DeltaFosB nan sikwi rekonpans nan sèvo mediés detèminasyon nan estrès ak repons antidepreseur. (2010)

PLIS ETID
kriz eksplikasyon - Pou rezistans Estrès, remèsye DeltaFosB

Nat Neurosci. XNIM jen; 13(6): 745-752. Pibliye sou entènèt 2010 Me 16. fè: 10.1038 / nn.2551

Vincent Vialou,¹ Alfred J. Robison,^{1, *} Quincey C. LaPlant,^{1, *} Herb E. Covington, III,¹ David M. Dietz,¹ Yoshinori N. Ohnishi,¹ Ezekial Mouzon,¹ Augustus J. Rush, III,² Emily L. Watts,¹ Deanna L. Wallace,^{NAN, §} Sergio D. Iniguez,³ Yoko H. Ohnishi,¹ Michel A. Steiner,⁴ Brandon Warren,³ Vaishnav Krishnan,² Rachael L. Neve,⁵ Subroto Ghose,² Olivier Berton,^{NAN, §} Carol A. Tamminga,² ak Eric J. Nestler¹

Otè enfòmasyon ► Copyright ak lisans ►

Final editè vèsyon edisyon an nan atik sa a ki disponib nan Nat Neurosci

Gade lòt atik nan PMC sa site atik la pibliye.

Abstrè

Kontrèman ak literati a vas sou efè estrès sou sèvo a, relativman ti kras se li te ye sou mekanis molekilè yo nan detèminasyon, kapasite a nan kèk moun ki yo sove efè negatif nan estrès. Hnou montre ke faktè transkripsyon an, BFosB, medye yon mekanis esansyèl nan detèminasyon nan sourit yo. Endiksyon nan ΔFosB nan nwayo accumbens yo, yon rejyon kle rekonpans nan sèvo, an repons a estrès kwonik defèt sosyal se toude ki nesesè epi ase pou detèminasyon. AlsoFosB endiksyon tou se obligatwa pou kapasite nan anti-depresè estanda a, fluoksiti, ranvèse konpòtman patoloji ki pwovoke pa defèt sosyal. BFosB pwodui efè sa yo atravè endiksyon nan subunit reseptè glutamat GPA2 AMPA, ki diminye reyaksyon nwayo accumbens newòn glutamate, ak nan lòt pwoteyin sinaptik.. Ansanm, sa yo jwenn etabli yon roman chemen molekilè kache tou de detèminasyon ak aksyon kont depresyon.

ENTWODIKSYON

Moun ki sibi gwo estrès egzibisyon anpil repons, ak kèk kapab simonte kriz pandan ke lòt moun devlope psikopatoloji grav tankou depresyon oswa pòs-twomatik twoub estrès (PTSD). Kapasite nan fè fas ak sitiyasyon ki bay strès, sa vle di, detèminasyon, depann sou devlopman nan apwopriye adaptasyon konpòtman ak sikolojik nan estrès kwonik.^1,2. Konstriksyon sikolojik ki ankouraje detèminasyon gen ladan angajman, pasyans, optimis, ak estim pwòp tèt-, osi byen ke kapasite pou modile emosyon epi devlope konpòtman sosyal adaptasyon. Karakteristik sa yo enplike sikwi rekonpans nan sèvo a, ki parèt yo dwe yon detèminan kritik pou Aparisyon nan patolojik vs fenotip fleksib.^3,4. Noroobiolojik korelasyon nan vilnerabilite oswa rezistans nan estrès te 2 te idantifye nan imen, men nan ki pwen yo se kòz la oswa konsekans susceptibility rete toujou⁵.

Pami modèl aktyèl wonjè depresyon ak PTSD, kwonik estrès defèt sosyal se yon apwòch ethologically valab, ki antren alontèm fizyolojik.^6-8 ak konpòtman^9-11 chanjman, tankou evite sosyal, anhedonia, ak sentòm tankou enkyetid, ki enplike deklanchman nan plizyè sikui neral ak sistèm neurochemical^12-15. Nòmalizasyon nan evite sosyal pa kwonik, men se pa egi, tretman kont depresyon fè li yon modèl enpòtan pou ekzamine aspè depresyon ak PTSD nan imen.^11,16. Yon pwopòsyon siyifikatif (~ 30%) nan sourit kwonik bat evite pi fò nan sekèl yo konpòtman negatif nan defèt¹⁰, kidonk pèmèt pou envestigasyon eksperimantal sou rezistans. Pandan ke endiksyon an nan plizyè pwoteyin nan nwayo accumbens yo (NAc), yon rejyon kle rekonpans nan sèvo, yo te montre yo enpòtan pou ekspresyon depresyon tankou konpòtman apre defèt.^10,11,17,18, anpil mwens li te ye sou baz molekilè nan rezistans medyatè pa rejyon sa a nan sèvo. Isit la, nou adrese kesyon sa a pa konsantre sou ΔFosB, yon Fos fanmi transcription faktè pwovoke nan NAc pa dwòg nan abi, rekonpans natirèl, ak plizyè kalite estrès.^19-21.

REZILTA

BFosB nan NAc fè pwomosyon detèminasyon pou strès defèt sosyal

C57BL / 6J sourit gason te sibi dis konsekitif jou nan defèt sosyal^10,11, ak Lè sa a, separe nan popilasyon sansib ak fleksib ki baze sou yon mezi evite sosyal (Fig. 1a), ki korelasyon avèk plizyè lòt konpòtman depresif tankou¹⁰. Nou jwenn yon ogmantasyon nan BFosB, mezire pa imunohistochimik, nan NAc apre kwizin sosyal defèt (Fig. 1b, c), avèk sourit fleksib ki montre pi gwo endiksyon nan BFosB nan tou de nwayo ak rejyon NAc koki (Fig. 1b, c). Anplis, nou obsève yon gwo (p <0.01) korelasyon ant nivo ΔFosB ak entèraksyon sosyal (r = 0.80, NAc koki; r = 0.85, NAc debaz; r = 0.86, NAc antye), sijere ke degre nan NAc ka yon detèminan kritik si wi ou non yon bèt montre yon fenotip sansib vs fleksib. Analiz Western blot nan diseksyon NAc ki gen nwayo ak koki rejyon konfime confirmedFosB endiksyon nan sourit fleksib sèlman (al gade Siplemantè Fig).

