Függőség: a tanulás és a memória (2005) betegsége

A függőség a kényszeres drogfogyasztást jelenti, annak negatív következményei ellenére. A szenvedélybetegek céljai szűkülnek a drogok elnyerésére, használatára és az azokból való gyógyulásra, annak ellenére, hogy nem teljesítenek életben, orvosi betegség, bebörtönzés veszélye és egyéb problémák. A függőség fontos jellemzője a makacs kitartás (1, 2). Bár egyes egyének önmagukban abbahagyhatják a dohány, az alkohol vagy az illegális drogok kényszeres használatát, sok olyan személy számára, akik genetikai és nemgenetikus tényezők által veszélyeztetettvé válnak (3-5), a függőség visszatérő, krónikus és relapszív állapotnak bizonyul (2). A függőség kezelésének központi problémája az, hogy még hosszabb, drogmentes időszakok után is, jóval az utolsó megvonási tünet elmúlása után, továbbra is rendkívül magas a visszaesés kockázata, amelyet gyakran kábítószerrel összefüggő jelek váltanak ki. (6, 7). Ha nem ez a helyzet, a kezelés egyszerűen abból állhat, hogy a függõ embereket védõ környezetben reteszelik, amíg az elvonási tünetek kényelmesen mögötte nem állnak, szigorú figyelmeztetést adnak a jövõbeli viselkedésrõl, és ezt megteszik.

A memóriazavarokat gyakran úgy gondolják, mint a memóriavesztéssel járó körülményeket, de mi van, ha az agy túl sok vagy túl erősen emlékszik a patológiás szövetségekre? Az elmúlt évtizedben a dopamin szerepének megértése a jutalomhoz kapcsolódó tanulásban (8) meggyőző esetet hozott a függőség „kóros tanulási” modelljének, amely összhangban van a rabjaiak viselkedésével kapcsolatos hosszú távú megfigyelésekkel (6). Ez a munka, a dopamin-akció legújabb számítási elemzéseivel együtt (9, 10), olyan mechanizmusokat javasolt, amelyekkel a gyógyszerek és a gyógyszerrel kapcsolatos ingerek elérhetik motivációs erejüket. Ugyanakkor a celluláris és molekuláris vizsgálatok hasonlóságot mutattak az addiktív gyógyszerek és a normál tanulási formák és a memória között (11-14)azzal a meggyőződéssel, hogy jelenlegi ismereteink a memória kódolására szolgálnak (15) és hogyan folytatódik (15, 16) minden emlős memóriájához messze nem teljes. Itt azzal érvelek, hogy a függőség a tanulás és a memória neurális mechanizmusainak patológiás usurpációját jelenti, amely normál körülmények között a jutalmak és a jóslatok megjóslásához kapcsolódó túlélési magatartások kialakítására szolgál. (11, 17-20).

A jutalmak elérésével kapcsolatos idegrendszerek eltérítése

Az egyedek és a fajok túlélése megköveteli, hogy az organizmusok megtalálják és megszerezzék a szükséges erőforrásokat (pl. Táplálékot és menedéket), valamint a párosítás lehetőségeit a költségek és a kockázatok ellenére. Az ilyen túlélés szempontjából releváns természetes célok „jutalmakként” működnek, azaz azzal az elvárással törekszenek, hogy fogyasztásuk (vagy kiteljesedésük) a kívánt eredményeket hozza létre (azaz „jobbá teszi a dolgokat”). A jövedelmező célokat kitűző magatartás általában erőteljesen megmarad a következtetésig, és idővel növekszik (azaz pozitívan erősíti) (21). A belső motivációs állapotok, mint például az éhezés, a szomjúság és a szexuális izgalom, növelik a célokkal kapcsolatos útmutatások és maguk a céltárgyak ösztönző értékét, és növelik a fogyasztás örömét is (pl. Az étel jobban ízlik, ha éhes). (22). A jutalmakkal (ösztönző ingerekkel) kapcsolatos külső útmutatások, például az étel látása vagy illata, vagy egy hatalmas nő szaga indíthatják vagy erősíthetik a motivációs állapotokat, növelve annak valószínűségét, hogy összetett és gyakran nehéz viselkedési szekvenciák, például táplálkozás vagy vadászat ételeket, még akadályok ellenére is sikerrel zárják le. A kívánt jutalmak megszerzésében részt vevő viselkedési szekvenciák (pl. Vadászatban vagy táplálkozásban részt vevő szekvenciák) túltanulásra kerülnek. Ennek eredményeként a komplex akciósorozat zökkenőmentesen és hatékonyan hajtható végre, mindaddig, amíg a sportoló megtanulja a rutinokat arra a pontra, hogy azok automatikusak, de még mindig elég rugalmasak ahhoz, hogy reagáljanak sok esetre. Az ilyen prepotenciális, automatizált magatartási repertoárokat a jutalomra prediktív jelzésekkel is aktiválhatják (19, 23).

