Low Dopamine Striatal D2 Reseptè yo ki asosye ak Metabolism Prefrontal nan sijè obèz: Faktè posib kontribye (2008)

PET PET

Yo te fè analiz PET ak yon tomograf CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (rezolisyon 6×6×6.5 mm FWHM, 15 tranch) ak [¹¹C] raclopride and [¹⁸F]FDG. Detay sou pwosedi pou pwezante, kateterizasyon atè ak venn, quantification nan radiotracer ak transmisyon ak analiz emisyon yo te pibliye pou [¹¹C] racloprideVolkow et al., 1993a), ak pou [¹⁸F]FDG (Wang et al., 1992). Yon ti tan pou [¹¹C] raclopride, eskanè dinamik yo te kòmanse imedyatman apre piki iv nan 4-10 mCi (aktivite espesifik> 0.25 Ci / μmol nan moman piki) pou yon total de 60 min. Pou [¹⁸F]FDG, yo te pran yon eskanè emisyon (20 min) 35 min apre yon piki iv nan 4-6 mCi nan [¹⁸F]FDG. Yo te fè analiz yo nan menm jou a; la [¹¹Yo te fè eskanè racklopride an premye epi li te swiv pa [¹⁸F]FDG, ki te sou fòm piki 2 èdtan apre [¹¹C] raclopride pou pèmèt pouri nan ¹¹C (mwatye lavi 20 min). Pandan etid yo te kenbe matyè yo kouche nan kamera PET ak je yo louvri; sal la te fèb limen ak bri te kenbe nan yon minimòm. Yon enfimyè te rete ak matyè yo pandan tout pwosedi a pou asire ke sijè a pa t dòmi pandan etid la.

Asosyasyon ant D2 reseptè ak prefrontal metabolis

Asosyasyon siyifikatif ant disponiblite reseptè D2 ak metabolis nan rejyon prefrontal yo konsistan avèk rezilta anvan nou yo nan sijè dejwe dwòg (kokayin, metanfetamin ak alkòl) nan ki moun nou te montre ke rediksyon yo nan reseptè D2 yo te asosye ak diminye metabolis nan rejyon prefrontal cortical. (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Menm jan an tou nan moun ki gen gwo risk familyal pou alkolis nou dokimante yon asosyasyon ant disponiblite reseptè D2 ak metabolis prefrontal.Volkow et al., 2006). Tou de obezite ak dejwe pataje an komen enkapasite pou kenbe konpòtman an malgre konsyans sou efè negatif li yo. Toutotan rejyon prefrontal yo enplike nan divès eleman nan kontwòl inhibition (Dalley et al., 2004) nou postule ke disponiblite ki ba reseptè D2 nan striatum nan sijè obèz (Wang et al., 2001) ak nan modèl wonjè nan obezite (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) ka kontribye nan obezite an pati atravè modulation DA nan rejyon prefrontal ki patisipe nan kontwòl inhibition.

Rezilta yo tou sijere ke dopaminèrjik règleman nan rejyon prefrontal jan li gen rapò ak risk pou obezite ka medite nan reseptè D2. Sa a konsistan avèk etid jenetik, ki te espesyalman enplike jèn reseptè D2 a (TAQ-IA polymorphism), kòm youn ki enplike nan vilnerabilite nan obezite (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat ak Oscar-Berman, 2005). Anplis de sa, polimorfism TAQ-IA a, ki parèt bay pi ba nivo reseptè D2 nan sèvo (striatum) (Ritchie ak Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) dènyèman te jwenn ki asosye ak diminye kapasite pou anpeche konpòtman ki lakòz konsekans negatif ak aktivasyon andikape nan rejyon prefrontal yo (Klein et al., 2007). Menm jan an tou etid preklinik yo te montre tbèt chapo ki gen nivo reseptè D2 ki ba yo pi impulsif pase kanmarad yo ki gen nivo reseptè D2 ki wo (Dalley et al., 2007). Se konsa, rezilta yo nan etid nou an bay plis prèv ki montre asosyasyon an nan reseptè D2 ak kontwòl inhibition ak enpilsite se medyatè an pati pa modulasyon yo nan rejyon prefrontal. Nan respè sa a, li enteresan sonje ke syans mòfolojik nan sèvo yo te rapòte diminye volim matyè gri nan cortical prefrontal nan sijè obèz lè yo konpare ak moun ki mèg.Pannacciulli et al., 2006).