InFozb endiksyon nan NAc pa defèt sosyal medya rezilyans

Pou teste konsekans fonksyonèl endiksyon FosB la, nou itilize sourit bitransènik ki inductiblement overexpress ΔFosB espesyalman nan NAc adilt la ak stryat dorsal²². Sa yo sourit te montre yon redwi tandans yo devlope evite sosyal apre kat oswa dis jou nan defèt sosyal (...Fig. 1d), kidonk sijere ke BFosB egzèse yon aksyon pwoteksyon kont estrès sosyal. Kontrèman, nou te itilize sourit bitransenik ki inditivabl overexpress ΔcJun, yon transkripsyon inaktif tronkonik cJun mutan ki antagonize aktivite ΔFosB^23,24. Kontrèman a sourit surèkspresse BFosB, sourit overexpressing ΔcJun yo gen plis sansib a defèt kwonik sosyal pase kontwòl litijye epi montre konpòtman evite maksimòm apre 4 jou nan defèt (Fig. 1e). Sourit JcJun yo tou te montre ogmante immobilité nan yon sèl tès naje jou yon sèl, osi byen ke redwi preferans sikwoz, tou de entèprete kòm konpòtman ogmante tankou depresyon (Siplemantè Fig. 2a, b). Sepandan, ΔFosB oswa ΔcJun twòp ekspresyon pa t 'chanje plizyè mezi debaz nan aktivite lokomotè oswa enkyetid ki tankou konpòtman (Siplemantè Fig. 2c – f). Ansanm, rezilta sa yo sijere ke aktivite ΔFosB redwi nan NAc ak striatum dorsal diminye repons pozitif, adaptasyon, dedwi kòm "pou siviv.⁷", Nan estrès kwonik.

Redwi B FosB nan NAc ankouraje emotivite estrès

Pou jwenn plis insight nan aksyon yo konpòtman nan afterFosB apre estrès kwonik, nou itilize yon peryòd pwolonje nan izolasyon sosyal pandan laj adilt, ki antren anomali tankou depresyon nan sourit yo.²⁵ e se yon gwo faktè risk pou depresyon klinik. Nou obsève diminye nivo BFosB nan NAc nan sourit yo sosyalman izole (Fig. 2a, b). Nou menm tou nou te jwenn ke izolasyon rann sourit dramatikman plis vilnerab a defèt sosyal, e ke sa a izolasyon-pwovoke vilnerabilite te ranvèse nèt nèt pa viral overexpress Δ FOSB oaza nan NAc (Fig. 2c). Kontrèman, blokaj nan fonksyon FosB nan NAc, pa surspresyon viral nan ΔJD, nan gwoup-loje sourit kontwòl akselere emotivite a defèt sosyal (...Fig. 2c). DJD, tankou uncJun, se yon N-tèminal tronkonik mutant ki aji kòm yon antagonist dominan-negatif nan ΔFOSB (Siplemantè Fig)²³. Rezilta sa yo enplike dirèkteman nivo fondamantal nan BFosB nan NAc nan frajilite estrès.

Efè izolasyon sosyal sou ΔFosB ak sou emotivite a defèt sosyal

Pou etidye enpòtans nan klinik nan sa yo jwenn, ΔFosB nivo yo te mezire nan echantiyon postmortem imen NAc jwenn nan pasyan deprime ak anpil kontwòl matche. Nou jwenn yon ~ 50% diminisyon nan nivo Δ FOSB nan pasyan deprime (Fig. 2d), sipòte yon wòl pou BFosB nan depresyon imen. Moun ki deprime analize enkli moun swa sou oswa sou depresè nan moman yo nan lanmò (Siplemantè Tab la), epi nou pa jwenn okenn korelasyon ant andFosB nivo ak ekspoze kont depresyon. Nan limyè nan obsèvasyon nou an ki tretman kont depresyon ogmante Δ FosB nivo nan NAc sourit (gade anba a), sa yo jwenn sijere ke echèk la nan pwovoke Δ FosB nan NAc ka yon detèminan enpòtan pou mank de repons kont depresyon nan imen.

BFosB nan NAc medye aksyon anti-depresè

Tretman kont depresyon kwonik inverse-induit evite sosyal wè nan sourit yo sansib¹¹. Nou Se poutèt sa, egzamine si FosB endiksyon nan NAc ka yon mekanis pa sèlman pou rezistans men pou aksyon kont depresyon tou. Sourit kontwòl ki pa batle trete ak fluoksiti pou 20 jou pa devwale okenn amenajman nan konpòtman sosyal, men ekspoze yon akimilasyon nan BFosB nan koki NAc (Fig. 3a, b) ak nwayo (Siplemantè Fig). Tretman fluoksiti nan sourit sansib ranvèse evite sosyal yo (Fig. 3a), jan yo te rapòte deja, ak plis nivo ranfòse BFosB nan NAc (Fig. 3b, Siplemantè Fig).