Az addiktív drogok a természetes jutalmak által kiváltott viselkedésmintákat idéznek elő, bár a drogokkal kapcsolatos viselkedési mintákat megkülönbözteti az a képességük, hogy szinte minden más célt kitolódjanak. A természetes jutalmakhoz hasonlóan a kábítószereket a pozitív kimenetelek előrejelzésével is keresik (a káros valóság ellenére), de amint az egyének mélyebben belemerülnek a függőségbe, a kábítószer-keresés olyan hatalommal bír, hogy motiválhatja a szülőket a gyermekek elhanyagolására, korábban törvényt tartó személyek pedig bűncselekmények elkövetésére , valamint azok az egyének, akiknek fájdalmas alkohol- vagy dohányzásos betegségei vannak az ivás és a dohányzás folytatása érdekében (24). Az ismétlődő kábítószer-fogyasztás következtében olyan homeosztatikus alkalmazkodás következik be, amely függőséget okoz, amely alkohol és opioidok esetén szorongó abszorpciós szindrómákhoz vezethet a gyógyszer abbahagyásával. A kilépés, különösen az érzelmi komponens motivációs állapotot képezhet (25) és így analógizálható az éhséggel vagy a szomjúsággal. Bár az elvonási tünetek elkerülése vagy megszüntetése növeli a drogok ösztönzését (26), a függőség és az elvonulás nem magyarázza a függőséget (7, 19). Állatmodellekben a gyógyszer önbeadásának visszaállítását a gyógyszer abbahagyása után jobban motiválja a gyógyszer expozíciója, mint a visszavonás. (27). Talán még ennél is fontosabb, hogy a függőség és a megvonás nem magyarázza meg a visszaesés kockázatának jellegzetes tartós fennmaradását sokáig a méregtelenítés után (6, 7, 19).

A méregtelenítés utáni visszaesést gyakran útmutatások kiváltják, például emberek, helyek, kiegészítők vagy a korábbi kábítószer-használathoz kapcsolódó testi érzések. (6, 7) és a stressz is (28). A stressz- és stresszhormonok, például a kortizol fiziológiás hatással vannak a jutalmazási utakra, de érdekes megjegyezni, hogy a stressz megosztja az addiktív gyógyszerekkel a dopamin felszabadulását kiváltó képességét. (28) és fokozza az ingerlési szinapszisok erejét a dopamin idegsejteken a ventrális cémental területén (29). A vonalak aktiválják a kábítószer-vágyat (11, 30), kábítószer-keresés (19, 31)és a kábítószer-fogyasztás. A kábítószer-asszociált jelzések által aktivált kábítószer-keresési / táplálkozási repertoároknak elég rugalmasnak kell lenniük ahhoz, hogy a valós világban sikeresek legyenek, ugyanakkor a hatékonyság érdekében ezeknek lényegesen túltanult és automatikus minőségűeknek kell lenniük. (19, 23, 31). Valójában feltételezték, hogy az automatizált gyógyszerkeresés dák-függő aktiválása fontos szerepet játszik a relapszusban (18, 19, 23).

A szubjektív kábítószer-vágy a kábítószer-vágy tudatos ábrázolása; a szubjektív késztetések csak akkor vehetők igénybe, vagy ha erõsen tapasztalhatók, ha a drogok nem állnak rendelkezésre, vagy ha a függõ személy igyekszik korlátozni a használatot, (19, 23, 31). Nyílt kérdés, vajon a szubjektív kábítószer-vágy, szemben az ingerekhez kötött, nagyrészt automatikus folyamatokkal, központi okozati szerepet játszik a kábítószer keresésében és a kábítószer-fogyasztásban (32). Valójában az egyének akár gyógyszereket is kereshetnek, akár önként is beadhatják magukat, miközben tudatosan úgy döntenek, hogy soha többé nem teszik meg.

Laboratóriumi körülmények között a gyógyszer beadása (33, 34) és a gyógyszerrel kapcsolatos jelzések (35-37) Kimutatták, hogy gyógyszerkészítményeket és élettani reakciókat, például a szimpatikus idegrendszer aktiválását eredményezik. Noha teljes konszenzus még nem született, a funkcionális neuroimaging vizsgálatok általában az amygdala, az elülső cingulate, az orbitális prefrontalis és a dorsolateral prefrontalis cortex gyógyszerjelekre adott válaszaktivitásokról számoltak be.

A dopamin hipotézis

A nagy mennyiségű munka, beleértve a farmakológiai, léziós, transzgenikus és mikrodialízis vizsgálatokat is, megállapította, hogy az addiktív gyógyszerek jutalmazó tulajdonságai attól függnek, hogy képesek-e növelni a dopamint a középmag a ventrális tegmentális terület neuronjainak szinapszisaiban a sejtmagokon. (38-40), amely a ventrális striatumot foglalja el, különösen az accumbens héj régiójában (41). A ventrális tegmentális terület dopamin-előrejelzése más elülső területekre, mint például a prefrontális kéreg és az amygdala is fontos szerepet játszik a kábítószer-viselkedés kialakításában. (42).

A függőséget okozó gyógyszerek sokféle kémiai családot képviselnek, stimulálják vagy blokkolják a különböző kezdeti molekuláris célokat, és számos nem kapcsolódó akciót tartalmaznak a ventrális tegmentális terület / nucleus accumbens áramkörön kívül, de különböző mechanizmusok révén (pl. 43, 44), végül mind a szinaptikus dopamint növelik a felhalmozódásban. Központi szerepe ellenére a dopamin nem az összes történet az összes addiktív gyógyszerre, különösen az opioidokra. A dopamin felszabadulás mellett az opioidok közvetlenül hathatnak a felhalmozódott magban is, hogy jutalmat hozzanak, és a norepinefrin szerepet játszhat az opioidok jutalmazó hatásában is. (45).

A viselkedésbeli, élettani, számítási és molekuláris szinten végzett közelmúltbeli munkák megkezdték annak tisztázását, hogy a dopaminnak a felhalmozódásban, a prefrontalis kéregben és más elülső agyi struktúrákban való hatása megemelheti a drogok ösztönzését arra a pontra, ahol a drogfogyasztás feletti ellenőrzés elveszett. Két fontos figyelmeztetés a kutatás áttekintésekor: az mindig reménytelen, ha a normál laboratóriumi állatoktól tanulunk olyan komplex emberi helyzetekre, mint például a függőség, és hogy a függőség egyetlen állatmodellje sem reprodukálja teljes mértékben az emberi szindrómát. Ugyanakkor az elmúlt néhány év jelentős előrelépést hozott a függőség patogenezisének vizsgálatában.

