MEGJEGYZÉSEK: Ez az áttekintés a frontális kéreg függőségben való részvételéről. Az agynak ez a része a végrehajtó ellenőrzésről, a célok tervezéséről és eléréséről szól, az impulzus-ellenőrzés mellett.
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 és Joanna S. Fowler2
+ Szerzői társítások
1Orvosi és
2Kémiai Osztályok, Brookhaven Nemzeti Laboratórium, Upton, NY 11973 és
3Pszichiátriai Tanszék, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA
Absztrakt
Az agyi változások megértése, amelyek a normál és az addiktív viselkedés közötti átmenetben jelentkeznek, jelentős hatással vannak a közegészségügyre. Itt állíthatjuk, hogy bár a drogfüggőség elméleteiben központi szerepet játszó jutalmi áramkörök (nucleus accumbens, amygdala) kulcsfontosságúak lehetnek a kábítószer-önigazgatás megindításában, az addiktív állapot a kényszeres viselkedéssel és a meghajtással kapcsolatos áramkörök megszakítását is magában foglalja. Azt feltételezzük, hogy a gyógyszer önadagolásával járó jutalomkörök szakaszos dopaminerg aktiválása a striato-thalamo-orbitofrontális áramkörön keresztül az orbitofrontális kéreg diszfunkciójához vezet. Ezt támasztja alá olyan képalkotó vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy az elhúzódó megvonás során vizsgált kábítószer-fogyasztók esetében az orbitofrontális kéreg hiperaktív a diatamin D2 receptorok szintjéhez viszonyítva a striatumban. Ezzel ellentétben, ha a kábítószer-fogyasztókat röviddel az utolsó kokainhasználat után vagy a kábítószer-indukált vágy során tesztelik, az orbitofrontális kéreg a vágy intenzitásának arányában hipermetabolikus. Mivel az orbitofrontális kéreg részt vesz a meghajtással és a kompulzív ismétlődő viselkedéssel, abnormális aktivációja a függő betegben megmagyarázhatja, miért következik be a kompulzív gyógyszer-önadagolás még a kedvező hatóanyag-hatásokkal és a mellékhatások jelenlétével is. Ez a modell azt jelenti, hogy az öröm önmagában nem elegendő ahhoz, hogy a kábítószer-bejuttatott alanyban tartsa fenn a kompulzív hatóanyag-adagolást, és hogy a kábítószer-függőség kezelésében előnyösek lehetnek a striato-thalamo-orbitofrontális áramkör aktiválódását befolyásoló gyógyszerek.
A kábítószer-függőséggel kapcsolatos kutatások a kábítószerek visszaélések erősítő hatásait meghatározó mechanizmusra összpontosítottak. Ez a kutatás a kábítószer-erősítéssel kapcsolatos neuronális áramkörök és neurotranszmitterek azonosításához vezetett. A dopamin (DA) rendszer különösen fontos a kábítószer-megerősítés szempontjából. Azt állították, hogy a kábítószerek visszaélés képessége a limbikus agyi régiókban (nukleáris accumbens, amygdala) a DA növelésére döntő jelentőségű az erősítő hatásuk szempontjából (Koob és Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Azonban a DA szerepe a kábítószer-függőségben sokkal kevésbé világos. Továbbá, bár a kábítószerrel való visszaélés erősítő hatásai megmagyarázhatják az első kábítószer-viselkedési viselkedést, a megerősítés önmagában nem elégséges a kábítószer-bevitel és a rablásban szenvedő beteg kontrolljának elvesztéséhez. Tény, hogy a gyógyszerek önadagolása akkor is előfordul, ha toleranciája van az élvezetes válaszokra (Fischman et al., 1985) és néha még a mellékhatások (Koob és Bloom, 1988) is. Azt feltételezték, hogy a kábítószer-függőség a DA-rendszerben és a krónikus drog-adagolásban másodlagos kábítószer-megerősítésben részt vevő jutalomkörökben (Dackis és Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998) bekövetkező változások eredménye. Ugyanakkor lehetséges, hogy a kábítószer-függőséggel kapcsolatosan az agyi áramkörök, amelyek nem szabályozzák a kábítószerrel való kábítószerekre adott kellemes választ.
Annak elemzése során, hogy melyik áramkör (ek) függnek a jutalmazási folyamatoktól, fontos felismerni, hogy az emberben a kábítószer-függőség kulcsfontosságú tünetei a kényszeres kábítószer-bevitel és az intenzív hajtás, hogy a kábítószert más viselkedés rovására veszi. (Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 1994). Ezért azt állítjuk, hogy a vezetéssel és a kitartó viselkedéssel kapcsolatos áramkörök kábítószer-függőséggel járnak. Pontosabban azt állítjuk, hogy a krónikus drogfogyasztás utáni másodlagos DA-stimuláció a striato-thalamo-orbitofrontális áramkörön keresztül zavarja az orbitofrontális kéreget, amely a hajtás szabályozása (Stuss és Benson, 1986). Ennek az áramkörnek a diszfunkciója az addiktív alanyok kényszeres viselkedését és a kábítószer beszerzésének és kezelésének túlzott motivációját eredményezi, függetlenül annak káros következményeitől. Ezt a hipotézist megerősíti a képalkotó vizsgálatok, amelyek kimutatták a striatális, thalamikus és orbitofrontális agyterületek megzavarását a kábítószer-fogyasztókban (Volkow et al., 1996a). Ez a felülvizsgálat összefoglalja azokat a tanulmányokat, amelyek elsősorban az orbitofrontális kéregre koncentrálnak, valamint a kokain és az alkoholfüggőség vizsgálatára. Ez a felülvizsgálat röviden ismerteti az orbitofrontális kéreg anatómiáját, funkcióját és patológiáját, amely a függőség szempontjából fontos, és új kábítószer-függőségi modellt javasol, amely mind tudatos (vágy, kontrollvesztés, kábítószer-foglalkozás) és eszméletlen folyamatokra hivatkozik (feltételes) elvárás, kényszer, impulzivitás, obszesszivitás), amely a striato-thalamo-orbitofrontális áramkör zavarából ered.
A függőséggel kapcsolatos orbitofrontális cortex anatómiája és funkciója
Az orbitofrontális kéreg egy olyan terület, amely neuronatomikai összefüggésbe hozható az agyterületekkel kapcsolatban, amelyekről ismert, hogy a kábítószer-visszaélés erősítő hatásával jár. Közelebbről, a nukleáris accumbens, amely a kábítószerek erősítő hatásainak célpontja (Koob és Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), a thalamus mediodorzális magjain keresztül az orbitofrontális kéregbe kerül ( És ár, 1993). Ezzel szemben az orbitofrontális kéreg sűrű vetületei vannak a nukleáris accumbens-nek (Haber et al., 1995). Az orbitofrontális kéreg közvetlenül a ventrális tegmentális területen (Oades és Halliday, 1987) lévő DA sejtekből is kivetít, amely a kábítószer-erősítő hatásokkal kapcsolatos DA-mag (Koob és Bloom, 1988). Ezen túlmenően az orbitofrontális kéreg közvetlen és közvetett (thalamus) vetületeiből is kaphat más limbikus agyrégiókat, amelyekről ismert, hogy szerepet játszanak a kábítószer-megerősítésben, például amygdala, gyrus és hippocampus cingulálása (Ray és Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Ez az orbitofrontális cortexet nemcsak a visszaélésszerű gyógyszerek hatásának közvetlen célpontja, hanem olyan régió, amely integrálhatja a különböző limbikus területekről származó információkat, és a kölcsönös kapcsolatai miatt egy olyan régió, amely szintén megváltoztathatja ezen limbikus válaszokat. agyi régiók a kábítószer-beadáshoz (1. ábra).