InFosb endiksyon nan NAc medye efè kont depresyon nan fluoksiti

Pou dirèkteman tès patisipasyon an nan tankou endiksyon BFosB nan efè yo konpòtman nan fluoksiti, nou viral overexpressed ΔJD oswa GFP pou kont li (kòm yon kontwòl) nan NAc ki te deja bat sourit. Mwatye nan sourit yo nan chak gwoup yo te Lè sa a, trete pou twa semèn adisyonèl ak fluoksiti oswa machin. Kòm espere, tretman fluoksiti nan sourit surèksprès eksprime GFP nan NAc te montre yon lan vè evite sosyal pwovoke pa defèt kwonik sosyal. Kontrèman, surèkspresyon nan blockedJounk bloke efè ki ka geri sa a nan fluoksiti (Fig. 3c), sipòte ipotèz la ke ΔFosB endiksyon nan NAc obligatwa pou aksyon kont depresyon. Anplis de sa, surèkspresyon viral-medyatè nan BFosB nan rat NAc pwodwi yon efè siyifikatif antidepresif ki tankou mezire pa tan diminye nan imobilite nan jou 2 nan tès la naje fòse (Siplemantè Fig. 5a). Pli lwen analiz de konpòtman pandan egzamen sa a te revele Δ FOSB-pwovoke ogmantasyon nan tou de naje ak k ap grenpe (Siplemantè Fig. 5b – d), karakteristik ki gen rapò ak amenajman nan serotonergic ak mekanism noradrenergic²⁶. Enteresan, rat ovèxpressing ΔFosB nan NAc te montre diminye tan imobilite nan premye jou nan tès la kòm byen, entèprete kòm yon efè pro-motivasyonèl (gade Metòd sou entènèt ak Siplemantè Fig. 5e – h).

Règleman reseptè AMPA nan NAc medye rezilyans

ΔFosB kontwole transkripsyon plizyè jèn nan NAc^24,27. Yon jèn etabli ki etabli se GluR2 subunit reseptè glutamat AMPA: sourit ki eksèpriman ΔFosB nan NAc gen nivo elve nan GluR2, san okenn efè sou lòt subunit reseptè glutamate²². Sa a upregulation selektif nan GluR2 nan NAc te lye nan yon amelyorasyon nan dwòg ak rekonpans natirèl^22,28. Pou adrese posibilite ke batman nan GluR2 kontribye nan aksyon pro-rezistans B FOSB a kòm byen, nou etidye GluR2 ekspresyon nan NAc apre kwonik defèt sosyal. Sourisè sansib te montre yon diminisyon enpòtan nan nivo GluR2 nan rejyon sa a nan sèvo konpare ak kontwòl, pandan y ap sourit fleksib yo te montre ogmante nivo GluR2 (Fig. 4a). Pandan ke mekanis ki kache repwesyon an nan ekspresyon GluR2 nan sourit siseptib rete unknown, endiksyon an nan GluR2 wè nan sourit fleksib parèt reflete yon efè dirèk nan BFosB sou jèn la GluR2, paske nou jwenn ogmante obligatwa nan osFosB pwomotè a GluR2 pa itilize nan iminoprecipitation chromatin (ChIP)Fig. 4b), ak quantitative PCR (qPCR) devwale soutni endiksyon nan nivo mRNA GluR2 nan NAc sourit fleksib ().Fig. 4c), ki paralèl endiksyon an soutni nan .FosB. Enteresan, GluR1 te opoze reglemante apre defèt sosyal: nou obsève ogmante ekspresyon nan sourit sansib ak diminye ekspresyon nan sourit fleksib (...Fig. 4a). Sepandan, pa gen okenn alterasyon korespondan yo te wè nan GluR1 mRNA ekspresyon, sijere pòs-translasyonèl mekanism. Anplis de sa, tretman kwonik fluoxetine nan ki pa batize sourit ogmante nivo GluR2 nan NAc (Fig. 4d), ak analiz de imen NAn tisi postmortem de pasyan deprime devwale diminye nivo GluR2 konpare ak kontwòl (Fig. 4e). Pa gen chanjman nan nivo GluR1 yo te detekte (Fig. 4e).

Pro-rezistans, efè kont depresè GluR2 nan NAc

Prezans nan GluR2 gen efè pwofon sou reseptè AMPA: GluR2-manke AMPA reseptè yo Ca²⁺-kapab, epi montre pi gwo konduktibilite pou reseptè ak gwo kouran dirèk pou redresman, konpare ak reseptè ki gen GluR2²⁹. Pou konplete rezilta byochimik nou an, nou te fè anrejistreman vòltaj-eklèsi tout selil nou an nan newòn mwayen epineux nan NAc ki pa batre sourit ak apre defèt sosyal nan tou de bèt fleksib ak siseptib. Relasyon aktyèl-vòltaj kouran ensilokatè evokolojik medyatè AMPA medyatè (EPSCs) te revele siyifikativman pi gwo rectifikasyon anndan an nan sourit siseptib yo (Fig. 5a – c) konpare ak kontwòl, ki konsistan avèk rapò a ogmante nan GluR1: GluR2 wè nan kondisyon sa yo. Malgre ke degre nan redresman nan selil ki anrejistre soti nan sourit yo sansib te varyab, nou obsève yon chanjman trè enpòtan nan redresman konpare ak tou de kontwòl ak gwoup fleksib. Se konsistans nan sa a jwenn endike pa lefèt ke degre nan nan rèktifikasyon nan tout selil ki soti nan sourit sansib depase valè a vle di wè pou selil kontwòl. Anplis de sa, nou jwenn ke yo te nivo nan redresman endirèkteman Koehle ak evite sosyal (Fig. 5d), sijere ke chanjman ki fèt nan GluR1: rapò a GluR2 ka an pati kondwi konpòtman sa a. Pou konfime pi gran prévalence de récepteurs GluR2-mank nan sourit sansib yo, nou enkubasyon tranch soti nan kontwòl ak sourit sansib ak 1-naftilaketilsperimine (NASPM), yon bloke selektif nan GluR2-manke AMPA reseptè. Evokilize EPSC yo nan newòn ki te anrejistre nan sourit sansib yoFig. 5e – f) te siyifikativman redwi pa NASPM, demontre ke GluR2-manke AMPA reseptè kontribye siyifikativman plis nan transmisyon glutamatergic nan sourit siseptib pase kontwòl. Nan nòt, efè a nan NASM nan sourit yo te mwens pase prevwa konsidere chanjman nan pi gwo obsève nan redresman. Sepandan, diferans sa a se pa san parèy³⁰ ak pouvwa rezilta nan modifikasyon pòs-translasyonèl oswa entèraksyon pwoteyin-pwoteyin ki enplike GluR2 (gade Diskisyon), oswa tou senpleman limit la nan ekspozisyon NASPM. Ogmantasyon estrès-pwovoke nan rectification anndan obsève nan sourit yo sansib te absan nan sourit fleksib (...Fig. 5a – d), ki konsistan avèk diminisyon nan obsève nan GluR1 ak ogmantasyon nan GluR2 anba kondisyon sa yo. Sepandan, nou pa t 'wè yon diminisyon nan redresman anndan nan sourit fleksib konpare ak kontwòl (gade Diskisyon).