Dopamin akció: A jutalom előrejelzés-hiba hipotézis

Az agy jutalmazási áramkörének kulcseleme a dopamin előrejelzése a ventrális tegmentális területtől a nucleus carrénokig. Ez az áramkör közös valutát biztosít az agy különféle jutalmainak értékeléséhez (21, 46). A ventrális tegmentális terület / magvagyon felhalmozódási körén belül a dopamin szükséges ahhoz, hogy a természetes ingerek, mint például az étel és a párzási lehetőségek megtérüljenek; Hasonlóképpen, a dopamin szükséges az addiktív gyógyszerek számára, hogy jutalmat hozzanak (22, 39, 40, 47). A legnyilvánvalóbb különbség a természetes célobjektumok, például az étel és az addiktív gyógyszerek között, hogy az utóbbiaknak nincs belső képességük biológiai szükséglet kielégítésére. Mivel azonban mind az addiktív gyógyszerek, mind a természetes juttatások felszabadítják a dopamint a nucleus activum és más elülsõ struktúrákban, az addiktív gyógyszerek utánozzák a természetes juttatások hatásait, és így alakíthatják a viselkedést (9, 22, 23). Valójában feltételezték, hogy az addiktív gyógyszereknek versenyelőnyük van a legtöbb természetes ingerrel szemben, mivel sokkal nagyobb dopamin-felszabadulást és hosszabb idejű stimulációt eredményeznek.

Milyen információt kódol a dopamin felszabadulás? A dopamin funkció korai véleménye szerint hedonikus jelként (jelző öröm) működött, de ezt a nézetet megkérdőjelezték a farmakológiai blokád, lézió (48)és genetikai vizsgálatok (49) amelyben az állatok továbbra is előnyben részesítették a „hasonló” jutalmakat, például a szacharózt a dopamin-kimerülés ellenére. Ráadásul a nikotin cselekedetei mindig is rejtélyek maradtak ebben a tekintetben, mert a nikotin erősen addiktív és dopamin felszabadulást okoz, de eufóriát alig, egyáltalán nem okoz.

Ahelyett, hogy hedonikus jelként működne, úgy tűnik, hogy a dopamin elősegíti a jutalomhoz kapcsolódó tanulást, köti a cél hedonikus tulajdonságait a vágyhoz és a cselekvéshez, ezáltal alakítja ki a későbbi jutalomhoz kapcsolódó viselkedést (48). A figyelmeztető majmok, Schultz és munkatársai felvételeivel kapcsolatos fontos kísérletsorozatban (8, 50-52) megvizsgálta azokat a körülményeket, amelyek között a középső agy dopamin neuronjai a jutalmak függvényében tüzet okoztak. Ezek a kísérletek fontos általános információkat szolgáltattak a dopamin beviteléről, de nem a dopaminnak a nucleus carrbens, dorsalis striatum, amygdala és prefrontalis cortex különféle hatásáról. Schultz et al. felvételeket készített a dopamin idegsejtekből, miközben a majmok előrehozották vagy elfogyasztották az édes levet, ami egy hasznos inger. A majmokat kiképezték arra, hogy egy meghatározott idő elteltével várják el, hogy a lé elérjen egy vizuális vagy halláskísérletet. A dopamin idegsejtek változó lövési mintája merült fel, mivel a majmok megtanultak a jutalom bekövetkezésének körülményeit. Ébren lévő majmoknál a dopamin idegsejtek viszonylag következetes alapvető (tónusos) lövési mintázatot mutatnak; erre az alapmintára a tüske aktivitásának rövid, fázisos kitörései kerülnek beillesztésre, amelyek időzítését az állat előzetes jutalmazással járó tapasztalata határozza meg. Pontosabban, egy váratlan jutalom (gyümölcslé leadása) átmenetileg növeli a tüzelést, de mivel a majom megtudja, hogy bizonyos jelek (hang vagy fény) előrejelzik ezt a jutalmat, ennek a fázisos tevékenységnek az időzítése megváltozik. A dopamin idegsejtek már nem mutatnak fázisos robbantást a juice leadására válaszul, ám korábban, a prediktív stimulusra reagálva. Ha olyan stimulust mutatnak be, amely általában egy jutalommal társul, de a jutalmat nem tartják be, akkor szünet van a dopamin idegsejtek tonikus égetésében abban az időben, amikor a jutalom várható lenne. Ezzel szemben, ha a jutalom váratlan időben érkezik, vagy meghaladja az elvárásokat, megfigyelhető a lövések szakaszos robbantása. Feltételezték, hogy ezek a fázisos sorozat és szünetek egy előrejelzési hibajelet kódolnak. A tonikus aktivitás nem jelzi eltérést a várakozástól, de a fázisos sorozat pozitív jutalom-előrejelzési hibát jelez (a vártnál jobb), a jutalom átadásának összesített története alapján, és a szünetek negatív előrejelzési hibát jeleznek (a vártnál rosszabb). (9, 53). Jóllehet sok más megfigyeléssel összhangban van, ezeknek az igényes kísérleteknek a megállapításait más laboratóriumokban sem sikerült teljes mértékben megismételni, és nem is a gyógyszerek jutalma miatt hajtották végre őket; így addiktív drogokra való alkalmazásuk továbbra is heurisztikus. Fontos megjegyezni, hogy ez a munka a gyógyszerek további előnyét jósolhatja a természetes előnyökkel szemben. Közvetlen farmakológiai hatásuk miatt a dopaminszint emelésének képessége a fogyasztás során idővel nem romlik. Így az agy többször megkapja azt a jelzést, hogy a gyógyszerek „jobbak, mint várták”.

