Függőség: a dopamin jutalmi áramkörön túl (2011)

DA és az akut kábítószer-jutalom

Azok a gyógyszerek, amelyek függőséghez vezethetnek, növelik a DA-értéket a NAc-ben, amelyet a különböző gyógyszerosztályok különböző molekuláris célpontokkal való kölcsönhatása révén érnek el (6) (Táblázat 1). Emberekben a PET-vizsgálatok kimutatták, hogy számos gyógyszer [stimulánsok (7, 8), nikotin (9), alkohol (10) és a marihuána (11)] növeli a DA-t a háti és ventrális striatumban (ahol NAc található). Ezekben a vizsgálatokban olyan rádiómérőt használtak, amely kötődik a DA D2 receptorokhoz (D2R), de csak akkor, ha ezeket nem foglalja el a DA (azaz, [¹¹C] rakloprid). A placebo és a gyógyszer utáni kötődés összehasonlításával ezek a tanulmányok becsülik a D2R elérhetőségének a gyógyszer által kiváltott csökkenését, amely arányos a DA növekedésével (12). A legtöbb tanulmány arról számolt be, hogy azok a résztvevők, akiknél a DA növekedése a gyógyszerrel a legnagyobb, szintén a legintenzívebb „magas” vagy „eufória” (áttekintve ref. 13).

A PET-vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a gyógyszernek az agyba jutásának és az agyból való távozásának a sebessége (farmakokinetikai profil) kulcsfontosságú az erősítő hatások szempontjából. Pontosabban, a pozitron-kibocsátókkal jelölt gyógyszerek agyi farmakokinetikájával kapcsolatos PET-vizsgálatok azt mutatják, hogy az emberi agyban a csúcsértékek az 10 perc alatt érhetők el intravénás beadás után, és hogy ez a gyors gyógyszerfelvétel a magas (13) (Ábra 1). Valójában az agyba eljutó egyenértékű kokainszint (a DA transzporter blokád ekvivalens szintjének tekintve) esetén, amikor a kokain gyorsan belépett az agyba (füstölt és iv. Adagolás), intenzívebb magasra váltott ki, mint amikor lassabban jutott az agyba ( horkolt) (14). Ez összhangban van a preklinikai vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy minél gyorsabban jut be a gyógyszer az agyba, annál erősebbek a megerősítő hatásai (15). Ez valószínűleg azt a tényt tükrözi, hogy a drogok által kiváltott hirtelen és nagy DA növekedések utánozzák a gyors és nagy DA növekedéseket, amelyek a fázisos DA tüzeléshez kapcsolódnak, és amelyek az agyban a jutalomról és a jótékonyságról szóló információk továbbításával járnak (16).

Nagyobb verzió megtekintése:

• Ezen az oldalon
• Új ablakban

• Töltse le a PowerPoint Slide-t

Fig. 1.

Az stimuláns gyógyszerek farmakokinetikája az emberi agyban és a kapcsolat a „magas szintűekkel” (A) Axiális agyi képei a [¹¹C] kokain, [¹¹C] MP és [¹¹C] a metamfetamin adagolása után különböző időpontokban (percben). (B) Az időbeli aktivitási görbe a [¹¹C] kokain, [¹¹C] MP és [¹¹C] metamfetamin a striatumban, ezen idők során az e gyógyszerek iv. Beadása után tapasztalt magas tapasztalatokkal. Ne feledje, hogy ezeknek a gyógyszereknek a gyors agyfelvétele megfelel a magas szintű időbeli lefolyásának, ami azt sugallja, hogy a magas összefüggésbe hozható a „DA növekedésének sebességével”. Ezzel szemben ezek clearance-e megfelel a magas kokain- és metamfetamin-aránynak. de az MP-nek nem. Az MP és a kokain közötti különbség tükrözi a clearance-ek különbségeit, az MP és a metamfetamin közötti különbség pedig tükrözheti eltérő hatásmechanizmusukat. Pontosabban, mivel az MP és a kokain növelik a DA-t azáltal, hogy blokkolják a DA transzportereket, az DA növekedését az autoreceptor aktiválása fejezi be, amely gátolja a DA felszabadulását. A kokain gyors clearance-e (20-perc felezési ideje az agyban) rövid ideig tartó autoreceptor aktiválást eredményez, míg az MP esetében a lassabb clearance (60-perc felezési idő) a DA felszabadulásának tartós gátlását eredményezi az autoreceptorok által, ami véget vet a magas szintnek, annak ellenére, hogy a gyógyszer még mindig az agyban van. Ezzel szemben a metamfetamin, amely DA felszabadító anyag, nem érzékeny az autoreceptor aktiválására; így a DA növekedését ez a mechanizmus nem szünteti meg, mivel a magasabb tartós időtartamát veszik figyelembe. Módosítva a ref. 18. Szerzői jog (1995) American Medical Association. Minden jog fenntartva. Újranyomva a ref. 43. Szerzői jog (2008), az Elsevier engedélyével.

