MEGJEGYZÉSEK: A Delta FosB jelöli az összes függőséget, mind viselkedési, mind kémiai. Ahogy ez a molekula növekszik a jutalomkörben, úgy nőnek az addiktív viselkedések is. A neuroplasztikus változások egyik molekulája. Ez a kísérlet azt mutatja, hogy a szexuális tapasztalatokkal nő, hasonlóan a drogfüggőséghez. A kísérlet során géntechnológiát alkalmaztak, hogy a normálist meghaladó szintet emeljenek. Ez a szexuális tevékenység fokozott megkönnyítését eredményezte. Úgy gondoljuk, hogy ez pornófüggőséggel történik.
KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.
Genes Behav Brain. 2010 okt., 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.
Anatómiai és sejtbiológiai tanszék, Schulich Orvostudományi és Fogorvosi Iskola, Nyugat-Ontario Egyetem, London, Ontario, Kanada.
KIVONAT
A hím patkányok szexuális viselkedése előnyös és megerősítő. A szexuális viselkedést közvetítő specifikus sejt- és molekuláris mechanizmusokról, illetve a szexuális viselkedés későbbi kifejeződéséről szóló jutalom erősítő hatásairól azonban kevés ismert. Ez a tanulmány azt a hipotézist vizsgálja, hogy a FosB, a FosB stabilan kifejezett csonkított formája, kritikus szerepet játszik a szexuális viselkedés megerősítésében és a szexuális motiváció és a teljesítmény tapasztalat-előidézett megkönnyítésében.
Kimutatták, hogy a szexuális élmény ΔFosB felhalmozódást okoz számos limbikus agyrégióban, beleértve a nukleáris accumbens (NAc), a mediális prefrontális kéreg, a ventrális tegmentalis terület és a caudate putamen, de nem a mediális preopticus mag.
Ezután a c-Fos indukcióját, az AFosB lefelé irányuló (elnyomott) célpontját szexuálisan tapasztalt és naiv állatokban mértük. A szexuálisan tapasztalt állatokban szignifikánsan csökkent a párosulás által indukált c-Fos-immunreaktív sejtek száma a szexuálisan naiv kontrollokhoz képest.
Végül az AFosB szinteket és annak NAc aktivitását vírus által közvetített génátvitel segítségével manipulálták, hogy tanulmányozzák annak lehetséges szerepét a szexuális élmény közvetítésében és a szexuális teljesítmény megkönnyítésében. Az ΔFosB túlzott mértékű expresszióval rendelkező állatok a szexuális teljesítmény javulását és a szexuális élményt mutatják a kontrollokhoz képest. Ezzel ellentétben a ΔJunD, az ΔFosB domináns negatív kötő partnere, expressziója csökkentette a szexuális élmény által indukált szexuális teljesítmény megkönnyítését, és hosszú távon fenntartotta a könnyítést a zöld fluoreszcens fehérjéhez és a ΔFosB túltermelő csoportokhoz képest.
Ezek az eredmények együttesen támogatják az ΔFosB kifejeződésének kritikus szerepét a NAc-ben a szexuális viselkedés és a szexuális élmény által előidézett szexuális teljesítmény megkönnyítésére.
BEVEZETÉS
A szexuális viselkedés nagy nyereséget nyújt és megerősíti a hím rágcsálókat (Coolen és mtsai. 2004; Pfaus et al. 2001). Továbbá a szexuális élmény megváltoztatja a későbbi szexuális viselkedést és jutalmat (Tenk et al. 2009). Ismétlődő párzási tapasztalattal a szexuális viselkedést megkönnyítik vagy „megerősítik”, amit a párosodás és a szexuális teljesítmény megkönnyítésének csökkenése jelez.Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). A szexuális jutalom és a megerősítés alapjául szolgáló sejt- és molekuláris mechanizmusok azonban nem megfelelőek. Kimutatták, hogy a szexuális viselkedés és a kondicionált jelek, amelyek a párzást jelzik, átmenetileg indukálják azonnali korai gén c-fos expresszióját a hím patkányok mezolimbikus rendszerében (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Ráadásul a közelmúltban kimutatták, hogy a szexuális élmény a hím patkány mesolimbikus rendszerben tartós neuroplasztikát vált ki (Frohmader et al. 2009; kancsók et al. 2010). Ezenkívül a hím patkányoknál a szexuális tapasztalatok kimutatták, hogy ΔFosB-t indukál, a Fos családtag, az accumbens (NAc) magjában (Wallace et al. 2008). A FosB, a FosB csonkolt csonkolt változata, a Fos család egyedülálló tagja, nagyobb stabilitása miatt.Carle et al. 2007; Ulery-Reynolds et al. 2008; Ulery et al. 2006), és szerepet játszik a visszaélésszerű gyógyszerek és a függőséget közvetítő hosszú távú neurális plaszticitás fokozott motivációjában és jutalmában.Nestler et al. 2001). Az AFosB heteromer transzkripciós faktor komplexet (aktivátor protein-1 (AP-1)) képez Jun-proteinnel, előnyösen JunD-vel (Chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). A ΔFosB indukálható túlzott expressziója révén, elsősorban a striatumra korlátozva, bi-transzgénikus egerekkel, a drogfüggő viselkedési fenotípust előállítják, annak ellenére, hogy az előző kábítószer-expozíció hiányzik (McClung et al. 2004). Ez a viselkedési fenotípus a kokainra érzékenyített mozgásszervi választ tartalmaz (Kelz et al. 1999), a kokain fokozott preferenciája (Kelz et al. 1999) és morfin (Zachariou et al. 2006), és a fokozott kokain önigazgatás (Colby et al. 2003).
A kábítószer-jutalomhoz hasonlóan az ΔFosB-t a természetes jutalmazó viselkedés szabályozza, és közvetíti a viselkedés kifejeződését. A ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ben rágcsálómodellekben növeli az önkéntes kerékfutást (Werme et al. 2002), hangszeres válasz az élelmiszerekre (Olausson et al. 2006), szacharóz bevitel (Wallace et al. 2008), és megkönnyíti a férfiakat (Wallace et al. 2008) és nő (Bradley et al. 2005) szexuális viselkedés. Tehát az ΔFosB részt vehet a természetes jutalmazó élmények hatásainak közvetítésében. Tjelenlegi tanulmánya kiterjed a korábbi vizsgálatokra, kifejezetten vizsgálva az ΔFosB szerepét a NAc-ben a szexuális élmény hosszú távú kimenetelében a mesolimbikus rendszerben a későbbi párosító viselkedés és a neurális aktiválás terén..