Ábra 1.
Az orbitofrontális kéreg kapcsolatainak neuroanatómiai diagramja, amely a kábítószer-megerősítés és a függőség szempontjából releváns. VTA = ventrális tegmentális terület, NA = nucleus accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontális kéreg.
Az orbitofrontális kéreg különféle funkciói közül a jutalomhoz kapcsolódó viselkedésben betöltött szerepe a legfontosabb, amikor elemzi a kábítószer-függőségben való potenciális részvételét. Először is, laboratóriumi állatoknál a stimulációs elektródák elhelyezése az orbitofrontális kéregben könnyen előidézi az önstimulációt (Phillips et al., 1979). Úgy tűnik, hogy ezeket a hatásokat a DA modulálja, mivel a DA receptor antagonisták adása blokkolja őket (Phillips és mtsai., 1979). Az is jól ismert, hogy az orbitofrontális kéreg az ingerek jutalmazó tulajdonságairól szóló információk feldolgozása mellett (Aou és mtsai., 1983; Tremblay és Schulz, 1999) szintén részt vesz az állat viselkedésének módosításában, amikor ezek megerősítő tulajdonságai ingerek változnak (Thorpe és mtsai., 1983) és a tanulási inger-megerősítő asszociációkban (Rolls, 1996; Schoenbaum és mtsai, 1998). Noha ezeket a funkciókat fiziológiás erősítőkre, például ételre jellemezték (Aou és mtsai., 1983), valószínűleg hasonló szerepet töltenek be a farmakológiai erősítőknél is.
A laboratóriumi állatokban az orbitális frontális kéreg károsodása az inger-erősítő egyesületek megfordulásának károsodásához vezet, és a jutalomhoz kapcsolódó viselkedések kioltásához és kitartásához vezet (Butter és mtsai, 1963; Johnson, 1971). Ez arra emlékeztet, hogy mi történik a drogfüggőkkel, akik gyakran azt állítják, hogy ha elkezdik a gyógyszer bevételét, akkor nem állhatnak meg, még akkor sem, ha a kábítószer már nem kellemes.
A felülvizsgálat másik fontos funkciója az orbitofrontális kéreg bevonása a motivációs állapotba (Tucker et al., 1995). Mivel úgy véljük, hogy a striato-kortikális áramkörök fontosak a közös válaszok gátlásában azokban a kontextusokban, ahol nem megfelelőek (Marsden és Obeso, 1994), a krónikus kábítószer-használattal szembeni striato-thalamo-orbitofrontális áramkör diszfunkciója részt vehethet a nem megfelelően intenzív motivációban, hogy a kábítószert függő betegekben szerezzük és önmagukban adják be.
Azonban nagyon kevés állatkísérletben vizsgálták közvetlenül az orbitofrontális kéreg szerepét a gyógyszer megerősítésében. Ezt a témát részletesebben másutt tárgyaljuk (Porrino és Lyons, 2000). Itt szeretnénk megjegyezni, hogy ezek a tanulmányok az orbitofrontális kéregre utalnak azokon a feltételes válaszokon, amelyeket a bántalmazás kábítószerei váltanak ki. Például azok a patkányok, amelyek olyan környezetben vannak kitéve, amelyben korábban kokaint kaptak, az orbitofrontális kéreg aktiválódását mutatták, a nucleus accumbens azonban nem (Brown és mtsai., 1992). Az orbitális frontális kéreg elváltozásaival rendelkező patkányoknál sem mutatnak kokainfüggő helypreferenciát (Isaac et al., 1989). Hasonlóképpen kimutatták, hogy a thalamus mediodorsalis mag (beleértve a paraventricularis magot is) elváltozásai megzavarják a feltételekhez kötött megerősített viselkedést (Mc Alona és mtsai., 1993; Young és Deutch, 1998), és enyhítik a kokain önadagolását (Weissenborn és mtsai., 1998). ). Ez azért lényeges, mert a bántalmazás kábítószerei által kiváltott feltételes válaszok szerepet játszanak az emberben kiváltott vágyban a gyógyszer beadásával összefüggő ingereknek (pl. Stressz, pénz, fecskendők, utca) való kitettségnek (O'Brien és mtsai, 1998). Ez a vágyakozó válasz pedig az egyik tényező, amely hozzájárul a kábítószerrel visszaélők visszaeséséhez (McKay, 1999).
Azt is meg szeretnénk jegyezni, hogy DA transzporter knockout egerekben a kokain önadagolása az orbitofrontális kéreg aktiválását eredményezi (Rocha et al., 1998). Ez utóbbi megállapítás különösen érdekes abban, hogy ezekben az állatokban a kábítószer-önadagolás nem társult az accumbens sejtmag aktiválásához, amely a kábítószer-visszaélés erősítő hatásának célpontjaként ismert. Tehát ez a tanulmány arra utal, hogy az orbitofrontális kéreg fontos szerepet játszik a gyógyszer önadagolásában olyan körülmények között, ahol a sejtmag nem feltétlenül aktiválódik.
Bár nem a kábítószerrel kapcsolatos ingerek, az emberi tárgyak képalkotó tanulmányai megerősítették az orbitofrontális kéreg bevonását megerősített viselkedésbe és a kondicionált válaszokba. Például az emberi tárgyakban az orbitofrontális kéreg aktiválását jelentették, amikor a kognitív feladat teljesítménye a pénzbeli jutalommal társult, de nem akkor, amikor nem (Thut és mtsai, 1997), valamint a kondicionált inger elvárásakor (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontális Cortex patológia az emberi tárgyakban
Embereknél az orbitofrontális kéreg és a striatum patológiáját obszesszív kényszeres rendellenességekben szenvedő betegeknél jelentették (Baxter és mtsai., 1987; Modell és mtsai., 1989; Insel, 1992), amelyek a függőséggel osztoznak a viselkedés kényszeres minőségében. Sőt, a Tourette-szindrómában szenvedő betegeknél a rögeszmék, kényszerek és impulzivitás, amelyek mindegyike a drogfüggőségben jelentkező viselkedés, összefüggésben van az anyagcsere-aktivitás növekedésével az orbitofrontális kéregben és a striatumban (Braun et al., 1995). Ugyancsak az orbitofrontális kéreg vaszkuláris elváltozásával rendelkező páciensről szóló közelmúltbeli esetjelentés a kényszeres illegális autókölcsön-szindrómát írja le, amely gyakori bebörtönzéshez vezetett, és amelyet az alany kellemes enyhülést váltott ki (Cohen et al., 1999).
