateholamine, za L-dopu izazvao je olakšavanje seksualnog ponašanja kod kastriranih mužjaka štakora. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 521 – 526 [PubMed]
11. Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Izvanstanični dopamin u medijalnom predoptičkom području: implikacije za seksualnu motivaciju i hormonsku kontrolu kopulacije. J Neurosci. 1995; 15: 7465 – 7471 [PubMed]
12. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, i sur. Seksualno ponašanje povećava prijenos dopamina u muškog štakora. Brain Res. 1990; 530: 345 – 348 [PubMed]
13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Spolno ponašanje povećava prijenos dopamina u nucleus accumbens i striatum muških štakora: usporedba s novostima i lokomocijom. Behav Neurosci. 1992; 106: 181 – 191 [PubMed]
14. Mas M, Gonzalez-Mora JL, Louilot A, Solé C, Guadalupe T. Povećano oslobađanje dopamina u nukleusu accumbens kopulirajućih mužjaka štakora, što je dokazano voltametrijom in vivo. Neurosci Lett. 1990; 110: 303 – 308 [PubMed]
15. Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Proučavanje mikrodialize dopamina u trbuhu tijekom spolnog ponašanja kod ženskih sirijskih hrčaka. Behav Brain Res. 1993; 55: 151 – 157 [PubMed]
16. Mitchell JB, Gratton A. Mezolimbičko oslobađanje dopamina izazvano je aktivacijom pomoćnog mirisnog sustava: kronoamperometrijska studija velike brzine. Neurosci Lett. 1992; 140: 81 – 84 [PubMed]
17. Louilot A, Gonzalez-Mora JL, Guadalupe T, Mas M. Spolni olfaktorni podražaji uzrokuju selektivno povećanje oslobađanja dopamina u nukleusu accumbens muških štakora. Voltametrijska studija. Brain Res. 1991; 553: 313 – 317 [PubMed]
18. Schulz KM, Richardson HN, Romeo RD, Morris JA, Lookingland KJ, Sisk CL. Medijski preoptički dio dopaminergičkih odgovora na ženske feromone razvija se tijekom puberteta kod muškog sirijskog hrčka. Brain Res. 2003; 988: 139 – 145 [PubMed]
19. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC. Prijenos dopamina povećava se u nukleusu accumbens mužjaka štakora tijekom njihove prve izloženosti seksualno prijemljivim ženskim štakorima. Brain Res. 1993; 618: 41 – 46 [PubMed]
20. Triemstra JL, Nagatani S, Wood RI. Kemosenzorni znakovi su neophodni za oslobađanje dopamina uzrokovano parenjem u MPOA muških sirijskih hrčaka. Neuropsvchopharmacologv. 2005; 30: 1436 – 1442 [PubMed]
21. López HH, Ettenberg A. Izazivanje haloperidola tijekom kopulacije sprečava naknadno povećanje muške spolne motivacije. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 67: 387 – 393 [PubMed]
22. López HH, Ettenberg A. Spolno uvjetovani poticaji: slabljenje motivacijskog utjecaja tijekom antagonizma dopaminskih receptora. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 65 – 72 [PubMed]
23. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Antagonisti dopaminskih receptora ublažavaju uvjetovanu preferenciju mjesta nakon seksualnog ponašanja kod ženskih sirijskih hrčaka. Eur J Pharmacol. 1996; 309: 21 – 24 [PubMed]
24. Ismail N, Girard-Bériault F, Nakanishi S, Pfaus JG. Nalokson, ali ne i flupentiksol, narušava razvoj uvjetovane ejakulacijske preferencije kod mužjaka štakora. Behav Neurosci. 2009; 123: 992 – 999 [PubMed]
25. Agustín-Pavón C, Martínez-Ricós J, Martínez-García F, Lanuza E. Učinci dopaminergičkih lijekova na urođenu nagradu posredovanu feromonom kod ženskih miševa: novi slučaj „naklonosti“ nezavisno od dopamina. Behav Neurosci. 2007; 121: 920 – 932 [PubMed]
26. Agmo A, Berenfeld R. Pojačavajuća svojstva ejakulacije kod muškog štakora: uloga opioida i dopamina. Behav Neurosci. 1990; 104: 177 – 182 [PubMed]
27. Mitchell JB, Stewart J. Učinci kastracije, zamjene steroida i seksualnog iskustva na mezolimbičkom dopaminu i seksualnom ponašanju kod muškog štakora. Mozak Res. 1989; 491: 116 – 127 [PubMed]