- Először megállapították, hogy melyik agyi régiók érintettek a jutalmi áramkörben és a szexuális viselkedésben kifejezett szexuális élmény-indukált ΔFosB.
- Ezután a szexuális élmény által indukált ΔFosB hatása a c-Fos párosodás által kiváltott expressziójára, amely az ΔFosB által elnyomott downstream célpont (Renthal et al. 2008), megvizsgálták.
- Végül a NAc-ben (a gén túlzott expressziója és a domináns negatív kötődő partner expressziója) az AFosB-aktivitás manipulálásának hatása a szexuális viselkedésre és a szexuális motiváció és a teljesítmény tapasztalat-indukált megkönnyítésére határozták meg a vírusvektor-továbbító technológiát.
MÓD
Állatok
Felnőtt hím Sprague Dawley patkányokat (200 – 225 gramm) szereztünk be Charles River Laboratories-tól (Senneville, QC, Kanada). Az állatokat Plexiglas ketrecekben helyeztük el egy kísérlet során azonos nemű párban lévő alagútcsővel. A kolóniát szobahőmérsékleten szabályozták és 12 / 12 órás világos sötét cikluson keresztül tartották az élelmiszer és a víz mellett. ad libitum kivéve a viselkedési tesztek során. Stimulus nőstények (210 – 220 gramm) párosodáskor szubkután implantátumot kaptak 5% ösztradiol-benzoát és 95% koleszterin tartalmú mélytest érzéstelenítés után (0.35g ketamin / 0.052g Xylazine). A szexuális fogékonyságot az 500 µg progeszteron 0.1 mL szezámolajban történő beadásával indukáltuk, körülbelül 4 órával a vizsgálat előtt. Minden eljárást a Nyugat-Ontarioi Egyetem Állatgondozási és Használati Bizottsága hagyott jóvá, és a kutatások során megfelelnek a gerinces állatokra vonatkozó CCAC-irányelveknek.
Szexuális viselkedés
A párosodás a korai sötét fázisban történt (az 2 – 6 óra között a sötét periódus kezdete után), sötétvilágítás mellett. A kísérletek megkezdése előtt az állatokat véletlenszerűen csoportokba osztottuk. A párosodás ideje alatt a hím patkányoknak megengedték, hogy az ejakulációhoz vagy az 1 órához kopulálódjanak, és a szexuális viselkedés paramétereit rögzítették, beleértve a következőt: csatolási késleltetés (ML; idő a nő bevezetésétől az első rögzítésig), intromission latencia (IL; a női hüvelyi behatolásig az első tartóig), az ejakuláció késleltetése (EL; az első intromissiontől az ejakulációig eltelt idő), ejakulációs intervallum (PEI; az ejakulációtól az első későbbi intromizációig eltelt idő), a tartók száma (M; behatolás), a behatolások száma (IM; csatolás, beleértve a hüvelyi behatolást) és a kopuláció hatékonysága (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). A tartók és a behatolások száma nem szerepelt az elemzésben olyan állatok esetében, amelyek nem mutattak ki ejakulációt. A szerelési és behatolási késleltetés a szexuális motivációra utaló paraméterek, míg az ejakuláció késleltetése, a tartók száma és a kopulációs hatékonyság a szexuális teljesítményt tükrözi (Hull 2002).
1 kísérlet: ΔFosB kifejezése
A szexuálisan naiv hím patkányoknak tiszta vizsgálati ketrecekben párosultak (60 × 45 × 50 cm) 5 egymás utáni, párosodó üléseken, vagy szexuálisan naiv maradt. Kiegészítő táblázat 1 felvázolja a kísérleti csoportok viselkedési paradigmát: naiv nem nem (NNS; n = 5), naiv szex (NS; n = 5), nem volt szex (ENS; n = 5) és tapasztalt szex (ES; n = 4). Az NS és ES állatokat az utolsó párosodás napján az ejakuláció után 1 órát leöljük, hogy megvizsgáljuk a párzási indukált c-Fos expressziót. Az NNS állatokat az ENS állatokkal egyidejűleg leöltük 24 óra elteltével az utolsó párosodás után, hogy megvizsgáljuk a szexuális élmény által indukált ΔFosB-t. A szexuálisan tapasztalt csoportokat szexuális viselkedéshez igazították a későbbi tesztelés előtt. Nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget a csoportok között a megfelelő párzási cikluson belüli viselkedési intézkedések között, és a szexuális viselkedés által előidézett szexuális viselkedés megkönnyítését mindkét tapasztalt csoport mutatta meg (Kiegészítő táblázat 2). A kontrollok magukban foglalják a szexuálisan naiv férfiakat, akik párhuzamos állatokkal egyidejűleg kezelték, így biztosítva a női szagok és a vokalizációk közvetlen női érintkezés nélküli kezelését.
