Kábítószer-függőség mint a fokozatos neuroplaszticitás patológiája (2007)

1. ¹Idegtudományi osztályok, Dél-Karolina Orvostudományi Egyetem, Charleston, SC, USA
2. ²Pszichiátriai Tanszék, Philadelphia VA Orvosi Központ, Pennsylvania Egyetem, Philadelphia, PA, USA

Levelezés: Dr. P Kalivas, Dél-Karolina Orvostudományi Egyetem, Neurotudományi Osztály, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; Email: [e-mail védett]

Absztrakt

NEUROPLASTICITÁS ÉS A FOGLALKOZÁS HELYZETEI

Ehhez a felülvizsgálathoz a neuroplaszticitás két kategóriába sorolható: először a relatív átmeneti változások a neuronális funkcióban, amelyek a gyógyszer absztinenciáját órákig és hétig folytatják, és másodszor, viszonylag stabil hetek óta tartó változások, amelyek viszonylag állandó változások. Az átmeneti neuroplasticitás megfelel az új viselkedés kialakulását megelőző szükséges változásoknak, míg a stabil neuroplasticitás megfelel a stabil információnak, amelyet a megtanult viselkedés végrehajtásának irányításához kapunk. A függőség szempontjából ezek a szakaszok általában a függőség kialakulásának (azaz a függőséget tanulásnak), és a relapszusok relatív stabil állapotának a kábítószer-fogyasztás leállítása után történő leírására vonatkoznak. A függőség kialakulását általában a gyógyszer ismételt társadalmi használatával érik el, és sok viszonylag rövid életű változást hoz létre az agykémia és a fiziológia területén, amelyek nagyrészt a gyógyszer molekuláris farmakológiáján alapulnak.Nestler, 2005). -Ban 1a, ezt a szakaszt szociális használatnak nevezik. A második szakaszt ismételt kábítószer-sértések végzik, és a kognitív és érzelmi reagálást szabályozó agyi áramkörök szinaptikus fiziológiájának tartós változásain alapul. Ezt illusztrálja 1a a visszaesés két fázisa. A visszaesés első fázisa a szabályozott visszaesés, a második pedig a kényszeres relapszus. A szabályozott visszaesés viszonylag deklaratív döntéshozatali folyamatra utal, amelynek során a függő tudatosan dönt a visszaesésről. Például az egyén választhat, hogy segíti gyermekét házi feladattal, vagy egy pohár bort iszik. Ebben a szakaszban a rabja gyakran teszi a szociálisan megfelelő választást. A kényszeres relapszusban a függő nem tudatosan választani. Például, bár gyermekeik házi feladattal való segítése az esti napirendi pont lehetett, különböző környezeti jelzések vagy stresszorok kitettsége, melyet az egyén ismételt kábítószer-használatsal összefügg, aktiválja a kábítószer-keresést, és a tudatos döntés soha nem történik meg. automatikusan visszaesik.

Nyilvánvaló, hogy a kényszeres relapszus egy súlyosabb fázis, amely, amint látni fogjuk, potenciális neuropatológiai célokat tartalmaz a gyógyszerterápiás beavatkozások kifejlesztéséhez. Amint az a ábra 1A vizsgálat vége felé azt javasoljuk, hogy a kényszeres relapszus neuropatológiája alapján, amely a stabil neuroplasztika egyik formája, a pszichofarmakológia elsődleges szerepe a függőség kezelésében az olyan gyógyszerek kifejlesztése, amelyek elősegítik a kényszeres relapszus szabályozását. Más szavakkal, a legértékesebb gyógyszertárak közé tartoznak azok, amelyek megkönnyítik az aktív döntéshozatalt, és lehetővé teszik, hogy a rabja ne vegye be a gyógyszert. Ezzel ellentétben a szabályozott visszaesésről a társadalmi felhasználásra vagy az absztinenciára való áttérés a legmegfelelőbb a farmakológiai és viselkedési beavatkozások kombinációjával, amelyek megerősítik és támogatják a helyes döntéseket (Centonze et al, 2005). Például a viselkedési beavatkozások a klasszikus megközelítésektől, például a kihalásképzésektől és a kognitív viselkedési terápiától, az állandó munkahely megtalálásáig vagy a szeretteivel való újraegyesítésig terjedhetnek.

A függőségi szakaszok és a normál jutalom-tanulás szakaszai

1b megpróbálja feltérképezni a biológiai jutalmak és a tanulási folyamatok jelenlegi megértését a függőségi szakaszokra (Kelley, 2004; LaLumiere és Kalivas, 2006). Így az emlékek megszerzése és az adaptív viselkedési válaszok kifejlesztése fontos ingerekre a megszerzésre utal, és megfelel a társadalmi droghasználatnak. A szabályozott visszaesés ellenkezője a deklaratív emlékek visszakeresése, azaz a tudatos döntéshozatalban verbalizált és emlékezettek. Végül a kompulzív visszaesés a szokás vagy az eljárási emlékekkel egyenértékűnek tekinthető. Az eljárási emlékek visszakeresése nem verbalizálódik, és irányítja az adaptív motor viselkedésének tudattalan végrehajtását. Ezek a viselkedések jól megtanultak és a leghatékonyabbak a folyamatos döntéshozatal nélkül (pl. Kerékpározás, vagy a hűtőszekrény ajtajának megnyitása éhes).

Az elmúlt évtizedben nagy előrelépések történtek a mögöttes agyi áramkörök és a neurotranszmitterek megértésében, amelyek kulcsszerepet játszanak a motivációs emlékek megszerzésében, valamint a megtanult viselkedések végrehajtásában. Érdekes, hogy ennek a tudásnak a nagy része a normális tanulás mechanizmusait tanulók és a kábítószer-függőséget tanulmányozó kutatók között a normál tanulás patológiájaként végzett iteratív felfedezési folyamaton keresztül jött létre. 1b illusztrálja, hogy a legfontosabb agyi áramkörök és a megfelelő neurotranszmitterek a függőségi szakaszokra térképeznek. Így a szociális kábítószer-használat függőségének megtanulása kritikusan magában foglalja a ventrális tegmentális területen (VTA) lévő dopamin sejteket, amelyek a dopamint a prefrontális kéregbe (PFC), az amygdala-ba és a nucleus accumbens-be (NA) szabadítják fel.Berridge és Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Bölcs, 2004; Jones és Bonci, 2005). Az állatmodellek által támogatott ésszerű szekvencia az, hogy mivel a kábítószer-keresés jól megtanulható, a PFC-től a NA-hoz történő glutamatergikus előrejelzések viselkedése támaszkodik (Pierce és Kalivas, 1997; Cardinal és Everitt, 2004; Farkas et al, 2004). Így a szabályozott visszaesés nagymértékben függ a gyógyszerrel kapcsolatos emlékek visszanyerésétől és ezeknek a deklaratív emlékeknek a beépítéséről a PFC glutamatergikus vetületeiből az NA-ba. Míg a glutamát továbbra is meghatározó szerepet játszik ebben a modellben a kényszeres relapszusban, a glutamatergikus áramkör átalakul a deklaratívabb, végrehajtó prefrontális áramköröktől a klasszikus cortico-striato-thalamic motormotor-generátorokhoz, és az eljárási emlékeket, amelyek az eszméletlen elkötelezettséget vezetik jól tanult viselkedések (Barnes et al, 2005; Everitt és Robbins, 2005).

Ennek a felülvizsgálatnak a fennmaradó része a függőségi szakaszok mögötti neuroplasztika mélyebb leválasztását, és ennek a neuroplaszticitásnak az új kábítószer-fejlesztésbe való integrálását integrálja, hogy a függők a kényszeres és a szabályozott visszaesés felé forduljanak.

A FOGLALKOZTATÁS ELKÉSZÍTÉSE A FELÜLVIZSGÁLT KÁBELI EXPOZÍCIÓ ÁLTAL

Amint az a ábra 1az ismételt kábítószer-bevitel (szociális droghasználat) magában foglalja a dopamin ismételt felszabadulását a VTA sejtjeiből a PFC, striatális komplexbe (beleértve az NA-t is) és az amygdala-t. Ezt az áramkört ábrázolja 2a. A motivációs szempontból releváns biológiai ingerekkel együtt minden addiktív gyógyszer növeli a dopamin felszabadulását ezen a körön belül, bár különböző molekuláris hatásmechanizmusokkal (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Ez a kapcsolat a megnövekedett dopaminátvitel és a tanulási viselkedés között a jutalom megszerzéséhez azt a megértést eredményezte, hogy a dopamin felszabadulás kulcsfontosságú esemény a tanulás megkönnyítése érdekében. Így számos tanulmány kimutatta, hogy a dopaminátvitel gátlása csökkenti a motivációt és a tanulást, míg a stimuláló dopamin jellemzően elősegíti a tanult viselkedés megszerzését. A dopamin felszabadulását feltételezték, hogy olyan eseményt hordoz magában, amely belső érzést teremt, hogy ez egy viszonylag fontos esemény, amely a viselkedési válasz kifejlesztését igényli (Berridge és Robinson, 1998). Fontos különbségek vannak az addiktív gyógyszerek által felszabadított dopamin között vs motivációs szempontból releváns környezeti ingerek, és ezek a megkülönböztetések kritikusak a szabályozott és kényszeres kábítószer-keresés kialakulásában.