Ennek a felülvizsgálatnak a jelentősége az is, hogy a thalamusot kényszeres viselkedéssel érintik. Figyelemre méltóak a klinikai esettanulmányok, amelyek a thalamusba beültetett stimuláló elektródokkal rendelkező kompulzív önstimulációt írják le (Schmidt et al., 1981; Portenoy és mtsai, 1986). Ezeknél a betegeknél a kompulzív önstimulációt az addiktív alanyokban tapasztalt kompulzív gyógyszer önadagolására emlékeztették.
Képalkotó tanulmányok az anyaghasználókban
A függőséggel foglalkozó képalkotó vizsgálatok többségében pozitron emissziós tomográfiát (PET) alkalmaztak a glükóz analóg 2deoxy-2- [18F] fluor-d-glükózzal együtt a regionális agyi glükóz metabolizmus mérésére. Mivel az agyi glükóz anyagcsere az agy működésének indikátoraként szolgál, ez a stratégia lehetővé teszi az agyterületek feltérképezését, amelyek a gyógyszeradagolás vagy a kábítószer-visszavonás függvényében változnak, és lehetővé teszi a regionális agyi működés változásai és a kábítószer-fogyasztók tünetei közötti bármilyen összefüggés azonosítását. . A különböző neurotranszmissziók és más neurotranszmitterek, például receptorok, transzporterek és enzimek DA-neurotranszmissziójában szerepet játszó molekuláris célokat is vizsgáltak. A pozitron emitterek viszonylag alacsony sugárzási dózisa lehetővé tette egynél több molekuláris cél mérését egy adott alanyban.
Képalkotó vizsgálatok a kokain-függőségben
Az Orbitofrontális Cortex aktivitása a méregtelenítés során
A méregtelenítés után különböző időpontokban változásokat vizsgáló vizsgálatokat végeztek a kokain-bántalmazók és az alkoholos személyek esetében. A kokainbántalmazók esetében ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a korai visszavonás során (az utolsó kokainhasználat 1 hetében) az orbitofrontális kéregben és a striatumban az anyagcsere jelentősen magasabb volt, mint a kontrollokban (Volkow et al., 1991). Az orbitofrontális kéreg metabolizmusa szignifikánsan korrelált a vágy intenzitással; minél magasabb az anyagcsere, annál intenzívebb a vágy.
Ezzel ellentétben a hosszan tartó megvonás során vizsgált kokainbántalmazók jelentősen csökkentek számos frontális régióban, beleértve az orbitofrontális kéregeket és az elülső cinguláris girust, a nem visszaélő kontrollokkal összehasonlítva (Volkow et al., 1992). Ezek a csökkenések akkor is fennálltak, amikor az 3 – 4-t az első detoxifikációs időszakot követően újra vizsgálták.
Dopamin és az Orbitofrontal Cortex aktivitása
Annak teszteléséhez, hogy a detoxifikált kokain-bántalmazókban az orbitofrontális kéreg és az elülső cinguláris gyrus aktivitásának zavarai a DA-agyi aktivitás változásai voltak-e, megvizsgáltuk a DA D2 receptorok változásai közötti összefüggést és a regionális metabolizmus változásait. A kontrollokkal összehasonlítva a kokainbántalmazók (az utolsó kokainhasználat 1 hónapjában) szignifikánsan alacsonyabb DA D2 receptor szintet mutattak a striatumban, és ezek a redukciók a detoxifikáció után 3 – 4 hónapokban fennmaradtak. A striatális D2 receptorok szintjének csökkenése összefüggésbe hozható az orbitofrontális kéregben a metabolizmus csökkenésével és az elülső cinguláris gyrusban (Volkow et al., 1993a). A D2 receptorok legalacsonyabb szintjével rendelkező személyek a legalacsonyabb metabolikus értékeket mutatják ezekben az agyi régiókban (2. Ábra).
Ábra 2.
A cinguláris gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) és az orbitofrontális kéreg (r = 0.71, df 24, P <0.0001) regionális agyi glükóz-anyagcsere és a dopamin D2 receptor elérhetősége (Ratio Index) közötti kapcsolat a méregtelenített striatumban kokain-visszaélők.
Az anyagcsere összefüggését az orbitofrontális kéregben és a gyrus a striatális DA D2 receptorokkal való összefüggésében úgy értelmezték, hogy az tükrözi a DA által közvetett szabályozást ezen régiók striato-thalamo-kortikális vetületein keresztül (Nauta, 1979; Heimer és mtsai, 1985; Haber, 1986) vagy a striatális DA D2 receptorok kortikális szabályozása cortico-striatális úton (Le Moal és Simon, 1991). Az első eset a DA útvonalak elsődleges hibáját jelentené, míg az utóbbi elsődleges hibát jelentene az orbitofrontális kéregben, és a kokain-bántalmazók gúziójában.
Mivel az anyagcsere csökkenése az orbitofrontális kéregben és a gyrus gátlása a kokainbántalmazókban korrelált a D2 receptor szintekkel, érdemes volt felmérni, hogy a növekvő szinaptikus DA aktivitás megváltoztathatja-e ezeket a metabolikus változásokat. Ebből a célból egy olyan vizsgálatot végeztek, amely a pszichostimuláns gyógyszer metil-fenidát adagolásával elért DA-emelkedések hatását értékeli a detoxikált kokain-bántalmazók regionális agyi glükóz metabolizmusára. A metilfenidát (MP) az anterior cinguláris gyrusban, a jobb thalamusban és a kisagyban fokozott anyagcserét eredményez. Ezen túlmenően, a kokain-bántalmazók esetében, akikben az MP jelentős mértékű vágyat okozott (de nem azokban, akiknél nem), az MP növelte az anyagcserét a jobb orbitofrontális kéregben és a jobb striatumban (3. Ábra).
Ábra 3.
Regionális agyi anyagcsere képei a kokain-bántalmazókról, akikben a metilfenidát intenzív vágyat váltott ki, és az, akiben nem. Figyeljük meg a jobb orbitofrontális kéreg (R OFC) és a jobb putamen (R PUT) aktiválódását az alany intenzív vágyáról.
Az MP-kezelés után a cinguláris gyrusban a metabolikus aktivitás növekedése arra utal, hogy a kokain-bántalmazók hipometabolizmusa részben a DA aktiváció csökkenését tükrözi. Ezzel szemben az MP csak az anyagcserét fokozta az orbitofrontális kéregben azokban az alanyokban, akikben a vágy fokozódott. Ez arra utal, hogy a detoxifikált kokainbántalmazókban az orbitofrontális kéreg hipometabolikus aktivitása valószínűleg más neurotranszmitterek megszakítását is jelenti a DA-n kívül (azaz glutamát, szerotonin, GABA). Ez azt is sugallja, hogy a DA fokozódás szükségessé válása önmagában nem elegendő az orbitofrontális kéreg aktiválásához.