28. Putnam SK, Du J, Sato S, Hull EM. Obnova kopulacijskog ponašanja testosterona korelira s medijalnim preoptičkim oslobađanjem dopamina kod kastriranih mužjaka štakora. Horm Behav. 2001; 39: 216 – 224 [PubMed]
29. Scaletta LL, Hull EM. Sistemski ili intrakranijalni apomorfin povećava kopulaciju kod dugotrajno kastriranih muških štakora. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 471 – 475 [PubMed]
30. Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Neurobiologija razvoja motiviranog ponašanja u adolescenciji: prozor u model neuronskih sustava. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: 199 – 211 [PubMed]
31. Miller LL, Whitsett JM, Vandenbergh JG, Colby DR. Fizički i bihevioralni aspekti spolnog sazrijevanja kod muških zlatnih hrčaka. J Comp Physiol Psychol. 1977; 91: 245 – 259 [PubMed]
32. Bell MR, De Lorme KC, Meerts SH, Sisk CL. Sirijski hrčci tretirani testosteronom, sirijskim hrčcima pokazuju mjesto vaginalne sekrecije na uvjetnom mjestu. Programski broj 819.02. 2011 planer sastanka neuroznanosti Washington, DC: Društvo za neuroznanost, 2011
33. Hull EM, Dominguez JM. Seksualno ponašanje kod muških glodavaca. Horm Behav. 2007; 52: 45 – 55 [PMC slobodan članak] [PubMed]
34. Schulz KM, Zehr JL, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Testosteron programira socijalno ponašanje odraslih prije i za vrijeme, ali ne i nakon adolescencije. Endokrinologiju. 2009; 150: 3690 – 3698 [PMC slobodan članak] [PubMed]
35. De Lorme KC, Bell MR, Sisk CL. Sazrevanje socijalne nagrade u odraslih muških sirijskih hrčaka ne ovisi o organizacijskim učincima pubertalnog testosterona. Horm Behav. 2012; 62: 180 – 185 [PMC slobodan članak] [PubMed]
36. Johnston RE, Peng M. Vomeronasalni organ uključen je u diskriminaciju pojedinačnih mirisa muškaraca, ali ne i ženki, u zlatnih hrčaka. Physiol Behav. 2000; 70: 537 – 549 [PubMed]
37. Ovlasti JB, Bergondy ML. Androgena regulacija kemoinvesticijskog ponašanja kod muških i ženskih hrčaka. Horm Behav. 1983; 17: 28 – 44 [PubMed]
38. Martínez I, Paredes RG. Samo parenje u vlastitom ritmu nagrađuje se kod štakora obaju spolova. Horm Behav. 2001; 40: 510 – 517 [PubMed]
39. Meisel RL, Joppa MA. Uvjetovana prednost mjesta ženki hrčaka nakon agresivnih ili seksualnih susreta. Physiol Behav. 1994; 56: 1115 – 1118 [PubMed]
40. Kohlert JG, Olexa N. Uloga vaginalne stimulacije u stjecanju preferencije kondicijskog mjesta kod ženki sirijskih hrčaka. Physiol Behav. 2005; 84: 135 – 139 [PubMed]
41. Meerts SH, Clark AS. Ženke štakora pokazuju preferirano mjesto za parenje bez pločica. Horm Behav. 2007; 51: 89 – 94 [PubMed]
42. Parada M, Chamas L, Censi S, Coria-Avila G, Pfaus JG. Klitoralna stimulacija inducira uvjetovanu preferenciju mjesta i Fos aktivaciju u štakora. Horm Behav. 2010; 57: 112 – 118 [PubMed]
43. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksualna nagrada kod muških štakora: Učinci seksualnog iskustva na preferencije uvjetovanog mjesta povezane s ejakulacijom i intromisijama. Horm Behav. 2009; 55: 93 – 97 [PMC slobodan članak] [PubMed]
44. Gregory E, Engel K, Pfaff D. Preferira se muški hrčak za mirise iz vaginalnog pražnjenja hrčaka: ispitivanje iskustvenih i hormonalnih odrednica. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 442 – 446 [PubMed]
45. Cave JW, Baker H. Dopaminski sustavi u prednjem mozgu. Adv Exp Med Biol. 2009; 651: 15 – 35 [PMC slobodan članak] [PubMed]
46. Doty RL, Risser JM. Utjecaj kinpirola agonista D-2 receptora dopamina na učinak detekcije mirisa štakora prije i nakon davanja spiperona. Psihofarmakologija. 1989; 98: 310 – 315 [PubMed]