2b a dopamin felszabadulását két, a motivációs biológiai ingereket követő felszabadulás között mutatja be vs egy addiktív gyógyszerrel való expozíció után. Először is, a dopamin felszabadulása addiktív gyógyszerekkel nagyobb amplitúdóval és időtartammal rendelkezik, mint amit fiziológiai mechanizmusokkal lehet elérni. Egyszerűen fogalmazva, a gyógyszer farmakológia a dopamin felszabadulását a fiziológiai határokon túlmenően a dopamin felszabadulásának szabályozó homeosztatikus mechanizmusainak leküzdésével hajtja végre. Például az amfetamin-szerű pszichostimulánsok gátolják a dopamin szinapszisok eliminációját, és bizonyos esetekben előmozdítják a presinaptikus dopamin felszabadulást (Seiden et al, 1993), míg más gyógyszerek, például a nikotin vagy az opioidok megváltoztatják a dopamin sejtek visszacsatolásának szabályozását, ami növeli a dopamin sejtaktivitást. Tehát a nikotin elősegíti a gerjesztő glutamát transzmissziót a VTA-ban, míg az opioidok csökkentik a dopamin neuronok gátló GABA-felszabadulását (Nader és van der Kooy, 1997; Laviolette és van der Kooy, 2004; Pierce és Kumaresan, 2006). A második nagy különbség látható 2b A gyógyszer által kiváltott dopamin felszabadulás és a biológiai ingerek által termelt dopamin között a tolerancia a dopamin felszabadulásához vezet biológiai ingerekkel, míg a függőséget okozó gyógyszerek minden alkalommal, amikor a gyógyszert szedik. Krónikus betegeknél a tolerancia miatt fokozott adagolásra van szükség, de elegendő dózisú dopamint megbízhatóan növelni kell. Ez alól kivételt képez az amfetamin-szerű pszichostimulánsok, amelyek a dopamin és a krónikus stimulánsok rövid távú kimerülését okozhatják, akik rendkívül érzéketlenek vagy toleránsak a gyógyszer aktiváló hatásaira, még ismeretlen mechanizmusokon keresztül.Martinez et al, 2007). A biológiai jutalmak esetében tehát, ha a személy megtanulta a leghatékonyabb viselkedést a jutalom megszerzéséhez, a további tanulás megkönnyítése érdekében a dopamin felszabadulás nem szükséges, és nem fordul elő (Deutch és Roth, 1990; Schultz, 2004). Fontos azonban megjegyezni, hogy a dopamin továbbra is jelzi a jutalom érkezését a kondicionált ingerekkel (Schultz, 1998). Például, miközben a kondicionált cue-ra adott válaszként az élelmiszer-jutalom leadása már nem képes aktivált állatban aktiválni a dopamin-transzmissziót, a korábban élelmiszer-adagolással társított cue megjelenése megnöveli a dopamin-sejtek tüzelését, feltehetően felkészítve az állatot az adaptív táplálék megindítására. -keresés válasz. Így a fiziológiai paraméterek között a dopamin két funkciót (1) szolgál, hogy megkönnyítse a fontos ingerekre való adaptív kezdeti tanulást, és (2) az adaptív viselkedési válasz végrehajtásához szükséges információk lekérését, amikor a környezeti körülmények előrejelzik, hogy az élelmiszer fenyegető. Ezzel ellentétben a függőséget okozó kábítószer-jutalom minden beadása a nagy dopamin-kibocsátáshoz kapcsolódik, amely várhatóan elősegíti az új tanulást (azaz a kábítószer és a környezet közötti új kapcsolatokat), vagy megerősíti a korábbi tanulást, valamint a függőséget az végezzen kábítószer-kereső viselkedést (azaz visszaesést). Állatmodellekben a jelek a stimulánsokra adott válaszokat is növelhetik, ezáltal szenzitizált választ adva a stimuláns adott dózisára. Ily módon az addiktív gyógyszerek ismételt alkalmazása elősegíti a drog és az élet események közötti növekvő összefüggéseket, míg a biológiailag fontos ingerek nem. Ez azt eredményezheti, hogy a gyógyszer ismételt alkalmazása miatt a kábítószer-kereső magatartás a mindennapi élet minden aspektusát megzavarja, mivel a személy függővé válik.

Amint azt a fentiekben jeleztük, a különböző bántalmazási gyógyszerek különböző molekuláris mechanizmusokon keresztül szabadítják fel a dopamint. Az etanol egyik hatása az endogén opioid rendszer aktiválása, hogy ha az opiát receptorokat blokkolja egy antagonista, például a naltrexon, az alkohol által kiváltott dopamin növekedés nem következik be, és a jutalom blokkolódik (Gonzales és Weiss, 1998). Így az emberi függőkben a plaszticitás viselkedési megnyilvánulásai eltérhetnek a drogtól függően. A heroinfüggők esetében például az ismételt kábítószer-használat jelentős toleranciát eredményez a kondicionált jelzésekkel szemben, amelyek kábítószer-ellentétes vagy visszavonásszerű válaszokat eredményeznek (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). A kokainfüggőknél a kábítószer-használat a kokain vágyat és a limbikus aktivációt eredményezi (Childress et al, 1999) kapcsolódó kondicionált dopamin felszabadulással (Volkow et al, 2006). Összességében az emberfüggőkben a tolerancia a kokainfüggőknél leggyakrabban megfigyelt neuroadaptáció (O'Brien et al, 2006). Ez azt eredményezi, hogy az önmagában beadott gyógyszerek növekvő dózisai az eredetileg kapott gyógyszerhatások eléréséhez vezetnek.

A szabályozott és kompulzív relapszus kialakulásának alapjául szolgáló dopamin által kiváltott neuroplaszticitás

A D1 és a delta-FosB jelző kaszkád

A dopamin fontos ingerekkel vagy addiktív szerekkel történő felszabadulása megváltoztatja a neuronok intenzív és gátló neurotranszmissziójának integrációját. A dopamin receptor aktiválás hatásai komplexek, és a D1-szerű aktiválás között különbség van vs D2-szerű receptorok az adott mag helyi áramkörén belüli pre- és posztszinaptikus lokalizációktól függően. Számos kiváló értékelés ismerteti a dopamin-jelzéssel kapcsolatos ismeretek jelenlegi állapotát, mivel a függőség és a motivált tanulás (Berke és Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Célunk, ábra 3 illusztrálja a D1 receptor aktiválásával közvetlenül kiváltott néhány kulcsfontosságú eseményt, amelyek fontosnak tekinthetők az idegrendszeri fiziológiában fennálló tartós változások kifejlesztésében, amelyek a motivációs szempontból releváns események adaptív viselkedésének megalapozásához, valamint a rosszul alkalmazkodó kábítószer-kereső magatartáshoz vezetnek. Fontos, hogy ez a jelátviteli kaszkád a gén transzkripciójának és a kromatin remodelingnek a megváltozását foglalja magában, amelyekről úgy gondoljuk, hogy a társadalmi felhasználásról a szabályozott és kényszeres relapszusra való áttérés alapja. Így a D1 receptorok stimulálása a striatumban és a kéregben megnöveli a cAMP, cAMP-függő protein kináz (PKA) és cAMP válaszelem-kötő fehérjét (CREB), amely elősegíti a függőségben szerepet játszó számos gén, például cfos, deltaFosB, transzkripcióját. Homer és preprodynorphin (Hurd és Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung és Nestler, 2003; Benavides és Bibb, 2004). Fontos, hogy a CREB emelkedése a NA-ban és kisebb mértékben a VTA-ban a csökkentett gyógyszer által kiváltott megerősítéshez kapcsolódik (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Habár nem minden addiktív drog úgy tűnik, hogy növeli a CREB-t az accumbensben (Pandey et al, 2004), a CREB túlzott mértékű expressziója az accumbensben gátolja a pszichostimulánsok, a mu opioidok és a biológiai előnyök jutalmazó hatásait, míg a domináns-negatív CREB mutáns túlzott expressziója elősegíti a drog jutalmat (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung és Nestler, 2003). Érdekes, hogy egyes tanulmányok azt mutatják, hogy a CREB szükséges az addiktív gyógyszerek és a biológiai megerősítés jutalmazó hatásaihoz.Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), azzal a lehetőséggel, hogy mivel a CREB akut szabályozása szükséges a motivált viselkedéshez, a CREB ismételt felerősítése indokolja a jutalmazó ingerek erősítő hatásait. Bizonyos CREB által szabályozott gének, mint például a preprodynorphin, a NAC-1 és a Homer, kétségtelenül hozzájárulnak a kompenzációs hatáshoz, ami növeli a CREB-t a drog jutalom értékének csökkentése érdekében. Például a megnövekedett dinamorfin gátolja a dopamin sejtek aktivitását és a preszinaptikus dopamin felszabadulást (Carlezon et al, 1998; vezetők et al, 2000; Hyman et al, 2006), és a NAC-1 vagy a Homer1c vírusos túlzott expressziója az accumbensben gátolja az érzékeny motoros viselkedés kialakulását ismétlődő kokain (\ tMackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Fontos, hogy e fehérjék közül kettő, a preprodynorphin és a NAC-1 tartósan felerősödik az absztinenciában, ami azt jelzi, hogy a gyógyszer-jutalom hosszantartó kompenzációs gátlása (Hurd és Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Sajnos, amint azt az alábbiakban részletesen megvitattuk, a drogdíjazás leértékelődése kiterjedhet a biológiai előnyökre is.

A CREB által szabályozott gének közül a deltaFosB transzkripciós szabályozó növekedése különösen érdekesnek bizonyult (Nestler et al, 2001). A sok transzkripciós szabályozó és az azonnali korai gének növekedése addiktív gyógyszerek vagy biológiai motivációs ingerek, mint például a cfos, az Arc, a Homer1a és a narp ismétlődő expozíció után csökken. Ezzel szemben a deltaFosB felhalmozódik a kéreg és a striatum dopamin-terminális mezőiben (Nestler et al, 2001; McClung és Nestler, 2003). Ez a felhalmozódás az eddig vizsgált összes visszaélésszerű gyógyszer krónikus kezelésére, valamint az ismételt biológiailag motiváló ingerekre adott válaszként jelentkezik. Így a deltaFosB felhalmozódása valószínűleg kritikus a motivált magatartások általános tanulásában és fejlesztésében. Az addiktív gyógyszerek esetében a kaszkád farmakológiai vagy genetikai megzavarása gátolja a függőséggel kapcsolatos viselkedési plaszticitás bizonyos formáinak kialakulását, mint például az érzékeny motoros viselkedés (Nestler et al, 2001; McClung és Nestler, 2003). A CREB által szabályozott génekhez hasonlóan a deltaFosB által közvetlenül szabályozott gének egy része kompenzáló lehet, és korlátozhatja a kábítószer-megerősítést, és talán a kábítószer-keresést (Nestler, 2005). Így a Cdk5 indukciója foszforilálja a DARPP-32 dopamin-szabályozott foszfatázt, ezzel megakadályozva annak foszforilációját és aktiválását PKA-val (Benavides és Bibb, 2004). Azonban a deltaFosB más gének indukciója valószínűleg elősegíti a kábítószer-jutalmat, és a vizsgálatok többsége azt jelzi, hogy a deltaFosB túlexpressziója növeli a gyógyszer jutalmát (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). A deltaFosB génszabályozás példái, amelyek elősegítik a kábítószer-jutalmat, magukban foglalják a GluR2 indukálását az akkluzív héjban (Todtenkopf et al, 2006) és a dinamorfin expresszió elnyomása (Zachariou et al, 2006). Fontos, hogy a deltaFosB indukciója és az általa szabályozott géntermékek viszonylag átmenetiek és normalizálódnak az absztinencia során. Ezért, bár a kábítószer-kereső magatartás megszerzéséhez fontos, a deltaFosB maga nem egy példa a stabil gyógyszer által kiváltott neuroplasztikára, amely közvetlenül közvetíti a szabályozott vagy kényszeres visszaesés végrehajtását. Valójában a deltaFosB expresszió átmeneti jellege teszi azt, hogy ideális jelölt legyen egy olyan fehérje számára, amely közvetíti a társadalmi felhasználástól a visszaeső kábítószer-használatig történő átmenetet (Nestler et al, 2001). Ennek megfelelően, miközben maga a deltaFosB szabályozott génexpresszió átmeneti, az e gének által szabályozott neuroplaszticitás rendkívül stabil lehet az absztinencia során. Például a dendritikus gerincsűrűség tartós növekedését jelentették a krónikus pszichostimuláns beadás során az abszolút tüskés sejtekben.Robinson és Kolb, 2004), és ezt a növekedést részben a Cdk5 deltaFosB stimulációja közvetíti (Norrholm et al, 2003).