Se konpozisyon reseptè AMPA diferans reglemante nan sourit sansib ak fleksib

Efè depresè tankou blokè reseptè AMPA nan NAc

Done sa yo sijere ke ogmante fonksyon reseptè AMPA (ogmante GluR1: rapò GluR2) nan NAc nan sourit yo fasilite evite sosyal, Lè nou konsidere ke diminye fonksyon AMPA (diminye GluR1: GluR2 rapò) kontribye nan detèminasyon. Pou teste ipotèz sa a, nou enfuze NBQX antagonist reseptè AMPA a dirèkteman nan NAc de sourit bat yo imedyatman anvan tès evite sosyal la. NBQX ogmante tan entèraksyon sosyal (Fig. 4f), demontre ke blokaj sou vit ekscisyon opinyon nan NAc a opoze ekspresyon sa a negatif efè nan estrès kwonik sosyal. NBQX pa t chanje aktivite jeneral lokomotè (Siplemantè Fig). Anplis de sa, efè la depresè ki tankou nan yon sèl perfusion nan NBQX sou evite sosyal te ki dire lontan kòm sourit re-teste yon semèn pita te montre plis amelyorasyon nan entèraksyon sosyal.

Nou pwochen viral ovreksprime GluR2 oaza nan NAc nan sourit yo sansib. GluR2 ekspresyon konplètman ranvèse evite sosyal la pwovoke pa defèt kwonik sosyal (Fig. 4g), sipòte wè ke upregulation GluR2 nan NAc se yon mekanis kle nan detèminasyon. Enteresan, efè a nan surpresyon GluR2 pèsiste pou omwen XNUM jou apre operasyon (Fig. 4g) lè espresyon GluR2 ki medyase sou viris te konplètman disparèt. Kontrèman, nan sourit fleksib, surèkspresyon nan vèsyon an san tè nan GluR2, GluR2Q, ki sanble ak GluR1 nan syans fonksyonèl, rann sourit yo gen plis sansib a defèt sosyal (Fig 4g), sipòte gade nan ki ogmante AMPA fonksyon reseptè nan NAc kontribye nan emotivite.

SC1, yon lòt ,FosB sib, se tou yon medyatè nan detèminasyon

Pou idantifye lòt gen fosB sib jèn ki kontribye nan detèminasyon, nou konpare ansanbl ekspresyon jèn ansanbl ki te jwenn nan NAc a nan sourit bitransgenic twòp ekspresyon ΔFosB ak nan C57Bl / 6J sourit èdtan apre defèt kwonik sosyal ki parèt yon fleksib vs fenotip sansib.^10,24. Fig. 6a montre konsiderab (> 75%) sipèpoze ant jèn ki pwovoke nan NAc tou de pa osFosB ak pa detèminasyon. Pami jèn sa yo (ki nan lis ... Siplemantè Tab la), nou chwazi pou SC1 analiz pi lwen, ki baze sou grandè a endiksyon li yo nan tou de rezistans ak sou .FosB èkspresyon. SC1, ke yo rele tou Sparc (sekrete pwoteyin, asid, moun rich nan cysteine) -kòm 1 oswa hevin, se yon anti-adezif matris molekil ki se trè eksprime nan sèvo a granmoun, kote li lokalize nan dansite a postsynaptic ak se enplike nan sinaptik. plastikite³¹. Pou evalye dirèkteman wòl potansyèl de SC1 nan detèminasyon, nou viral overexpressed SC1 nan NAc de sourit sansib. SC1 siyifikativman ranvèse evite sosyal la pwovoke pa defèt kwonik sosyal (Fig. 6b). SC1 surkspresyon tou egzèse yon efè depresè ki tankou nan jou 2 nan rat la te fòse naje tès (...Fig. 6c ak Siplemantè Fig. 7a – c), men pa te gen okenn efè sou aktivite Lokomotè fondamantal ak konpòtman ki gen rapò ak enkyetid (Siplemantè Fig. 7d – g). Anplis de sa, nou jwenn yon gwo tandans pou diminye nivo SC1 nan imen NA postmortem tisi nan pasyan deprime (Fig. 6d).

Pro-rezistans, efè depresè tankou SC1 nan NAc

diskisyon

Rezilta etid sa a bay premye prèv adaptasyon molekilè ki fèt nan newòn mwayen epineux nan NAc ki underlie repons fleksib a estrès kwonik ak ki kontribye nan efè ki ka geri nan tretman kont depresyon kwonik. Nou montre ke nivo fondamantal nan inFosB nan NAc detèmine inisyal vilnerabilite yon moun nan estrès defèt sosyal, e ke degre nan inFosB endiksyon nan repons a estrès kwonik detèmine sansib kont repons rezistan a ke estrès. Nou montre plis ke lan vè siksè nan konpòtman anomali induit nan bèt siseptib pa administrasyon kwonik fluoksiti mande pou endiksyon dwòg la nan BFosB nan rejyon sa a nan sèvo. Rezilta sa yo demontre ke endiksyon BFosB nan NAc se tou de yon mekanis nesesè ak ase nan rezistans ak nan repons kont depresyon. Jwenn nan pi ba nivo nan BFosB nan NAc nan moun deprime sipòte enpòtans nan obsèvasyon sa yo nan modèl sourit nan klinik depresyon. BFosB kontwole fonksyon NAc pa pwovoke oswa reprime anpil jèn sib^24,27. Nou idantifye de jèn sib li yo, AMPA reseptè GluR2 nan subunit ak SC1, yon pwoteyin matris entelektyèl, ak dirèkteman enplike yo nan medyasyon detèminasyon estrès defèt sosyal.