Asosyasyon ki genyen ant reseptè D2 ak DLPFC a se patikilyèman enteresan depi rejyon sa a dènyèman te enplike nan anpèchman andojèn nan aksyon entansyonèl. (Brass ak Haggard, 2007). Prèv ki montre aktivite newòn anvan konsyans yon moun sou entansyon pa 200-500 ms (Libet et al., 1983), te mennen kèk nan kesyon konsèp nan "lib volonte" dèyè aksyon entansyonèl ak pwopoze ke kontwòl reflete kapasite nan anpeche aksyon nou pa vle. Vreman vre, yo te sigjere ke pouvwa veto sa a oswa "lib volonte" ka fason nou egzèse "lib volonte" (Mirabella, 2007). Nan ka obezite yon moun ta ka postule ke ekspoze a manje oswa manje kondisyone siyal pral lakòz deklanchman ki pa volitif nan sistèm newòn ki enplike nan pwokire ak manje manje a e ke kontwòl la reflete kapasite nan anpeche aksyon entansyonèl sa yo vle manje. foo ad. Yon moun ka vin ansent ki jan move fonksyon DLPFC, ki pèmèt anpèchman nan aksyon ki lakòz rezilta negatif, tankou manje lè nou pa grangou paske nou pa vle pran pwa, ta ka lakòz twòp manje. Konklizyon imaj ki montre pi gwo diminisyon nan aktivasyon DLPFC apre yon repa nan sijè obèz pase nan moun mèg sipòte ipotèz sa a (Le et al., 2006).

Asosyasyon ki genyen ant disponiblite reseptè D2 ak cortical orbitofrontal medyal (OFC) ak anterior CG ki konsistan avèk patisipasyon yo nan règleman apeti. (Pliquett et al., 2006). Gen plizyè fason ke yon moun ka pwopoze pa ki deranje deklanchman dopaminergic nan OFC a ak CG a ka ogmante risk pou manje twòp. OFC medyal enplike nan atribisyon sayans ki gen ladan valè manje (Rolls ak McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay ak Schultz, 1999) e konsa aktivasyon li yo segondè nan eksitasyon DA manje-pwovoke ta ka lakòz yon motivasyon entans pou konsome manje ak yon enkapasite koncomitan pou anpeche li. Anplis, paske dezòd nan aktivite OFC la lakòz andikap nan ranvèse asosyasyon aprann lè yon ranfòsman devalorize (Gallagher et al., 1999) sa ka lakòz kontinye manje lè valè manje a devalorize pa sasyete epi li ka eksplike poukisa domaj OFC a asosye ak konpòtman konpulsif ki gen ladan twòp manje (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Epitou OFC patisipe nan aprantisaj asosyasyon estimilis-ranfòsman ak kondisyone (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) epi se poutèt sa te kapab patisipe nan kondisyone-siy pwovoke manje (Weingarten, NAN). Sa a enpòtan paske repons kondisyone ki pwovoke manje yo gen anpil chans pou kontribiye nan manje twòp kèlkeswa siyal grangou yo.Ogden ak Wardle, 1990).

CG dorsal la (BA 32) enplike nan kontwòl inhibition nan sitiyasyon ki mande siveyans aktivite e konsa aktivite deranje li ansanm ak sa ki nan DLPFC ak ki li kominike (Gehring ak Knight 2000) gen chans rive nan plis afekte kapasite nan moun nan obèz nan anpeche tandans nan manje twòp. CG ventral la (BA 25) enplike nan medyasyon repons emosyonèl yo nan estimilis enpòtan (rekonpanse osi byen ke avètisman) (Elliott et al., 2000) ak etid imaj yo montre ke BA 25 aktive pa rekonpans natirèl ak dwòg (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Kidonk asosyasyon negatif ant reseptè D2 ak tandans manje lè yo ekspoze a emosyon negatif nou te deja rapòte nan kontwòl ki an sante (Volkow et al., 2003) ta ka medyatè pa modulasyon nan BA 25.