Összefoglalva, a D1, a CREB és a deltaFosB jelző kaszkád aktiválása egyértelműen szükséges a biológiai motivációjú tanulás és a kábítószer-kereső magatartás kialakulásának alapjául szolgáló neuroplaszticitás (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Azonban a kábítószer-indukálta adaptációk szerepe ebben a kaszkádban a kábítószer-keresés végrehajtásában vagy a visszaesés sebezhetőségében összetett. Például a CREB aktiválásával kiváltott rövid és tartós neuroplaszticitás leggyakrabban kompenzáló funkciót szolgáltat a dopamin vagy glutamát transzmisszió csökkentésére az accumbensben, míg a megnövekedett deltaFosB szabályozza a génexpressziót mindkét kompenzáló módon (megnövekedett Cdk5 ) és támogatják a kábítószer-jutalmat (megnövekedett GluR2; csökkent dinamorfin). Ezek az adaptációk általában csökkentenék a motivációs biológiai ingerek relatív értékét, és ez közvetetten hozzájárulhat a kábítószer-keresés visszaesésének tartós sebezhetőségéhez. Így a D1-CREB jelátviteli kaszkád átmeneti potenciáljának (pl. Megnövekedett dinamorfin, NAC1 és Homer1c) tartós molekuláris következményei kompenzációs módon működnek, ami a biológiai jutalmak megszerzését segíti elő a kábítószer-keresést.

A szinaptikus plaszticitás a függőségben agyi eredetű neurotróf tényező szabályozása

A fehérjeszintézis másik dopamin-függő változása, amely különösen fontos a fiziológiai és gyógyszerindukált neuroplaszticitás kialakulásában, az agy-eredetű neurotróf faktor (BDNF) emelkedése. A BDNF a pszichostimuláns szabályozott közvetlen korai gének, köztük az Arc, a c-fos és a zif / 268 osztályába tartozik.Dunais és McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). A BDNF és az Arc azonban egyedülállónak tűnik, mert mRNS-jük erősen indukálódik és a sejtek aktivitása révén dendritekbe kerül.Steward és Worley, 2001). Különösen érdekes, és nyilvánvalóan különbözik a deltaFosB által szabályozott génekektől, valamint más, a pszichostimulánsok által szabályozott aktivitástól függő génektől, a BDNF tartós változásai felhalmozódnak az absztinencia növekvő időszakaival.Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Emellett az amygdala, az NA vagy a VTA stimuláló BDNF receptorok is elősegítik (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), míg a BDNF mikro-injekciója a PFC-be gátolja a kábítószer-keresést (Berglind et al, 2007), jelezve, hogy hasonló a deltaFosB aktiválásához, a BDNF általános élettani szerepet játszik a neuroplaszticitás támogatásában, amelyet addiktív drogok használnak fel, hogy végül szabályozott és kényszeres relapszust hozzanak létre.

A BDNF jól ismert, hogy elősegíti a gerjesztő szinaptikus plaszticitás formáit, mint például a korai és késői fázisú hosszú távú potencírozást (LTP), valamint elősegíti a dendritikus gerincképződést (Bramham és Messaoudi, 2005). Azok a mechanizmusok, amelyek általában az ingerlési átviteli fokozódást szolgálják, változatosak, és magukban foglalják a növekvő szinaptikus vezikulumok dokkolását, a glutamát felszabadulás növelését és a posztszinaptikus NMDA jelátvitel elősegítését. Ezen sejtmechanizmusok miatt nem meglepő, hogy a BDNF-et a normális tanulási és memóriafolyamatok mögött álló neuroplasztikusságban érintették. A kábítószer-függőség tekintetében a BDNF közvetíti az ismétlődő kokainbevitel által kiváltott VTA-ban a dopamin-sejtekre kifejtett gerjesztő transzmisszió tartós potenciálját (Pu et al, 2006), valamint az orexin kiadás (Borgland et al, 2006) az addiktív hatóanyag egyetlen beadása után hozzájárulhat a potencírozott LTP megfigyelésének VTA dopamin sejtekben történő megfigyeléséhez (ezeknek a megállapításoknak a felülvizsgálatára és arra, hogyan járulhatnak hozzá a visszaesés alatti tartós neuroplasztikus formák indukciójához) Jones és Bonci, 2005). Fontos, hogy a BTAF szintje a VTA-ban, valamint az NA és az amygdala fokozatosan nő az absztinencia során (Grimm et al, 2003). Ez a fokozatos növekedés feltételezhető, hogy a kokain visszavonása során előforduló fokozatosan növekvő kábítószer-keresést eredményez, ami részben a dopamin D3 receptor expressziójának növelésével fordulhat elő.GUILLIN et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Az a tény, hogy a BDNF megemelkedik az akut gyógyszeradagolással, és az agyterületeken is megnövekedett abstinencia után is megmarad, ezt a fehérjét stabil neuroplasztikai jelöltként jelöli meg, amely hozzájárulhat a kábítószer-keresés megszerzéséhez, és a kábítószer-keresés kiterjesztéséhez a hosszabb ideig tartó az absztinencia időszakai.

A molekuláris helyszínhez kapcsolódó tranzit neuroplaszticitás

Más, a függőséget okozó gyógyszerek által kiváltott, viszonylag átmeneti neuroplasztikai formákat is leírtak. Azonban a D1-CREB-deltaFosB jelátviteli útvonallal ellentétben ezek a jelátviteli események specifikusabbak az egyes gyógyszerekre. Például a dopamin transzporterek változásai az amfetaminszerű pszichostimulánsokhoz kapcsolódnak (Daws et al, 2002), A GABA-A receptor változásait krónikus alkohol után észlelték (\ tCharlton et al, 1997), és a nikotin deszenzitizálja a nikotin receptorokat (Mansvelder és McGehee, 2000). Ezek a gyógyszerspecifikus változások fontos szerepet játszanak az egyes gyógyszerek függőségében, különösen az elvonási szindrómák az egyes gyógyszerosztályokra jellemző tulajdonságokat tartalmaznak. A kábítószer-specifikus változások befolyásolják a normál jutalom és a kábítószer-tanulás szempontjából kritikus áramkört. Általánosságban elmondható, hogy a gyógyszerspecifikus hatások túlmutatnak a jelen felülvizsgálat körén, amely arra összpontosít, hogy az agyi plaszticitás közös jellemzői, amelyek a legtöbb vagy minden visszaélés kábítószerrel közösek, és általában elvben osztoznak a motivációs biológiai ingerekkel.

A kábítószer-használat megszerzésének alapját képező neuroplaszticitás és a szociális kábítószer-használatról a szabályozott és kényszeres relapszusra való átállás összefoglalása

ábra 4 az addiktív gyógyszerek ismételt használatával és az azt követő absztinenciával kapcsolatos neuroplaszticitás különböző időbeli kategóriáit mutatja be. Fontos megjegyezni, hogy az ismételt pszichostimuláns beadással végzett kísérletek, és kisebb mértékben az opioidok, a legtöbb információt szolgáltatják a 4a. Három általános kategóriát javasolnak. Az első kategória magában foglalja az aktivitásfüggő gének indukálását akut adagolással, és az ismételt beadást követő tolerancia kialakulását az indukcióval szemben. Ebbe a kategóriába tartoznak a c-fos, az Arc, a Homer1a, az narp és a zif / 268 fehérjék. Fontos, hogy az absztinenciát követően a tolerancia csökken, és ezek a fehérjék ismét kiválthatók akut pszichostimuláns kezeléssel, gyakran szinteken vagy kifejeződési mintákkal, amelyek eltérnek az első hatóanyag-expozíció által kiváltottaktól. Úgy gondolják, hogy ezek a fehérjék kritikus szerepet játszanak az új viselkedések megszerzéséhez szükséges neuroplaszticitás megindításában, valamint a megtanult magatartások, köztük a kábítószer-keresés megerősítésében.

A második kategóriát olyan fehérjék jellemzik, amelyek expressziója fokozatosan növekszik vagy csökken az ismétlődő hatóanyag-expozícióval, és az absztinencia különböző időszakaira is fennáll. Két alkategória látható 4b. Az első olyan fehérjeváltozásokat foglal magában, amelyek óráktól napokig absztinenciaig tartanak, és jellemzően a gyógyszer molekuláris hatáshelyével szorosan összefüggő változásoknak felelnek meg. A másik alkategóriát a deltaFosB felhalmozódása jellemzi, ahol az emelkedett szint napokig vagy hetekig kitarthat. Úgy gondolják, hogy ez utóbbi alkategória hozzájárul a motivált tanulás elsajátításához, de fontos, hogy az ismételt kábítószer-használatra válaszként a deltaFosB-t feltételezték, hogy közvetítse a társadalmi drogfogyasztás visszaeső használatára való átmenetet (Nestler, 2005).

A harmadik kategória olyan fehérjéket tartalmaz, amelyek a hosszan tartó absztinencia után emelkedtek vagy csökkentek. Két alkategóriát veszünk figyelembe 4c. Az elsőt a BDNF jellemzi, amely egyes agyi régiókban ismétlődő pszichostimuláns beadást követően halmozódik fel, és ez a felhalmozódás az absztinencia növekvő időtartamával halad (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). A második alkategóriát az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk, és olyan fehérjéket tartalmaz, amelyek nem változnak jelentősen a gyógyszer beadása során, de az absztinencia idején emelkednek vagy csökkentek. Feltételezhető, hogy ez a kategória olyan neuroplasztikus eseményeket tartalmaz, amelyek valószínűleg felelősek a visszaeséssel szembeni sebezhetőségért. Ezeknek a tartós változásoknak a többsége nem bizonyult a motivációs biológiai ingerek ismételt expozíciójának hatására, és lehetnek a függőség neuropatológiájának biomarkerei.