Yon wòl pro-rezistans pou inFosB nan yon kontèks estrès kwonik se enteresan nan limyè de yon richès nan prèv pou patisipasyon osFosB a nan reglemante repons a dwòg nan abi ak rekonpans natirèl tankou manje, sèks, ak fè egzèsis.¹⁹. ΔFosB se pwovoke nan NAc pa medikaman ak rekonpans natirèl, ak ogmante repons rekonpanse a stimuli sa yo. Li se konsa enplike kòm yon medyatè nan sèten aspè nan dejwe dwòg. Rezilta yo prezan nan modèl estrès bay fondamantalman nouvo insight nan wòl nan pwoteyin sa a nan règleman an nan konpòtman konplèks emosyonèl. Nan kondisyon nòmal, Δ FOSB se eksprime nan pi wo nivo nan NAc konpare ak tout lòt rejyon yo nan sèvo¹⁹. Nou ipotèz ke nivo BFosB nan NAc jwe yon wòl enpòtan nan anviwònman nivo a nan motivasyon yon moun nan ak nan oryante konpòtman motive nan direksyon pou stimuli rekonpanse enpòtan. Retire nan eksitasyon anviwònman an pandan izolasyon pwolonje diminye nivo fondamantal nan BFosB nan NAc a sourit, afebli motivasyon yo epi yo ogmante frajilite yo nan estrès kwonik sosyal, jan nou montre isit la. Diminye nan obsève nan nivo BFosB nan NAc postmortem nan pasyan deprime se nan liy ak ipotèz sa a, ak sijere yon wòl nan BFosB nan motivasyon ki gen pwoblèm ak rekonpans yo wè nan anpil moun ki gen depresyon. Kontrèman, kapasite nan pwovoke ΔFosB nan NAc nan repons a estrès kwonik pèmèt yon moun amelyore motivasyon ak rekonpans natirèl malgre estrès la kontinyèl, yon ipotèz ki konsistan avèk opinyon aktyèl la nan detèminasyon nan imen.^1,2. Nou ipotèz plis ke endiksyon nan BFosB nan NAc pa ekspozisyon kwonik nan dwòg nan abi, ki se pi plis nan grandè pase sa ki wè ak estrès oswa rekonpans natirèl¹⁹, rezilta nan yon degre pathologie nan motivasyon ranfòse nan yon fason ki koripsyon sikonskripsyon rekonpans la nan direksyon pi fò nan dwòg stimuli.

Klèman, karakteristik espesifik nan ipotèz sa a mande pou envestigasyon pi lwen. Endiksyon nan ΔFosB nan NAc pa estrès kwonik oswa pa fluoxetine ta ka espere ogmante rekonpans dwòg. Vreman vre, komorbidite nan depresyon ak dejwe byen etabli nan imen, ak kwa-sansibilizasyon ant dwòg nan abi ak estrès te demontre nan rat.^32-34. Nan lòt men an, depresyon ak dejwe yo tou de se trè konplèks, sendwòm heterogeneous ak pifò moun ki gen depresyon pa gen dejwe ak vis vèrsa. Anplis, fluoksiti pa fè egzèsis efè klè sou repons dwòg nan bèt, ni li se yon tretman efikas pou dejwe nan dwogè ki pa tou deprime. Ki konsistan avèk konpleksite sa a, nou jwenn ke sourit sansib, sourit fleksib, nan paradigm defèt sosyal la montre ranfòse repons a dwòg abi¹⁰. Sa a ta sijere ke frajilite a ranfòse nan sourit yo sansib dwòg nan abi medyatè via anpil lòt adaptasyon pwovoke nan NAc ak lòt kote, kòm jis yon egzanp, BDNF, ki se pwovoke nan siseptib, pa fleksib, sourit nan NAc ak amelyore mekanis rekonpans dwòg.^{wè 10}.

Entèpretasyon nan ki BFosB fè pwomosyon aspè nan dejwe, pandan y ap fè pwomosyon detèminasyon estrès, se pa etone bay relasyon yo konplèks obsève ant wòl nan yon pwoteyin bay nan NAc nan depandans vs modèl depresyon. Kèk pwoteyin (egzanp, BDNF) ankouraje repons a dwòg abi ak estrès, pandan y ap anpil lòt pwoteyin fè egzèsis efè opoze nan de kondisyon sa yo: egzanp, CREB nan NAc pwodui yon fenomèn pro-depresyon, men blunts repons a dwòg abi. ^{wè 4,10}.

Rezilta sa yo mete aksan sou bezwen pou plis rechèch nan detaye fondamantal molekilè nan konpòtman emosyonèl konplèks, ak enpòtans ki genyen nan anplwaye ranje a larj posib nan tès konpòtman nan envestigasyon sa yo. Rezilta yo endike tou, kòm ta ka espere, ΔFosB pou kont li pa ka eksplike fenomèn yo plen depresyon ak dejwe, olye, li se yon regilatè kle nan NAc-mekanis rekonpans depandan ak ensi se enpòtan nan medyatè sèten aspè nan tou de kondisyon yo..