Berridge és Robinson (48) kimutatta, hogy a szacharóz kellemes (hedonikus) tulajdonságaihoz nem szükséges a dopamin, amelyet vizsgálatuk során továbbra is „kedveltek” a dopaminnal kimerült patkányok. Ehelyett azt javasolták, hogy a nucleus accumbens dopamin transzmisszió közvetítse az „ösztönző figyelemfelkeltés” ​​hozzárendelését a jutalmakhoz és a jutalmazással kapcsolatos jelzésekhez, így ezek a jelek később kiválthatják a célt akaró állapotot, amely különbözik a „tetszéstől”. Véleményük szerint egy állat dopamin-átvitel hiányában még mindig „kedvelhet” valamit, de az állat nem tudja felhasználni ezeket az információkat a megszerzéséhez szükséges viselkedés motiválására. Összességében arra lehet következtetni, hogy a dopamin-felszabadulás nem az objektum hedonikus tulajdonságainak belső ábrázolása; Schultz és munkatársai kísérletei. javasolhatnánk helyette, hogy a dopamin jóslási hiba jelként szolgál, amely a viselkedést úgy alakítja, hogy a leghatékonyabban jutalomhoz jusson.

A dopamin funkció ezen nézete összhangban áll a megerősítés tanulásának számítási modelleivel (9, 53, 54). A megerősítő tanulási modellek azon a hipotézisen alapulnak, hogy egy organizmus célja az, hogy megtanuljon úgy cselekedni, hogy maximalizálja a jövőbeni előnyöket. Ha ilyen modelleket alkalmaznak a korábban leírt fiziológiai adatokra, akkor a dopaminneuronok szünetei és fázisos megpattanása elképzelhető a jutalom-előrejelzési hibák belső ábrázolásaként, amelyek révén a majom („ügynök”) tervezett vagy tényleges cselekedeteit „kritizálják”. megerősítő jelek (azaz olyan jutalmak, amelyek jobbnak, rosszabbnak vagy előre jelzettnek bizonyulnak) A dopamin felszabadulása így alakíthatja az inger-jutalom tanulást az előrejelzés javítása érdekében, miközben az inger-cselekvés tanulást, vagyis a jutalomhoz kapcsolódó ingerekre adott viselkedési reakciót is (8, 9). Tekintettel arra a valószínűségre, hogy az addiktív gyógyszerek meghaladják a megnövekedett szinaptikus dopaminszintek megbízhatóságát, mennyiségét és fennmaradását a természetes ingereken, ezen hipotézisek várható következménye az lesz, hogy a drogok kiszállítását előrejelző jelek motivációs jelentőségének mélyreható figyelmen kívül hagyása. Ugyanakkor sok marad tisztázatlan. Például a Schultz és munkatársai által vizsgált majmokban a dopamin idegsejtek rövid lövései és szünetei előrejelzési hibajelként szolgáltak. Azonban az olyan gyógyszerek, mint az amfetamin, sok órán keresztül működhetnek, és így megzavarhatják a dopamin felszabadulásának minden normál mintáját, mind tonik, mind fázisos módon, hogy durván rendellenes dopamin szignált adjunk. A gyógyszerrel összefüggő dopamin-kinetika hatása a jutalomhoz kapcsolódó viselkedésre csak most kezdődik (55).

A prefrontalis kéreg szerepe

Normál körülmények között az organizmusok sok célt értékelnek, ezért szükségessé válik közülük a kiválasztás. A függőség egyik fontos szempontja a célválasztás patológiás szűkítése a drogfüggőkhöz. A célok ábrázolása, az értékek hozzárendelése és a műveletek kiválasztása az eredményül kapott értékelés alapján a prefrontalis kéregtől függ (56-59). A célorientált viselkedés sikeres befejezése érdekében, akár élelmet táplálkozni (akár modern formában, vásárláskor), akár heroint táplálkozni, összetett és kiterjesztett cselekvési sorrendre van szükség, amelyet az akadályok és a figyelemelterelés ellenére is fenn kell tartani. Úgy gondolják, hogy a kognitív kontroll, amely lehetővé teszi a célközpontú magatartás sikeres befejezését, függ a célprezentációk aktív fenntartásáról a prefrontalis kéregben (56, 59). Feltételezték továbbá, hogy a fázisos dopamin-felszabadulás révén lehetővé válik az információ frissítése a prefrontalis kéregben, hogy új célokat lehessen megválasztani és az üldözést elkerülni lehessen. (8, 60).

Ha a fázisos dopamin felszabadulás jelző jelet ad a prefrontalis kéregben, akkor az addiktív gyógyszerek erős, de erősen torzított jelet adnának, amely megzavarja a normál dopaminnal kapcsolatos tanulást az előfrontalis kéregben, valamint a nucleus activumban és a hátsó striatumban (9, 19). Ezen túlmenően, egy függőségben szenvedő személynél a neurális alkalmazkodás az ismétlődő, túlzott dopaminerg bombázáshoz (61) csökkentheti a természetes jutalmakra vagy a jutalomhoz kapcsolódó útmutatásokra adott válaszokat, amelyek gyengébb dopamin stimulációt idéznek elő, összehasonlítva a gyógyszerekkel, amelyek közvetlenül a dopamin felszabadulást okozzák; Vagyis a természetes ingerek elmulaszthatják megnyitni a feltételezett prefrontális kapu mechanizmust egy függõ személyben, és ezért nem befolyásolhatják a célválasztást. Egy ilyen forgatókönyv előretörése lenne a világ elfogult ábrázolása, amely erősen túlsúlyos lenne a kábítószerrel kapcsolatos utalások felé, és távol maradjon más lehetőségektől, ezáltal hozzájárulva a kábítószer-használat feletti ellenőrzés elvesztéséhez, amely a függőségre jellemző. Érdekes megjegyezni, hogy a kezdeti neuroimaging tanulmányok a cingulate cortex és az orbitális prefrontal cortex kóros aktivációs mintáiról számoltak be függőségekben szenvedő személyekben (62-64).