A NEUROPLASTICITÁS ELLENŐRZÉSE, HOGY ELLENŐRIZNI A VÁLLALKOZÁSÁT

Amint a fentiekben leírtuk, miután megtanultam egy jutalmat vagy negatív következmény elkerülését célzó viselkedést, a dopamin szerepe megváltozik az új tanulást elősegítő szerepétől azáltal, hogy lehetővé teszi a tanult információk használatát az adaptív viselkedési válasz hatékony végrehajtásához (Schultz, 2004). Ezzel ellentétben, a glutamát átvitele a kéregből és az allortexből (pl. Amygdala és hippocampus) a striatális motorkörbe (beleértve az NA-t is) kritikusnak tűnik a tanult viselkedés végrehajtásához (Kalivas és Volkow, 2005). Továbbá úgy gondoljuk, hogy a viselkedés ismételt végrehajtásakor a PFC-ből és az amygdala-ból a NA-ba történő kinyúláskor a kortikoszofális glutamát szerepe kevésbé fontos a szenzoros motortérfogakból a dorsalis striatum felé vezető glutamát javára (Everitt és Robbins, 2005). Ily módon a viselkedés a prefrontális végrehajtó funkciókat magában foglaló, deklaratív folyamatból való szokásos viselkedésgé alakul át, amely a munkamemória-áramkört használja (Barnes et al, 2005). Fiziológiailag ez az átmenet a deklaratívról az automatikus viselkedésre adaptív lehet, ha lehetővé teszi a jól megtanult viselkedések hatékony működését tudatos részvétel nélkül, és ha a motivációs szempontból fontos inger vagy kontextus megváltozik, a végrehajtó funkciók behatolnak, hogy megzavarják a szokást egy új adaptív viselkedés részeként. környezetvédelmi változásoknak megfelelő. A kábítószer-keresés esetében ez az átmenet a prefrontális áramkörből a motor áramkörbe történő átviteléhez a vezérlés elvesztését és a kényszeres visszaesést jelenti. A függőség patológiája szempontjából fontos, hogy a prefrontális, deklaratív áramkör behatoljon és megzavarja a kábítószer-kereső szokást, ami megnehezíti a kábítószer-keresést behatoló végrehajtó döntések meghozatalát.Everitt és Robbins, 2005; Kalivas és Volkow, 2005). A neurofiziológia megértése, amely megerősíti ezt a maladaptív átmenetet a kényszeres kábítószer-kereséstől, és a kábítószer-keresést megelőző prefrontális kontroll visszaszorítása, meg kell érteni az ismétlődő kábítószer-használat által kiváltott tartós celluláris neuroplasticitást. Ez különösen magában foglalja a glutamátátvitel változásainak azonosítását és a hipofrontalitás kialakulását, amely lehetővé teszi a kábítószer-keresést a tudatos beavatkozások nélkül (Jentsch és Taylor, 1999; Goldstein és Volkow, 2002).

Tartós neuroplasticitás a kortikális glutamát áramkörben: humán neurológiai képalkotás

A kortikális áramkörökben a neuroplaszticitás nagy részét közvetlenül a függőkben ábrázoltuk, különböző neurométerezési módszerek alkalmazásával. Így a sejtek metabolizmusának és a véráramlásnak a prefrontális kortikális méréseinek általános csökkenése tapasztalható a különböző gyógyszerekben szenvedő egyénekben, a kokaintól az opioidokig az alkoholig (Goldstein és Volkow, 2002). Ide tartoznak olyan régiók, mint az elülső cingulátum és a ventrális orbitális kéreg. Tekintettel arra, hogy az anterior aktiválódása és a biológiailag releváns motivált magatartás közötti kapcsolat áll fenn (Rilling et al, 2002), valamint a ventrális orbitális kéreg aktiválódása és a jól megtanult viselkedés új adaptív viselkedés közötti váltása (Kolb et al, 2004), ez a hipofrontalitás a kábítószer-keresést szabályozó csökkent képességének erős mutatója. A kábítószer-mentes kokainfüggőknél a frontális kortikális neuronok csökkenését is jelentették (Franklin et al, 2002), de nem ismert, hogy ezek a funkcionális és anatómiai jelzések a hipofrontalitásnak a kokainhasználat vagy a krónikus stimulánsok használata előtt fellépő sebezhetőségi tényezők voltak. Érdekes módon, ha a kábítószer-fogyasztást kiváltó, korábban kábítószer-használathoz kapcsolódó cue-t érintik, a PFC jelentős aktiválódást mutat, beleértve az elülső cingulátumot és a ventrális orbitális cortices-t (Goldstein és Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas és Volkow, 2005). Számos tanulmányban a PFC fokozott aktivitása pozitívan korrelált a cue által kiváltott vágy intenzitásával. Így az alapvonal és a drogjelek által stimulált szintek közötti prefrontális aktivitás különbsége nagyobb, mint a kontroll alanyban a biológiai jutalommal kapcsolatos jelek, például a szexuálisan felidéző ​​vizuális ingerekre adott válaszként. Ezen túlmenően, összhangban a függőséggel, hogy részben a biológiai jutalmakra adott válasz csökkent, ha a kokainfüggőket szexuális ingerrel mutatták be, a prefrontális aktiválás jelentősen romlott a kontrollokhoz képest (Garavan et al, 2000). Úgy tűnik, hogy a kokainra utaló válaszok iránti vágyak ellenállása is növeli a frontális lebeny aktivitását (Childress et al, 2007), ami arra utal, hogy a frontális funkciók károsodása a relapszus ellenálló képességének elmulasztásában rejlik.

Egy másik feltűnő eredmény a neuropiltus vizsgálatokban, amelyek a biológiai jutalmakra adott válasz csökkenését jelzik a függőkben, a dopamin receptor aktiváció csökkenése a pszichostimulánsok kis dózisainak hatására (Volkow et al, 2004, 2005). Így a metilfenidát által kiváltott dopamin felszabadulás a striatumba csökken a kokainfüggőkben a kontroll alanyokhoz viszonyítva. Továbbá, függetlenül attól, hogy a kábítószert túlnyomórészt bántalmazzák, a szenvedélybetegek a striatumban csökkent D2 receptorok szintjét mutatják (Volkow et al, 2004). Amennyire a csökkent D2-receptorok a dopamin-transzmisszió eltömődését jelzik, nem meglepő, hogy a függők a metil-fenidáttal szemben a kontroll-alanyokhoz viszonyítva nagy vagy örömteli csökkenést jelentenek. Ezzel szemben, míg a metilfenidát erős szenvedélyeket indukál a függőkben, az összehasonlító tárgyakban nincs vágy. Azonban a nem hatóanyagot alkalmazó kontroll alanyok a striatális D2 receptor sűrűségüktől függően változnak. Azoknál, akiknek alacsony D2 sűrűségűek, a metilfenidát pozitív, kellemes hatásokat mutat, míg a magasabb D2 sűrűségűek nem kedvelik a stimuláns hatását.Volkow et al, 2002). Ez a normál humán betegeknél tapasztalt megfigyelés párhuzamosan hasonló a nem humán főemlősökben tapasztalt hasonló \ tNader és Czoty, 2005).

Összefoglalva, ezek a neuroképző vizsgálatok arra utalnak, hogy a mesokortikolimbikus áramkörben tartós változások következnek be. Tehát az alapállapotban a függőség viszonylag hiperporosztizál a biológiai motivációs ingerekre, amint azt két neuroadaptáció (1) csökkentette a PFC-ben, és (2) a dopamin D2 receptorok csökkent striatumszintjeiben. Talán még inkább kritikus a függőség patológiája szempontjából, a biológiailag releváns ingerek aktiválásának képessége a PFC aktiválására csökken. Hasonlóképpen csökken a dopamin farmakológiailag indukált felszabadulása a striatumban és a megfelelő szubjektív magas vagy örömérzet. Azonban a gyógyszerrel összefüggő ingerek jelentősen aktiválják a PFC-t a drogfüggőkkel összefüggésben. Összefoglalva, ezek a képalkotó adatok neurocirkuláris sablont biztosítanak a függőség elsődleges jellemzői számára; túlzott, ellenőrizetlen válasz a gyógyszerre, és a biológiailag fontos ingerekre adott rossz vagy nem megfelelő válasz.

Tartós neuroplasticitás a kortikális glutamát áramkörben: állati modellek

Ahhoz, hogy megértsük a corticolimbic áramkörben bekövetkező változások sejtalapját, és remélhetőleg azonosítsuk a változások megfordítására vagy ellensúlyozására szolgáló mechanizmusokat, szükség van állatmodellek használatára, amelyek lehetővé teszik a mechanisztikusabb elemzést. Fontos, hogy az állatok önállóan adják be a kábítószereket, amelyek az embereknél addiktívak, és az állatkísérletekben nyilvánvaló, hogy a kábítószer-kereső dopamin-függő megszerzéséből az áramkör-alapú átmenet a kábítószer-keresés glutamátfüggő végrehajtására irányul.

A legszélesebb körben alkalmazott visszaesésmodell magában foglalja a patkányok önálló beadását, az állatot kényszer absztinenciába helyezve, vagy kihalás képzés nélkül, majd az állatok újbóli expozícióját a kábítószer-kontextusba, a gyógyszerek beadásával, stresszel vagy stresszel párosítva. maga a gyógyszer (Epstein et al, 2006). Ezekre az ingerekre adott válaszként a gyógyszerrel képzett állat kábítószer-keresést folytat a gyógyszer beszerzése nélkül is.

Az állatokban bekövetkezett relapszus korai tanulmányaiban naloxonnal vagy naltrexonnal kezelt opiátfüggő patkányok alkalmazását tapasztalták. Az opiát jutalmat blokkolták és a kezdeti megnövekedett válasz után gyors csökkenések történtek (Davis és Smith, 1974). Újabban az alkohol önadagolását úgy határozták meg, hogy aktiválja az endogén opioid rendszert, amely a dopamin felszabadulását eredményezi a NA-ban és az állatot kereső alkoholban (Gonzales és Weiss, 1998). Az alkohol önkéntes beadására kiképzett patkányok, majd a naltrexon beadása esetén a dopamin-növekedés megszűnik a NA-ban és az alkohol önadagolása megszűnik. Ez az egyszerű kipusztulási modell tükröződik a humán alkoholistákban, akik naltrexonnal kezelve csökkentett vagy hiányzó alkoholfogyasztást jelentenek (Volpicelli et al, 1995).