Mivel az orbitofrontális kéreg részt vesz az erősítő ingerek látványosságának észlelésében, az intenzív vágyat jelentő tantárgyakban az orbitofrontális kéreg differenciált aktiválása tükrözi annak részvételét az MP észlelt erősítő hatásának függvényében. Azonban, mivel az orbitofrontális kéreg aktiválása szintén összefüggésbe hozható az inger elvárásával (Hugdahl et al., 1995), annak aktiválódása azokban a betegekben, akiknél az MP indukált vágyat tükrözhetik a várakozást ezekben az alanyokban egy másik MP dózis fogadásában. Továbbá, a várható jutalmat jelző áramkör aktiválása tudatosan vágyaként érzékelhető. Hogy a vágyhoz való korreláció a striatumban is megfigyelhető volt, valószínűleg a striato-thamamoorbitofrontális áramkörön keresztül (Johnson et al., 1968) tükrözi az orbitofrontális kéreggel kapcsolatos neuroanatómiai kapcsolatait.
Az orbitofrontális kéreg MP-vel történő aktiválása, a kokainhoz hasonló gyógyszer (Volkow és munkatársai, 1995), lehet az egyik mechanizmus, amellyel a kokain éhezést és az ezt követő kompulzív gyógyszeradagolást idéz elő a függő betegben.
Az orbitofrontális Cortex és a kokain vágy
Úgy tűnik, hogy az orbitofrontális kéreg hiperaktivitása társult a kokain vágyának önjelentéseivel. Ezt az előző fejezetekben leírtak szerint észlelték, hogy a kokain-bántalmazók a kokain utolsó használata után tesztelték, és amikor az MP beadása a vágy intenzitásának növekedését eredményezte.
Az orbitofrontális kéreg aktiválását szintén kimutatták olyan vizsgálatokban, amelyek a kokain vágyat kiváltó stimulusok hatására aktiválódó agyterületek értékelésére irányultak. Egy tanulmány esetében a kokain vágyat egy kokain-téma interjú (a kokain előkészítése önadagolásra) váltotta ki. A kokain téma interjú során a regionális agyi glükóz anyagcserét összehasonlították egy semleges témainterjú (családi genogram) során. A kokain-téma interjú jelentősen megnövelte az anyagcserét az orbitofrontális kéregben és a bal oldali szigetes kéregben a semleges téma interjúhoz képest (Wang et al., 1999). Az orbitofrontális kéreg fokozott metabolizmusát az amygdala, a prefrontális kéreg és a kisagy mellett történő aktiválás mellett egy olyan tanulmányban is jelentették, amely egy kokain jelenetek videofelvételét használták, amelynek célja a vágy kiváltása (Grant et al., 1996).
Azonban az agyi véráramlás (CBF) változásainak mérésére szolgáló vizsgálat a kokain videofelvételére adott válaszként a ciruláló gyrus és az amygdala aktiválódását jelzi, de nem az orbitofrontális kéregben (Childress et al., 1999). Az orbitofrontális kéreg aktiválásának észlelésének oka nem világos.
Dopamin stimuláció, a Thalamus és a kokain vágy
A DA-koncentráció változása az emberi agyban PET-vel vizsgálható [11C] raclopriddal, amely a DA D2 receptorhoz való kötődése érzékeny az endogén DA-val való versenyre (Ross és Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Ezt úgy végezzük, hogy mérjük a farmakológiai beavatkozások által indukált [11C] racloprid kötődésének változásait (pl. MP, amfetamin, kokain). Mivel az [11C] racloprid kötődés erősen reprodukálható (Nordstrom és munkatársai, 1992; Volkow és munkatársai, 1993b) ezek a csökkenések elsősorban a szinaptikus DA változásait tükrözik a gyógyszerre adott válaszként. Megjegyezzük, hogy az MP esetében, amely a DA transzportert blokkolja (Ferris et al., 1972), a DA változásai nemcsak a transzporter blokád szintjei, hanem a kiadott DA mennyiségének függvénye is. . Ha a DA transzporter blokád hasonló szintjei két alanycsoportban indukálódnak, akkor az [11C] racloprid kötődésének különbségei főként a DA felszabadulásában mutatkoznak meg. Ezzel a stratégiával kimutatták, hogy az öregedéssel az egészséges humán alanyokban csökken a striatális DA felszabadulás (Volkow et al., 1994).
A kokain-bántalmazók és a kontrollok közötti MP-nek adott válaszok összehasonlítása azt mutatta, hogy az MP-indukált csökkenés a [11C] racloprid kötődésében a striatumban a kokain-bántalmazóknál kevesebb, mint a kontrolloknál megfigyelt fele (Volkow et al., 1997a). Ezzel szemben a kokainbántalmazókban, de nem a kontrollokban, az MP jelentősen csökkentette az [11C] racloprid kötődését a thalamusban (4a. Ábra). Az MP-indukálta [11C] racloprid kötődés csökkenése a thalamusban, de nem a striatumban az MP-indukálta vágyakozás növekedésével járult hozzá (4b. Ábra). Ez érdekes volt, mivel a thalamus DA beidegzése főként a mediodorzális és paraventricularis magokra korlátozódik, amelyek az orbitofrontális kéreghez viszonyított magok és a gyrus (Groenewegen, 1988), és mivel a kokain és az MP jelentős kötődése van a thalamusban (Wang és munkatársai, 1993; Madras és Kaufman, 1994). Az is érdekes volt, hogy a normál kontrollok nem mutattak választ a thalamusban, ami bármi esetre mutat egy abnormálisan fokozott thalamic DA útvonalat a függő betegekben. Tehát elmélkedhetünk abban, hogy az addiktív alanyban a DA thalamicus útvonal rendellenes aktiválása (feltételezhetően mediodorsalis mag) lehet az egyik olyan mechanizmus, amely lehetővé teszi az orbitofrontális kéreg aktiválását.
Ábra 4.
(A) A metilfenidát (MP) hatása a [11C] racloprid talamuszban való megkötésére (Bmax / Kd) a kontrollokban és a kokain-visszaélőkben. (B) Kapcsolat az MP által indukált Bmax / Kd változások között a thalamusban és az MP által kiváltott változások között a kokainfogyasztók vágyának önjelentéseiben (r = 61, df, 19, P <0.005).
A kokainhasználók képalkotó tanulmányainak összefoglalása
A képalkotó vizsgálatok bizonyították a striatum, a thalamus és az orbitofrontális kéreg rendellenességeit a kokainhasználókban. A striatumban a kokainbántalmazók mind a DA D2 receptorok szintjének csökkenését, mind a DA tompított felszabadulását mutatják. A thalamusban a kokainbántalmazók a DA thalamicus utat fokozottan reagálták. Az orbitofrontális kéregben a kokainbántalmazók rövid ideig a kokain utolsó használata után hiperaktivitást mutatnak, valamint a kivonás során kísérletileg indukált kábítószer-vágy és a hipoaktivitás során, ami a striatális DA D2 receptorok csökkenésével jár. Feltételezzük, hogy a DA felszabadulás és a DA D2 receptorok striatális csökkentése a jutalmi áramkörök aktiválódásának csökkenését eredményezi, ami a cinguláris gyrus hipoaktivitásához vezet, és hozzájárulhat az orbitofrontális kéreghez.