Noha a tonikus és fázisos dopamin szignálok hatásának megértéséhez sokkal több neurobiológiai vizsgálat szükséges, az addiktív gyógyszerek zavarásának módjai és e zavar funkcionális következményei, a dopamin szerepének jelenlegi ismerete mind az inger-haszon tanulásban, mind az ingerben - A cselekvés-tanulás számos fontos következménnyel jár a kábítószer-függőség kialakulására. A drogok elérhetőségét előrejelző vonalak hatalmas ösztönző hatást gyakorolnának a nucleus akumbens és a prefrontalis cortex dopamin hatásain keresztül, és a drogkereső magatartási repertoárokat erőteljesen megerősítik a prefrontalis cortex és a háti striatum dopamin hatásai. (9, 18, 19, 23, 65).

A gyógyszerrel összefüggő jelzések sajátosságainak következményei

Az inger-jutalom és az inger-cselekvés tanulása specifikus jelzéseket társít, amelyek konkrét összefüggésekben fordulnak elő, olyan konkrét hatásokkal, mint a jutalom „kívánása”, a jutalom megszerzéséhez szükséges intézkedések és a jutalom elfogyasztása. (A kontextus fontos szempontja, hogy a jelzés többé-kevésbé a jutalomhoz közeli-e [66]; például egy gyógyszerrel összefüggő dátum megtapasztalása egy laboratóriumban más cselekvésre utal, mint ugyanazon dákó utcán tapasztalható meg.) A dák jelentőségének megtanulása és az információ megfelelő válaszhoz kapcsolása megköveteli, hogy az információ specifikus mintáit tárolja. az agyban. Ennek a tárolt információnak biztosítania kell a jutalomhoz kapcsolódó inger belső megjelenítését, annak értékelését és egy sor művelet-sorozatot, hogy a dákó eredményes és eredményes viselkedési választ válthat ki. (19). Ugyanez vonatkozik a veszélyt jelző riasztó jelzésekre is.

Ha a dopamin hatás predikciós hibahipotézise helyes, akkor az agynak fázisos dopaminra van szüksége a jelek prediktív jelentőségének frissítéséhez. Ha a prefrontalis cortex működésének dopamin-gátló hipotézise helyes, akkor a célválasztás frissítéséhez fázisos dopaminra van szükség. A dopamin azonban mindkét esetben általános információkat nyújt a szervezet motivációs állapotáról; A dopamin neuronok nem részleteznek részletes információkat a jutalomhoz kapcsolódó észlelésekről, tervekről vagy tevékenységekről. A dopamin rendszer felépítése - az agy középső részében elhelyezkedő viszonylag kis számú sejttest, amelyek együttesen tüzet okozhatnak és széles körben kinyúlhatnak az elülső agyban, az egyetlen idegsejt több belső célpontot beindítva - nem segíti elő a pontos információk tárolását (67). Ehelyett ez a „permetszerű” architektúra ideális a szembetűnő ingerekre adott válaszok összehangolására a sok agyi áramkörben, amelyek támogatják az érzéki információk vagy a cselekvési szekvenciák pontos ábrázolását. Pontos információ az ingerről és annak előrejelzéséről (például, hogy egy bizonyos sikátor, egy bizonyos szertartás vagy egy bizonyos szag - de nem szorosan összefüggő szag - jósolja a kábítószer-szállítást) az érzékszervektől és memória rendszerektől függ, amelyek rögzítik a tapasztalatok részleteit nagy hűséggel. A jelekre vonatkozó specifikus információk, azok jelentőségének értékelése és a megtanult motoros válaszok olyan áramköröktől függenek, amelyek támogatják a pontos pont-pont neurotranszmissziót, és gerjesztő neurotranszmittereket, például glutamátot alkalmaznak. Tehát a glutamát és a dopamin neuronok közötti asszociatív kölcsönhatás olyan funkcionálisan különböző struktúrákban, mint a nucleus accumbens, a prefrontális kéreg, az amygdala és a dorsalis striatum (68, 69) amely egyesíti a specifikus érzékszervi információkat vagy a konkrét cselekvési sorozatokat a szervezet motivációs állapotával és a környezetben található figyelmeztetések ösztönző információival kapcsolatos információkkal. A jutalomhoz kapcsolódó ingerekkel és cselekvési válaszokkal kapcsolatos részletes információk rögzítésének funkcionális követelményei valószínűleg hasonlóak lesznek az asszociatív hosszú távú memória más formáinak alapjához, ebből közvetlenül következik az a hipotézis, miszerint az addikció a jutalomhoz kapcsolódó memóriarendszerek patológiás eltérítését jelenti (11, 19).