A drog által kiváltott DA emelkedése a NAc-ben nem elhatározott, de függőségben szenvedő betegeknél is előfordul, ami felveti a kérdést, hogy ezek hogyan kapcsolódnak a függőséghez.

Először is egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a DA szerepe a megerősítésben összetettebb, mint a jutalom önmagában történő kódolása (hedonikus öröm), és hogy a gyors és nagy DA növekedést kiváltó ingerek feltételes válaszokat is kiváltanak, és ösztönző motivációt váltanak ki ezek beszerzésére (17). A kondicionálás révén egy erősítővel (azaz természetes erősítővel, gyógyszerrel) kapcsolatban álló semleges inger önmagában megszerzi azt a képességét, hogy növelje a striatumban (beleértve a NAc-t) DA-t a jutalom előrejelzésekor, és ez összefügg a drogkereséssel (17). Azokban az állatokban, amelyeket kiképzett arra, hogy természetes megerősítőt (ételt) várjanak, amikor kondicionált stimulusnak (CS) vannak kitéve, a DA neuronok nem reagálnak az elsődleges erősítőre, és ehelyett a CS-re (16). Nem tisztázott azonban, hogy egy hasonló folyamat milyen mértékben alakul ki a visszaélés elleni gyógyszerekkel szemben, mivel a gyógyszerek farmakológiai hatásaik révén közvetlenül aktiválhatják a DA idegsejteket (azaz a nikotint) vagy növelhetik a DA felszabadulását (azaz amfetamin) (Táblázat 1).

Ennek megválaszolásához összehasonlítottuk a metilfenidát stimuláló szer (MP) által indukált DA növekedést a kokainfüggõ személyek és a kontrollok között. A kokainhoz hasonlóan az MP növeli a DA-t azáltal, hogy blokkolja a DA transzportereket; mindkét gyógyszer hasonló eloszlással rendelkezik az emberi agyban, és hasonló viselkedési hatásokkal jár, ha iv (18). Detoxikált kokainfüggő alanyokban (n = 20, méregtelenített 3 – 6 hét), az MP-indukált DA emelkedésének sztriatumban (50% -kal alacsonyabb) és az önjelentések növekedésének szignifikáns csökkentését kimutattuk a nem drogokkal visszaélő kontrollokkal összehasonlítva (n = 23). Hasonló eredményeket jelentettek iv. Amfetamin (egy másik stimuláns gyógyszer) beadása után a közelmúltban méregtelenített kokainhasználókkal (méregtelenített 2 wk), akik szintén csökkentették a DA felszabadulást a striatumban és enyhítették az eufóriát (19). Mivel ezekben a tanulmányokban félreértés volt annak a lehetősége, hogy a kábítószer-abbahagyás okozta a mérsékelt DA választ, ezért ezt a tanulmányt megismételtük aktív kokainfüggő alanyokon (n = 19, nem méregtelenített) (20). Aktív kokainhasználókban az MP-indukált DA változások nem különböztek a placebótól, és a DA változásai 80% -kal voltak alacsonyabbak, mint a kontrollokban (n = 24); a magas szintű önjelentéseket szintén enyhítették (Ábra 2). A striatális DA markáns tompulása másodlagosan növekszik az MP-nél vagy az amfetaminnál, detoxikált alkoholistákban is dokumentáltak (lásd a ref. 13). Ha - amint azt jelenleg feltételezik - a kábítószer-indukált DA növekedése a NAc-ben alapul szolgál a kábítószer-jutalomban, miért tudnák a kokaintól függő alanyok, akik a drog által kiváltott DA növekedésének szignifikáns csökkenését mutatják, kényszerül venni a gyógyszert?