Alkoholizmus képalkotási tanulmányai
Az Orbitofrontális Cortex aktivitása a méregtelenítés során
Több vizsgálatot végeztek az anyagcsere-változások értékelésére alkoholistáknál a méregtelenítés során. A legtöbb tanulmány következetesen kimutatta a frontális anyagcsere csökkenését, beleértve az elülső cinguláris gyrus-t és az orbitofrontális kérget alkoholista személyeknél. Bár a tanulmányok jelentős mértékű gyógyulást mutattak az anyagcsere és az alkohol-méregtelenítés alapszintjén, összehasonlítva a kontrollokkal, az alkoholisták anyagcseréje továbbra is szignifikánsan alacsonyabb volt az orbitofrontális kéregben és az elülső cinguláris gyrusban (Volkow és mtsai, 1997b). Hasonlóképpen, az egyetlen fotonemissziós komputertomográfiával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a méregtelenítés során az alkoholistáknál a CBF szignifikáns csökkenést mutatott az orbitofrontális kéregben (Catafau és mtsai, 1999). Az a tény, hogy az orbitofrontális kéreg változásai 2-3 hónappal a méregtelenítés után voltak jelen (Volkow és mtsai, 1997b), azt jelzi, hogy ezek nem az alkoholtól való megvonás függvényei, hanem hosszabb ideig tartó változásokat jelentenek. Sőt, az a tény, hogy patkányokban az ismételt alkoholos mérgezés idegi degenerációhoz vezet az orbitális frontális kéregben (Corso et al., 1998), felveti annak lehetőségét, hogy az alkoholisták orbitofrontális kéregében fennálló tartós hipometabolizmus az alkohol neurotoxikus hatásait tükrözheti.
Dopamin és az Orbitofrontális Cortex tevékenysége
A striato-thalamo-orbitofrontális zavart is javasolta, hogy részt vegyenek az alkoholizmus iránti vágyban és az elveszítésben (Modell et al., 1990). Míg a PET-tanulmányok a DA D2 receptorok szignifikáns csökkenését dokumentálták az alkoholistákban a kontrollokhoz képest (Volkow et al., 1996b), nem végeztek vizsgálatot annak megállapítására, hogy van-e összefüggés a D2 receptorok csökkenése és az anyagcsere-aktivitás változása között. az alkoholos alanyokban az orbitofrontális kéregben.
Bár a DA az alkohol erősítő hatásai szempontjából fontos (El-Ghundi et al., 1998), hatásait más neurotranszmitterekben (opiátok, NMDA, szerotonin, GABA) is befolyásolta az erősítő és addiktív hatások (Lewis, 1996 ).
GABA és az Orbitofrontal Cortex tevékenysége
Az alkohol hatása a GABA neurotranszmisszióra különösen érdekes abban, hogy az emberek által elszenvedett dózisoknál az alkohol elősegíti a GABA neurotranszmissziót. Azt is feltételezték, hogy az alkoholfüggőség a GABA agyi funkciójának csökkenése (Coffman és Petty, 1985) eredménye. Nem világos azonban, hogy a GABA agyi funkciók változásai hogyan járulhatnak hozzá az alkoholos betegek függőségi viselkedéséhez. A PET-et arra használták, hogy tanulmányozzák az agy GABA-rendszerét, mérve a benzodiazepin-gyógyszerrel akut kihívás által indukált regionális agyi anyagcsere-változásokat - mivel a benzodiazepinek, mint az alkohol, szintén elősegítik a GABA neurotranszmissziót az agyban (Hunt, 1983) - és közvetlenül mérve a \ t a benzodiazepin receptorok koncentrációja az emberi agyban.
A lorazepámra adott regionális agyi anyagcsere-reakciót a közelmúltban méregtelenített alkoholtartalmakban összehasonlították az egészséges kontrollokéval. Lorazepan ugyanolyan mértékben csökkenti az egész agy glükóz anyagcseréjét normál és alkoholos alanyokban (Volkow et al., 1993c). Az alkoholos betegek azonban szignifikánsan kevésbé reagáltak, mint a thalamus, a striatum és az orbitofrontális kéreg kontrolljai. Ezeket az eredményeket úgy értelmezték, hogy a korai méregtelenítés során a striato-talamo-orbitofrontális áramkörben a gátló neurotranszmisszió érzékenysége csökken (2 – 4 hetek az utolsó alkoholfogyasztás után). Egy későbbi vizsgálat azt vizsgálta, hogy ezek a tompa válaszok milyen mértékben normalizálódtak a hosszan tartó méregtelenítéssel. Ez a tanulmány azt mutatta, hogy az alkoholisták az elhúzódó méregtelenítés után is (8 – 10 héttel a méregtelenítés után) a kontrollokhoz képest az orbitofrontális kéregben tompa választ adtak (Volkow et al., 1997b). Ez arra enged következtetni, hogy az orbitofrontális kéreg hiperpesszivitása nem csak az alkoholfogyasztás függvénye, hanem az alkoholistákban a gátló neurotranszmisszió érzékenységének regionálisan specifikus csökkenését tükrözi.
További bizonyíték arra, hogy a GABA részt vesz az alkoholisták orbitofrontális kérgének hosszan tartó funkcionális változásaiban, egy olyan tanulmány is szolgáltat, amely a méregtelenített alkohol-visszaélők agyában (> 3 hónapos méregtelenítés) mérte a benzodiazepin receptorok szintjét [123I] Iomazenil alkalmazásával. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a méregtelenített alkoholisták jelentősen csökkentették a benzodiazepin receptorok szintjét az orbitofrontális kéregben, összehasonlítva a kontrollokkal (Lingford-Hughes et al., 1998). Az orbitofrontális kéregben a benzodiazepin receptorok szintjének csökkenése magyarázhatja a tompított regionális agyi metabolikus válaszokat a lorazepam beadására ebben az agyi régióban az alkoholistáknál. Feltételezhetjük, hogy a GABA neurotranszmisszióval szembeni csökkent érzékenység következménye lehet a gátló jelek azon képességének hibája, hogy ezekben az egyénekben megszüntessék az orbitofrontális kéreg aktivációját.
Szerotonin és az Orbitofrontális Cortex tevékenysége
Az orbitofrontális kéreg szignifikáns szerotonerg beidegződést (Dringenberg és Vanderwolf, 1997) kap, így a szerotonin rendellenességei is hozzájárulhatnak ezen agyi régió abnormális működéséhez. Bizonyíték arra, hogy ez az eset állhat fenn, egy olyan tanulmányt szolgáltatott, amely m-klór-fenil-piperazin (mCPP), az alkoholisták és kontrollok vegyes szerotonin agonista / antagonista hatóanyagára adott válaszát méri a regionális agyi anyagcserében. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a thalamusban, az orbitofrontális kéregben, a caudatában és a középső frontális gyrusban az mCPP által kiváltott aktiváció szignifikánsan csökkent az alkoholistákban a kontrollokhoz képest (Hommer et al., 1997). Ezt úgy értelmezték, hogy tükrözi az alkoholistákban fellépő hiporeaktív striato-thalamo-orbitofrontális áramkört. Az mCPP-re adott abnormális válasz azt sugallja, hogy a szerotonin-rendszer az alkoholos betegekben ebben az áramkörben észlelt rendellenességekben részt vesz. Ennek alátámasztására a szerotonin transzporterek csökkenését mutatják be, amelyek a szerotonin terminálok jelölőjeként szolgálnak az alkoholos személyek mezencephalonjában (Heinz et al., 1998). Ebben a tekintetben is érdekes megjegyezni, hogy a szerotonin újrafelvételt gátló gyógyszerek hatékonyan csökkentik az alkoholfogyasztók alkoholfogyasztását (Balldin és mtsai, 1994).