Robinson és Berridge (30, 70) alternatív nézetet javasolt - a függőség ösztönző szenzibilizációs hipotézisét. Ebben a nézetben a napi gyógyszeradagolás toleranciát mutat bizonyos gyógyszerhatásokkal szemben, mások fokozatos fokozását vagy szenzibilizációját eredményezi (71). Például patkányokban a kokain vagy amfetamin napi injekciója fokozatosan növeli a mozgásszervi aktivitást. A szenzibilizáció vonzó modellje a függőségnek, mivel az szenzibilizáció hosszú élettartamú folyamat, és mivel az szenzibilizáció bizonyos formái kontextusfüggő módon fejezhetők ki. (72). Így például, ha a patkányok napi amfetamin-injekciót kapnak egy tesztketrecben, nem pedig otthoni ketreceikben, akkor érzékenységileg mozgásszervi viselkedést mutatnak, amikor ismét a tesztketrecbe helyezik őket. Az ösztönző szenzibilizáció elmélete azt állítja, hogy amint a mozgásszervi viselkedés szenzibilizálható, az ismételt gyógyszeradagolás érzékennyé teszi azt az idegrendszert, amely az ösztönző szemléletet (szemben a hedonikus értékkel vagy a „tetszéssel”) a drogoknak és a kábítószerrel kapcsolatos jelzéseknek tulajdonítja. Ez az ösztönző figyelem olyan gyógyszerek intenzív „szükségességéhez” vezetne, amelyeket a gyógyszerekhez kapcsolódó jelzések aktiválhatnak (30, 70). Az ösztönző szenzibilizációs nézet főleg azzal a nézettel összhangban áll, hogy a dopamin jutalom-előrejelzési hibajelként működik (9). Vitathatatlannak tűnik az is, hogy a kábítószerrel kapcsolatos jelzések ösztönző vonzereje fokozódik a függőségben szenvedőknél. Sőt, nem vitatott, hogy ezeknek a dákóknak az a képessége, hogy aktiválják a kábítószer-fogyasztást vagy -keresést, az asszociatív tanulási mechanizmusoktól függ. A nézeteltérés lényege az, hogy a szenzibilizáció idegi mechanizmusa, amint azt az állatmodellekből jelenleg megértették, szükséges szerepet játszik az emberi függőségben. Állatmodellekben az érzékenyített mozgásszervi viselkedés a ventrális tegmental területen kezdődik, majd az atommagban kifejeződik (73, 74), feltehetően a dopamin válaszok fokozása révén. Tekintettel a ventrális tegmental terület vetületének a homogenitásra és a magfumbrára vagy a prefrontalis kéregre, valamint ezeknek a vetületeknek a képességére, hogy kölcsönhatásba lépjenek sok neuronnal, nehéz megmagyarázni, hogy az ilyen fokozott (szenzibilizált) dopamin reakcióképesség hogyan kapcsolódhatna egy adott gyógyszer- kapcsolódó útmutatások anélkül, hogy fel kellene hívni az asszociatív memória mechanizmusait. A továbbra is zavaros kísérleti irodalom ellenére a funkcionális AMPA glutamátreceptorokkal nem rendelkező, génkiütéssel rendelkező egerekkel kapcsolatos tanulmányok során a kokain által kiváltott lokomotoros szenzibilizáció (amely megmaradt a knockout egerekben) és az asszociatív tanulás közötti különbséget találtak; vagyis az egerek már nem mutattak kondicionált mozgásszervi választ, amikor korábban a kokainnal társított környezetbe helyezték őket, és nem mutattak kondicionált helypreferenciát sem (75). Ezek a kísérletek legalább hangsúlyozzák az asszociatív tanulási mechanizmusok kritikus szerepét a különleges kábítószer-jelzések és ezeknek a jelzéseknek a különleges válaszok (19, 23). Még ha az szenzibilizációt kimutatnánk is emberben (amit nem meggyőzően tettek meg), nem világos, hogy a szerepe túlmutat-e a dopamin-függő tanulási mechanizmusok fejlesztésén, növelve a dopamin felszabadulását konkrét összefüggésekben. Végül azok a tanulási mechanizmusok felelősek, amelyek kódolják a nagyon specifikus, erőteljesen túlértékelt kábítószer-utalások ábrázolását, és összekapcsolják azokat a drog-kereső magatartással és az érzelmi reakciókkal.

Végül, a függőség magyarázatához szükség van a perzisztencia elméletére. Sok kérdés marad meg azokról a mechanizmusokról, amelyekkel a hosszú távú emlékek sok éven át, vagy akár egész életen át fennmaradnak (15, 16, 76). Ebből a szempontból a kábítószerekre és a gyógyszerjelekre gyakorolt ​​szenzibilizált dopaminválasz a kábítószerrel kapcsolatos asszociatív emlékek fokozódó konszolidációjához vezethet, ám a függőség fennmaradása úgy tűnik, hogy a szinapszis és az áramlások átalakításán alapul, amelyekről azt gondolják, hogy a hosszú távú asszociatív memória (15, 16).

A függőség és a hosszú távú memória celluláris és molekuláris mechanizmusai

Amint azt a fenti vita sugallja, a viselkedés és a rendszer szintjén a jelölt molekuláris és sejtes függőségi mechanizmusoknak végső soron meg kell magyarázniuk 1) a dopamin felszabadulásának ismételt epizódjai hogyan konszolidálják a kábítószer-fogyasztási kényszert kényszeres használatba, 2) hogy a gyógyszeres a szabad állapot évekig fennmaradhat, és 3) hogy a kábítószerrel kapcsolatos jelzések hogyan irányítják a viselkedést. A szinaptikus plaszticitást előidéző ​​intracelluláris jelátviteli mechanizmusok vonzó jelöltmechanizmusok az addikció számára, mivel a gyógyszer által kiváltott jeleket, például a dopamin felszabadulást hosszú távú átalakításokká alakíthatják át az idegműködésben és végső soron az idegi áramkörök átalakításává. A szinaptikus plaszticitás összetett, de heurisztikusan felosztható olyan mechanizmusokra, amelyek megváltoztatják a meglévő kapcsolatok erősségét vagy „súlyát”, és olyanokra, amelyek szinapszis kialakulásához, vagy a dendritek vagy axonok szerkezetének felszámolásához és átalakításához vezethetnek (15).