A közelmúltban különböző agytörzsek inaktiválását GABA agonistákkal vagy hatóanyagpotenciálokat gátló vegyületekkel, a kábítószer-keresés végrehajtásához szükséges agymagokat térképeztük fel (McFarland és Kalivas, 2001; Lásd 2002; McFarland et al, 2004). Az elmúlt évtizedben végzett vizsgálatok eredményei rendkívül párhuzamosak a fent említett emberi képalkotó vizsgálatokkal. A dorsolaterális striatum az agyi régió, amelyről kimutatták, hogy kötelező a kábítószer-keresés indukálásának módjától, vagy a kihalási képzés meglététől vagy hiányától. Ez azt jelzi, hogy a szokásmotor-áramkörök jól képzett viselkedésbe, például kábítószer-keresésbe kerülnek. Meglepő módon, kivéve, ha az állatok kihalnak a kihalásképzésen, az állatoknak a kábítószer-kontextusba való visszahelyezésével indukált drogkeresést nem befolyásolja bármely más agyi szerkezet gátlása, amely klasszikusan kapcsolódik a motivált tanuláshoz vagy cue-indukált vágyhoz a szenvedélybetegek képalkotási tanulmányaiban (pl. PFC, amygdala vagy NA) (róka et al, 2006). Azonban, ha az állat kihalási képzésen megy keresztül, a kábítószer-keresést a jelek, a stressz okozta, vagy ha a gyógyszer maga is sokkal gazdagabb áramkört foglal magában, amely tartalmazza az emberfotók által azonosított áramkört. Például, ha egy kísérletvezérlő lokálisan gátolja a dupamin vetülést tartalmazó, a VTA-ból a dorzális PFC-re vetített sorozatot, akkor a glutamát a PFC-től az NA-hoz, vagy a GABA / peptid vetülete az akumbenstől a ventrális pallidumig terjed. (VP), az eloltott állatban a kábítószer-keresést blokkolják. Így a kihalásképzés a drogpályázó viselkedés deklaratívabb és érzelmi feldolgozásában részt vevő agyi régiókat vonja maga után (McFarland és Kalivas, 2001; Lásd 2002; McFarland et al, 2004), ami a végrehajtó viselkedésmoduláció megerősítését jelenti. A viselkedést szabályozó extinkciós képzésnek megfelelően a kábítószer-kontextus által kiváltott kábítószer-kereső (pl. Karnyomás) mennyisége magasabb, mint az eloltott állatokban előidézett kábítószer-keresés (róka et al, 2006). Az áramkör és a viselkedési adatok együttesen azt mutatják, hogy az eloltott tantárgyakban a kábítószer-kereséssel kapcsolatos, gazdagabb áramkör szabályozza a kábítószer-keresést. Ezt a lehetőséget támogatva az extinkciós képzés GluR1 és GluR2 glutamát receptor alegységeket indukál a kokain által képzett patkányok NA-ban.Sutton et al, 2003). Hasonlóképpen, a félelmű állatoknál a kihalás kiképzése magában foglalja az infralimbikus kéreg aktiválását, amelyet a NA-nak a projektek adnak (Sierra-Mercado et al, 2006). Így, ahogy a pszichoszociális beavatkozások az emberfüggőkben arra törekszenek, hogy visszaállítsák a kábítószer-keresési szokások végrehajtó ellenőrzését, az állatok kihalásképzése több gazdagított prefrontális áramkört von maga után, amely modulálja a kábítószer-keresést a jelekre, stresszre vagy magára a gyógyszerre adott válaszként.

A drogképzett állatok és az emberfüggők közötti prefrontális áramkörök hasonlóságát a glutamátátvitel drámai emelkedése tükrözi az eloltott kábítószer-keresés során. Tehát a kokain vagy heroin önadagolására kiképzett patkányok szinaptikus glutamát felszabadulásának jelentős növekedését mutatják a NA-ban a kábítószer- vagy stressz által kiváltott kábítószer-keresésre (McFarland et al, 2003, 2004). Ezen túlmenően ez a növekedés megszűnik a dorzális PFC gátlásával, és nem fordul elő sem a sárgás sóoldatban, sem a kokain vagy heroin kontroll csoportokban. Más szóval, függetlenül az ismételt gyógyszeradagolástól, ha az állatok nem vesznek részt a kábítószer-kereső magatartásban, nincs szinaptikus glutamát szabályozatlan felszabadulása. Ennek megfelelően az akut gyógyszeradagolás önmagában nem elegendő a prefrontális accumbens glutamát útvonal aktiválásához, hanem ezt az utat a kábítószer-kereső feladatot tanulók végzik. Fontos megemlíteni, hogy a táplálékfelvételre kiképzett állatokban nem figyeltek meg glutamát növekedést, jelezve, hogy ez a neuroplaszticitás nem indukálódik a biológiai előnyök megszerzésének tanulásával (McFarland et al, 2003). A glutamát felszabadulás diszregulációjának fontosságának támogatása a kábítószer-kereső magatartás meghajtásában, a glutamát antagonisták intra-accumbens beadása megakadályozza a kábítószer-keresést, valamint a PFC inaktiválása (Cornish és Kalivas, 2000; Di Ciano és Everitt, 2001). Nemrégiben tanulmányozták a molekuláris neuroplaszticitás egy részét, amely a prefrontális glutamát vetítés dysregulációját közvetíti az NA-ra. Emellett megvizsgálták a glutamát ismételt felszabadulásának a kábítószer-keresés során történő tartós következményeit.

Neuroplaszticitás, amely hozzájárul a szabályozatlan glutamátátvitelhez

Mivel a glutamát kibővített felszabadulása tartós, a megfelelő molekuláris plaszticitás is tartós. A molekuláris adaptációk között kulcsfontosságú a cisztin-glutamátcsere (xc−) csökkentése.Pék et al, 2003). xc− az a sebességkorlátozó lépés, amelyben a sejtek cisztint kapnak az intracelluláris antioxidáns glutation előállítására, és az egyik cisztein felvételének cseréjével cserélnek ki egy intracelluláris glutamát molekula felszabadulását az extracelluláris térbe (McBean, 2002). Általában ez a nonsynaptikus glutamát-felszabadulás az extracelluláris térben olyan szinteket eredményez, amelyek elegendőek ahhoz, hogy stimulálják a gátló preszinaptikus metabotrop glutamát autoreceptorokat (mGluR), és ezáltal csillapítsák a szinaptikus glutamát felszabadulást (Moran et al, 2005). Azonban a krónikus kokain eltávolítása után az NA-ban a csökkent xc− eltávolítja ezt a tonikus gátlást, növelve a szinaptikus glutamát felszabadulás valószínűségét. Ezt a hangszíncsökkenést kombinálják a presinaptikus mGluR-eken keresztüli csökkent jelátvitellel, amelyről úgy vélik, hogy a megnövekedett receptor-foszforiláció (Xi et al, 2002) és a G-fehérje jelző 3 (AGS3) aktivátorának nevezett fehérje indukcióját, amely a Gi \ tα G-fehérjék osztálya (Blumer és Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Ezt a kapcsolatot illusztrálja ábra 5.

A szinaptikus glutamát ismételt dysregulált felszabadulása az ismétlődő kábítószer-kereső epizódok során úgy gondolják, hogy hozzájárul számos tartós posztszinaptikus változáshoz. Ezek közül az elsődleges az a dendritikus gerincsűrűség jól megalapozott változása, amelyet az NA és a prefrontális kortikális területeken az addiktív drogok ismételt beadása után figyeltek meg.Robinson és Kolb, 2004). Megállapítottam, hogy a glutamát alkalmazása a neuronokhoz a tenyészetben megváltoztatja a gerincsűrűséget, akár növekszik, akár csökken a glutamát receptor stimuláció mennyiségétől és talán a stimulált altípusoktól függően.Lippman és Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Tehát talán nem meglepő, hogy attól függően, hogy melyik gyógyszert alkalmazzák krónikusan, fokozódik (pszichostimuláns) vagy csökken (opioidok) a gerincsűrűségben (Robinson és Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). A gerinc morfológiáját szabályozó neuroplaszticitás mögöttes sejtmechanizmusa egy feltörekvő terület, amely rendkívül intenzív kutatási tevékenységet folytat. Azonban az aktin-citoszkeleton szabályozása, amely mind a gerinc morfológiáját stabilizálhatja, akár megváltoztathatja, egy olyan jelenség, amely a gerincsűrűség változását eredményezheti.Rao és Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied és Ehlers, 2004; Matus, 2005). Ennek megfelelően a krónikus pszichostimuláns beadásból való kivonás után az aktin ciklus tartósan növekszik (Minden et al, 2006). Az aktin ciklus növekedése legalább részben a Lim-kináz redukciójából következik be, amely kritikusan szabályozza az F-aktin depolimerizációját, valamint a gerinc érését (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). A gerincmorfológiában bekövetkezett változásokon kívül a fokozott aktin ciklus másik következménye a fehérjéknek a posztszinaptikus membránba történő kereskedelmének megváltozása (Kasai et al, 2003). Bár nem feltétlenül a fokozott aktin ciklus eredménye, a posztszinaptikus receptorok kereskedelmének potenciálisan kritikus változása az AMPA glutamát receptorok membrán behelyezésének tartós növekedése (Mangiavacchi és Wolf, 2004; nap et al, 2005; Boudreau és Wolf, 2005). Meglepő módon azonban az AMPA receptorok növekedése összefüggésben áll azzal, hogy nem képes hosszú távú depressziót előidézni (ami általában csökkent AMPA receptorokhoz kapcsolódik) (Márton et al, 2006). Bár ez a megállapítás nemrégiben vitatott egy olyan tanulmányban, amely kimutatta, hogy a kokainból való kivonás után az AMPA áram jelentősen megnő az accumbens tüskés sejtekben (Kourrich et al, 2007). Általában véve az accumbens tüskés sejtekben a függőség elektrofiziológiai összefüggései az irodalomban némi zavaros terület (Kalivas és Hu, 2006).

Érdekes, hogy a stimuláló BDNF receptorok elősegítik az aktin ciklusát és modulálják a gerincsűrűséget (Bramham és Messaoudi, 2005), jelezve, hogy a BDNF fent említett fokozatos emelkedése a visszavonás során közvetlenül hozzájárulhat az ingerlő átvitel tartós alkalmazkodásához. Ezzel a hipotézissel szemben nyilvánvaló ellentmondásban a BDNF receptorok stimulálása az accumbensben elősegíti a kokainkeresést (Graham et al, 2007) egy olyan hatás is előidézhető, amely gátolja az aktin ciklusokat az NA-ban (Minden et al, 2006). Azonban egy közelmúltbeli tanulmány rámutatott, hogy a BDNF felszabadulása az Accumbensbe a PFC beadása után megakadályozta a kokain által kiváltott kábítószer-keresést és a kokain-kereső glutamát felszabadulását (Berglind et al, 2007). Feltételezték, hogy a PFC-be beadott BDNF-t anterogradiálisan szállították, és felszabadították az NA-ba, hogy ezt a viselkedési hatást hozzák létre (Oltár et al, 1997). Tehát a BDNF endogén felszabadulása a prefrontális afferensekből az NA-ba eltérő hatással járhat, mint a farmakológiai mennyiségek mikroinjekciója.