Az alkoholisták képalkotó tanulmányainak összefoglalása
A képalkotó vizsgálatok bizonyították az alkoholistákban a striatumban, a talamuszban és az orbitofrontális kéregben tapasztalható rendellenességeket. A striatumban a thalamus és az orbitofrontális cortex alkoholistáknak a GABAerg vagy a szerotonerg stimulációra adott, a hiperszenzitivitásra utaló regionális agyi anyagcsere-reakciója van. Ezenkívül a méregtelenített alkoholisták is csökkentek az anyagcsere, az áramlás és a benzodiazepin receptorok csökkenését az orbitofrontális kéregben. Ezek a rendellenességek ezért valószínűleg részben tükrözik a GABAerg és a szerotonerg aktivitás változásait.
Kábítószer-függőség, mint a hajtás és a kényszeres viselkedés betegsége
Itt állíthatjuk, hogy a kábítószerekkel való ismételt expozíció megzavarja a striato-thalamo-orbitofrontális áramkör működését. Ennek a diszfunkciónak a következménye, hogy a függő válasz akkor jelentkezik, amikor a függő beteg ki van téve a kábítószer és / vagy a gyógyszerrel kapcsolatos ingereknek, amelyek aktiválják ezt az áramkört, és intenzív hajtást eredményez, hogy a gyógyszert (tudatosan a vágy) és a kényszeres öngyilkosságot kapják. a gyógyszer beadása (tudatosan a kontroll elvesztése). Ez a függőség modellje azt feltételezi, hogy a gyógyszer által kiváltott élvezet-érzékelés különösen fontos a gyógyszer önadagolásának kezdeti szakaszában, de a krónikus adagolással önmagában nem számíthat a kényszeres kábítószer-bevitelnek. Inkább a sztriatothalamo-orbitofrontális áramkör diszfunkciója, amelyről ismert, hogy részt vesz a kitartó viselkedéssel, a kényszeres bevitelnek felel meg. Azt feltételezzük, hogy az élvezetes válaszra van szükség ahhoz, hogy a gyógyszer kondicionált asszociációja létrejöjjön az orbitofrontális kéreg aktiválódását követően. Az orbitofrontális kéreg, ha aktiválva van, az a tudatosan érzékelhető intenzív késztetés vagy hajtás, amely a kábítószert még akkor is érzékeli, ha az alanynak ellentmondó kognitív jelei vannak, ami arra utal, hogy nem teszi meg. Amint a gyógyszer bevételével a mérgezés során bekövetkező DA aktiváció megtartja a striato-thalamo-orbitofrontális áramkör aktiválódását, amely egy olyan aktiválási mintázatot állít fel, amely a viselkedés kitartását eredményezi (gyógyszeradagolás), és amelyet tudatosan érzékelnek. az irányítás elvesztése.
Az analógia, amely hasznos lehet az élvezetnek a kábítószer-bevitelsel való disszociációjának magyarázatára a függő alanyban, az lehet, hogy a hosszabb élelmezés hiányában jelentkezik, amikor az alany bármilyen ételt fogyaszt, annak ízétől függetlenül, még akkor is, ha visszataszító. Ilyen körülmények között a táplálkozási vágy nem az étel öröméből, hanem az éhségtől való intenzív vezetésből fakad. Úgy tűnik tehát, hogy a függőség során a krónikus gyógyszeradagolás olyan agyi változásokat eredményezett, amelyek nem olyanok, mint a súlyos élelmiszer- vagy vízhiányos állapotokban megfigyelt sürgősségi állapot. Azonban a fiziológiai sürgősségi állapottól eltérően, amelynél a viselkedés végrehajtása a viselkedés telítettségét és megszüntetését eredményezi, az addiktált alany esetében az orbitofrontális kéreg megszakítása és a DA beadása által kiváltott növekedés. a gyógyszer a kényszeres kábítószer-bevitel mintázatát határozta meg, melyet a telítettség és / vagy a versengő ingerek nem zárnak le.
A megvonás és a kábítószer-stimuláció nélkül a striato-thalamo-orbitofrontális áramkör hipofunkciósvá válik, ami a célmotivált viselkedés csökkenését eredményezi. Az ebben az áramkörben fellépő aktivitási zavarok mintázata, ha a gyógyszer és / vagy a kábítószerrel kapcsolatos ingerek és a mérgezés során hiperaktívak, nem hasonlít az epilepsziában tapasztalt eltérésre, amelyet a kóros fókuszok aktivitásának növekedése jellemez. az ictal periódus és az interictal állapot alatt csökkent aktivitás (Saha et al., 1994). Az orbitofrontális kéreg hosszan tartó rendellenességei azt jelezhetik, hogy a kábítószer-bevitel hosszabb időszaka után is bekövetkezhet a kompulzív kábítószer-bevitel reaktivációja, a jutalom-áramkörök (nucleus accumbens, amygdala) aktiválása következtében, akár a gyógyszerrel, akár a gyógyszerrel. drogfüggő ingerekre. Valójában a laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a kábítószerrel való újbóli expozíció után az elhúzódó kábítószer-visszavonás után ismételten bekövetkezett a kényszeres gyógyszer bevitel (Ahmed és Koob, 1998).
Érdekes kérdés, hogy ennek a modellnek az eredménye az, hogy az orbitofrontális kéreg rendellenességei mennyire specifikusak a kábítószer-bevitelhez kapcsolódó zavarokra, vagy hogy más kényszeres viselkedést eredményeznek. Habár nincs sok adat az egyéb kényszeres viselkedések gyakoriságáról a rabszolgákban, néhány olyan bizonyíték áll rendelkezésre, amelyek szerint az anyagbántalmazók a Compulsive Personality skálán magasabb pontszámot kapnak, mint a nem kábítószer-fogyasztók (Yeager et al., 1992). A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a patológiás szerencsejátékok esetében, ami egy másik kényszeres viselkedési zavar, összefüggés van a magas alkohollal és / vagy kábítószerrel való visszaéléssel (Ramirez et al., 1983).
Ennek a függőségi modellnek terápiás vonatkozásai vannak, mivel azt jelentené, hogy azok a gyógyszerek, amelyek vagy csökkenthetik az aktiválás küszöbét, vagy növelhetik a gátlás küszöbét, terápiás szempontból hasznosak lehetnek. E tekintetben érdekes, hogy az antikonvulzív gamma-vinil-GABA (GVG) gyógyszer, amely csökkenti az idegsejtek ingerlékenységét az agy GABA-koncentrációjának növelésével, hatékonynak bizonyult a gyógyszer önadagolásának és a helypreferencia blokkolásának, függetlenül a tesztelt visszaélés gyógyszerétől. (Dewey és munkatársai, 1998, 1999). Bár a GVG azon képességét, hogy blokkolja a gyógyszer által kiváltott DA növekedést a nucleus accumbens-ben, feltételezik, hogy felelős a hatásosságáért a kondicionált helypreferencia és az önadagolás gátlásában, itt feltételezzük, hogy a GVG képes szerepet játszani az idegsejtek ingerlékenységének csökkentésében is. a sztriato-thalamo-orbitofrontális áramkör aktiválásába való beavatkozása révén. Továbbá, mivel a striato-thalamo-orbitofrontális kört több neurotranszmitter szabályozza (Modell és mtsai., 1990), az ezt az utat moduláló nem dopaminerg gyógyszerek szintén hasznosak lehetnek a kábítószer-függőség kezelésében. E tekintetben érdekes megjegyezni, hogy az agyban a szerotonin koncentrációt növelő gyógyszerek csökkentik a kokain önadagolását (Glowa et al., 1997), míg a szerotonint csökkentő eljárások növelik a kokain beadásának töréspontját (Loh és Roberts, 1990), szerotoninként értelmezett megállapítás, amely zavarja a gyógyszer önadagolásának késztetését.