47. Serguera C, Triaca V, Kelly-Barrett J, Banchaabouchi MA, Minichiello L. Povećani dopamin nakon parenja smanjuje miris i sprječava smetnje u mirisu u trudnoći. Nat Neurosci. 2008; 11: 949 – 956 [PubMed]
48. Wei CJ, Linster C, Cleland TA. Dopamin D2 aktivacija receptora modulira percipirani intenzitet mirisa. Behav Neurosci. 2006; 120: 393 – 400 [PubMed]
49. Bell MR, Sisk CL. Socijalna nagrada ovisna o dopaminu kod muških sirijskih hrčaka. Programski broj P1.48. Programska knjiga SBN 2012. Schaumburg, IL: Društvo za bihevioralnu neuroendokrinologiju, 2012
50. Sanberg PR. Neuroleptička emocionalna defekacija: učinci pimozida i apomorfina. Physiol Behav. 1989; 46: 199 – 202 [PubMed]
51. Li ZS, Schmauss C, Cuenca A, Ratcliffe E, MD Gershon. Fiziološka modulacija crijevne pokretljivosti pomoću enteričkih dopaminergičnih neurona i D2 receptora: analiza ekspresije, položaja, razvoja i funkcioniranja receptora dopamina kod divljih vrsta i otpuštenih miševa. J Neurosci. 2006; 26: 2798 – 2807 [PubMed]
52. Pfaus JG, Phillips AG. Diferencijalni učinci antagonista receptora dopamina na seksualno ponašanje mužjaka štakora. Psihoparmakologija (Berlin). 1989; 98: 363 – 368 [PubMed]
53. Arteaga M, Motte-Lara J, Velázquez-Moctezuma J. Učinci yohimbine i apomorfina na muški seksualni obrazac ponašanja zlatnog hrčka (Mesocricetus auratus). Eur Neuropsychopharmacol. 2002; 12: 39 – 45 [PubMed]
54. Coria-Avila GA, Gavrila AM, Boulard B, Charron N, Stanley G, Pfaus JG. Neurokemijska osnova preferencije partnera u ženki štakora: II. Smetnje flupenthiksolom. Behav Neurosci. 2008; 122: 396 – 406 [PubMed]
55. Triana-Del Rio R, Montero-Domínguez F, Cibrian-Llanderal T i sur. Istospolno suživot pod učincima kvinpirola potiče uvjetovanu sklonost socijalno-seksualnom partneru u mužjaka, ali ne i kod ženskih štakora. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 99: 604 – 613 [PubMed]
56. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 receptor-regulirana regulacija partnerskih preferencija u ženskih prerijskih voluharica (Microtus ochrogaster): mehanizam za spajanje parova? Behav Neurosci. 1999; 113: 602 – 611 [PubMed]
57. López HH, Ettenberg A. Dopaminski antagonizam umanjuje bezuvjetnu poticajnu vrijednost strahovitih ženskih znakova. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 68: 411 – 416 [PubMed]
58. Hull EM, Bitran D, Pehek EA, Warner RK, Band LC, Holmes GM. Dopaminergička kontrola muškog spolnog ponašanja kod štakora: Učinci intracerebralno-infuziranog agonista. Mozak Res. 1986; 370: 73 – 81 [PubMed]
59. Pehek EA, Warner RK, Bazzett TJ i sur. Mikroinjekcija cis-flupenthixola, antagonista dopamina, u medijalno preoptičko područje smanjuje seksualno ponašanje mužjaka štakora. Mozak Res. 1988; 443: 70 – 76 [PubMed]
60. Bitran D, Hull EM, Holmes GM, Lookingland KJ. Regulacija kopulacijskog ponašanja mužjaka štakora preoptičnim incertohipotalamičkim dopaminskim neuronima. Mozak Res Bull. 1988; 20: 323 – 331 [PubMed]
61. Graham MD, Pfaus JG. Diferencijalna regulacija ženskog seksualnog ponašanja od strane agonista dopamina u medijalnom predoptičkom području. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 284 – 292 [PubMed]
62. Pfaus JG, Phillips AG. Uloga dopamina u anticipativnim i konzumirajućim aspektima seksualnog ponašanja kod muškog štakora. Behav Neurosci. 1991; 105: 727 – 743 [PubMed]
63. Moses J, Loucks JA, Watson HL, Matuszewich L, Hull EM. Dopaminergički lijekovi u medialnom preoptičkom području i jezgri uključuju: učinke na motoričku aktivnost, seksualnu motivaciju i seksualnu izvedbu. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 681 – 686 [PubMed]
64. Hull EM, Weber MS, Eaton RC, et al. Dopaminski receptori u ventralnom tegmentalnom području utječu na motoričke, ali ne motivacijske ili refleksivne komponente kopulacije u mužjaka štakora. Mozak Res. 1991; 554: 72 – 76 [PubMed]
65. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksualno ponašanje mužjaka štakora nakon radiofrekventnih lezija ili oštećenja dopamina u jezgri jezgra. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585 – 592 [PubMed]
66. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ i dr. Nucleus accumbens dopamin različito posreduje stvaranje i održavanje monogamnih veza para. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139 [PubMed]
67. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptori dopamina D2 u nucleus accumbens važni su za društvenu povezanost u ženskim prerijskim voluharicama (Microtus ochrogaster). Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183 [PubMed]
68. Philpot R, Kirstein C. Razlike u razvoju akumbalnog dopaminergičkog odgovora na opetovano izlaganje etanolu. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 422 – 426 [PubMed]
69. Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenti se razlikuju od odraslih po preferencijama mjesta uvjetovanih kokainom i dopaminu izazvanom kokainom u jezgri. Eur J Pharmacol. 2006; 550: 95 – 106 [PubMed]
70. Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Ponavljano izlaganje etanolu tijekom adolescencije mijenja razvojnu putanju dopaminergičkog izlaza iz jezgre koja obuhvaća septi. Int J Dev Neurosci. 2009; 27: 805 – 815 [PubMed]
71. Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Postnatalni razvoj transportera dopamina: kvantitativna autoradiografska studija. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92: 172 – 181 [PubMed]
72. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Spolne razlike u prekomjernoj proizvodnji i eliminaciji receptora dopamina. Neiirorepoii. 1997; 8: 1495 – 1498 [PubMed]
73. Tseng KY, O'Donnell P. D2 dopaminski receptori regrutiraju GABA komponentu za njihovo slabljenje ekscitacijskog sinaptičkog prijenosa u prefrontalnom korteksu odraslog štakora. Sinapsa. 2007; 61: 843–850 [PMC slobodan članak] [PubMed]
74. Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertetske promjene u hormonima gonada ne podupiru prekomjernu proizvodnju dopaminskih receptora. Psychoneuroendocrinology. 2002; 27: 683 – 691 [PubMed]
75. Becú-Villalobos D, Lacau-Mengido IM, Díaz-Torga GS, Libertun C. Ontogene studije neuronske kontrole hormona adenohipofize u štakora. II. Prolaktin. Cell Mol Neurobiol. 1992; 12: 1 – 19 [PubMed]
76. Engel J, Ahlenius S, Almgren O, Carlsson A, Larsson K, Södersten P. Učinci gonadektomije i zamjene hormona na sintezu mozga monoamina u mužjaka štakora. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 149 – 154 [PubMed]
77. Simpkins JW, Kalra SP, Kalra PS. Varijabilni učinci testosterona na aktivnost dopamina u nekoliko mikrodisktiranih područja u predoptičkom području i medijalnom bazalnom hipotalamusu. Endokrinologiju. 1983; 112: 665 – 669 [PubMed]
78. Gunnet JW, Lookingland KJ, Moore KE. Usporedba učinaka kastracije i zamjene steroida na netopitalamičnim dopaminergičkim neuronima u mužjaka i ženki štakora. Neuroendocrinology. 1986; 44: 269 – 275 [PubMed]
79. Du J, Lorrain DS, Hull EM. Kastracija se smanjuje izvanstanično, ali povećava unutarstanični dopamin u medijalnom predoptičkom području muških štakora. Brain Res. 1998; 782: 11 – 17 [PubMed]
80. Alderson LM, Baum MJ. Diferencijalni učinci gonadalnih steroida na metabolizam dopamina u mezolimbičkim i nigro-striatalnim putovima mozga štakora. Brain Res. 1981; 218: 189 – 206 [PubMed]
81. Baum MJ, Melamed E, Globus M. Disocijacija učinaka kastracije i zamjene testosterona na seksualno ponašanje i živčani metabolizam dopamina kod mužjaka štakora. Brain Res Bull. 1986; 16: 145 – 148 [PubMed]