Feláldozás céljából az állatokat mélyen érzéstelenítettük nátrium-pentobarbitállal (270mg / kg; ip), és intracardialisan perfundáltuk 50 ml 0.9% sóoldattal, majd 500 ml 4% paraformaldehidet 0.1 M foszfátpufferben (PB). Az agyakat eltávolítottuk és 1 h-ra szobahőmérsékleten fixáltuk, majd fixáltuk 20% szacharózban és 0.01% nátrium-azidban 0.1 M PB-ben, és 4 ° C-on tároltuk. A koronális metszeteket (35 µm) fagyasztó mikrotommal (H400R, Micron, Németország) vágtuk le, négy párhuzamos sorozatban gyűjtöttük össze a krioprotektáns oldatban (30% szacharóz és 30% etilénglikol 0.1 M PB-ben) és -20 ° C-on tároltuk. A szabadon lebegő szakaszokat széles körben mossuk 0.1 M foszfáttal pufferolt sóoldattal (PBS; pH 7.3 – 7.4) az inkubációk között. A szekciókat 1% H-nak tesszük ki2O2 10 percig szobahőmérsékleten az endogén peroxidázok elpusztításához, majd PBS + inkubációs oldatban blokkolva, amely az 0.1% szarvasmarha szérumalbumint tartalmazó PBS (katalógus tétel 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) és 0.4% Triton X -100 (katalógus tétel BP151-500; Sigma-Aldrich) az 1 h-hez. A szekciókat ezután egy éjszakán át inkubáltuk 4 ° C-on egy pan-FosB nyúl poliklonális antitestben (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). A pan-FosB antitestet egy FosB és ΔFosB által megosztott belső régió ellen emeltük. Az AFosB-IR sejtek specifikusan FFosB-pozitívak voltak, mert a poszt-stimulus idején (24 óra) az összes kimutatható inger által kiváltott FosB lebomlott (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Ezen túlmenően ebben a kísérletben az utolsó napon párosító állatokat (NS, ES) a párosítás után 1 h-ot leöltük, így a FosB expresszióját megelőzően. A Western blot analízis megerősítette az ΔFosB kimutatását körülbelül 37 kD-n. Az elsődleges antitest inkubálás után a szekciókat 1 h-ra inkubáltuk biotin-konjugált kecske anti-nyúl IgG-ben (1: 500 PBS +; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA), majd 1 h-t avidin-biotin-gazdasejt peroxidázban (ABC elit 1: 1K PBS-ben, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Ezt követően az inkubációs szakaszokat a következő módszerek egyikével dolgozták fel:
1. Egyetlen peroxidáz-címkézés
Az NNS és az ENS állatok szekcióit használtuk a szexuális élmény által indukált ΔFosB felhalmozódás agyi elemzésére. Az ABC inkubálás után a peroxidáz-komplexet 10-0.02-3,3'-diaminobenzidin-tetrahidrokloridot (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) tartalmazó 0.02% nikkel-szulfátot tartalmazó 0.1% -ot tartalmazó króm-oldattal kezeltük. hidrogén-peroxid (0.015%). A szekciókat alaposan mossuk 0.1 M PB-ben, hogy a reakciót megszüntessük, és kódolt Superfrost plusz üveglemezekre (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) szereltük fel 0.3% zselatinnal ddH-ban.20. Dehidratálás után az összes tárgylemezt DPX-vel (dibutil-ftalát-xilol) fedjük le.
2. Kettős immunfluoreszcencia
A NAc-t és mPFC-t tartalmazó négy kísérleti csoport szekcióit használtuk az AFosB és a c-Fos elemzésére. Az ABC inkubálás után a szekciókat 10 percig inkubáltuk biotinilezett tiramiddal (BT; 1: 250 PBS + 0.003% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) és 30 percre Alexa 488-konjugált strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). A metszeteket ezután éjszakán át inkubáltuk egy nyúl poliklonális antitesttel, amely specifikusan felismerte a c-Fos-t (1: 150; sc-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), majd 30 min inkubálás kecske anti-nyúl Cy3-konjugált másodlagos antitesttel (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, USA). A festést követően a szekciókat alaposan megmossuk 0.1 M PB-ben, kódolt üveglemezekre szerelve, 0.3% zselatin ddH-ban.20 és fedjük le a vizes szerelőközeggel (Gelvatol), amely az elhalványulást okozó 1,4-diazabiciklo (2,2) oktánt (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) tartalmazza. Az immunhisztokémiai kontrollok közé tartoztak bármelyik vagy mindkét primer antitest elhagyása, ami a megfelelő hullámhosszon történő jelölés hiányát eredményezte.
Az adatok elemzése
AFosB agyi elemzése
Két, a kezelést végző kísérletező végezte el az agy széles szkennelését kódolt tárgylemezeken. Az AFosB-immunreaktív (-IR) sejteket az agyban fél-kvantitatívan analizáltuk egy skála segítségével, hogy az AFosB-pozitív sejtek számát reprezentáljuk, amint azt az Táblázat 1. Ezenkívül a fél-kvantitatív eredmények alapján az AFosB-IR sejtek számát standard analízis területeken számoltuk ki a jutalom és a szexuális viselkedés által érintett, a Leica DMRD mikroszkóphoz (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Wetzlar) csatlakoztatott lucida rajzcső segítségével. , Németország): NAc (C (mag) és shell (S); 400 × 600µm) három rostral-caudal szintenBalfour et al. 2004); ventrális tegmentális terület (VTA; 1000 × 800µm) három rostral-caudal szinten (Balfour et al. 2004) és VTA farok (Perrotti et al. 2005); prefrontális kéreg (elülső cinglulációs terület (ACA); prelimbikus kéreg (PL); infralimbikus kéreg (IL); 600 × 800 µm mindegyik); caudate putamen (CP; 800 × 800µm); és mediális preoptikus mag (MPN; 400 × 600 µm) (Kiegészítő számok 1 – 3). Két szekciót számoltunk szubregiononként és átlagoltuk az állatra a csoport átlagának kiszámításához. Az AFosB-IR sejtek szexuálisan naiv és tapasztalt csoportos átlagát összehasonlítottuk minden egyes szubregionban páratlan t-tesztek alkalmazásával.
AFosB és c-Fos elemzése
A képeket egy lehűtött CCD-kamerával (Microfire, Optronics) rögzítették, amely Leica mikroszkóphoz (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Németország) és Neurolucida szoftverhez (MicroBrightfield Inc) volt rögzítve, minden objektumhoz rögzített kamerabeállításokkal (10x célokkal). C-Fos-IR-t vagy AFosB-IR-t expresszáló sejtek száma standard elemzési területeken NAc magban és héjban (400 × 600µm mindegyik; Kiegészítő ábra 1) és az mPFC ACA (600 × 800µm; Kiegészítő ábra 3) manuálisan számoltuk ki a kísérleti csoportok számára vakolt megfigyelő, 2 szekcióban állatonként, Neurolucida szoftverrel (MBF Bioscience, Williston, VT) és állatonként átlagoltuk. A c-Fos vagy ΔFosB sejtek átlagát kétirányú ANOVA-val (faktorok: szexuális élmény és szexuális aktivitás) és Fisher LSD-vel hasonlítottuk össze az utólagos összehasonlításhoz az 0.05 szignifikancia szintjén.
2 kísérlet: ΔFosB expressziós manipuláció
Vírusos vektor közvetített génátvitel
A szexuálisan naiv hím Sprague Dawley patkányokat véletlenszerűen csoportokba osztottuk sztereotaxikus műtét előtt. Minden állat GFP-t (kontroll; n = 12) kódoló rekombináns adeno-társított vírus (rAAV), vad típusú AFosB (n = 11) vagy ΔFunB domináns-negatív kötőpartnerének kétoldalú mikroinjekcióját kapta, melyet ΔJunD-nek nevezünk (n = 9) a NAc-be. AJunD csökkenti az AFosB által közvetített transzkripciót az AFosB-vel való kompetitív heterodimerizációval, mielőtt az AP-1 régiót a gén promoterekben kötné (Winstanley et al. 2007). A vírustiteret qPCR-vel határoztuk meg és értékeltük in vivo a vizsgálat megkezdése előtt. A titer 1 – 2 × 10 volt11 fertőző részecskék / ml. Az rAAV vektorokat 1.5 µL / oldalsó térfogatban injektáltuk 7 perc alatt (koordináták: AP + 1.5, ML +/− 1.2 a Bregma-tól; DV −7.6 a koponya felületéről Paxinos és Watson szerint, 1998) Hamilton fecskendővel (5µL) Harvard Apparatus, Holliston, MA, USA). A vektorok nem okoznak nagyobb toxicitást, mint önmagukban a kontroll infúziók (Winstanley és munkatársai, 2007; az AAV előkészítésének részleteit lásd Hommel és munkatársai, 2003). A viselkedési kísérletek megkezdték a 3 heteket a vektor injekciók után, lehetővé téve az optimális és stabil vírusfertőzést (Wallace et al. 2008). Transzgén expresszió egér fajok csúcsaiban 10 napokon, és legalább 6 hónapig emelkedett (Winstanley et al. 2007). A kísérlet végén az állatokat transzkardiálisan perfundáltuk, és a NAF szakaszokat GFP (1: 20K; nyúl anti-GFP ellenanyag; Molecular Probes) immunológiai eljárással kezeltük ABC-peroxidáz-DAB reakció alkalmazásával (a fent leírtak szerint) szövettani szempontból. ellenőrizze az injekciós helyeket GFP-vel jelölő markerként (Kiegészítő ábra 4). Az AFosB és AJunD vektorok tartalmazzák a GFP-t expresszáló szegmenst is, amelyet egy belső riboszómális belépési hely választ el, lehetővé téve az injekciós hely ellenőrzését GFP vizualizációval minden állatban. A statisztikai elemzésekbe csak az injekciós helyekkel rendelkező és az NAc-re korlátozott vírusokat tartalmazó állatok kerültek be. A vírus elterjedése általában az NAc egy részére korlátozódott, és nem terjedt el rostral-caudalisan az egész magban. Ezenkívül a vírus elterjedése leginkább a héjra vagy a magra korlátozódott. Azonban az injekciós helyek változása és a NAc-en belül elterjedt hatások nem befolyásolták a viselkedésre gyakorolt hatást. Végül, a GFP injekciók nem befolyásolták a szexuális viselkedést vagy a szexuális viselkedés megkönnyítését, mint a korábbi vizsgálatokból származó nem műtéti állatok (Balfour et al. 2004).
Szexuális viselkedés
Három héttel a vírusvektor kézbesítése után, az 1-et követő, napi napi párosodás céljából egy ejakulációhoz (vagy 4 óráig) párosodott állatokhoz szexuális élményt szereztek (tapasztalati ülések), és ezt követően tesztelték a szexuális viselkedés megkönnyítése hosszú távú kifejeződését 1 és 2 hetek (1 és 2 tesztek) az utolsó tapasztalat után. A szexuális viselkedés paramétereit minden, a fentiekben leírt párosítás során rögzítettük. Az egyes párosodási folyamatok során az összes paraméterre vonatkozó statisztikai különbségeket a csoportokon belül és a csoportok között hasonlítottuk össze kétirányú ismétlődő mérésekkel ANOVA-k (faktorok: kezelés és párosodás) vagy egyirányú ANOVA-k (ejakulációs késleltetés, rögzítések és behatolások száma); munkamenet), amelyet Fisher LSD vagy Newman-Keuls tesztek követnek az 0.05 szignifikancia szintjén végzett post hoc összehasonlításokra. Pontosabban, a szexuális élménynek a párosítási paraméterekkel kapcsolatos megkönnyítő hatásait összehasonlítottuk az 1 (naiv) és 2, 3 vagy 4 élményszakaszok mindegyikénél, valamint a kísérleti csoportok között mindegyik élményszakaszon. Ezen túlmenően, a kezelés (vektor) hatásainak elemzésére a szexuális viselkedés hosszú távú megkönnyítésére, a párosítási paramétereket összehasonlítottuk az 4 és a 1 és 2 tapasztalatok között minden egyes kezelési csoportban, és összehasonlítottuk a kísérleti csoportokat az egyes tesztszakaszok között.
EREDMÉNYEK
A szexuális élmény ΔFosB felhalmozódást okoz
Először a szexuálisan tapasztalt férfiaknál az agyban az αFosB felhalmozódásának fél-kvantitatív vizsgálatát végeztük a szexuálisan naiv kontrollokhoz képest. Összefoglaló az általános megállapításokról Táblázat 1. Az AFosB-IR analízist továbbvizsgáltuk az AFosB-IR sejtek számának meghatározásával számos limbikus asszociált agyi régióban standard elemzési területeken. ábra 1 bemutatja a szexuálisan naiv és tapasztalt állatok NAc-jét festő DAB-Ni reprezentatív képeit. Jelentős ΔFosB-up-szabályozást találtunk az mPFC alrégiókban (2A ábra), NAc mag és héj (2B), caudate putamen (2B) és VTA (2C). A NAc-ben jelentős különbségek voltak a NAc mag és a héj minden rostralis-caudal szintjén, és az adatok a ábra 2 az összes rostro-caudalis szint átlaga. Ezzel szemben a hypothalamus medialis preopticus magban nem volt szignifikáns növekedés az ΔFosB-IR-ben (NNS: Avg 1.8 +/− 0.26; ENS: Avg 6.0 +/− 1.86).
A szexuális élmény gyengíti a párosodást okozó c-Fos-t
A szexuális élménynek az NAc-ben lévő AFosB-szintekre gyakorolt hatását fluoreszcens festési technikákkal igazoltuk. Emellett elemezték a szexuális tapasztalatok hatását a c-Fos kifejezésére. ábra 3 minden kísérleti csoportban (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES) reprezentatívan ábrázolják az AFosB- (zöld) és c-Fos (piros) -IR sejteket. A szexuális élmény jelentősen növelte a ΔFosB expressziót NAc magban (4A ábra: F1,15 = 12.0; p = 0.003) és héj (4C ábra: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Ezzel szemben az 1 órás perfúzió előtti párosodás nem befolyásolta az ΔFosB expressziót (4A, C) és nem találtak kölcsönhatást a szexuális élmény és a párzás közvetlenül a perfúzió előtt. A parfúzió előtt a párosodás hatására a c-Fos expressziója mind a NAc magban (4B ábra: F1,15 = 27.4; p <0.001) és a shell (4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Ezenkívül a szexuális tapasztalatok átfogó hatását mutatták ki az NAc magban (4B ábra: F1,15 = 6.1; p = 0.026) és héj (4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) és a perfúzió előtt a szexuális élmény és a párosodás közötti kölcsönhatást detektáltuk az NAc magban (F1,15 = 6.5; p = 0.022), a héjban (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). A post hoc elemzések kimutatták, hogy a szexuálisan naiv férfiak magjában és héjában párosodás által indukált c-Fos-expresszió jött létre.4B, D ábra). A szexuálisan tapasztalt férfiak esetében azonban a c-Fos nem nőtt szignifikánsan a NAc magban (4B ábra) és jelentősen legyengült a héjban (4D). Így a szexuális élmény a párzás által indukált c-Fos kifejezés csökkenését eredményezte. A P-értékek az egyes páros összehasonlításokhoz az ábrák legendáiban találhatók.
A szexuális élmény hatása a párosodott c-Fos szintekre nem korlátozódott a NAc-re. A szexuálisan tapasztalt állatokban az ACA-ban a c-Fos-expresszió hasonló mértékű csökkenését figyelték meg a szexuálisan naiv kontrollokhoz képest. A szexuális élmény jelentős hatással volt az ACAB ΔFosB kifejezésére (4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). A perfúzió előtti párosítás nem volt hatással a ΔFosB expressziójára (4C ábra), de jelentősen megnövekedett a c-Fos \ t4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) az ACA-ban. Ezenkívül a párzás által kiváltott c-Fos expressziót az ACA-ban jelentősen csökkentette a szexuális tapasztalat (4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). A szexuális élmény és a perfúzió előtti párosodás közötti kétirányú interakciót a c-Fos kifejezéssel kapcsolatban észleltük (4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). A páros összehasonlítások P-értékei az ábrákban találhatók. Végül nem történt szignifikáns csökkenés a párzás által kiváltott c-Fos expresszióban a mediális preoptikus magban (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), egy olyan területen, ahol a párzási tapasztalatok nem okoztak szignifikáns a ΔFosB expresszió növekedése, ami azt jelzi, hogy a párzás által kiváltott c-Fos expressziót nem befolyásolta az összes agyterület.
ΔFosB az NAc-ben a szexuális viselkedés megerősítését közvetíti
A szexuális viselkedés megerősítésének potenciális molekuláris mechanizmusának feltárása a szexuális viselkedés tapasztalat-indukált megkönnyítése által, az AFosB-szintek helyi manipulációjának hatásai és transzkripciós aktivitása meghatározásra került. A négy egymást követő tapasztalati ülés során a szexuális élmény jelentősen befolyásolta a mount latenciát (5A ábra: F1,23 = 13.8; p = 0.001), intromission latencia (5B ábra: F1,23 = 18.1; p <0.001), és a magömlés késleltetése (5C ábra: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). A GFP-kontroll állatok a szexuális viselkedés várható élmény-előmozdítását mutatták, és az 4 tapasztalati munkamenethez viszonyítva az 1 tapasztalati munkamenethez képest jelentősen alacsonyabb latenciát mutattak az első rögzítéshez, az első intromission és az ejakulációhoz.5A – C ábra; lásd a p-értékek legendáját). Ezt az élmény által indukált szexuális viselkedés megkönnyítését a andFosB csoportban is megfigyelték a mount és intromission latenciák esetében, de az ejakuláció késleltetésében nem volt szignifikáns különbség (5A – C ábra). Ezzel ellentétben az ΔJunD állatok mutatványokat mutattak; annak ellenére, hogy a rögzítések, a behatolások és az ejakulációk késleltetése ismétlődő párosítással csökkent, egyik paraméter sem érte el a statisztikai jelentőséget az 1 és az 4 tapasztalatok között.5A – C ábra). Az egyes élményszakaszok csoportos összehasonlításai azt mutatják, hogy a ΔJunD szignifikánsan hosszabb késleltetéssel rendelkezik a tapasztalatokon való összeszereléshez, behatoláshoz és ejakulációhoz az ΔFosB és GFP (5A – C ábra). Emellett mind a szexuális tapasztalatok, mind a kezelés jelentős hatást gyakorolt a kopulációs hatékonyságra (5F: szexuális élmény, F1,12 = 22.5; p <0.001; kezelés, F1,12 = 3.3; p = 0.049). Az AFosB férfiak a 4 tapasztalati munkamenet során a 1 tapasztalathoz képest megnövekedett kopulációs hatékonyságot mutattak (5F). Ezen túlmenően az 4 tapasztalati munkanapon az ΔFosB állatok jelentősen kevesebb ejakuláció előtti rögzítést kaptak az 1 tapasztalati munkamenethez képest (5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), és hogy az ΔJunD férfiaknak az ejakuláció előtt jelentősen több tartója van, ezáltal jelentősen csökkentette a kopuláció hatékonyságát, mint a másik két csoport (5D és F). Így a GFP és az ΔFosB állatok tapasztalatindukálta a szexuális viselkedés és a szexuális teljesítmény megkezdését, míg az ΔJunD állatok nem.
Annak teszteléséhez, hogy az ΔFosB expresszió kritikus a tapasztalat által kiváltott szexuális viselkedés megkönnyítése szempontjából, az állatokat 1 héten teszteltük (1 tesztpróba) és az 2 hetek (2 tesztszakasz) után. Valójában mind a GFP, mind az AFosB csoportokban fennmaradt a megkönnyített szexuális viselkedés, mivel egyik viselkedési paraméter sem különbözött az 1 vagy az 2 tesztszakaszok és a végső 4 tapasztalati munkamenet között a GFP és ΔFosB csoportokban (5A – C ábra; kivéve az ejakuláció késleltetését és a kopulációs hatékonyságot az 1 tesztszakaszban ΔFosB állatok számára). Jelentős különbségeket találtunk az ΔJunD állatok és a GFP vagy ΔFosB csoportok között mindkét tesztszakaszban minden szexuális viselkedési paraméterhez (5A – F ábra). Nem volt különbség a csoportok között, illetve azok között, ha összehasonlítottuk az ejakulált állatok számát, a PEI-t vagy az ejakulált állatok százalékos arányát (az utolsó négy párosodás során ejakulált férfiak 100% -a).
VITA
A jelenlegi tanulmány kimutatta, hogy a szexuális élmény több αFosB felhalmozódást okoz számos limbikus asszociált agyrégióban, köztük az NAc mag és a héj, az mPFC, a VTA és a caudate putamen. Ezenkívül a szexuális élmény a NA-ben és az ACA-ban a c-Fos párosodás által kiváltott expresszióját gyengítette. Végül a NAc-ben az ΔFosB-t kritikusnak találták a párosítás megkönnyítésének közvetítésében a szexuális élmény megszerzése és a szexuális viselkedés megkönnyítése hosszú távú kifejezése terén. Pontosabban, az AFosB által közvetített transzkripció csökkentése csökkentette a szexuális motiváció és a teljesítmény élményindukált megkönnyítését, míg a ΔFosB túlzott kifejeződése a NAc a szexuális viselkedés fokozott megkönnyítését okozza, a megnövekedett szexuális teljesítmény mellett, kevesebb tapasztalattal. A jelenlegi eredmények együttesen alátámasztják azt a hipotézist, hogy az ΔFosB kritikus molekuláris közvetítő a szexuális élmény által kiváltott hosszú távú neurális és viselkedési plaszticitás szempontjából.
A jelenlegi eredmények kiterjednek a korábbi vizsgálatokra, amelyek a hím patkányokban a NAc-ben a szexuális élményt indukált ΔFosB-t mutatják (Wallace et al. 2008) és női hörcsögök (Hedges et al. 2009). Wallace és mtsai. (2008) kimutatta, hogy rAAV-ΔFosB túlzott expresszió a NAc-ben a szexuálisan naiv állatok szexuális viselkedésében az első párosodás során, amint azt az ejakuláció kevesebb behatolása és rövidebb ejakulációs intervallumok jelzik, de nem volt hatással a szexuálisan tapasztalt férfiakra (Wallace et al. 2008).
Ezzel ellentétben a jelenlegi vizsgálat nem mutatta ki az ΔFosB túlzott expressziójának hatását a szexuálisan naiv férfiaknál az első vizsgálat során, hanem a szexuális élmény megszerzésének és megszerzése után. Az AFosB túlkifejezői megnövekedett szexuális teljesítményt mutattak (megnövekedett kopulációs hatékonyság) a GFP állatokhoz képest.
Ezenkívül a jelenlegi vizsgálat az AFosB szerepét az AFunB által közvetített transzkripció blokkolásával tesztelte egy AJunD-t expresszáló vírusvektor segítségével. A tapasztalatok által indukált ΔFosB expresszió megakadályozása gátolta a szexuális motiváció (megnövekedett mount és intromission latenciák), valamint a szexuális teljesítmény (megnövekedett ejakuláció késleltetése és a tartók száma) és az ezt követő szexuális viselkedés hosszú távú kifejeződését.
Ennélfogva ezek az adatok elsőként jelzik az ΔFosB kötelező szerepét a szexuális viselkedés tapasztalat által előidézett megkönnyítésének megszerzésében. Ezenkívül ezek az adatok azt mutatják, hogy az ΔFosB kritikusan részt vesz a tapasztalat által kiváltott megkönnyített viselkedés hosszú távú kifejeződésében. Javasoljuk, hogy a megkönnyített viselkedés hosszú távú kifejezése a természetes jutalom memóriájának egyfajta formáját képviseli, ezért a NAc-ben lévő ΔFosB a jutalom memória közvetítője. A szexuális élmény növelte a ΔFosB szinteket a VTA és az mPFC-ben, a jutalomban és a memóriában érintett területeken (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). A jövőbeni tanulmányokra azért van szükség, hogy tisztázzuk az ΔFosB felfelé történő szabályozás potenciális jelentőségét ezekben a területeken a jutalom memóriában.
Az AFosB expresszió nagyon stabil, ezért nagy potenciállal rendelkezik az agy molekuláris mediátoraként a krónikus perturbációk utáni állandó adaptációk kialakulásában (Nestler et al. 2001). Az AFosB-nek kimutatták, hogy fokozatosan növeli a NAc-t több kokaininjekciónál, és több hétig is fennáll (Remény et al. 1992; Remény et al. 1994). Ezek a NAc ΔFosB expressziójának változásai a kábítószer-jutalom érzékenységgel és a függőséggel kapcsolatosak (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). Ezzel ellentétben az ΔFosB szerepe a természetes jutalom közvetítésében alulértékelt. A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy az ΔFosB indukció a NAc-ben természetes jutalommal jár. Az ΔFosB-szintek hasonlóan nőnek a NAc-ben a szacharóz bevitel és a kerék futása után. Az AFosB túlzott expressziója a striatumban, transzdermikus egerek vagy vírus vektorok alkalmazásával patkányokban növeli a szacharóz bevitelét, fokozott motiváció az élelmiszer és a megnövekedett spontán kerék futása (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). A jelenlegi adatok lényegesen kiegészítik ezeket a jelentéseket, és azt is támogatják, hogy az ΔFosB kritikus közvetítője a jutalom megerősítésének és a természetes jutalmaknak.
A ΔFosB közvetítheti a szexuális viselkedés élmény által indukált megerősítését a mesolimbikus rendszer plaszticitásának indukálásával. Valójában a szexuális élmény számos hosszú távú változást okoz a mesolimbikus rendszerben (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; kancsók et al. 2010). Aa viselkedési szintet, az amfetaminra érzékeny mozgásszervi választ és a fokozott amfetamin-jutalmat kimutatták a szexuálisan tapasztalt hím patkányokban (kancsók et al. 2010); a női hörcsögöknél is megfigyelték az amfetaminra adott változást.Bradley & Meisel 2001). Továbbá, a dendritikus gerincek számának növekedése és a dendritikus peremek bonyolultsága a hím patkányok szexuális tapasztalatából eredő absztinencia időszak után következett be.kancsók et al. 2010). A jelenlegi tanulmány szerint az AFosB a szexuális élmény hosszú távú kimenetelének specifikus molekuláris közvetítője lehet. Megállapodás szerint az ΔFosB a közelmúltban fontosnak bizonyult a dendritikus gerincváltozások kiváltására a krónikus kokain-kezelés hatására. (Dietz et al. 2009; Labirintus et al. 2010).
Nem világos, hogy a felfelé irányuló neurotranszmitter (ek) felelősek az ΔFosB indukálásáért a NAc-ben, de a DA-t jelöltként javasolják (Nye et al. 1995). Gyakorlatilag minden kábítószer-visszaélés, beleértve a kokainot, az amfetamint, az opiátokat, a kannabinoidokat és az etanolt, valamint a természetes jutalmat, növeli az ΔFosB-t a NAc-ben (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Mindkét kábítószer-visszaélés és a természetes jutalom növeli a szinaptikus DA-koncentrációt a NAc-ben (Damsma et al. 1992; Hernandez és Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). A DA-receptort tartalmazó sejtekben kimutatták a kábítószerrel történő osFosB-indukciót, és a kokain által indukált ΔFosB-t blokkolja a D1 DA receptor antagonista.t (Nye et al. 1995). Ezért a DA-felszabadulás feltételezhető, hogy stimulálja az AFosB-expressziót, és ezáltal közvetíti a jutalomhoz kapcsolódó neuroplaszticitást. Továbbá támogatjuk azt az elképzelést, hogy az AFosB szint DA-függő, az a megállapítás, hogy az agyterületek, ahol a szexuális élmény megváltoztatta az AFosB szintet, erős dopaminerg bevételt kapnak a VTA-tól, beleértve a mediális prefrontális kéreg és a bazolaterális amygdala.
Ezzel ellentétben az ΔFosB nem nő a mediális preoptikai területen, még akkor is, ha ez a terület dopaminerg bemenetet kap, bár hipotalamikus forrásokból (Miller & Lonstein 2009). A jövőbeni vizsgálatokra van szükség annak teszteléséhez, hogy a párosodás által okozott ΔFosB expresszió és a szexuális tapasztalatok szexuális motivációra és teljesítményre gyakorolt hatásai a DA-cselekvés függvénye. A DA nemi díjazásban betöltött szerepe a patkányokban jelenleg nem teljesen világos (Agmo és Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Bőséges bizonyíték van arra, hogy a DA-t egy női vagy párosodás közbeni expozíció során a \ tDamsma et al. 1992) és DA neuronok aktiválódnak a szexuális viselkedés során (Balfour et al. 2004). Azonban a DA receptor antagonista szisztémás injekciói nem gátolják a szexuális jutalom által indukált feltételes hely preferenciát (Agmo és Berenfeld 1990) és az a feltételezés, hogy a DA kritikus a tapasztalat által kiváltott párosítás megerősítésében, nem tesztelt.
Nem tisztázott, hogy mik a hatással vannak a ΔFosB hatása a szexuális viselkedésre. Az AFosB kimutatták, hogy egy AP-1-függő mechanizmuson keresztül mind transzkripciós aktivátorként, mind represszorként működik (McClung & Nestler 2003; Peakmen et al. 2003). Számos célgént azonosítottak, köztük a közvetlen korai gén c-fos (Remény et al. 1992; Remény et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), dinorfint (Zachariou et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal et al. 2009), NFkB alegységek (Ang et al. 2001) Aaz AMPA glutamát receptor GluR2 alegységét (Kelz et al. 1999). A jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy a párosodás által indukált c-Fos-szinteket az agyi területeken tapasztalható szexuális tapasztalat csökkentette a megnövekedett ΔFosB (NAc és ACA). A c-Fos szuppressziója az utolsó párosodás és ismétlődő párosodás óta eltelt időszaktól függ, mint a korábbi vizsgálatokban, a c-Fos ilyen csökkenését nem sikerült kimutatni a hím patkányoknál, akiket 1 héten végeztünk az utolsó párosodást követően.Balfour et al. 2004) vagy szexuális élmény után, amely csak egy párosodási \ tLopez és Ettenberg 2002). Ezenkívül a jelenlegi megállapítás összhangban van azzal a bizonyítékkal, hogy az ΔFosB elnyomja a c-fos gént krónikus amfetamin expozíció után (Renthal et al. 2008). Ezekkel a megállapításokkal összhangban azonnali korai gén mRNS-ek (c-fos, fosB, c-jun, junB és zif268) indukciója az ismételt kokaininjekciókat követően csökkent az akut gyógyszer injekciókhoz képest.Remény et al. 1992; Remény et al. 1994), és az amfetamin által indukált c-fos-t a krónikus amfetamin-adagolásból való kivonást követően szuppresszálták.Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). A krónikus kábítószer-kezelés vagy a szexuális élmény után a c-Fos-expresszió lefelé történő szabályozásának funkcionális jelentősége továbbra is tisztázatlan, és azt javasolják, hogy ez egy fontos homeosztatikus mechanizmus az állat ismételt jutalmakra való érzékenységének szabályozására (Renthal et al. 2008).
Összefoglalva, a jelenlegi tanulmány azt mutatja, hogy a NAc-ben lévő ΔFosB-nek szerves része van a szexuális jutalmak memóriájában, amely támogatja annak lehetőségét, hogy az ΔFosB fontos az általános jutalmak megerősítéséhez és a memóriához. A jelenlegi tanulmány eredményei tovább tisztázzák a szexuális jutalmat és a motivációt közvetítő sejt- és molekuláris mechanizmusok megértését, és egy olyan szakirodalomhoz adják, amely azt mutatja, hogy az ΔFosB fontos szerepet játszik a függőség kialakításában, a ΔFosB szerepének bemutatásával a természetes jutalomban erősítés.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a kutatást támogatta a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek támogatásai az LMC-nek, az EJN-nek az Országos Mentális Egészségügyi Intézetnek, valamint a Kanadai Természettudományi és Mérnöki Kutatási Tanácsnak a KKP-nek és az LMC-nek.
REFERENCIÁK
- Agmo A. Férfi patkány szexuális viselkedése. Brain Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [PubMed]
- Agmo A, Berenfeld R. A hím patkány ejakulációjának megerősítése: az opioidok és a dopamin szerepe. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
- Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. A nukleáris faktor-kappaB indukálása krónikus kokain-adagolással a nukleáris accumbensben. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. A szexuális viselkedés és a nemekkel kapcsolatos környezeti jelek aktiválják a mesolimbikus rendszert hím patkányokban. Neuropsychop. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. A kokain krónikus expozíciójának hatásait a Cdk5 neuronális protein szabályozza. Nature. 2001;410: 376-380. [PubMed]
- Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. A női hörcsögök 6-hidroxidopamin-elváltozásai (Mesocricetus auratus) megszüntetik a szexuális tapasztalatok érzékenységét a férfiakkal való kopulációs kölcsönhatásokra. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. A c-Fos szexuális viselkedésének indukciója a nukleáris accumbensben és az amfetamin által stimulált mozgásszervi aktivitás a szíriai női hörcsögök korábbi szexuális tapasztalataival érzékeny. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. A FosB destabilizációjának proteaszóma-függő és független mechanizmusai: a FosB degron domének azonosítása és a DeltaFosB stabilitására gyakorolt hatások. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
- Chao J, Nestler EJ. A drogfüggőség molekuláris neurobiológiája. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
- Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. A delta FosB és FosB-szerű fehérjék szabályozása elektrokonvulzív roham és kokainkezeléssel. Molekuláris farmakológia. 1995;48: 880-889. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. A DeltaFosB striatális sejttípus-specifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Az ejakuláció központi szabályozása. Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
- Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. A szexuális viselkedés növeli a dopamin átvitelét a patkánymagokban és a hím patkányok striatumában: összehasonlítás az újdonsággal és a mozgással. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
- Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Az ΔFosB lényeges szerepe a nukleinsavakon neuronok dendritikus gerincének kokainszabályozásában. Neurotudományi társadalom Absztrakt. 2009
- Frohmader KS, KK kancsók, Balfour ME, Coolen LM. Örömök keverése: A kábítószereknek a szexuális viselkedésre gyakorolt hatásának áttekintése az emberekben és az állati modellekben. Horm Behav. 2009 A sajtóban.
- VL sövények, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. A Delta FosB overexpressziója a nukleáris accumbensben fokozza a szexuális jutalmat a női szíriai hörcsögökben. Genes Behav Brain. 2009;8: 442-449. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Hernandez L, Hoebel BG. A takarmányozás és a hypothalamicus stimuláció növeli a dopamin forgalmát az accumbensben. Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
- Hernandez L, Hoebel BG. Az élelmiszer-jutalom és a kokain növeli az extracelluláris dopamint a nukleáris accumbensben, mikrolízis segítségével mérve. Life Sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
- Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. A foszb gén lényeges szerepe a krónikus elektrokonvulzív rohamok molekuláris, sejtes és viselkedési hatásaiban. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
- Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Helyi gén knockdown az agyban vírus által közvetített RNS interferenciával. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
- Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Azonnali korai génexpresszió és AP-1 kötődés szabályozása a patkánymagban krónikus kokain hatására. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992;89: 5764-5768. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Egy hosszú ideig tartó AP-1-komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
- Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Férfi szexuális viselkedés. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
- Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Akut és krónikus amfetamin kezelések eltérően szabályozzák a neuropeptid messenger RNS szintjét és a Fos immunreaktivitását patkány striatális neuronokban. Neuroscience. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
- Jenkins WJ, Becker JB. A dopamin dinamikus növekedése a patkányban a paced kopuláció során. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Duman RS Nestler EJ. A deltaFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Nature. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Lopez HH, Ettenberg A. A nőstény patkányoknak való kitettség a c-fos indukcióban különbséget mutat a szexuálisan naiv és tapasztalt hím patkányok között. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
- Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. A hiszton-metil-transzferáz G9a lényeges szerepe a kokain által indukált plaszticitásban. Science. 2010;327: 213-216. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- McClung CA, Nestler EJ. A génexpresszió és a kokain jutalom szabályozása a CREB és a DeltaFosB által. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekuláris kapcsoló az agy hosszú távú alkalmazkodásához. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- Miller SM, Lonstein JS. A szülés utáni patkányok mediális preoptikai területére irányuló dopaminerg vetületek. Neuroscience. 2009;159: 1384-1396. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Morgan JI, Curran T. Stimulus-transzkripció kapcsolás neuronokban: a sejtek közvetlen korai gének szerepe. Trendek Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
- Nestler EJ. A drogfüggőség molekuláris mechanizmusai. Neuropharmacology. 2004;47 Suppl 1: 24 – 32. [PubMed]
- Nestler EJ. A kokainfüggőség neurobiológiája. Sci Practic Perspect. 2005;3: 4-10. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Nestler EJ. Felülvizsgálat. A függőség transzkripciós mechanizmusai: a DeltaFosB szerepe. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: tartós molekuláris kapcsoló a függőséghez. Proc Natl Acad Sci USA A. 2001;98: 11042-11046. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakológiai tanulmányok a kokain okozta krónikus FOS-hoz kapcsolódó antigén indukció szabályozására a striatumban és a nucleus accumbensben. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. A DeltaFosB az atommagban az élelmiszer-megerősített hangszeres viselkedést és motivációt szabályozza. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ Schaeffer E. Inducible, a c-Jun domináns negatív mutánsának agyi régióspecifikus expressziója a transzgenikus egerekben csökkenti a kokain érzékenységét. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB felhalmozódik a GABAerg sejtpopulációban a ventrális tegmentális terület hátsó farjában pszichostimuláns kezelés után. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. A deltaFosB indukálása a jutalmú agyi struktúrákban a krónikus stressz után. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. A DeltaFosB indukciójának megkülönböztető mintái az agyban a visszaélésszerű gyógyszerek által. Szinapszis. 2008;62: 358-369. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Pfaus JG. A szexuális vágy útjai. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
- Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Kondicionálás és szexuális viselkedés: felülvizsgálat. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
- Phillips AG, Vacca G, Ahn S. A dopamin, a motiváció és a memória felülről lefelé mutató perspektívája. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
- KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplaszticitás a mesolimbikus rendszerben, amelyet természetes jutalom és az azt követő jutalom absztinencia okoz. Biol Psychiatry. 2010;67: 872-879. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. A Delta FosB a c-fos gén epigenetikus deszenzitizációját közvetíti krónikus amfetamin expozíció után. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. A kokain által végzett kromatin szabályozás genom-kiterjedt elemzése rávilágít a sirtuinok szerepére. Neuron. 2009;62: 335-348. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, KK kancsók, Coolen LM. Szexuális jutalom hím patkányokban: a szexuális élmény hatása az ejakulációval és a behatolásokkal kapcsolatos feltételes hely preferenciákra. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. A DeltaFosB foszforilációja a stabilitását in vivo közvetíti. Neuroscience. 2008
- Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. A DeltaFosB stabilitásának szabályozása foszforilációval. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
- Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. A DeltaFosB hatása a magban a természetes jutalomhoz kapcsolódó magatartásra. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB szabályozza a kerék futását. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. A deltaFosB indukció orbitofrontális kéregben a kokain által indukált kognitív diszfunkció toleranciáját közvetíti. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. A DeltaFosB lényeges szerepe a morfin hatású magban. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
- Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos elősegíti a kokain által kiváltott tartós változások megszerzését és kihalását. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]
;