Sepandan, yon gwo opozisyon nan diskisyon sa a se kalite yo selil diferan nan NAc nan ki ΔFosB se pwovoke nan estrès ak modèl adiksyon. Dwòg abi ak rekonpans natirèl pwovoke ΔFosB sitou nan subklas la nan newòn mwayen epineux nan NAc ki eksprime D₁ dopamine reseptè^19,22, pandan y ap estrès ankouraje B FOSB apeprè egalman nan D₁ ak D₂ reseptè ki gen newòn mwayen epineux²⁰. Endiksyon diferans sa a ka gen konsekans dramatik fonksyonèl, depi kapasite nan ΔFosB amelyore rekonpans yo te montre pou D₁ klas newòn sèlman¹⁹.

Idantifikasyon GluR2 kòm yon jèn sib ki enplike nan medyatè sh FosB a pro-rezistans efè sheds kèk limyè sou konsiderasyon sa yo. Nou montre sansiblite nan sourit yo, ak depresyon imen, ki asosye ak yon ogmantasyon nan GluR1: rapò a GluR2 nan NAc, ki sijere ogmante mwayen spitability newòn epineux an repons a glutamate.

Na a resevwa entrain glutamatergic de plizyè rejyon nan sèvo, an patikilye, cortical prefrontal, amygdala, ak ipokanp³⁵. Dwa glutamatergic sa modile valans lan ak salasite nan stimuli rekonpanse ak aversive ak ensi kontwole konpòtman motive^36-38. Dènye etid yo konsistan avèk ipotèz nou an ki ranfòse eksitabilite NAc ka ankouraje frajilite estrès. Fòse estrès naje ogmante fòs synaptic ak AMPA fonksyon reseptè nan NAc³⁹, pandan y ap glutamate perfusion nan NAc diminye konpòtman naje nan tès la naje fòse, yon pro-depresyon ki tankou efè⁴⁰. Plis anjeneral, ogmante tire NAc kodetize eta degoutans nan modèl bèt plizyè⁴¹. Chanjman nan aktivite NAc yo te obsève nan pasyan ki gen pi gwo depresyon⁴² ak nan fòs espesyal sòlda pre-chwazi epi ki resevwa fòmasyon yo dwe fleksib nan figi chòk grav⁴³. Menm jan an tou, stimulation nan sèvo byen fon nan subgenual cortical Cingulate oswa nan NAc (yon sib pi gwo nan subgenual cortical cingulate), yon entèvansyon te panse diminye excitability nan rejyon an nan sèvo ankouraje, alèj sentòm depresyon nan tretman-REFRACTORY pasyan yo.^3,44.

Tankou modèl estrès, ogmante reyaksyon glutamatergic nan NAc tou te enplike nan dejwe dwòg^30,45-47. Sa gen ladan yon ogmantasyon nan reseptè AMPA GluR2 ki manke nan rejyon sèvo sa a^30,47, menm jan ak sa nou rapòte isit la pou emotivite estrès. Ansanm, obsèvasyon sa yo ogmante posiblite ki enteresan ke ranfòse transmisyon glutamatergik nan NAc ankouraje vilnerabilite a tou de dejwe ak depresyon. Chanjman opoze a, ki se, yon redwi GluRNNNX: GluR1 rapò, yo montre isit la nan NAc nan sourit fleksib, sijere ke redwi fonksyon glutamatergic ka pwoteksyon kont efè negatif nan estrès kwonik. Sa konsistan avèk obsèvasyon ki ogmante aktivite GluR2, oswa aktivite redwi GluR2, nan NAc amelyore rekonpans ak motivasyon.^28,37,48. Kapasite nan floksitin menm jan pwovoke GluR2 ekspresyon nan NAc ogmante posibilite ke glutamate inervation redwi nan rejyon sa a nan sèvo ka kontribye tou nan repons kont depresyon. Vreman vre, nou montre isit la ki anpèchman nan fonksyon reseptè AMPA nan NAc a pwodui yon ki pisan ak long dire repons antide depresyon ki tankou.

Pandan ke chanjman sa yo nou demontre nan ekspresyon AMPA reseptè nan NAc nan sourit yo ki konsistan avèk obsèvasyon electrophysiological nou an, chanjman ki obsève nan rezistans yo pi konplèks. Nou pa t 'jwenn elèktrofizyolojik prèv pou diminye GluR2-manke AMPA reseptè nan NAc nan sourit fleksib konpare ak kontwòl. Nou ipotèz ke endiksyon ΔFobB-medyatè nan GluR2 nan detèminasyon se jis youn nan adaptasyon anpil ki rive nan NAc ki afekte transmisyon glutamatergic e ke, pandan y ap adaptasyon sa a se ase yo ranvèse fonksyon an AMPA reseptè twòp wè nan emotivite, li pa pwovoke chanjman nèt. nan direksyon opoze a. Vreman vre, done nou an revele règleman konplèks nan transmisyon glutamatergic nan NAc apre kwonik estrès defèt sosyal. Chanjman opoze yo nan GluR1 ekspresyon nan rejyon sa a nan sèvo emotivite kont detèminasyon pa wè nan nivo mRNA, ni yo nivo yo diminye nan GluR2 nan emotivite wè nan nivo mRNA. Sa konsistan avèk modifikasyon pòs-translasyonèl, ki gen ladan chanjman nan trafik AMPA, tou jwe yon wòl enpòtan, jan yo te obsève nan modèl abi dwòg^30,47.

Regleman konplèks la nan transmisyon glutamatergic nan NAc pa estrès kwonik make nan dekouvèt nou an SC1 kòm yon lòt jèn sib pou Δ FOSB, ki, tankou endiksyon nan GluR2, medya rezistans. SC1 se li te ye kontwole plastisit sinaptik³¹. Kòm yon rezilta nan pwopriyete anti-adezif li yo, SC1 endiksyon nan NAc ka rezilta nan yon anviwònman plis toleran pou chanjman sa yo estriktirèl ki akonpaye plastisit a nan sinaps glutamatergic ki parèt kritik pou detèminasyon. Pou egzanp, prèv ki sot pase montre ke yo retire elèv la nan matris la eksetansèl pou difizyon nan reseptè AMPA ak kidonk fè pwomosyon plastisit sinaptik.⁴⁹.