Nagyobb verzió megtekintése:

• Ezen az oldalon
• Új ablakban

• Töltse le a PowerPoint Slide-t

Fig. 2.

Az intravénás MP által indukált DA változások a kontrollokban és az aktív kokainfüggős betegekben. (A) Átlagos cserélhetetlenségi potenciál (BP_ND) képek a [¹¹C] racloprid aktív kokainfüggő alanyokban (n = 19) és a vezérlőkben (n = 24), placebo és iv. MP után tesztelték. (B) D2R elérhetőség (BP_ND) caudate-ban, putamenben és ventrális striatumban placebó után (kék) és MP (vörös) után a kontrollokban és a kokainfüggő alanyokban. Az MP csökkentette a D2R-et a kontrollokban, de a kokaintól függő alanyokban nem. Ne feledje, hogy a kokainhasználók mind a striatalis D2R elérhetőségének csökkenését (placebo mérték), mind pedig a DA felszabadulásának csökkenését mutatják, amikor iv MP-t kapnak (a D2R elérhetőségének csökkenéseként mérve a kiindulási értékhez viszonyítva). Bár meg lehet kérdőjelezni, hogy a kokainfüggőséggel küzdő betegek alacsony striatalis D2R-elérhetősége milyen mértékben korlátozza az MP-vel szembeni további csökkenés észlelésének képességét, az a tény, hogy a kokainfüggő alanyok a D2R elérhetőségének csökkenését mutatják, amikor kokaindákkal vannak kitéve (Ábra 3) azt jelzi, hogy az MP enyhített hatása a [¹¹A C] racloprid kötődése tükrözi a DA csökkent kibocsátását.

DA és kondicionálás gyógyszerjelre

A magyarázat a kondicionálás folyamatából származhat, amely az egyik kezdeti neuroadaptáció, amely a gyógyszerek expozícióját követi, és magában foglalja a DA fázisos jelátvitelt (túlnyomórészt D1R-ek), valamint az NMDA és AMPA receptorok szinaptikus változásait (a glutamát modulálja) (21, 22). Ezeknek a kondicionált válaszoknak úgy vélik, hogy alátámasztják a gyógyszer iránti igényt (vágy) és a kényszeres használatot, amely akkor fordul elő, ha a függõ alanyok drogvégzékeknek vannak kitéve.

Annak felmérése érdekében, hogy a kábítószerrel kondicionált útmutatások növelik-e a DA-értéket kokainfüggõ alanyokban, az aktív kokainfüggõ alanyokat teszteltük (n = 18), amikor a vizsgálati alanyok semleges videót (természeti jelenetek) néztek, és amikor kokain dákó videót nézték (a kokain beszerzésével és dohányzásával foglalkozó személyek jelenetei) (23). A kokain dátumok szignifikánsan megnövelték a DA-t a hátsó striatumban, és e növekedés nagysága összefüggésben állt a vágy szubjektív tapasztalataival (Ábra 3); hasonló eredményeket jelentett egy másik laboratórium (24). Azoknál a személyeknél, akiknél a legnagyobb dózis-indukált DA növekedés a hátsó striatumban volt, a legfontosabb a függőség súlyosságának mérése. Mivel a háti striatum szerepet játszik a szokások tanulásában, ez az asszociáció valószínűleg tükrözi a szokások megerősödését, amikor a függőség krónikus állapota növekszik. Ez arra utal, hogy a függőség alapvető zavara lehet a DA által kiváltott kondicionált válasz, amely szokásokhoz vezet, amelyek kényszeres drogfogyasztást eredményeznek. Mivel a kokainfüggõ személyeknél a kondicionált útmutatások által kiváltott DA-növekedés nagyobbnak látszik, mint egy stimuláns gyógyszer által okozott, ez azt sugallja, hogy a kondicionált válaszok vezethetik a DA jelzését, amely kiváltja és fenntartja a készítmény motivációját. Amennyiben a gyógyszer (még akkor is, ha a DA-fokozó hatása enyhült) megtérülést jelez, a beadásának cselekedete (pl. Injekció, dohányzás) kondicionált dózismá válhat, és mint ilyen, növelheti a DA-t. Tehát, bár a gyógyszerek kezdetben DA felszabadulást eredményezhetnek a striatumban (jelző jutalom), ismételt beadással és a szokások kialakulásával, úgy tűnik, hogy a DA növekedése a gyógyszerről a CS-re növekszik, ahogyan azt a természetes erősítők esetében jelentették (16). A preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a prefrontalis kéregből a VTA / SN-re és NAc-re mutató glutamaterg vetületek közvetítik ezeket a kondicionált válaszokat (5).