Asosyasyon ki genyen ant aktivite metabolik nan rejyon prefrontal ak reseptè D2 ta ka reflete pwojeksyon nan cortical prefrontal la soti nan striatum ventral ak dorsal (Ray ak pri, 1993), ki se rejyon ki enplike nan efè ranfòsman ak motivasyon manje (Koob ak Bloom, 1988) ak/oswa nan zòn ventral tegmental (VTA) ak substantia nigra (SN), ki se pwojeksyon prensipal DA nan striatum (Oades ak Halliday, NAN). Sepandan, cortical prefrontal la tou voye pwojeksyon nan striatum a pou asosyasyon an ka reflete règleman prefrontal aktivite DA striatal (Murase et al., 1993).

Nan kontwòl ki pa obèz, korelasyon ant reseptè D2 ak metabolis prefrontal yo pa t enpòtan. Nan konklizyon anvan nou te montre siyifikatif korelasyon ant reseptè D2 ak metabolis prefrontal nan matyè dejwe ak disponiblite ba reseptè D2 men pa nan kontwòl (Volkow et al., 2007). Sepandan, konparezon nan korelasyon ki genyen ant gwoup obèz ak kontwòl yo pa t 'siyifikatif, ki sijere ke li se fasil ke asosyasyon ki genyen ant reseptè D2 ak metabolis prefrontal se inik nan obezite (oswa nan dejwe jan pou chak). Volkow et al., 2007). Li gen plis chans ke korelasyon ki pi fò yo wè nan moun ki obèz yo reflete seri a pi gwo nan mezi reseptè striatal D2 nan obèz (Bmax / Kd ranje 2.1-3.7) pase nan sijè kontwòl (Bmax / Kd ranje 2.7-3.8).

Nan entèprete rezilta sa yo li enpòtan tou pou konsidere ke [¹¹C] raclopride se yon radyotracer ki gen lyezon ak reseptè D2 sansib a DA andojèn (Volkow et al., 1994) e konsa rediksyon disponiblite reseptè D2 nan sijè obèz yo ta ka reflete nivo reseptè ki ba oswa ogmantasyon nan lage DA. Etid preklinik nan modèl bèt nan obezite te dokimante rediksyon nan konsantrasyon nan reseptè D2.Thanos et al., 2008), ki sijere ke rediksyon yo nan sijè obèz reflete diminye nan nivo reseptè D2.

Korelasyon ant D2R ak somatosensory cortical

Nou pa t '"a priori" ipotèz yon asosyasyon ant reseptè D2 ak metabolis nan cortical somatosensory. Lè yo konpare ak rejyon frontal oswa tanporèl yo gen relativman ti kras ke yo konnen sou enfliyans nan DA nan cortical parietal la. Nan sèvo imen an konsantrasyon nan reseptè D2 ak D2 mRNA nan cortical parietal pandan y ap pi ba anpil pase nan rejyon subcortical yo ekivalan a sa ki rapòte nan cortical frontal.Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Menm si gen literati limite sou wòl nan cortical somatosensory nan konsomasyon manje ak obezite. Etid Imaging rapòte deklanchman korèks somatosensory a nan matyè pwa nòmal ak ekspoze a imaj vizyèl nan manje ki ba kalori.Killgore et al., 2003) ak sasyete (Tataranni et al., 1999), epi nou te montre pi wo pase nòmal metabolis debaz nan cortical somatosensory a nan matyè obèz (Wang et al., 2002). Epitou yon etid resan rapòte ke nan moun ki obèz ak defisi leptin administrasyon leptin nòmalize pwa kò yo ak redwi aktivasyon nan sèvo nan cortical parietal pandan y ap gade stimuli ki gen rapò ak manje.Baicy et al., 2007). Koneksyon fonksyonèl ant striatum a ak cortical somatosensoryèl la te fèk konfime pou sèvo imen an pa yon etid meta-analiz sou 126 syans D fonksyonèl, ki te dokimante ko-aktivasyon cortical somatosensory la ak sa ki nan striatum dorsal la (Postuma ak Dagher, NAN). Sepandan, nan korelasyon yo nan etid nou an nou pa ka rann kont direksyon asosyasyon an; kidonk nou pa ka detèmine si asosyasyon an ak reseptè D2 reflete modulation DA nan cortical somatosensory ak / oswa enfliyans nan cortical somatosensory sou disponiblite reseptè D2 striatal. Vreman vre, gen anpil prèv ki montre korèks somatosensoryèl la enfliyanse aktivite DA nan sèvo ki gen ladan lage DA nan striyatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Genyen tou prèv ki montre DA modile cortical somatosensoryèl nan sèvo imen an (Kuo et al., 2007). Osi ke eksitasyon DA siyal sayes ak fasilite kondisyone (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Modulation DA nan repons cortical somatosensory a nan manje gen chans rive nan jwe yon wòl nan fòmasyon asosyasyon kondisyone ant manje ak siyal anviwònman ki gen rapò ak manje ak nan ranfòse valè a ranfòse nan manje ki rive nan obezite (Epstein et al., 2007).