Amint azt már leírtuk, a gyógyszerjelzések sajátossága és azok viselkedése a specifikus viselkedési szekvenciákhoz azt sugallja, hogy a függőség alapjául szolgáló mechanizmusoknak legalább néhánynak asszociatív és szinapszispecifikusnak kell lennie. A szinaptikus erő megváltoztatásának leginkább jellemzett, asszociatív és szinapszispecifikus mechanizmusai a hosszú távú potencírozás és a hosszú távú depresszió. Ezeket a mechanizmusokat feltételezték, hogy kritikus szerepet játszanak a tapasztalatfüggő plaszticitás sokféle formájában, beleértve a tanulás és az emlékezet különféle formáit (77, 78). A szinaptikus plaszticitás ilyen mechanizmusai ezt követően az idegi áramkörök átszervezéséhez vezethetnek azáltal, hogy megváltoztatják a gének és fehérjék expresszióját olyan neuronokban, amelyek fokozott vagy csökkent jeleket kapnak a hosszú távú potencírozás vagy a hosszú távú depresszió eredményeként. A hosszú távú potencírozás és a hosszú távú depresszió tehát fontos jelölt mechanizmusokká váltak az idegrendszeri funkciók gyógyszer által kiváltott változásaival kapcsolatban, amelyek feltételezhetően függőséggel járnak (11). Jelenleg jó bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy mindkét mechanizmus megjelenik a magvagyonban és a mesolimbikus dopamin idegsejtek más célpontjaiban a gyógyszer beadásának következményeként, és egyre növekvő bizonyítékok utalnak arra, hogy ezek fontos szerepet játszhatnak a függőség kialakulásában. E megállapítások részletes megvitatása meghaladja a felülvizsgálat hatókörét (az áttekintésekhez lásd a referenciákat 11, 79-81). A hosszú távú potencifikáció és a hosszú távú depresszió alapjául szolgáló molekuláris mechanizmusok magukban foglalják a kulcsfehérjék foszforilációs állapotának szabályozását, a szinapszisban lévő glutamátreceptorok elérhetőségének változásait és a gén expressziójának szabályozását (78, 82).

Az a kérdés, hogy az emlékek hogyan maradnak fenn (15, 16, 76) nagyon fontos a függőség szempontjából, és még nem válaszolnak kielégítően, ám végül úgy gondolják, hogy a kitartás magában foglalja a szinapszis és az áramkörök fizikai átszervezését. A provokatív korai eredmények azt mutatták, hogy az amfetamin és a kokain morfológiai változásokat idézhetnek elő a debenritekben a nucleus activum és a prefrontalis cortex területén (83, 84).

A dendritek, axonok és szinapszisok fizikai átalakításának fontos jelölt mechanizmusa a gyógyszer-indukált változás a gén expressziójában vagy a fehérje transzlációjában. Az idő végén a génszabályozás két típusa hozzájárulhat a hosszú távú memóriához, ideértve a függőség alapjául szolgáló feltételezett patológiás memóriafolyamatokat: 1) egy gén vagy fehérje expressziójának hosszú élettartamú fel- vagy lefelé történő szabályozása és az 2 ) a génexpresszió (vagy a fehérje-transzláció) rövid átmenete, amely a szinapszisok fizikai átalakulásához vezet (vagyis a szinaptikus erő változásához vezető morfológiai változásokhoz, az új szinapszisok létrehozásához vagy a meglévő szinapszák metszéséhez), és ezáltal a áramköröket. A gén expressziójának mindkét típusát megfigyelték a dopamin stimuláció és az addiktív gyógyszerek, például a kokain válaszul (85, 86).

A leghosszabb ideig tartó, addiktív gyógyszerekre (és más ingerekre) reagálva bekövetkező molekuláris változás a nucleus activumban és a hátsó striatumban az ΔFosB transzkripciós faktor stabil, poszt-transzlációval módosított formáinak fel-szabályozása. (85). Az időbeli spektrum másik végén nagyszámú gén átmeneti (percről órára) kifejeződése várható, amely a dopamin D aktiválódásától függ.₁ receptorok és a CREB transzkripciós faktor, a ciklikus AMP-válasz elemet kötő fehérje (86). A CREB-t több protein-kináz aktiválja, beleértve a ciklikus AMP-függő protein-kinázt és számos Ca-t²⁺-függő protein-kinázok, például kalcium / kalmodulin-függő protein-kináz IV típusú (87, 88). Mivel a CREB képes reagálni mind a ciklikus AMP-re, mind a Ca-ra²⁺ és így tehát véletlenszerűség-detektorként működhet, aktivációját a hosszú távú potencírozásban és az asszociatív memóriában való részvétel jelöltének tekintik. Valójában a gerinctelenekkel és az egerekkel kapcsolatos nagyszámú kutatás támogatja a CREB fontos szerepét a hosszú távú memóriában (áttekintésekhez lásd a referenciákat 87 és a 88).

Tekintettel a függőség elméletére, mint a hosszú távú memória kóros kihasználására, tekintettel a CREB egyre inkább megalapozott szerepére a hosszú távú memória több formájában (87, 88), és mivel a kokain és az amfetamin képes a CREB aktiválására (88-90), nagy érdeklődést mutatott a CREB lehetséges szerepe a jutalomhoz kapcsolódó emlékek konszolidációjában (11, 19). Ennek a szerepnek a közvetlen bizonyítékai továbbra sem állnak rendelkezésre. Viszonylag szilárd bizonyítékok állnak össze a dopamin D kokain és amfetamin stimulációjával₁ receptor – CREB út a tolerancia és a függőség felé. A legjobban tanulmányozott CREB-szabályozott célgén, amely részt vehet a toleranciában és a függőségben, a prodynorphin gén. (91-93), amely az endogén opioid-dinorfin peptideket kódolja, amelyek kappa-opioid receptor agonisták. A kokain vagy amfetamin a D dopamin stimulációjához vezet₁ receptorok a neuronokon a magban, a felhalmozódásban és a hátsó striatumban, ami a CREB foszforilációjához és a prodynorphin gén expressziójának aktiválásához vezet (93). A kapott dynorfin peptideket a striatális idegsejtek ismétlődő kollaterális axonjaiba szállítják, ahonnan gátolják a dopamin felszabadulását a középső agy dopamin neuronok végéből, csökkentve ezáltal a dopamin rendszerek reagálóképességét (91, 94). D₁ A receptor által közvetített dynorfin-emelkedések tehát homeosztatikus alkalmazkodásként értelmezhetők a célba tartozó neuronok túlzott mértékű dopamin stimulációja céljából, a magvakon lévő magokban és a hátsó striatumban, amelyek visszacsatolódnak, hogy tompítsák a további dopamin felszabadulást (91). Ezzel az elképzeléssel összhangban a CREB túlzott expressziója a vírusvektor által közvetített nucleus activumban növeli a prodynorphin gén expresszióját és csökkenti a kokain jutalmazó hatásait (95). A kokain jutalmazó hatásait ebben a modellben vissza lehet állítani egy kappa receptor antagonista beadásával (95).