Nagyobb verzió megtekintése:

• Ezen az oldalon
• Új ablakban

• Töltse le a PowerPoint Slide-t

Fig. 3.

A DA változásai, amelyeket kondicionált útmutatások indukálnak aktív kokain-függőségben szenvedő betegeknél. (A) Átlagos cserélhetetlenségi potenciál (BP_ND) képek a [¹¹C] racloprid kokainfüggő alanyokban (n = 17), semleges videó (természeti jelenetek) és kokain-dátumokkal rendelkező videó (kokaint adó alanyok) megtekintése közben tesztelték. (B) D2R elérhetőség (BP_ND) caudate-ban, putamenben és ventrális striatumban a semleges videóhoz (kék) és a kokain-cue videohoz (piros). A kokain dátumok csökkentették a D2R-t caudates és putamenben. (C) Összefüggések a D2R változásaiban (ami a DA növekedését tükrözi) és a kokain-dákó videó által kiváltott kokain-vágy önjelentései között. Módosítva a ref. 23.

DA és gátló kontroll függőségben

A prepotens válaszok gátlásának képessége valószínűleg hozzájárul az egyén azon képességéhez, hogy visszatartsa a kábítószer-fogyasztást, és ezáltal a függőséggel szembeni kiszolgáltatottsága (25).

A PET vizsgálatok azt mutatták, hogy a függõ betegekben jelentõsen csökkent a D2R elérhetõsége a striatumban, amely hónapokig meghosszabbodik a hosszan tartó méregtelenítés után (ref. 13). A striatális D2R redukciók funkcionális jelentőségének vizsgálatához megvizsgáltuk ezek kapcsolatát az agy glükóz metabolizmusának (az agy működésének markere) kiindulási értékeivel. Megmutattuk, hogy a striatális D2R csökkenése az orbitofrontalis kéregben (OFC), az elülső cinguláris gyrusban (ACC) és a dorsolateralis prefrontalis kéregben (DLPFC) bekövetkező csökkent metabolizmushoz kapcsolódik (26-28) (Ábra 4). Mivel az OFC, a CG és a DLPFC részt vesz az élethűség hozzárendelésében, a gátló kontroll / érzelmek szabályozásában és a döntéshozatalban, azt feltételeztük, hogy a DA függőben lévő személyek általi nem megfelelő szabályozása alááshatja a gyógyszerek fokozott motivációs értékét viselkedésükben és az ellenőrzés elvesztését. túlzott kábítószer-bevitel (29). Ezen túlmenően, mivel az OFC és az ACC károsodása a kényszeres magatartáshoz és az impulzivitáshoz kapcsolódik, azt feltételeztük, hogy a DA ezen régiók károsodott modulációja alapozhatja a függőségben tapasztalt kényszeres és impulzív gyógyszerbevitelt (30, 31). Valójában a metamfetamin-visszaélőkben az alacsony striatalis D2R-t impulsivitással (32), valamint az alacsony striatalis D2R-et az impulzivitással és a várható kompulzív kokain adagolással társulták rágcsálókban (33).

Nagyobb verzió megtekintése:

• Ezen az oldalon
• Új ablakban

• Töltse le a PowerPoint Slide-t

Fig. 4.

Összefüggések a striatalis D2R rendelkezésre állása és az anyagcsere között a prefrontalis agyi régiókban. (A) Axiális agyképek kontroll és egy kokainfüggő alany számára a D2R sztriatumban való elérhetőségének alapképeihez (kapott a [¹¹C] racloprid) és az agy glükóz-metabolizmusa OFC-ben ([¹⁸F] FDG). (B) Összefüggések a striatalis D2R és az OFC metabolizmusa között kokainfüggő és metamfetaminfüggő személyekben. Újranyomva a ref. 13, Szerzői jog (2009), az Elsevier engedélyével.