Limit etid yo

Yon limit pou etid sa a se ke nou pa t 'jwenn mezi nerosikolojik e konsa nou pa ka evalye si aktivite a nan rejyon prefrontal asosye ak mezi konpòtman nan kontwòl mantal nan matyè sa yo obèz. Menmsi syans nerosikolojik sou obezite yo limite ak konklizyon yo konfonn pa konplikasyon medikal nan obezite (sa vle di dyabèt ak tansyon wo), gen prèv ki montre nan sijè obèz kontwòl inhibition ka deranje. Espesyalman, lè yo konpare ak moun ki pwa nòmal, sijè obèz fè chwa mwens avantaje, ki se yon rezilta ki konsistan avèk pwoblèm kontwòl inhibition ak disfonksyon prefrontal (Pignatti et al., 2006). Anplis de sa, pousantaj nan twoub ipèaktivite defisi atansyon (ADHD), ki enplike dezòd nan enpilsyon, yo ogmante nan moun ki obèz (Altfas, 2002). Menm jan an tou, enpilsite te lye ak BMI segondè nan kèk popilasyon (Fassino et al., 2003) ak nan kontwòl ki an sante BMI te asosye tou ak pèfòmans nan travay nan fonksyon egzekitif ki medyatè enpilsite (Gunstad et al., 2007).

Epitou pandan nou nan papye sa a nou konsantre sou wòl korèks prefrontal la genyen sou kontwòl inhibition ak enpilsyon, nou rekonèt ke cortical prefrontal la enplike nan yon pakèt operasyon mantal, anpil ladan yo pa deranje nan sijè obèz yo.Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Li posib ke fonksyon cortical prefrontal la ki kontribye nan obezite yo se sa ki sansib nan modulasyon DA atravè chemen prefrontal striyatal yo (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Ni dysregulation nan aktivite prefrontal ni andikap fonksyon egzekitif la espesifik pou obezite. Vreman vre, anomali nan metabolis prefrontal ak andikap nan fonksyon egzekitif yo te dokimante nan yon pakèt maladi ki gen ladan moun ki gen patisipasyon dopaminèjik tankou dejwe dwòg, eskizofreni, maladi Parkinson ak ADHD.Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Yon lòt limit te ke rezolisyon espasyal limite nan PET la [₁₁C]raclopride metòd pa t 'pèmèt nou mezire disponiblite reseptè D2 nan rejyon ti sèvo ki enpòtan nan medyasyon konpòtman ki asosye manje tankou ipotalamus la.

Finalman korelasyon pa vle di asosyasyon kozal ak etid plis yo oblije evalye konsekans yo nan deranje aktivite nan sèvo DA nan fonksyon prefrontal nan sijè obèz.

Nou remèsye David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog, ak Linda Thomas pou kontribisyon yo. Rechèch sa a te sipòte pa Pwogram Rechèch Intramural NIH a (NIAAA) ak DOE (DE-AC01-76CH00016).