Az olyan homeosztatikus alkalmazkodások, mint például a dynorfin indukció, amely csökkenti a dopamin rendszerek reagálóképességét, szerepet játszanak a függőségben és az abstinenciában (26, 96). Tekintettel arra, hogy a függőség korlátozott szerepet játszik a függőség patogenezisében (6, 11, 19, 27, 40), más tanulmányok a potenciális molekuláris mechanizmusokra összpontosítottak, amelyek hozzájárulhatnak a gyógyszerjutalom fokozásához (az áttekintéseket lásd a referenciákban 12, 13). A mai napig legjobban tanulmányozott jelölt az ΔFosB transzkripciós faktor. Az ΔFosB tartós túlexpressziója indukálható transzgenikus egér modellben fokozta a kokain jutalmazó hatásait, míg a CREB túlzott expressziója és az ΔFosB rövid távú expressziója ellentétes hatással bírt a gyógyszerjutalom csökkenésével (97). Ezen túlmenően az egér agyában kifejezetten eltérő gén expressziós profil jött létre az ΔFosB hosszabb expressziója során, összehasonlítva a CREB vagy az ΔFosB rövid távú expressziójával (97). Ezeknek a megállapításoknak az a következménye, hogy legalább néhány, a CREB-től lefelé expresszált gén, például a pro-dynorfin gén (93), részt vesznek a toleranciában és a függőségben, és hogy az ΔFosB-től lefelé expresszált gének lehetnek alkalmasak a jutalmak és a jutalmakkal kapcsolatos válaszok fokozására. Az elemzést a meglévő kísérleti technológiák bonyolítják, mivel a CREB mesterséges túlexpressziójának minden mechanizmusa jelentősen meghaladja a CREB foszforilációjának és defoszforilációjának a szokásos időtartamát (percben) normál körülmények között. Ezért a CREB szerepét a jutalomhoz kapcsolódó asszociatív emlékek konszolidációjában nem szabad elhagyni a meglévő bizonyítékok alapján. Új erőfeszítések a függőség állatmodelleinek fejlesztésére (98, 99) rendkívül hasznosnak bizonyulhat a gyógyszer-indukálható gén expressziónak a szinaptikus plaszticitáshoz, a szinaptikus átalakuláshoz és a megfelelő viselkedéshez való kapcsolódása során.

Következtetések

Absztrakt  |  A jutalmak elérésével kapcsolatos idegrendszerek eltérítése  |  A gyógyszerrel összefüggő jelzések sajátosságainak következményei  |  A függőség és a hosszú távú memória celluláris és molekuláris mechanizmusai  |  Következtetések  |  Referenciák

A droghasználat dopaminhipotézise kevesebb mint két évtizeddel ezelőtt vált pénzbe (38-40). Abban az időben a dopamint nagyrészt hedonikus jelként fogalmazták meg, és az addikciót nagyrészt hedonikus értelemben vették fel, a függőséget és az abszorpciót tekintve a kényszeres drogbevétel fő mozgatórugóinak. Az elemzés különböző szintjein a közelmúltban tett erőfeszítések sokkal gazdagabb és sokkal összetettebb képet adtak a dopamin hatásáról és annak függőségéről, ám az új információk és az új elméleti felépítések annyi kérdést vettek fel, amennyire válaszoltak. Ebben a beszámolóban azt állítottam, hogy amit addig ismerünk a függőségről, leginkább az a nézet megragadja, hogy ez a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és az emlékezet mechanizmusainak patológiás kiaknázását jelenti. Ugyanakkor egyértelművé kell tenni, hogy sok puzzle-darab hiányzik, köztük néhány meglehetősen nagy méretű, például a pontos módszer, amellyel a különböző gyógyszerek megszakítják a tonikus és fázisos dopamin-jelzést a különböző áramkörökben, a zavar funkcionális következményei és a celluláris és molekuláris mechanizmusok, amelyek révén az addiktív gyógyszerek átalakítják a szinapszisokat és áramköröket. E kihívások ellenére az alap- és klinikai idegtudomány sokkal pontosabb és robusztusabb képet adott a függőségről, mint néhány évvel ezelőtt.

Beérkezett augusztus 19, 2004; a revízió beérkezett 15, 2004; elfogadva 3, 2004. A bostoni Harvard Medical School Neurobiológiai Tanszékéből; és a Provost Irodája, a Harvard Egyetem. Címzett levelezés és újbóli nyomtatási igények küldése Dr. Hyman-nek, a Provost Irodájának, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [e-mail védett] (email).

Referenciák

Absztrakt  |  A jutalmak elérésével kapcsolatos idegrendszerek eltérítése  |  A gyógyszerrel összefüggő jelzések sajátosságainak következményei  |  A függőség és a hosszú távú memória celluláris és molekuláris mechanizmusai  |  Következtetések  |  Referenciák