An rezime, rezilta nou yo sipòte yon konplo kijan Δ FOSB nan NAc medye rezilyans nan fè fas a estrès kwonik an pati pa pwovoke yon fòm plastik sinaptik ki counteracts aprantisaj fò negatif asosyatif ki rive nan sourit sansib. Pou egzanp, ogmantasyon nan GluR2-manke AMPA reseptè nan NAc, ki nou wè nan sourit yo sansib, yo te montre yo irite repons a siyal kokayin ki asosye ki ankouraje bzwen ak rplonje nan modèl dejwe.^30,47. Nan contrast, ralanti a nan ton glutamatergic nan sourit fleksib, atravè amelyorasyon nan GluR2 e petèt endiksyon nan SC1, ta ka rann yon estimilis ekselans, tankou yon sourit roman nan paradigm defèt sosyal la, mwens kapab aktive newòn NAc, ak ensi pèmèt objektif. -direksyon dirèk konpòtman kontinye malgre estrès la. Ranje jèn nou yo sijere patisipasyon an gen anpil chans nan anpil objektif anplis nan Δ FOSB kontribiye nan detèminasyon kòm byen. Wòl dominan jwe ΔFosB ak objektif li yo nan kapasite yon moun pou adapte pozitivman a estrès kwonik ogmante fondamantalman nouvo fason pou devlopman nouvo tretman kont depresyon.

METÒD

Metòd ak referans ki asosye yo disponib nan vèsyon an sou entènèt nan papye a nan http://www.nature.com/natureneuroscience/.

Materyèl siplemantè

Suppl

Klike la a pou wè.^{(1024K, doc)}

Klike la a pou wè.^{(NT, pdf)}

Remèsiman

Travay sa a te sipòte pa sibvansyon nan Enstiti Nasyonal pou Sante Mantal ak pa yon alyans rechèch ak AstraZeneca. Nou remèsye Doktè. P. McKinnon ak H. Russell pou kado a jenere nan SC1 cDNA la. Nou remèsye tou Maze I., Doktè. R. Oosting, S. Gautron ak D. Vialou pou diskisyon itil ak kòmantè sou maniskri.

Nòt anba paj

Otè Kontribisyon VV ak EJN te responsab pou konsepsyon etid jeneral. QL ak VV fèt, fèt, ak analize eksperyans RNA ak ChIP. AJ Robison fèt, fèt, ak analize etid electrophysiological. HEC ak VV fèt ak fè eksperyans yo NBQX famasi. QL, DMD, ELW, ak VV fè operasyon yo stereotaxic. YNO klone SC1 cDNA a nan vektè HSV. YHO fè tès la AP1 luciferase. QL, DMD, DW, ak VV fèt ak fè eksperyans izolasyon sosyal yo. VV, ELW, ak AJ Rush fè tès defèt sosyal ak immunohistochemical quantification. SI, QL, BW, ak VV fè ak analize operasyon rat ak fòse naje tès. EM ak RN bay vektè yo viral pou viral-transjenesis. MAS, VK, ak OB te antrene VV nan defèt sosyal ak analiz byochimik e yo te bay bon jan kalite kontwòl sou done defèt sosyal la. SG ak CAT bay imen tisi nan sèvo post-otopsi. VV ak EJN te ekri papye a avèk èd lòt otè yo.

Enfòmasyon otè Reprent ak autorisations enfòmasyon ki disponib nan www.nature.com/reprints.

Lòt Enfòmasyon siplemantè se lye nan vèsyon an sou entènèt nan papye a nan www.nature.com/natureneuroscience/.

Referans

NAN. McEwen BS. Fizyoloji ak nerobiyoloji nan estrès ak adaptasyon: wòl santral nan sèvo a. Physiol Rev. 1; 2007: 87 – 873. [PubMed]

NAN. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Sikobiyoloji ak jenetik molekilè nan detèminasyon an. Nat Rev Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Ressler KJ, Mayberg HS. Vize sikonòm nòmal nòmal nan twoub atitid ak enkyetid: soti nan laboratwa a nan klinik la. Nat Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Krishnan V, Nestler EJ. Neyobioloji molekilè depresyon an. Nati. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Devlope yon ajanda pou syans translasyonèl nan detèminasyon ak vilnerabilite apre ekspoze chòk. Ann NY Acad Sci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Tornatzky W, Miczek KA. Long-term defisyans nan ritm otadaz sirkadyèn apre kout tanzantan estrès sosyal. Physiol Behav. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. dinamik tanporèl repons estrès la. Neurosci Biobehav Rev. 7; 1997: 21 – 775. [PubMed]