Bár úgy tűnik, hogy a képalkotó vizsgálatok a kábítószer-függőségben a striato-thamamoorbitofrontális áramkört érintik, úgy tűnik, hogy más agyi régiók, mint például az elülső cinguláris gyrus, a mediális időbeli struktúrák (amygdala és hippocampus) és a szigetes kéreg is szerepet játszanak. Míg a képalkotó vizsgálatok azonosították a függőségben az orbitofrontális kéregeket, több kutatásra van szükség az orbitofrontális kéreg és az érintett thalamus azonosításához.
Megjegyzések
Ezt a kutatást részben az USA Energiaügyi Minisztériuma (Egészségügyi és Környezetvédelmi Kutatási Hivatal) támogatta, a DE-ACO2-98CH10886 szerződés szerint, a Kábítószer-visszaélések Intézete a Grant No. DA 06891 és az Alkoholizmus és Alkoholizmus Intézete a 2. sz. AA 09481.
Cím levelezés Nora D. Volkow, MD, Orvosi Osztály, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. Email: [e-mail védett].
Referenciák
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány 282: 298 – 300.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
2. ↵
Amerikai Pszichiátriai Szövetség (1994) Diagnosztikai és statisztikai kézikönyv a mentális zavarokról. Washington, DC: Amerikai Pszichiátriai Szövetség.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) A katekolaminok hatása a jutalmú neuronális aktivitásra majom orbitofrontális kéregben. Brain Res 267: 165 – 170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Zimelidinnel végzett hat hónapos nyitott vizsgálat alcoholden-függő betegekben: az alkoholfogyasztás napjainak csökkenése. A kábítószer-alkohol 35-től függ: 245 – 248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Helyi agyi glükóz anyagcseréje az obszesszív kompulzív rendellenességben: összehasonlítás az unipoláris depresszió és a normál kontrollok arányával. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Tourette-szindróma funkcionális neuroanatómiája: FDG – PET-tanulmány. II: Kapcsolatok a regionális agyi anyagcsere és a betegség kapcsolódó viselkedési és kognitív jellemzői között. Neuropsychopharmacology 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Barna EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Bizonyíték a feltételes neuronok aktiválására a kokain-párosított környezetnek való kitettség után: az előtér-limbikus struktúrák szerepe. Neurológiai tudomány 12: 4112 – 4121.
Absztrakt
8. ↵
Vaj CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Élelmiszer jutalmazása és kihalása a frontális kéreg szelektív ablációja után a rhesus majmoknál. Exp Neurol 7: 65 – 67.
9. Carmichael ST, Ár JL (1995) Az orbitális és mediális prefrontális kéreg limbikus kapcsolatai a makákó majmoknál. Comp Neurol 363: 615 – 641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigar A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regionális agyi véráramlás változások krónikus alkoholos betegeknél, akiket a naltrexon kihívás indukál a méregtelenítés során . J Nucl Med 40: 19 – 24.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbikus aktiváció a cue által indukált kokain-vágy alatt. Am J Psychiat 156: 11–18.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) plazma GABA szintek krónikus alkoholistákban. J J Psychiat 142: 1204 – 1205.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Egy ember, aki autót kölcsönzött. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Agyi neuronális degeneráció, amelyet epizódos alkoholfogyasztás okoz a patkányokban: a nimodipin, az 6,7-dinitro-kinoxalin-2,3-dion és az MK-801 hatásai. Alkohol Clin Exp Res 22: 217 – 224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Új fogalmak a kokainfüggőségben: a dopamin kimerülési hipotézis. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAerg endogén dopamin felszabadulás gátlása in vivo 11C- racloprid és pozitron emissziós tomográfia. J Neurosci 12: 3773 – 3780.
Absztrakt
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Egy új stratégia a kokain-függőség kezelésére. Szinapszis 30: 119 – 129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Farmakológiai stratégia a nikotin-függőség kezelésére. Szinapszis 31: 76 – 86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikális aktiváció: moduláció többféle, a központi kolinerg és szerotonerg rendszerre ható úton. Exp Brain Res 116: 160 – 174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) A dopamin D1 receptor gén expressziójának megzavarása gyengíti az alkoholfogyasztást. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Agyi jutalom funkció drámai csökkenése a nikotin visszavonásakor. Természet 393: 76 – 79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Az amfetamin, deoxyperadrol és metilfenidát izomerjeinek képességeinek összehasonlítása a katekolaminok patkány agykéreg szeletekbe történő felvételének gátlására, patkány agykéreg szinaptoszómális készítményei, hipotalamusz és striatum és adrenerg idegek. nyúl aorta. J Pharmacol 14: 47 – 59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) A kokain kardiovaszkuláris és szubjektív hatásainak akut tolerancia-fejlődése. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramine csökkenti a kokain önadagolását a rhesus majmoknál. NeuroReport 8: 1347 – 51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Memóriaáramkör aktiválása a cue-kiváltott kokain vágy alatt. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) A mediodorsalis thalamicis mag afferens kapcsolatainak szervezése a patkányban, a mediodorzális - prefrontális topográfiával összefüggésben. Neurológiai tudomány 24: 379 – 431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) A prefrontális kéreg anatómiai viszonya a striatopallid rendszer, a thalamus és az amygdala között: a párhuzamos szervezet bizonyítéka. Prog Brain Res 85: 95 – 116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neurotranszmitterek az emberi és nem humán főemlős bazális ganglionokban. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Az orbitális és mediális prefrontális áramkör a főemlős bazális ganglionokon keresztül. J Neurosci 15: 4851 – 4867.
Absztrakt
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) A bazális ganglionok. In: A patkány idegrendszer (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Alacsonyabb szerotonin transzporterek alkoholizmusban. J J Psychiat 155: 1544 – 1549.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Az m-klór-fenil-piperazin hatása a regionális agyi glükóz felhasználásra: alkoholos és kontroll alanyok pozitron emissziós tomográfiai összehasonlítása . J Neurosci 17: 2796 – 2806.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Agyi mechanizmusok az emberi klasszikus kondicionálásban: PET véráramlás vizsgálata. NeuroReport 6: 1723 – 1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) Az etanol hatása a GABAerg transzmisszióra. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Obszesszív-kompulzív zavarok neuroanatómiája felé. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontal cortex elváltozások megszakítják a kokain-megerősített kondicionált hely preferenciát, de nem kondicionált ízérzést. Behav Neurosci 103: 345 – 355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Előrejelzések a prefrontális kéreg viselkedési szempontból meghatározott szektoraitól a majom bazális ganglionjaihoz, septumjához és diencephalonjához. J Exp Neurol 21: 20 – 34.