Az is lehetséges, hogy a kábítószer-használat kezdeti sebezhetősége a prefrontalis régiókban fordul elő, és hogy az ismételt kábítószer-használat kiváltja a striatális D2R csökkenését. Valójában egy olyan személyekkel végzett vizsgálatban, akik annak ellenére, hogy fennállnak az alkoholizmus magas kockázata (az alkoholizmus pozitív családi anamnézise), nem voltak alkoholisták, a normálnál magasabb striatális D2R rendelkezésre állást mutattunk, amelyet az OFC, ACC és DLPFC normál anyagcseréjéhez társítottak. (25). Ezt úgy értelmeztük, hogy a normális prefrontalis funkció megvédte ezeket az alanyokat az alkoholfogyasztástól.

DA és motiváció az addikcióban

A DA szintén a motivációban (azaz a lendületben, kitartásban és az erősítő stimulus elérésére irányuló erőfeszítésekben) vesz részt számos célrégió - többek között NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsalis striatum és ventrális pallidum - szabályozása révén.34).

A kábítószer-beszerzés fokozott motivációja a függőség egyik jellemzője. A kábítószer-függõ személyek szélsõséges viselkedésbe fognak kerülni, hogy kábítószereket szerezzenek, még a súlyosan káros következmények kárára is (2). A drogkeresés és a kábítószer-fogyasztás válnak a legfontosabb motivációs tényezőikké, amelyek más tevékenységeket kiszorítanak (35). Így a függőséget szenvedő személy felébreszti és motiválja, amikor meg akarja vásárolni a drogot, de hajlamos arra, hogy visszavonuljon és apátia legyen, ha nem droggal kapcsolatos tevékenységeknek van kitéve. Ezt a eltolódást úgy tanulmányozták, hogy összehasonlítottuk a kondicionált jeleknek való kitettségnél bekövetkező agyi aktiválási mintákat azokkal, amelyek ilyen jelek nélkül fordultak elő.

A méregtelenített kokainhasználóknál észlelt prefrontalis aktivitás csökkenésével ellentétben, amikor nem stimulálják őket drogokkal vagy kábítószer-utalásokkal (áttekintés alatt áll. 13), ezek a prefrontalis régiók aktiválódnak, amikor a kokainhasználók vágyát kiváltó ingereknek vannak kitéve (akár drogok, akár dákók) (36-39). Hasonlóképpen, a kokainhasználók röviddel azután, hogy egy kokainharapás epizódját vizsgálták, megnövekedett metabolikus aktivitást mutattak az OFC-ben és az ACC-ben (szintén a hátsó striatumban), ami a vágyhoz kapcsolódott (40).

Ráadásul, amikor összehasonlítottuk az iv MP-re adott választ a kokainfüggõ és nem átengedõ alanyok között, kimutattuk, hogy az MP csak a függõkben szenvedõk körében fokozta az anyagcserét a ventrális ACC-ben és a mediális OFC-ben (a vágyhoz kapcsolódó hatás), míg ezekben a régiókban csökkentette az anyagcserét. nem kötelező tárgyak (41). Ez arra utal, hogy ezeknek a prefrontalis régióknak a gyógyszeres expozícióval történő aktiválása specifikus lehet a függőség szempontjából, és a gyógyszer iránti fokozott vágyhoz kapcsolódhat. Ezenkívül egy későbbi vizsgálatban, amelyben arra késztettük a kokainfüggő alanyokat, hogy célzottan gátolják a vágyat, amikor gyógyszeres jelzéseknek vannak kitéve, megmutattuk, hogy azok a személyek, akik sikeresen gátolják a vágyot, csökkent az anyagcsere mediális OFC-ben (az erősítő motivációs értéke) és NAc-ban ( jutalom) (42).

Ezek az eredmények megerősítik az OFC, az ACC és a striatum szerepét a fokozott motivációban a drog függőség előállításához.

A függőség rendszermodellje

A fentiekben foglaltaknak megfelelően számos agyi áramlás releváns a függőség neurobiológiájában. Itt kiemeltük ezeknek a köröknek a négyét: jutalom / ösztönzés, motiváció / hajlandóság, kondicionálás / szokások és gátló kontroll / végrehajtó funkció (Ábra 5). A hangulatszabályozó kör (hozzájárul a stressz reakcióképességének szabályozásához) és az interocepciós kör (hozzájárul a kábítószer-vágy és a hangulat tudatosságához) szintén részt vesznek a függőségben, ám az emberi agyban való részvételüket sokkal kevésbé vizsgálták. Ezen áramkörök megszakításának következményei a gyógyszer fokozott motivációs értéke (a megtanult asszociációk révén a kondicionálás és a szokások révén) más erősítők rovására (a jutalmazási kör csökkent érzékenysége miatt), és a szándékos cselekmények gátlásának csökkent képessége. összefüggésben áll a kábítószer szedésének erős vágyával (másodlagos a károsodott végrehajtó funkcióhoz), amely függőséget okozó kábítószer-fogyasztást eredményez (35).

Nagyobb verzió megtekintése:

• Ezen az oldalon
• Új ablakban

• Töltse le a PowerPoint Slide-t

Fig. 5.

A függőség alapjául szolgáló, kölcsönhatásba lépő áramkörök hálózatát javasló modell: jutalom (nucleus carrbens, VTA és ventrális pallidum), kondicionálás / memória (amygdala, medialis OFC a só hozzáadásához, hippokampusz és hátsó striatum a szokásokhoz), végrehajtó kontroll (DLPFC, ACC , alacsonyabb szintű elülső kéreg és oldalsó OFC) és motiváció / meghajtó képesség (medialis OFC a só felvételéhez, ventrális ACC, VTA, SN, hátsó striatum és motoros kéreg). Nac, atommagok. (A) Ha ezek az áramkörök kiegyensúlyozottak, ez megfelelő gátló ellenőrzést és döntéshozatalt eredményez. (B) A függőség alatt, amikor a jutalom, a motiváció és a memória körében a gyógyszer fokozott várakozási értéke meghaladja a kontroll áramkört, ez pozitív visszacsatolási hurkot támogat a gyógyszer fogyasztásával, amelyet a motiváció fokozott aktiválása tart fenn. meghajtó és memória áramkörök. Ezek az áramkörök kölcsönhatásba lépnek a hangulati szabályozásban részt vevő áramkörökkel, ideértve a stressz reakcióképességét (amely magában foglalja az amygdala és a hipotalamust) és az interocepciót (amely magában foglalja az izolát és az ACC-t, és hozzájárul a vágy tudatosításához). Számos neurotranszmitter vesz részt ezekben a neuroadapciókban, köztük a glutamát, a GABA, a norepinefrin, a kortikotropikus felszabadító faktor és az opioid receptorok. CRF, kortikotróp felszabadító faktor; NE, norepinefrin. A ref. Engedélyével módosítva 35; engedély továbbadása a Copyright Clearance Center, Inc. útján

Annak ellenére, hogy valószínű, hogy a DA változásai bizonyos függő viselkedésekhez vezetnek a függőségben, az is lehetséges, hogy egyes DA változások tükrözik más neurotranszmitterek hiányosságainak kompenzálására tett kísérleteket, különösen azért, mert a DA-t a glutamát modulálja (a GABA-t kevésbé vizsgálták). A kortikostriatális glutamátergális terminálok felelősek a jól bevált viselkedés megtanulásáért és az ilyen viselkedés megváltoztatásáért, amikor már nem alkalmazkodnak, és ezekben a vetületekben (és az amygdalostriatalis glutamát útvonalakban) az ismételt gyógyszerhasználat (ideértve a glutamát szinaptikus felszabadulásának csökkent szabályozását is) neuroadapcióit befolyásolja. a kábítószer-keresés fokozott motivációjában, amely függőségben fordul elő (5). A krónikus gyógyszeres expozícióval járó glutamát-indukált neuroplaszticitás káros következményei szintén valószínűleg szerepet játszanak a függőségekben szenvedő egyéneknél jelentett prefrontalis funkciókárosodásban, amelyek a gátló kontroll zavarát okozzák, valamint a rosszul érzékeny viselkedés megváltoztatásának képtelenségét és a gyógyszerhasználat káros következményeinek megtanulását.

Ez a modell a függőség hosszú távú terápiás megközelítését javasolja a gyógyszerek erősítő tulajdonságainak csökkentésére, a természetes erősítők jutalmazó tulajdonságainak fokozására, a kondicionált tanulmányozott összefüggések gátlására, a nem gyógyszerrel összefüggő tevékenységek motivációjának fokozására és a gátló kontroll megerősítésére.