NAN. De Kloet ER. Onesmòn ak sèvo a ensiste. Ann NY Acad Sci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Rygula R, et al. Anhedonia ak motivasyonèl defisi nan rat: enpak nan kwonik estrès sosyal. Behav Brain Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Krishnan V, et al. Adaptasyon molekilè kache sensibilité ak rezistans nan defèt sosyal nan rejyon rekonpans nan sèvo. Pòtab. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Berton O, et al. Wòl esansyèl nan BDNF nan chemen an dopamine mesolimbic nan estrès defèt sosyal. Syans. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Tidey JW, Miczek KA. Akizisyon nan kokayin pwòp tèt ou-administrasyon apre estrès sosyal: wòl accumbens Dopamine. Sikofarmakoloji (Berl) NAN; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Repòte repons nan sèvo a estrès sosyal nan rat ak ekspresyon c-fos: yon revizyon. Estrès. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Diferans ekspresyon de c-fos mRNA nan nerokoswit nan hamster gason ekspoze a defèt egi oswa kwonik. J Neuroendocrinol. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Becker C, et al. Amelyore cortical extracellular nivo nan materyèl cholèkstochinin-tankou nan yon modèl nan patisipe nan yon defèt sosyal nan rat la. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Rygula R, Abumarya N, Domenici E, C Hiemke, Fuchs E. Efè fluoksiti sou defisi konpòtman evoke pa estrès kwonik sosyal nan rat. Behav Brain Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Wilkinson MB, et al. Tretman imipramin ak rezistans egzibisyon menm jan règleman chromatin nan sourit nwayo accumbens yo nan modèl depresyon. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Covington HE, 18rd, et al. Aksyon antidepreseur nan inhibiteurs histone deacétylase. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Nestler EJ. Revize. Transcriptional fòmil de dejwe: wòl DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Perrotti LI, et al. Endiksyon deltaFosB nan estrikti nan sèvo ki gen rapò ak rekonpans apre estrès kwonik. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Chanjman ki long ki dire lontan nan estrikti mesocorticolimbic apre repete estrès defèt sosyal nan rat: kou tan nan mRNA mu-opioid resèpteur ak FosB / DeltaFosB imunoreaktivite. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [...]PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Kelz MB, et al. Ekspresyon transtaks faktè deltaFosB nan sèvo a kontwole sansiblite a kokayin. Nati. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Peakman MC, et al. Ou ka pran wou, ekspresyon rejyonal nan sèvo yon dominan mutant negatif nan c-Jun nan sourit transjenik diminye sansiblite a kokayin. Sèvo Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. McClung CA, Nestler EJ. Regilasyon ekspresyon jèn ak rekonpanse kokayin pa CREB ak DeltaFosB. Nat Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Wallace DL, et al. Règleman CREB nan nwayo accumbens excitabilité medye sosyal izolasyon-induit defisi konpòtman. Nat Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Konpòtman aktif nan rat la te fòse naje tès diferansye pwodwi pa serotonergic ak noradrenergic antidepreseur. Sikofarmakoloji (Berl) NAN; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Renthal W, et al. Genomic-lajè analiz de règleman chromatin pa kokayin revele yon wòl pou sirtuins. Neuron. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Todtenkopf MS, et al. Rekonpans nan sèvo ki reglemante pa sub-unè AMPA yo nan nwayo accumbens koki. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Bredt DS, Nicoll RA. Trafik AMPA reseptè nan sinaps eksitasyon. Neuron. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Conrad KL, et al. Fòmasyon accumbens GluR30-manke AMPA reseptè medye enkubasyon nan kokayin bzwen. Nati. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Vivan S, Brown IR. Pwoteyin nan matris entelektyèl SC31 / hevin lokalize nan sinaps eksitasyon sa yo estabilite èpilèptikus nan modèl rat kriz malkadi ityòm-pilocarpine. J Neurosci Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Nikulina EM, Covington HE, 32rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Alontèm konpòtman ak neronal kwa-sansibilizasyon anfetamin pwovoke pa repete kout estrès defèt sosyal: Fos nan zòn nan ventral tegmental ak amygdala. Newoscience. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Koob GF. Yon wòl pou sistèm estrès nan sèvo nan dejwe. Neuron. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Estrès sosyal ogmante akizisyon de kokayin oto-administrasyon nan rat gason ak fi. Sèvo Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Bazal rezo rekonpans Ganglia: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Manajman motivasyon nan dejwe: yon patoloji nan prefrontal-accumbens glutamate transmisyon. Neuron. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamate formasyon motivasyonèl nan nwayo accumbens: pant ki rostrocaudal koki nan laperèz ak manje. Eur J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Règleman de tire nan newòn dopaminergic ak kontwòl nan objektif-dirije konpòtman yo. Tandans Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Estrès-induit Chanjman nan nwayo Accumbens Glutam sinaptik plastisite. J Neurophysiol. 39 [PubMed]

NAN. Rada P, et al. Lage glutamat nan nwayo accumbens la enplike nan depresyon konpòtman pandan tès Naje PORSOLT. Newoscience. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucle accumbens nwayo yo innately branche pou stimuli gou rekonpanse ak aversive, kodè predi yo, epi yo lye nan pwodiksyon motè. Neuron. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Tremblay LK, et al. Substrats neuroanatomical fonksyonèl nan pwosesis rekonpans chanje nan maladi pi gwo depresyon revele pa yon sond dopaminergic. Arch Gen Sikyatri. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Vythilingam M, et al. Rekonpans sou sikui yo nan detèminasyon grav chòk: Yon envestigasyon fMRI nan fleksib fòs espesyal sòlda. Sikyatri Res. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Schlaepfer TE, et al. Gwo twou san fon eksitasyon nan sèvo rekonpanse sikui sekou anhedonia nan REFRACTORY depresyon pi gwo. Neuropsychopharmacology. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Repete kokayin modifye glutamat nivo subunit reseptè nan nwayo accumbens yo ak ventral zòn tegmental nan rat ki devlope sansibilizasyon konpòtman. J Neurochem. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Reseptè Cell AMPA sifas nan nwayo a rat accumbens ogmante pandan retrè kokayin, men internalize apre defi kokayin an asosyasyon avèk chanjman deklanchman nan mitojèn-aktive pwoteyin kinaz. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PMC gratis atik] [PubMed]

NAN. Anderson SM, et al. CaMKII: yon pon byochimik ki lye ak accumbens Dopamine ak sistèm glutamate nan kokayin k ap chèche. Nat Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Taha SA, Fields HL. Enhibitions of nucleus accumbens neurones encode yon siyal Gating pou konpòtman rekonpans ki dirije. J Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Frischknecht R, et al. Sèks matris ekstrakulel afekte mobil AMPA reseptè lateral yo ak kout tèm plastisit sinaptik. Nat Neurosci. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]

NAN. Chen J, et al. Bèt transjenik ak entuzyab, vize ekspresyon jèn nan sèvo. Mol Pharmacol. KOULYE; NAN: KIJAN-NAN. [PubMed]