Habár a NA és a striatum tartós neuroplasticitása tükrözi a neurofilmképzőkben megfigyelt hipofrontalitást, feltételezzük, hogy a tartós neuroplaszticitás közvetlenül a PFC-ben is előfordul. Sőt, az ismételt pszichostimuláns beadás növeli a dendritikus gerincsűrűséget a prefrontális piramissejteken (Robinson és Kolb, 2004). Ellentétben az accumbens tüskés sejtjeivel, ahol a megnövekedett gerincsűrűség kevésbé belső membrán excitabilitással jár (Zhang et al, 1998), úgy tűnik, hogy a prefrontális piramissejtek könnyebben stimulálhatók (Dong et al, 2005). Ez arányos a szinaptikusan felszabaduló glutamát növekedésében a kábítószer-keresés során előállított NA-ban, és részben a celluláris neuroadaptációkhoz, például a Gi-kapcsolt receptorokon keresztüli csökkent jelátvitelhez vezethet, mivel az emelkedett AGS3 (Kalivas et al, 2005). Ennek megfelelően, míg a D2 receptor által közvetített változások a prefrontális sejttüzelésben a krónikus kokainból való kivonás után tompaak, a Gs-kapcsolt D1 receptorok aktiválásának hatásai megnövekednek (Nogueira et al, 2006). Ez hozzájárulhat a fokozott ingerlékenységhez és a membrán-bisztilitás elvesztéséhez, amelyet a prefrontális neuronokban jelentettek a krónikus kokain után (Trantham et al, 2002), mivel a D1 receptor stimuláció elősegíti az AMPA receptor beillesztését a membránba (nap et al, 2005). Ezzel a lehetőséggel összhangban van az a tény, hogy a PFC-ben a D1 receptor stimuláció szükséges a kábítószer-keresés helyreállításához.Capriles et al, 2003; Sun és Rebec, 2005).

A szabályozott és kényszeres relapszus végrehajtásának alapját képező neuroplaszticitás összefoglalása

Ahogy látható 4caz absztinencia során elviselhető neuroplasztikai formák biztosítják a függőségben bekövetkező visszaesés tartós sebezhetőségének alapját képező neuroplasztikus szubsztrátokat. Számos tanulmány támogatja a fokozott prefrontális glutamát felszabadulást az NA-ba, mint a kábítószer-kereső kritikus közvetítőjét. Hasonlóképpen, a posztszinaptikus glutamát jelzés jelentős változásai, beleértve a striatális neuronok morfológiai változásait is, valószínűleg hozzájárulnak a változásokhoz. A kiindulási állapotban nyilvánvaló hipofrontalitást és a PFC erős válaszát, valamint a kábítószer-keresés során a NA-hoz érkező kimenetektől származó sejtes plaszticitást megvilágítjuk, és az alábbiakban ismertetett módon új gyógyászati ​​terápiák fejlesztésére szolgáló potenciális cselekvési helyeket jelentenek. függőség.

JÖVŐBELI IRÁNYOK ÉS KLINIKAI HATÁSOK

Mivel egyre jobban megértjük az áramköröket és a celluláris mechanizmusokat, amelyek révén az ismétlődő gyógyszer-expozíció növeli a visszaesés sebezhetőségét, új potenciális gyógyszercélok válnak nyilvánvalóvá. A szabályozott és kényszeres relapszusok közötti sebezhetőségi átmenetek indokolják az új gyógyszerek kifejlesztését, valamint a gyógyszerek által a pszichoszociális terápiák eredményeit javító módszerek fokozott megértését.

A kényszeres és szabályozott visszaesés átalakítása

A drogfüggő relapszus csökkenéséhez elengedhetetlen a gyógyszeres gyógyszertárak alkalmazása, amelyek megkönnyítik a szenvedélybetegek képességét a deklaratívabb, döntéshozatali folyamatok bevonásával. Amint azt fentebb vázoltuk, az eszméletlen munkamemória-áramkörön alapuló viselkedéssé való váltáshoz való átmenet magában foglalja a prefrontális szabályozás elvesztését. Néhány bántalmazás esetén ez a figyelemre, impulzivitásra és az új információkon alapuló viselkedés megváltoztatására való képesség kognitív hiányosságaiban nyilvánul meg. E megállapítások alapján értékes megközelítésnek tűnik a PFC-ben termelt neuroplaszticitás farmakológiai normalizálása vagy ellensúlyozása a striatusi szokások szabályozására. Amint azt fentebb vázoltuk, a molekuláris változások a biológiai jutalom nyilvánvaló csökkenését eredményezik a csökkentett dopaminátvitel útján, és a fokozott prefrontálisan a glutamát átvitelhez, a drogkeresés előmozdítása érdekében. Tehát a dopaminátvitelt, a glutamátátvitelt vagy a GABA átvitelt befolyásoló gyógyszerek potenciális jelöltek. Ezenkívül a NA-ból származó GABA-vetületet számos neuropeptiddel kolokalizáljuk (McGinty, 2007), és ezek a peptidek, valamint a kortikoszimimibikusak is a gyógyszerfejlesztés jelöltjei.

dopaminergikumok

A dopaminátvitel differenciális változásokon megy keresztül a receptor altípusától függően. Így csökken a D2 receptor jelátvitel (Volkow et al, 2004), a D1 jelzés potenciális növekedése (Kalivas et al, 2005), és a D3 receptorok jelentős emelkedése a BDNF tartós növekedése következtében (Neisewander et al, 2004). Ez megnehezíti a dopamin-átvitel legjobb célpontjának megjósolását. Ugyanakkor kiváló preklinikai adatok is igazolják a D3 antagonisták alkalmazását a kábítószer-keresés gátlására (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

A fentiekben vázolt neuroplaszticitás alapján a kábítószer-kereséssel összefüggő szinaptikus glutamát felszabadulásának blokkolása kiváló megközelítést jelent a visszaesés motivációjának csökkentésére. Az elfogadhatatlan mellékhatások miatt azonban nem lehetséges ionotróp glutamát receptorok teljes antagonistáit használni. Ennek megfelelően számos különböző farmakológiai mechanizmus jön létre a glutamátátvitel blokkolására, nem pedig blokkolására. Ezek közül a vegyületek közül néhány már klinikai vizsgálatokba lépett és szerény hatékonyságot mutat. Például az acamprosát és a topiramát gyenge hatású, mint AMPA receptor antagonisták (Myrick és Anton, 2004; Cubells, 2006). A topiramátról beszámoltak arról, hogy csökkenti a kokainfüggők relapszusát (Kampman et al, 2004). A modafinil és a N-acetil-cisztein, amely fokozza az extracelluláris glutamátot és ezáltal stimulálja az mGluR által indukált szinaptikus glutamát felszabadulás gátlását, hatásosnak bizonyult a kokain relapszusában vagy a cue-indukált vágyban (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Három független laboratórium jelentett (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) hogy a modafinil csökkenti a kokain magas szintjét, ha növeli az extracelluláris glutamátot és aktiválja az előzőekben leírt gátló mGluR-t. Ezenkívül a preklinikai modellekben kimutatták, hogy az mGluR2 / 3 agonisták gátolják a kábítószer-keresést (Baptista et al, 2004; Peters és Kalivas, 2006).

GABAergics

A kokain és a heroin preklinikai modelljei azt mutatják, hogy a NA-afferensek csökkent VPAB-felszabadulása a kábítószer-kereséssel függ össze.Caille és Parsons, 2004; Csap et al, 2005). Az adaptáció fontosságát támogatva a GABA-transzmissziót elősegítő gyógyszerek ígéretesek voltak a preklinikai és klinikai vizsgálatokban, vigabatrinben (GABA transzferáz inhibitor), gabapentinben (nem tisztázott mechanizmus) és baklofenben (GABAb agonista). Az olvasó a GABAergics kábítószer-függőség kezelésében való alkalmazásának legfrissebb áttekintéseire hivatkozik.O'Brien, 2005; Vocci és Ling, 2005).

Peptidergics

Számos neuropeptidet GABA-val kolokalizálunk a NA-ból, beleértve a neurotenzint, a P-t, a dinorfint és a CART-ot (McGinty, 2007). Bár ismereteink arról, hogy ezek a peptidek hogyan járulnak hozzá vagy nem szabályozzák az accumbens által közvetített hatóanyag-keresést a pallidum-vetítéshez, viszonylag gyenge, kimutatták, hogy az enkefalin-receptorok blokkolása a VP-ben megakadályozza a kokain-keresést állati modellekben (Csap et al, 2005), amely hatással lehet a naltrexon hasznosítására az etanol-függőségben (Vocci és Ling, 2005).

Következtetések

Bár fontos előrelépés történt a függőség kialakulásának alapjául szolgáló neuroplaszticitás megértésében és a visszaesés tartós sebezhetőségében, nagyon új állapotban vagyunk, hogy ezt az új ismeretet alkalmazhassuk a függők kezelésére. Bár van néhány olyan farmakológiai jelöltünk, amelyek fontosnak tartják a neuronok transzmisszióját a neuronok között az áramkörben, melyet fontosnak tartottunk, nehezen manipulálható az intracelluláris jelátvitelben előállított neuroplaszticitás, amely annyira kritikus a függőség szempontjából. Ezzel az új információval várjuk a célzott fehérjékre szelektív vegyületek kifejlesztését a jelzési útvonalakban, és ami még fontosabb, a vegyületek bejuttatásának eszköze. Mindazonáltal a neuroplasztika formái, amelyek a mai napig azonosítottak, utat mutatnak a jövőbeli terápiák felé, amelyek elérhetővé válnak, amikor a szállítási technológia fejlődik.

Megjegyzések

KÖZZÉTÉTEL

Dr. O'Brien az elmúlt három évben tanácsadóként dolgozott az Alkermes, Cephalon, Forest és McNeil Laboratories munkatársainál. Dr. Kalivasnak nincs mit közölnie.