38. ↵
Johnson TN (1971) A globus pallidus topográfiai vetületei és a szelektíven elhelyezett elváltozások anyagi nigra a majom előtti caudate magban és putamenben. Exp Neurol 33: 584 – 596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány 242: 715 – 723.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mesokortikolimbikus dopaminerg hálózat: funkcionális és szabályozó megjegyzések. Physiol Rev 71: 155 – 234.
INGYENES teljes szöveg
41. ↵
Lewis MJ (1996) Alkoholerősítés és neurofarmakológiai terápiák. Alkohol-alkohol Suppl 1: 17 – 25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, szopás J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Alacsonyabb GABAbenzodiazepin receptor alkoholban a szürke anyag atrófia hiányában való függőség. Br J Psychiat 173: 116 – 122.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) töréspontok az intravénás kokainnövekedés által fokozott progresszív arányú ütemtervben, az előremenő szerotonin kimerülését követően. Pszichofarmakológia (Berlin) 101: 262 – 266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) A kokain felhalmozódik a dopaminban gazdag prímás agyi régiókban az iv beadása után: összehasonlítás a mazindol eloszlással. Szinapszis 18: 261 – 275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) A bazális ganglionok funkciói és a sztereotaxiás műtétek paradoxona Parkinson-kórban. Agy 117: 877–897.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) A mediális hátsó talamikus és ventrális pallides elváltozások hatása a kondicionált helypreferencia megszerzésére: további bizonyítékok a ventrális striatopallid rendszer bevonására a jutalomhoz kapcsolódó folyamatokban. Neurológiai tudomány 52: 605 – 620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Az alkohol-, drog- és nikotinhasználat relapszusának tényezőinek vizsgálata: a módszertanok és eredmények kritikus felülvizsgálata. J Stud Alcohol 60: 566 – 576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofiziológiai diszfunkció bazális ganglionokban / limbikus striatális és talamokortikális áramkörökben, mint az obszesszív kompulzív rendellenesség patogenetikai mechanizmusa. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Bazális ganglionok / limbikus striatális és talamokortikális részvétel az alkoholizmussal kapcsolatos vágyban és kontrollvesztésben. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.
50. Nauta WJH (1971) A frontális lebeny problémája: újraértelmezés. J Psychiat Res 8: 167 – 189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) központi [11C] raclopride kötődés PET-analízise egészséges fiatal felnőtteknél és skizofrén betegeknél, megbízhatóság és életkori hatások. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Ventrális tegmentális (A10) rendszer: neurobiológia. 1. Anatómia és kapcsolat. Brain Res 434: 117 – 65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) A kábítószerrel való visszaélés kondicionáló tényezői: meg tudják magyarázni a kényszert? Pszichofarmakológia 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) A nikotin hatása a magokra és hasonlóságra az addiktív gyógyszerekhez. Természet 382: 255 – 257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbitális és mediális prefrontális kéreg és pszichostimuláns visszaélés: állatkísérletek. Cereb Cortex 10: 326 – 333.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulzív talamikus önstimuláció: a metabolikus, elektrofiziológiai és viselkedési korreláció. Fájdalom 27: 277 – 290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) A kezelés alatt álló patológiás szerencsejátékosok kábítószer-használatának mintái. Addict Behav 8: 425 – 428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Ár JL (1993) A thalamus mediodorsalis magjából a makákó majmok orbitális és mediális prefrontális kéregébe vetített vetítések szervezése. Comp Neurol 337: 1 – 31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Kokain önadagolása dopaminetransporter knockout egerekben. Természet Neurosci 1: 132 – 137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
ET (1996) tekercsek Az orbitofrontális kéreg. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Az 3H racloprid egérben történő felhalmozódásának kinetikai tulajdonságai in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofarmakonok az agy képalkotásához. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) A függőség-szerű viselkedés folyamatos önstimulációja a mediothalamic rendszerben. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontális kéreg és a bazolaterális amygdala a várt eredményeket kódolja a tanulás során. Természet Neurosci 1: 155 – 159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Az endogén dopamin csökkenti a dopamin D2 receptor sűrűségét az 3H raclopride mérésével: az emberi agy pozitron emissziós tomográfiájának következményei. Szinapszis 3: 96 – 97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) A frontális lebeny. New York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Az orbitofrontális kéreg: neuronális aktivitás a viselkedő majomban. Exp Brain Res 49: 93 – 115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Az emberi agy aktiválása monetáris jutalommal. NeuroReport 8: 1225 – 1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relatív jutalom preferencia a főemlős orbitofrontális kéregben. Természet 398: 704 – 708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Szociális és érzelmi önszabályozás. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Az agy glükóz anyagcseréjének változása a kokainfüggésben és a visszavonásban. J J Psychiat 148: 621 – 626.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Hosszú távú frontális agyi anyagcsere a kokainbántalmazókban. Szinapszis 11: 184 – 190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) A dopamin D2 receptorok csökkenése a kokain-visszaélők csökkent frontális anyagcseréjéhez kapcsolódik. Szinapszis 14: 169 – 177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Az 11C raclopride kötődésének ismételt mérhetősége az emberi agyban . J Nucl Med 34: 609 – 613.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Csökkent agyi válasz az alkoholisták gátló neurotranszmissziójához. J J Psychiat 150: 417 – 422.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Az endogén dopamin verseny képalkotása [11C] raclopride-szel az emberi agyban. Szinapszis 16: 255 – 262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) A metilfenidát, mint a kokain? A humán agyban végzett farmakokinetikai és eloszlási vizsgálatok. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokain-függőség: PET-vel végzett képalkotó vizsgálatokból származó hipotézis. J Addict Dis 15: 55 – 71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) A dopamin receptorok csökkenése, de nem dopamin transzporterekben alkoholistákban. Alkohol Clin Exp Res 20: 1594 – 1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Csökkent striatális dopaminerg reakció a méregtelenített kokainfüggő személyekben. Természet 386: 830 – 833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionális agyi anyagcsere-válasz a lorazepámra alkoholistákban a korai és késői alkohol méregtelenítés során. Alkohol Clin Exp Res 21: 1278 – 1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Két PET radioligand összehasonlítása extrasztriatális dopamin receptorok képalkotására az emberi agyban. Szinapszis 15: 246 – 249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regionális agyi anyagcsere-aktiváció a vágyakozás során, amit a korábbi gyógyszeres tapasztalatok visszahívása váltott ki. Élet Sci 64: 775 – 784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) A mediodorsalis thalamicus mag excitotoxikus léziók gyengítik az intravénás kokain önadagolását. Pszichofarmakológia (Berlin) 140: 225 – 232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) A krónikus lakossági anyagok és az általános járóbetegek millió személyiségprofiljának összehasonlítása. Psychol Rep 71: 71 – 79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
Fiatal CD, Deutch AY (1998) A thalamic paraventricularis nukleáris elváltozások hatása a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitásra és szenzibilizációra. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;