Referenciák

1. Altár CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Az agyból származó neurotróf faktor anterográd transzportja és szerepe az agyban. Nature 389: 856–860. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve. Harmadik kiadás, felülvizsgált (DSM III-R). In: Amerikai Pszichiátriai Egyesület: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, RW-tó, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). A cisztin – glutamát csere neuroadaptációi a kokain visszaesésének hátterében állnak. Nat Neurosci 6: 743–749. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). A metabotróp glutamát 2 / 3 receptor agonista LY379268 előnyös hatásai a feltételezett újrakezdésre vs elsődleges megerősítés: a kokain és egy erős hagyományos erősítő összehasonlítása. J Neurosci 24: 4723–4727. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). A striatális idegsejtek aktivitása az eljárási emlékek dinamikus kódolását és újrakódolását tükrözi. Nature 437: 1158–1161. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). A CREB aktivitás a nucleus accumbens héjban szabályozza az érzelmi ingerekre adott viselkedési reakciók kapuzását. Proc Natl Acad Sci, USA, 99: 11435–11440. | Cikk | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). A Cdk5 szerepe a kábítószerrel való visszaélésben és a plaszticitásban. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, lásd R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). A BDNF infúzió a mediális prefrontális kéregbe elnyomja a kokain-kereső viselkedést. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Bizonyítás arról, hogy a BDNF transzynaptikus felszabadulása javíthatja a kábítószer-keresést. | Cikk | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Függőség, dopamin és a memória molekuláris mechanizmusai. Neuron 25: 515–532. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Mi a dopamin szerepe a jutalomban: hedonikus hatás, jutalomtanulás vagy ösztönző figyelem? Brain Res Rev 28: 309–369. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). A dendrit tüskék mikroanatómiája: a szinaptikus patológia kialakulóban lévő elvei pszichiátriai és neurológiai betegségekben. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | Cikk | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Kiegészítő fehérjék a G fehérje jelzőrendszerekhez: a G fehérje jelátvitel aktivátorai és más, a G fehérjék aktivációs állapotát befolyásoló nemreceptoros fehérjék Receptorok csatornái 9: 195–204. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). A VTA-ban található Orexin A kritikus fontosságú a szinaptikus plaszticitás és a kokain iránti viselkedésérzékenység kiváltásában. Neuron 49: 589–601. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). A kokain iránti magatartásérzékenység az AMPA-receptor felületi expressziójának megnövekedésével jár együtt a nucleus accumbens-ben. J Neurosci 25: 9144–9151. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, RW-tó, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). A G-fehérje jelátvitel 3 aktivátora: a kokain-szenzibilizáció és a kábítószer-keresés kapusa. Neuron 42: 269–281. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). A BDNF funkció a felnőttek szinaptikus plaszticitásában: a szinaptikus konszolidáció hipotézise. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Az intravénás heroin önadagolás csökkenti a GABA effluxot a ventrális pallidumban: an in vivo mikrodialízis vizsgálat patkányokon. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Cikk | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). A prefrontális kéreg szerepe a stressz és a kokain okozta kokainkeresés helyreállításában patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 168: 66–74. | Cikk | PubMed | ChemPort |
19. RN bíboros, Everitt BJ (2004). Az étvágygerjesztő tanulás alapjául szolgáló idegi és pszichológiai mechanizmusok: kapcsolatok a drogfüggőséggel Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). A kokainjutalom szabályozása a CREB által. Science 282: 2272–2274. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). A kórokozó emlékek eltávolítása: a pszichoterápia neurobiológiája. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). A patkány agy mRNS-je, a NAC-1 a krónikus kokain önadagolása után három héttel megnövekszik a magban. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). A krónikus etanol adagolása szabályozza a GABA expresszióját_A vevő ₁ és a ₅ alegységek a ventrális tegmentális területen és a hippocampusban. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). A kappa-opioid receptor aktiválása megakadályozza a mezokortikális dopamin neurotranszmisszió olyan változásait, amelyek a kokaintól való tartózkodás során jelentkeznek. Neuroscience 101: 619–627. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbikus aktiváció a cue által kiváltott kokainvágy alatt. Am J Pszichiátria 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Agyi szubsztrátok a cue-indukált kokain-vágyhoz (GO!) És a gátláshoz (STOP), amit a géposztályozó tanulása mutat. Kollégium a kábítószerfüggőség problémáiról Éves találkozó, Quebec City (absztrakt).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Az antiszensz által kiváltott nucleus accumbens ciklikus AMP válaszelem-kötő fehérje gyengíti a kokain megerősítést. Neuroscience 137: 373–383. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). A DeltaFosB sztriatális sejttípusra jellemző túlzott expressziója fokozza a kokain ösztönzését. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). A glutamát transzmisszió a nucleus accumbensben közvetíti a kokainfüggőség visszaesését. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramát a kokainfüggőség miatt. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Cikk | PubMed |
31. Dackis CA (2004). A kokainfüggőség farmakoterápiájának legújabb fejleményei. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Cikk | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Kettős-vak, placebo-kontrollos modafinil-vizsgálat kokainfüggőségre. Neuropsychopharmacology 30: 205–211. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). A naloxon használata az opiátkereső viselkedés kiküszöbölésére: a kondicionált erősítés kihalásának szükségessége. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). A kokain növeli a dopamin felvételét és a dopamin transzporterek sejtfelszíni expresszióját. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). A prefrontális kortikális dopamin rendszer stressz okozta aktivációjának meghatározói. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Az NMDA és AMPA / KA receptorok antagonizmusának disszociálhatatlan hatása a magban és a héjban a kokainkeresésre. Neuropsychopharmacology 25: 341–360. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). A kokain által kiváltott belső membrán tulajdonságainak plaszticitása a prefrontális kéreg piramis idegsejtjeiben: adaptációk a káliumáramokban. J Neurosci 25: 936–940. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Az akut és krónikus kokainbeadás eltérő módon változtatja meg a striatális opioid és a nukleáris transzkripciós faktor mRNS-eket. Szinapszis 18: 35–45. | Cikk | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Betekintés a dopamin szerepébe a tanulásban és a memóriában. Rev Neurosci (sajtóban).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). A kábítószer-visszaesés modellje felé: a visszaállítási eljárás érvényességének értékelése. Pszichofarmakológia (Berl) 189: 1–16. | Cikk | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). A kábítószer-függőség erősítésének neurális rendszerei: a tettektől a szokásokig a kényszerig. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. A prefrontális glutamátról a kortikosztriatum glutamátra való áttérés első egyértelmű magyarázata, mivel az addiktív átmenet a szabályozott és a kényszeres relapszus között. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). A BDNF és a trkB mRNS-ek változásai akut vagy szenzibilizáló kokainkezelés és megvonás után. Brain Res 1071: 218–225. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Csökkent szürkeállomány-koncentráció a kokainbetegek szigetelt, orbitofrontális, cinguláris és temporat kortikumaiban. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Lásd RE (2006). A különböző idegi szubsztrátok a kokainot az absztinencia után keresik vs kihalás képzés: a dorsolaterális caudate-putamen kritikus szerepe. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritikus bizonyíték arra, hogy a kipusztulás kiképzése a kábítószer-keresésre való visszaeséshez egy gazdagabb áramkört vezet be. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue által kiváltott kokainvágy: neuroanatómiai specifitás a drogfogyasztók és a drogingerek szempontjából. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Kábítószer-függőség és mögöttes neurobiológiai alapja: neurofelvételes bizonyíték a frontális kéreg bevonására. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Cikk | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Az etanollal megerősített magatartás elnyomása a naltrexonnal az etanol által előidézett dialízis dopaminszint növekedésének csillapításával a nucleus accumbens-ben. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). A kokainfogyasztás során a sejtmag dinamikus BDNF-aktivitása növeli az önadagolást és a visszaesést. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Cikk | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Az agyból származó neurotróf faktor fehérje szintjének időfüggő növekedése a mezolimbikus dopamin rendszerben a kokaintól való megvonás után: következményei a kokain vágy inkubációjára. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). A BDNF szabályozza a dopamin D3 receptor expresszióját és kiváltja a viselkedés szenzibilizációját. Nature 411: 86–89. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Füstölt kokain önadagolását a Modafinil csökkenti. Neuropsychopharmacology (előzetes online kiadvány, 13 június 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). A mozgásszervi aktivitás fokozása és a kokain feltételes jutalma agyi eredetű neurotróf faktor segítségével. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekuláris elváltozások az emberi kokainfüggők neostriatumában. Synapse 13: 357–369. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). A függőség idegi mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: a szinaptikus plaszticitás és a memória mechanizmusainak potenciális szubsztrátja. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamin által kiváltott szerkezeti plaszticitás a háti striatumban. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Cikk | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). A kábítószerrel való visszaélés frontostriatalis diszfunkciójából eredő impulzivitás: következmények a magatartás jutalomhoz kapcsolódó ingerek általi ellenőrzésére. Psychopharmacol 146: 373–390. | Cikk | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Az anya normális táplálkozási magatartásához ciklikus AMP válaszelem-kötő fehérje szükséges. Idegtudomány 133: 647–655. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Szinaptikus plaszticitás és drogfüggőség. Curr Opinion Pharmacol 5: 20 – 25. Ez a felülvizsgálat jól összefoglalja a VTA szerepét a rövid és hosszú távú neuroplaszticitás közötti átmenetben. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Izgalmas gátlás a pszichostimuláns függőségben. Trendek Neurosci 29: 610–616. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Kezelhetetlen motiváció a függőségben: patológia prefrontális-accumbens glutamáttranszmisszióban. Neuron 45: 647–650. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). A függőség idegi alapja: a motiváció és a választás patológiája. Am J Pszichiátria 162: 1403–1413. | Cikk | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). A topiramát kísérleti vizsgálata kokainfüggőség kezelésére. A kábítószer-alkohol függ 75: 233–240. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). A dendritikus tüskék szerkezet-stabilitás-függvény összefüggései. Trendek Neurosci 26: 360–368. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memória és függőség: megosztott neurális áramkör és molekuláris mechanizmusok. Neuron 44: 161 – 179. Nagyon világos kijelentés a normális motivált tanulás és a függőség kialakulásának átfedéséről. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). A deltaFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain iránti érzékenységet. Nature 401: 272–276. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Az orbitális frontális kéreg plaszticitása és funkciói. Brain Cogn 55: 104–115. | Cikk | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). A kokain tapasztalat ellenőrzi a kétirányú szinaptikus plaszticitást a nucleus accumbensben. J Neurosci 27: 7921–7928. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Jutalom és kábítószer-visszaélés. In: Kesner R, Martinez J (szerk.). A memória és a tanulás neurobiológiája, 2nd edn. Academic Press: New York. pp 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). A kokain vágyat csökkenteni kell N-acetil-cisztein. Am J Pszichiátria 164: 1115–1117. | Cikk | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). A nikotin-függőség neurobiológiája: a molekulák és a viselkedés közötti rés áthidalása. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Egyetlen kokain expozíció növeli a BDNF és a D3 receptor expresszióját: következményei a gyógyszer kondicionálására. Neuroreport 16: 175–178. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendrit gerinc morfogenezise és plaszticitása. J Neurobiol 64: 47–57. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Az Actin tevékenységei az LTP által kiváltott szinapszis növekedésben. Neuron 38: 361–362. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Az agyi eredetű neurotróf faktor egyszeri infúziója a ventrális tegmentális területre a kokain hosszú távú potencírozását idézi elő, miután visszavonást keres. J Neurosci 24: 1604–1611. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). A kokain-vágy inkubálása a visszavonás után: a preklinikai adatok áttekintése. Neurofarmakológia 47 (Suppl 1): 214 – 226. Szép áttekintés a neuroplaszticitás fontosságáról, amely az absztinenciák során halad, és a progresszív plaszticitás viselkedési következményei. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekuláris neuroadaptációk az accumbensben és a ventralis tegmentalis területen a kokain önadagolásától való kényszerű absztinencia első 90 napjában patkányokban. J Neurochem 85: 1604–1613. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). A NAC-1 egy agy POZ / BTB fehérje, amely megakadályozhatja a kokain által kiváltott szenzibilizációt patkányban. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Modafinil és kokain kölcsönhatások. Am J kábítószer-alkohollal való visszaélés 32: 577–587. | Cikk | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). A D1 dopaminreceptor-stimuláció megnöveli az AMPA-receptor beillesztésének sebességét a tenyésztett mag accumbens felszínére az A. protein-kináztól függő úton. J Neurochem 88: 1261–1271. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Az agy jutalmazási területeinek gerjesztő bemeneteinek hosszú távú potencírozása nikotinnal. Neuron 27: 349–357. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). A kokain önadagolása szelektíven megszünteti az LTD-t a nucleus accumbens magjában. Nat Neurosci 9: 868–869. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Az amfetamin által kiváltott dopamin-felszabadulás a kokainfüggőségben jelentősen tompul, és előre jelzi a kokain önadagolásának választását. Am J Pszichiátria 164: 622–629. | Cikk | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). A dendrit tüskék növekedése: folytatódó történet. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Agyi cisztin felvétele: két transzporter meséje. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). A génexpresszió és a kokainjutalom szabályozása a CREB és a DeltaFosB által. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbikus és motoros áramkörök, amelyek a lábrázkódás okozta kokainkereső viselkedés helyreállítását szolgálják. J Neurosci 24: 1551–1560. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). A kokain által kiváltott kábítószer-kereső magatartás helyreállítását közvetítő áramkör. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). A mag eleje előtti glutamát felszabadulás közvetíti a kábítószer-kereső viselkedés kokain által indukált helyreállítását. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). A GABA együttes lokalizációja más neuroaktív anyagokkal a bazális ganglionokban. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Kóros gerincmorfológia és fokozott LTP az LIMK-1 kiütéses egerekben. Neuron 35: 121–133. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). A cisztin / glutamátcsere szabályozza a gerjesztő transzmisszió és a kokainkeresés iránti sebezhetőség metabotrop glutamát receptor preszinaptikus gátlását. J Neurosci 25: 6389–6393. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Hálózati szintű változások az indukálható fos-jun fehérjék expressziójában a striatumban krónikus kokainkezelés és megvonás során. Neuron 17: 147–156. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Az alkoholizmus farmakoterápiájának legújabb fejleményei. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Cikk | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Az elvonási állapot váltja az opiát jutalmat közvetítő neurobiológiai szubsztrátumokat a ventrális tegmentális területen. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Dopamin D2 receptorok PET képalkotása a kokain-visszaélés majommodelljeiben: genetikai hajlam vs környezeti moduláció. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Cikk | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). A dopamin D3 receptor megkötésének növekedése kokain-kihívást kapó patkányokban a kokain önadagolását követően különböző időpontokban: következmények a kokainkereső magatartásra. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). A függőség mögött álló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapjai. Nature Rev 2: 119–128. | Cikk | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Van-e közös molekuláris út a függőséghez? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Kiváló áttekintés a függőséget okozó gyógyszerek által termelt molekuláris plaszticitásról, amelynek középpontjában a gyógyszerek között általánosító plaszticitás azonosítása áll. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: tartós molekuláris kapcsoló az addikcióhoz. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Cikk | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). A striatum és a nucleus accumbens idegsejtek ingerelhetőségének dopaminerg modulációja. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Az ismételt kokainkezelésből való kivonással előidézett hosszú távú neuroadaptációk: a dopaminerg receptorok szerepe a kortikális ingerlés modulálásában. J Neurosci 26: 12308–12313. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). A dendrit tüskék kokain által kiváltott proliferációja a nucleus accumbensben a ciklin-függő kináz-5 aktivitásától függ. Idegtudomány 116: 19–22. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Az emberi kábítószer-függőség kondicionáló tényezőinek kísérleti elemzése. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). A kutatás előrelépést jelent a függőség megértésében és kezelésében. Am J Addict 12 (2. kiegészítés): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Barlangellenes gyógyszerek a relapszus megelőzésére: a pszichoaktív gyógyszerek lehetséges új osztálya. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Cikk | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Elítélt kábítószer-elvonás jumansban. Science 195: 1000–1002. | Cikk | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Mi van egy szóval? Függőség vs függőség a DSM-V-ben. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Cikk | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). A cAMP válaszelem-kötő fehérjegén részleges törlése elősegíti az alkoholfogyasztást. J Neurosci 24: 5022–5030. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). A II. Csoportba tartozó metabotrop glutamát receptor agonista, az LY379268, gátolja a patkányok kokain- és táplálékkeresési magatartását. Pszichofarmakológia (Berl) 186: 143–149. | Cikk | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Az amfetamin-szerű pszichostimulánsok viselkedési szenzibilizációjának áramköri modellje. Brain ResRev 25: 192–216. | Cikk | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). A mezolimbikus dopamin rendszer: a végső közös út a visszaélések kábítószerének megerősítő hatásához? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-függő szinaptikus szenzibilizáció a középagy dopamin neuronjaiban kokain megvonása után. Nat Neurosci 9: 605–607. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Jelzés az aktin citoszkeleton és a dendritikus tüskék posztszinaptikus sűrűsége között. Hippocampus 10: 527–541. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). A glutamát a gerinc fejének kiemelkedéseinek gyors kialakulását indukálja a hippocampus szeletkultúrákban. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Cikk | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). A társadalmi együttműködés idegi alapja. Neuron 35: 395–405. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). A morfin megváltoztatja a patkányok sejtmagjában és neokortexében található idegsejtek szerkezetét. Synapse 33: 160–162. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). A kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó strukturális plaszticitás. Neurofarmakológia 47 (Suppl 1): 33 – 46. Kiemelkedő áttekintés az addiktív gyógyszerek krónikus alkalmazásával összefüggő gerincsűrűség változásáról. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). A dopamin neuronok prediktív jutalmi jele. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Az állattanulási elmélet, a játékelmélet, a mikroökonómia és a viselkedésökológia alapvető jutalomfeltételeinek idegi kódolása. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Lásd RE (2002). A kondicionált cue idegi szubsztrátjai visszaesnek a kábítószer-kereső magatartásba. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: hatások a katekolamin rendszerekre és viselkedésre. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). A ventromediális prefrontális kéreg inaktiválása csökkenti a feltételezett félelem kifejeződését és rontja a kihalás későbbi felidézését. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Cikk | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Az új LIM kináz-csúzli foszfatáz komplex komponensei közötti kölcsönhatás szabályozza a cofilint. EMBO J 24: 473–486. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Sejtmechanizmus az újonnan szintetizált mRNS-ek célzására a dendritek szinaptikus helyeire. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Cikk | PubMed | ChemPort |
126. V. V., Rebec GV (2005). A prefrontális kéreg D1-szerű és D2-szerű receptorainak szerepe patkányok kokainkereső viselkedésében. Pszichofarmakológia (Berl) 177: 315–323. | Cikk | PubMed | ChemPort |
127. X nap, Zhao Y, Wolf ME (2005). A dopamin receptor stimuláció modulálja az AMPA receptor szinaptikus inszercióját a prefrontális kéreg neuronjaiban. J Neurosci 25: 7342–7351. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Az AMPA receptorok extinkció által indukált felszabályozása csökkenti a kokain-kereső viselkedést. Természet 421: 70 – 75. Áttöréses tanulmány, amely azt mutatja, hogy a kihalás aktív tanulási folyamat, amely a prefrontális és az accumbens glutamatergikus transzmisszió változását eredményezi. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
129. KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). A homéroszoformák különböző módon szabályozzák a kokain által kiváltott neuroplaszticitást. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). A kokain által kiváltott visszahelyezés a mu-opioid receptorok endogén stimulálását igényli a ventrális pallidumban. J Neurosci 25: 4512–4520. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). A kokain növeli az aktin kerékpározást: hatással van a kábítószer-keresési visszaállítási modellre. J Neurosci 26: 1579 – 1587. A megnövekedett aktin ciklus szerepét írja le a függőségi ingerléses átvitel szabályozásában. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Az AMPA receptor alegységek által szabályozott agyjutalom a nucleus accumbens héjban. J Neurosci 26: 11665–11669. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Az ismételt kokainadagolás megváltoztatja a prefrontális kérgi neuronok elektrofiziológiai tulajdonságait. Neuroscience 113: 749. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Gyógyszerek fejlesztése: sikerek és kihívások. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Kiváló áttekintés a függőség számos lehetséges kezelésének jelenlegi állapotáról. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin a kábítószerrel való visszaélés és a függőség terén: képalkotó vizsgálatokból és a kezelés következményeiből ered. Mol Pszichiátria 9: 557 – 569. Ez a cikk a dopaminátvitel figyelemreméltó csökkenését írja le a striatumban, amely a kábítószerrel való visszaéléstől függ.. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Az agy DA D2 receptorai megjósolják a stimulánsok emberre gyakorolt ​​megerősítő hatását: replikációs vizsgálat. Synapse 46: 79–82. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Az orbita és a mediális prefrontális kéreg aktiválása metilfenidáttal kokainfüggő alanyokban, de nem a kontrollokban: relevancia a függőség szempontjából. J Neurosci 25: 3932–3939. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokainjelek és dopamin a hátsó striatumban: a vágy mechanizmusa a kokainfüggőségben. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Cikk | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). A naltrexon hatása az alkoholisták „magas” alkoholtartalmára. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). A nikotinjutalomhoz mu-opioid receptor és CREB aktiváció szükséges. Neuron 46: 933–943. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefronális válaszok a gyógyszerjelekre: neurokognitív elemzés. Nat Neurosci 7: 211–214. | Cikk | PubMed | ISI |
142. Bölcs RA (2004). Dopamin, tanulás és motiváció. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Cikk | ChemPort |
143. Wolf ME, V. X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Pszichomotoros stimulánsok és neuronális plaszticitás. Neuropharmacology 47 (1. kiegészítés): 61–79. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Az új dopamin D3 receptor antagonista, az NGB 2904 gátolja a kokain jutalmazó hatásait és a kokain által indukált patkányok kábítószer-kereső viselkedésének helyreállítását. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). A II. Csoportba tartozó metabotrop glutamát receptor szignalizáció modulálása krónikus kokainnal. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Cikk | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). A G fehérje jelátvitel aktivátora 3 szabályozza az opiátok aktiválását a protein kináz A jelátvitelben és a heroint kereső viselkedés visszaesését. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Cikk | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). A DeltaFosB alapvető szerepe a morfium hatásában a sejtmagban. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Cikk | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Az egész sejt plaszticitása a kokain megvonásakor: csökkent magnézium áramok a nucleus accumbens neuronokban. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |