Dorsális striatális áramkörök a szokásokhoz, kényszerekhez és függőségekhez (2019)

Absztrakt

Szokások kötegei

"Ha az élőlényeket kívülről nézjük, akkor az egyik első dolog, ami ránk támad, hogy ezek szokások" (James, 1890). A viselkedés automatizmusa, amint azt ékesszerűen fejezi ki William James „Szokás” című traktátuma, létezésünk alapvető eleme, és elengedhetetlen a kognitív képességeink felszabadításához, így új és összetett tapasztalatokba vonhatók, amint azt James tovább fejleszti. : “Minél több mindennapi életünk részletét át tudjuk adni az automatizmus könnyű őrizetének, annál inkább szabadon engedjük felszabadító képességünket saját megfelelő munkájukhoz.." (James, 1890). James ugyanakkor nagyon világos volt, hogy a szokások ugyanazon tulajdonságai felelősek a szabadságunk legsúlyosabb korlátozásáért is. „A szokás tehát a társadalom hatalmas lendkeréke, legértékesebb konzervatív ügynöke. Ez önmagában tartja minket a szertartás határain belül ...„A szokások kialakulásának és az adaptív és rosszul adaptív viselkedésben játszott szerepének alapos áttekintése történt, a legátfogóbb módon a jelenlegi viselkedéstudományi vélemény (Knowlton és Diedrichsen, 2018). Az alábbiakban összefoglaljuk az irodalom rövid ismertetését a szokások és szélsőségesebb párjuk, kényszereik és függőségük idegi áramkörének alapjairól, a striatális áramkörökre összpontosítva, amelyeket elsősorban rágcsálók derítettek elő. Az automatikus viselkedés által használt általános áramkörök áttekintésével kezdjük, kiemelve a háti striatum és a bemenetek fontosságát ebben a struktúrában. Később leírjuk a szokások, kényszerek és függőségek tanulmányozására használt viselkedési modelleket, majd ezen viselkedés idegáramkörét vizsgáljuk az elemzés egyre nagyobb felbontása mellett. Bemutatjuk a striatum dorsolaterális és dorsomedialis alrégióinak kialakult szerepét a viselkedés automatizmusában, majd áttekintjük a különféle striatális bemeneti struktúrák szerepének komplex képét, valamint a specifikus sejtes és szinaptikus módosításokat. Végül egy ütemtervet javasolunk a jövőbeli vizsgálatokhoz, integrálva a feltörekvő molekuláris és áramköri elemzési módszereket a striatális sejttípusok többdimenziós sokféleségének egyre részletesebb ismeretével az automatikus viselkedés alapjául szolgáló áramkörök elemzése céljából.

Mik a szokások, kényszerek és függőségek, és hogyan kapcsolódnak egymáshoz?

Intuitív értelemben a szokás kifejezést olyan magatartások leírására használjuk, amelyek annyira beleakadtak, hogy szinte automatikusan, az eredmény függetlenségével végezzük el őket (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins és Costa, 2017), és amelyek szélsőséges formában kényszerré vagy függőséggé válhatnak. Ez ellentétben áll a célorientált, célzott magatartással, amelyben egy tevékenységet kifejezetten a kívánt eredmény elérése céljából hajtanak végre (Valentin et al., 2007; Graybiel, 2008; Gremel és Costa, 2013; Robbins és Costa, 2017; Nonomura és munkatársai, 2018; 1A, B. ábra). A célorientált és a szokásos magatartás megkülönböztethető a jutalom leértékelődése iránti differenciált érzékenységükkel (azaz az eredmény értékének csökkentése; 1C ábra). A céltudatos viselkedés csökken, ha az eredmény már nem kívánatos, míg a szokásos teljesítmény továbbra is fennmarad, mivel a szokásos viselkedés kialakulása során a cselekvés elválasztódik az eredménytől, és a teljesítményt inkább az antecidens ingerek és / vagy érzelmi állapotok vezérlik. A szokásos viselkedés tehát a viselkedés automatizmusával jár együtt, és csökken az erősítés iránti támaszkodás. Így a szokásokat a múltbeli tapasztalatok alakítják ki, és számítási hatékonyság és rugalmatlanság jellemzi, szemben a célközpontú viselkedéssel, amelyet a jövőbeli következmények aktív megfontolása, a magas számítási költségek és az alkalmazkodó rugalmasság jellemzi a változó környezetekben (Daw et al., 2005). A legfontosabb előnyök az automatikus működés és a megerősítéstől való függetlenség, amely lehetővé teszi az agy számára, hogy felszabadítsa a sebességet korlátozó figyelmi és döntéshozatali erőforrásokat. Az automatizmus ugyanakkor ártalmas is lehet, alapot képezve a rosszul alkalmazkodó szokások kialakulásának, amely szélsőséges esetben kényszereket és függőségeket okozhat (1A, B. ábra). A kényszerek és függőségek központi jellemzője a korábban kifizetődő stimulus folytatása, annak egyértelmű jelenléte ellenére a káros következményekkel (Lüscher és Malenka, 2011; Volkow és Morál, 2015). A függőségnek ez a jellegzetessége, az akcióteljesítmény a büntetés ellenére is tekinthető a szokásos viselkedés szélsőségességének (1A – C).

A szokások, kényszerek és függőségek intim kapcsolatát nyilvánvalóvá teszi e kategóriák viselkedésének véletlenszerű kifejezése. Például az obszesszív-kompulzív rendellenességgel (OCD) szenvedő betegek szintén fokozott hajlamot mutatnak a szokásos viselkedés uralmára (Gillan et al., 2011, 2016). Ezenkívül a visszaélések kábítószernek való kitettsége, valamint az ízletes ételek túlzott evése elősegíti a szokások kialakulását (Everitt és Robbins, 2016). Így a kokainfüggők nagyobb hajlamot mutatnak a szokások kialakulására (Ersche et al. 2016), és az alkohol expozíciója felgyorsítja a szokásos viselkedés kialakulását (Corbit et al., 2012; Hogarth és munkatársai, 2012). A viselkedés automatizmusának e patológiás állapotairól kimutatták, hogy az átfedő áramköröket alkalmazzák.

A megerősítés megtanulásának és a viselkedés automatizmusának alapjául szolgáló közös limbikus áramkör

Az instrumentális tanulásban és a viselkedés (szokások, kényszerek és függőségek) automatizálásában részt vevő idegi körök között szerepelnek a striatum, a középsó agy dopaminerg magjai és a cortex régiói, amelyek a striatumba nyúlnak ki. Ezek az áramkörök képezik a jelen cikk elsődleges hangsúlyát, bár meg kell jegyezni, hogy az amygdala, thalamus, pallidum és más limbikus régiók, amelyek a szélesebb bazális ganglion áramkör részét képezik, szintén részt vesznek ebben a viselkedésben. Régóta ismert, hogy a striatum és az ahhoz kapcsolódó áramkörök kulcsszerepet játszanak a megerősítő tanulásban és a szokásokban, kényszerekben és függőségekben tapasztalható viselkedési automatizmus kialakításában. Az agy, amely a ventrális testmental (VTA) középső agyi idegsejtekből áll, és a ventrális striatumba nyúlik ki, az az agyban rejlő jutalom és jutalom előrejelzési hibát közvetítő fő áramkör. A visszaélésszerű gyógyszerek ezt az áramkört közvetlenül (pl. Nikotin) vagy közvetett módon (pl. Opioidok) célozzák meg a középsó agy dopamin idegsejt aktivitásának növelésével, és ezáltal javítják a dopamin jelátvitelt a ventrális striatum felszabadulási helyein, vagy közvetlenül gátolják a dopamin újbóli felvételét a felszabadulásakor ( például kokain; Lüscher, 2016). Így a kábítószer-függőség számos tanulmánya olyan neuroplasztikus változásokra összpontosított, amelyek a ventrális striatumban váltanak fel kábítószer-fogyasztás után (Lüscher és Malenka, 2011; Farkas, 2016). Ugyanakkor a szokások kialakulását elsősorban a hátulsó striatumban bekövetkező változások összefüggésében tanulmányozták, amely dopaminerg bemenetet kap a Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), míg a genetikai egér kényszermodellek a rendellenes kortikosztriatális áramkörökre összpontosítottak, nagymértékben bevonva a háti striatumot (Graybiel és Grafton, 2015; Smith és Graybiel, 2016). Így történelmileg megoszlott figyelmet fordítottak a striatumon belül, a ventrális-striatális áramköröket elsősorban a kábítószer-függőség összefüggésében vizsgálták, a dorsalis-striatális áramköröket pedig a célirányos és szokásos megerősítő tanulás során.

Több mint egy évtizeddel ezelőtt azt javasolták, hogy az összes szokásos viselkedés, a szokásoktól kényszerítésig / függőségekig terjedjen, a szokások tanulásának előrehaladtával az aktivitás elmozdulását a ventrálisról a háti striatumra, és a dorsomedialis striatumtól a dorsolateral striatumig, amint a viselkedés automatikussá válik. jobban elmélyült (Everitt és Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). A kortikosztriatális áramkörök anatómiája jól alkalmazható egy ilyen mechanizmus támogatására, mivel a striatum spirálhurkokból áll, amelyek a dopaminerg-striatális áramkörön keresztül mozognak, a ventromedialistól a dorsolateral striatumig felfelé haladva (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Itt áttekinti azt a bizonyítékot, hogy a szokásokat, kényszereket és függőségeket nemcsak a viselkedés automatizmusának fenotípusa köti össze, hanem az alapjául szolgáló idegi áramkörökkel és plaszticitási mechanizmusokkal is. Ez az áttekintő cikk a dorzális-striatális áramkörök alapvető szerepére összpontosít a viselkedés automatizmusának kódolásában annak különféle megnyilvánulásaiban.

Kísérleti paradigmák a szokások, kényszerek és függőségek modellezésére

Két fő kísérleti paradigma uralta a rágcsálók szokásokkal kapcsolatos irodalmát: a) túlzott edzés (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Smith és Graybiel, 2014); és b) véletlenszerű intervallum (RI) képzés (Dickinson, 1985; Hilário et al. 2007; Rossi és Yin, 2012; Robbins és Costa, 2017). Mindkét paradigma során az állatokat egy instrumentális tanulási feladatra képzik, melyben megtanulnak egy műveletet elvégezni jutalom elérése érdekében. A túlzott edzés során sokkal több próba során létrejön és megerősödik az inger és a cselekvés (azaz a válasz) közötti kapcsolat, mint amennyi a feladat megtanításához szükséges. Ezen túllépés során az inger-válasz asszociáció elnyomja az eredetileg erősebb kapcsolatot a jutalmazó eredmény és a függő fellépés között (Graybiel, 2008; Smith és Graybiel, 2014). Az inger-válasz asszociáció erősségét a válasz-kimenetel erősségével úgy mérjük, mint a megtanult akcióteljesítményben való kitartást a kihúzódási kísérletek során a jutalom leértékelését követően (Dickinson, 1985; Rossi és Yin, 2012). Tehát a leértékelést követő akcióteljesítmény arányát mérőszámként használják annak értékelésére, hogy az állatok hogyan váltak el a szokásaikba. Kísérletileg ezt a jutalomdevalvációt gyakran úgy érik el, ha az alanyot eljuttatja a jutalomhoz, vagy párosítja a jutalmat egy riasztó stimulussal.

Noha a túllépés intuitív és előnyös a kísérleti paradigma és a keret egyszerűsége szempontjából, érdemes megjegyezni, hogy a túllépés definíció szerint megköveteli a kísérleti alanyoktól, hogy sokkal több vizsgálatot végezzenek, mint a kontroll alanyok. A kísérleti szám eltérése az alanyok és a kontrollok tapasztalatainak egyensúlyhiányát eredményezi, ami bonyolíthatja a szokások kialakulásának idegi aláírásainak elemzését. A cselekvés és a jutalom közötti kontingencia kísérleti gyengítésének alternatív megközelítése az RI-képzés (Dickinson, 1985; Rossi és Yin, 2012; Robbins és Costa, 2017). A RI-képzés során az állatokat arra képezik, hogy egy meghatározott műveletet hajtsanak végre egy jutalomért, amely akkor válik elérhetővé, amikor az állat az előző jutalom bemutatása óta eltelt véletlenszerű időintervallum után először sikeresen elvégzi a szükséges műveletet. Ez a paradigma elősegíti a tartós, szokásos viselkedést, mivel az alanynak nehéz egyértelmű kapcsolatot kialakítani a cselekvés és az eredmény között. Az RI-képzés leggyakrabban alkalmazott referencia-paradigma a véletlen arányú (RR) képzés (Rossi és Yin, 2012), amelyben a cselekvés és a jutalom közötti kontingencia közvetlenebb. Az RR-képzés nagyrészt elősegíti a RI-képzéshez hasonló viselkedéskimenetet (hasonló cselekvési arány), miközben megőrzi a célirányos viselkedést, érzékeny az devalvációra (1C ábra). Mind a túllépés, mind az RI / RR paradigmákban befolyásolja a cselekvés és az eredmény, vagy a jutalom közötti kontingencia, cél-irányú viselkedést eredményez, ha a válasz-eredmény kontingencia magas, vagy szokásos viselkedést, ha a válasz-eredmény kontingencia alacsony, és az inger-válasz kontingencia magas.

A kábítószer-függőség az állatokon két fő módon modellezhető: az első a nem függő beadás, ahol a gyógyszereket az állatoknak adják anélkül, hogy az állat reakciójától függenek. A második a függő gyógyszer-önigazgatás, ahol a gyógyszert egy működő viselkedésre, például egy kar megnyomására adják be (Wolf, 2016). Míg a nem függő kokain beadása előnyös a kokain expozíciójának paramétereinek kísérleti ellenőrzésében, az önigazgatás jobban megközelíti a kábítószer-keresés emberi tapasztalatait, ahol az egyének droggal kapcsolatos ingereket keresnek és olyan válaszokat végeznek, amelyek korábban kábítószer-fogyasztáshoz vezettek ( Farkas, 2016). A szokásos tanuláshoz hasonlóan a gyógyszeres önbeadásban a kényszeres gyógyszeres keresést kihalási kísérletek során is meg lehet tanulmányozni, amelyeket azután határoznak meg, hogy a teljesítés előre meghatározott kritériumot teljesített. Ezenkívül a gyógyszer önbeadása lehetővé teszi a hosszan tartó gyógyszeres absztinencia hatásának vizsgálatát is, amelynek során kiderült, hogy a drog iránti vágy fokozódik, ezt a „vágy inkubációjának” nevezett jelenségnek (Wolf, 2016).

A kényszeres viselkedés rágcsáló modellei nagyrészt az ismétlődő, sztereotípiás és látszólag céltalan viselkedés, például a kényszeres ápolás viselkedésének nyomon követésén alapulnak (Ahmari, 2016). Fontos szempont, hogy az OCD-szerű viselkedés spontán módon kialakulhat egyértelmű előzetes inger nélkül (Ahmari, 2016). Ezeket a viselkedéseket elsősorban a genetikailag mutáns rágcsálók természetes fejlődésének figyeli meg, nem pedig az ismételt műszeres tanulás révén.

A dorsolateral striatum kulcsszerepet játszik a szokások kialakulásában és a kényszerek / függőségek kialakításában

A dorsalis striatum klasszikusan meditális szempontból van elkülönítve, a dorso-medialis striatum (DMS), és egy laterális aspektus, a dorso-lateral striatum (DLS), amelyek mindkettő jelentős kortikális bemenetet kapnak. Míg az érzékelőmotoros DLS fő bemeneteket vesz fel a szomatoszenzoros és a motorkortikális régiókból, addig az asszociatív DMS fő bemeneteket kap az asszociatív elülső kérgi területekről, például az orbitofrontalis cortexből (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan és munkatársai, 2016; Hunnicutt és munkatársai, 2016). Klasszikus tanulmányok kimutatták, hogy a DMS a célközpontú tevékenységekhez kapcsolódik (Yin és Knowlton, 2004; Yin és munkatársai, 2005; Yin és Knowlton, 2006), míg a DLS szokásos cselekedetekkel jár (Balleine és Dickinson, 1998; Yin és munkatársai, 2004; Yin és Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya és Smith, 2018; 1D). Így a célirányos viselkedés fennmarad a DLS sérülései után (Yin et al. 2004; Yin és Knowlton, 2004, 2006), még hosszabb edzés után is, míg a DMS elváltozása a szokásos viselkedés korai kialakulását eredményezi (Yin et al., 2005; Yin és Knowlton, 2006). A DLS már régóta részt vesz a cselekvési szekvenciák végrehajtásában (O'Hare et al., 2018), mindkét veleszületett szekvencia, például ápolás (Aldridge és Berridge, 1998), valamint olyan megszerzett készségeket, mint például az egyensúly megtanulása egy gyorsuló rotarodon (Yin et al., 2009). Ezek a sérülékalapú tanulmányok fogalmi keretet jelentenek a DMS és a DLS szerepének jelenlegi megértéséhez a célirányú és a szokásos viselkedés szabályozásában.

Ezt követően számos, a DMS és a DLS szokások kialakításában játszott befolyásos tanulmányainak sorozatában tetrodekat használtunk a hátsó striatumban lévő neuronok aktivitási mintáinak nyomon követésére, miközben a patkányok túlléptek egy meghatározott tanulási feladaton: T-labirintus futtatása a ételjutalom (1E). Ez vezetett a megfigyeléshez feladat-sorozat a DLS tevékenységi mintái, amelyek a szokásos viselkedés megszerzésével párhuzamosan merültek fel. Ban ben feladat-sorozat aktivitás, a nagyon aktív DLS idegsejtekről beszámoltak arról, hogy a viselkedési rutin megkezdésekor és befejezésekor tüzet okoznak, és ez egy olyan aktivitási mintázat, amely a túlzott edzéssel erősödik (Jog et al., 1999; Barnes és munkatársai, 2005; Thorn és munkatársai, 2010; Smith és Graybiel, 2013; 1E). Fontos szempont, hogy a DLS-ben az ilyen feladat-csoportosítást vagy az akció-szekvenciához kapcsolódó aktivitást patkányokban is megfigyelték (Martiros et al., 2018) és egerek (Jin és Costa, 2010; Jin és munkatársai, 2014) egy egymást követő kar-megnyomó feladat során. Egy kontrasztos jelenség figyelhető meg a DMS-ben, ahol a neurális aktivitás következetesen megemelkedik egy viselkedési rutin teljes végrehajtása során, különösen egy új instrumentális viselkedés megszerzésének kezdeti szakaszaiban (Yin et al., 2009; Thorn és munkatársai, 2010; Gremel és Costa, 2013). Ez a DMS-aktivitás ezután elmúlik, amikor az állatokat túllépik (Yin et al., 2009; Gremel és Costa, 2013), amely megfelel annak az időkeretnek, amikor a feladat-csoportosítási tevékenység megjelenik a DLS-ben. Meg kell jegyezni, hogy a DLS feladatcsoportosítási aktivitását ezen alrégió legaktívabban aktív idegsejtjeinek egy részén figyelték meg (Barnes et al. 2005; Martiros és munkatársai, 2018). Valójában a DLS idegsejtjeinek többsége aktivitást mutat a teljes szokásos rutin teljes végrehajtása során: egerekben, akik jól képzettek voltak, hogy szokásos módon gyorsítsák fel a futópadon való futást jutalom elérése érdekében, idegi aktivitás volt a DLS-ben a rutin egészében, a feladat különböző szenzor-motoros tulajdonságait kódoló eltérő striatális neuronokkal (Rueda-orozco és Robbe, 2015).

Nevezetesen, hogy számos bizonyítékforrás arra utal, hogy a szokásos viselkedés DLS-vezérlése és a célközpontú viselkedés DMS-vezérlése valószínűleg párhuzamosan alakul ki, és különféleképpen versenyezhetnek egymással vagy együttműködhetnek a cselekvések felett (Daw et al., 2005; Yin és Knowlton, 2006; Gremel és Costa, 2013; Smith és Graybiel, 2014; Kupferschmidt és munkatársai, 2017; Robbins és Costa, 2017). Például a DLS inaktiválása a szokásos viselkedés kialakulását követően helyreállíthatja a célirányú reagálást (Yin és Knowlton, 2006). Ezenkívül a DLS léziók vagy az optogenetikus elnémítás felgyorsíthatják a tanulást az edzés korai szakaszában (Bradfield és Balleine, 2013; Bergstrom és munkatársai, 2018), valószínűleg azzal, hogy az irányítást a célközpontú rendszerekre helyezi át. Tehát a szokások kialakulása során felmerülő kulcsfontosságú átmenet az aktivitás relatív nyugvása a DMS-ben, amely egybeesik a DLS általában megnövekedett aktivitásával, beleértve a feladat-csoportosítást (Thorn et al., 2010; Gremel és Costa, 2013).

A kényszerekben a dorsalis striatum is központi szerepet játszik, mivel számos OCD genetikai modelljének vizsgálata, nevezetesen a SAPAP3^{- / -} modell szerint, a striatális áramkörökben az aktivitás megszakad, egybeesik a kényszeres viselkedés kifejezésével. Amint később megvitatjuk, ezek a tanulmányok azok a striatális régiókra összpontosultak, amelyekbe az orbitofrontalis / szekunder motoros kortikális területek kihúzódnak, beleértve a ventromedialitást (Ahmari et al. 2013), centromedialis (Burguière et al., 2013), valamint a háti striatum központi alrégiói (Corbit et al., 2019). Ezen túlmenően bizonyítékok vannak arra, hogy a dorsolateral striatum funkcionálisan szükséges a kényszeres ápolás szekvenálásához, mivel a DLS sérüléssel bíró patkányok az ápolási szekvenciák sztereotípiájában zavarokat fejeznek ki (Cromwell és Berridge, 1996; Kalueff et al. 2016).

A szokások kialakulásával és a kényszerítéssel kapcsolatos tanulmányokkal ellentétben, amelyek elsősorban a háti striatumra koncentrálnak, a kábítószer-függőséggel kapcsolatos tanulmányok többsége a mezolimbikus, ventrális striatális „jutalom” útvonalra összpontosított (Lüscher és Malenka, 2011; Volkow és Morál, 2015; Farkas, 2016; Francis és munkatársai, 2019). A dorsalis striatum olyan kutatásai, amelyek a kábítószer-kereső magatartásra irányultak (elsősorban az alkohol és a kokain tanulmányozásakor), azt mutatták, hogy ez összekapcsolódik a neurális aktivitás mediális-laterális átmenetével ebben a kistérségben (Corbit, 2018). A patkányokon történő elhúzódó kokain önbeadás a kokain keresésének tartósan eredményezi, még aktív büntetés esetén is (Vanderschuren és Everitt, 2004). A kokain önbeadása során a dopamin felszabadulást észlelik a háti striatumban (Ito et al. 2002), és a DLS inaktiválása blokkolja a kábítószer-előrejelző utalások büntetés-rezisztens keresését (Jonkman et al., 2012). Valójában, bár a ventrális striatális körökben végzett tevékenység egyértelműen elengedhetetlen a kényszeres kokain kifejlesztéséhez, hosszabb adagolás után a dorsalis-striatális körök egyre inkább elköteleződnek a drogkeresés támogatása érdekében (Belin és Everitt, 2008; Belin és munkatársai, 2009). Ezenkívül, amint a hátsó striatum bekapcsolódik, további aktivitás-váltás történik, a DMS-központúról a DLS-centrikusra. A kábítószer-keresés kezdetben célközpontú, és a DMS-t magában foglaló hálózattól függ (Corbit et al. 2012; Murray és munkatársai, 2014). Hosszú expozíció után azonban a drogkeresés szokásossá válik, az idegi aktivitástól és a DLS dopamin hatásától függően. Valójában azok a patkányok, amelyek arra vannak kiképezve, hogy a kokainért juttassanak nyomást egy karra, csökkentik a kar nyomását a dopamin receptor antagonisták perfúziója miatt a DMS-ben az edzés korai szakaszában és a DLS-ben a túlzott edzés után (Vanderschuren et al., 2005; Murray és munkatársai, 2012). A drogkeresésnek ezt a csökkenését patkányokban a lidokain által indukált DLS inaktiváció következményeként is megfigyelték (Zapata et al. 2010). Ezenkívül arról számoltak be, hogy az alkoholnak való kitettség gátolja a tüskés vetületi idegsejteket (SPN) a DLS-ben, potenciális mechanizmust biztosítva az automatizmusra való áttéréshez (Wilcox et al., 2014; Patton és munkatársai, 2016). Ezen felül kimutatták, hogy a DLS patkányokban szükséges a szokásos heroinkeresés kialakításához (Hodebourg et al. 2018). Ezenkívül a nikotinnal való hosszú távú kitettség megváltoztatja a patkányok DLS szinaptikus plaszticitását, megzavarva az endokannabinoid-mediált hosszú távú depressziót (LTD; Adermark et al., 2019). Így a háti striatum, és különösen a DLS szerepet játszik a szokásos kábítószer-keresés fejlesztésében. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a hátsó striatumnak a kábítószer-függőségben játszott szerepére vonatkozó bizonyítékok száma még mindig elmarad a ventralis striatumról ismerttől. További kutatások segítenek tisztázni a háti striatum szerepét az addiktív viselkedésben.

Kortikosztriatális áramkör és egyéb viselkedési automatikus működés alapjául szolgáló limbikus áramkörök

A striatum több kortikális régióból érkezik bemenetek (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan és munkatársai, 2016; Hunnicutt és munkatársai, 2016) és a striatumba történő prefrontalis bemenetekről kimutatták, hogy jelentős szerepet játszanak mind a célirányú, mind a szokásos viselkedésben (Gourley és Taylor, 2016; Smith és Laiks, 2017; Amaya és Smith, 2018). A műszeres és automatikus viselkedésben részt vevő fő frontális struktúrák a prebicikális kéreg (PL) és az infralimbikus kéreg (IL) Amaya és Smith, 2018 a medialis prefrontalis kéregben (mPFC), valamint az OFC-ben, amely a PFC ventrális részében található.

Érdekes módon úgy tűnik, hogy az mPFC két alszerkezete, az IL és a PL ellentétes szerepet játszik a cél és a szokás közötti egyensúly megteremtésében, az IL támogatja a szokásos viselkedést, és a PL támogatja a célirányos viselkedést (Smith és Laiks, 2017; Amaya és Smith, 2018). Az IL feladat-csoportosító tevékenységet mutat, hasonlóan a DLS-ben megfigyelt aktivitáshoz a szokásos tanulás során (Smith és Graybiel, 2013). Ezenkívül az IL krónikus perturbációja megzavarja mind a szokások kialakulását, mind a kifejeződést (Smith et al., 2012; Smith és Graybiel, 2013), míg optogenetikus gátlása megzavarja a szokás kifejeződését (Smith et al., 2012).

Eközben a patkányok PL-s elváltozásai csökkentik célzott célú cselekvésképességüket, előmozdítva a patkányokat a szokásos viselkedés felé (Balleine és Dickinson, 1998; Corbit és Balleine, 2003; Killcross és Cout Bureau, 2003; Balleine és O'Doherty, 2010). Valójában a patkányokkal végzett legújabb tanulmányok azt mutatták, hogy a hátsó DMS-be (pDMS) történő PL-bemenetek szükségesek a cél-orientált tanuláshoz: patkányokban, amelyeknél nincs ez a PL-pDMS-kapcsolat, nem sikerül csökkenteni a instrumentális válaszadást a jutalom leértékelődése után (Hart et al. ., 2018a,b). Így a DMS-be történő PL-bemenet erősségének csökkentése lehetővé tenné az automatikus működés kialakulását, amelyet a DLS-en konvergáló szenzor-motoros kortikosztriatális áramkörök közvetítenek. Valójában a PL-idegsejtek csökkent aktivitását figyelték meg azokban a patkányokban, akik hosszabb ideig tartó képzésen mentek keresztül a kokain önbeadására; Eközben a PL-idegsejtek stimulálása csökkentette a kényszeres kokainkeresés mértékét ezeken a kényszeresen önszabályozó patkányokon (Chen et al., 2013). Ezek az adatok együttesen alátámasztják, hogy az IL tevékenysége fontos a szokásos viselkedés szempontjából, míg a PL tevékenység megkönnyíti a célirányú viselkedést.

Számos jelentés bonyolítja ezt az egyszerű IL = szokást; PL = célirányú nézet. Például arról számoltak be, hogy a PL részt vesz a kábítószer-keresések visszahalálozás utáni helyreállításának megkönnyítésében. A gyógyszerrel szembeni reagálás ezen visszaállítása előidézhető a kábítószerrel összefüggő jelzések újbóli kitettségével, maga a gyógyszer fogyasztásával vagy egy stresszes tapasztalattal (McFarland és Kalivas, 2001; McFarland és munkatársai, 2004; Gipson és munkatársai, 2013; Ma és mtsai. 2014; Moorman és munkatársai, 2015; Gourley és Taylor, 2016; McGlinchey és munkatársai, 2016). Ugyanakkor bizonyítékok támasztják alá az IL szerepét a kábítószer-fogamzásgátló tanulás vezetésében (Peters et al., 2008; Ma és mtsai. 2014; Moorman és munkatársai, 2015; Gourley és Taylor, 2016; Gutman és munkatársai, 2017), szemben a szokás-kifejezéssel. Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy a PL általában egy „menj” jelet közvetít, és a kábítószer-keresési reakciókat váltja ki, különösen az extinktináció utáni helyreállítás során, míg ezzel szemben az IL „nem megy” jelet küld, amely a kihaláshoz szükséges. a drog-jutalom instrumentális tanulásában (Moorman et al., 2015; Gourley és Taylor, 2016). Ezek az eredmények potenciálisan ellentmondásban vannak a szokások irodalmával, mivel az IL elősegíti a válaszadás kihalását a gyógyszer-jutalom paradigmában, és úgy tűnik, hogy megkönnyíti a válaszadást a szokások tanulási paradigmáiban, miközben a PL ellentétes szerepet játszhat minden paradigmában. Ennek az eltérésnek az egyik lehetséges magyarázata az, hogy ha az mPFC (PL és IL) és a striatum közötti konkrét előrejelzéseket vizsgálják a kábítószer-keresés során, akkor azok a ventrális striatumra vonatkoznak (McFarland és Kalivas, 2001; Peters és munkatársai, 2008; Ma és mtsai. 2014; Gourley és Taylor, 2016). Ezzel szemben a szokások kialakulásakor nagyobb figyelmet kapott a PL / IL és a háti striatum régiói közötti előrejelzések (Smith és Laiks, 2017; Hart és munkatársai, 2018a,b).

Az OFC fontos szerepet játszik az instrumentális viselkedésben is, mivel bizonyítékok támasztják alá az OFC elképzelését, amely elősegíti a célorientált viselkedést. Az OFC azonban egy nagy kortikális struktúra, több alrégióval, és szerepe az instrumentális viselkedésben és a gazdasági választásban változatosnak és összetettnek tűnik (Stalnaker et al. 2015; Gremel és munkatársai, 2016; Gardner és munkatársai, 2018; Panayi és Killcross, 2018; Zhou és munkatársai: 2019). Az OFC multiszenzoros bemeneteket fogad (Gourley és Taylor, 2016), a szaruhártya elülső / köztes DMS-jéhez és középső régiójába vetül, és kimutatták, hogy olyan aktivitást mutat, amely korrelál az adott stimulushoz rendelt jutalommal (Zhou et al., 2019). Az OFC nagyobb aktivitást mutat a célirányos viselkedés során, és hasonlóan a DMS-idegsejtekhez, különösen aktív a véletlenszerű arányú emelőpréselés során, amikor az akció-jutalom kontingencia magas (Gremel és Costa, 2013; Gremel és munkatársai, 2016). Az OFC stimuláció növelheti az egerek célirányosságát, és csökkentheti az egerek szokásvezérelt fogantyújának megnyomásának mértékét (Gremel et al. 2016). Ezenkívül a DMS-bemenő OFC bemenetek endokannabinoid-függő (eCB) -LTD az egereket a szokásos viselkedés felé tolja el, és további bizonyítékokat szolgáltat a célirányos és az szokásos viselkedés közötti versenyre vonatkozóan - oly módon, hogy ha az OFC-DMS út aktivitása csökken. (pl. az eCB-LTD-n keresztül), akkor a DLS-útvonal érvényesül, előmozdítva a szokásos viselkedést (Gremel et al., 2016).

Érdekes, hogy az OFC-striatális áramkörök szintén befolyásolják a kényszeres viselkedési automatikus működést. A caudate (a humán DMS) szerkezetének, összekapcsolhatóságának és aktivitásának rendellenességeit figyelték meg OCD betegekben (Carmin et al., 2002; Guehl és munkatársai, 2008; Sakai és mtsai. 2011; Fan és munkatársai, 2012). Ezen felül három OCD genetikai egérmodellt jellemeztek (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} és a Slitrk5^{- / -}), és mindegyikükben a megfigyelt fő áramkör-fenotípus a kortikostriatális szinaptikus transzmisszió megszakadása volt, különös tekintettel az OFC bemeneteire (Nordstrom és Burton, 2002; Welch és munkatársai, 2007; Shmelkov és munkatársai, 2010; Burguière et al., 2013, 2015). Valójában a mediális OFC krónikus aktiválása az egerekben az OCD-szerű ápoló viselkedés kialakulásához vezet, és a ventromedialis striatális SPN-k tartós aktivitását idézi elő (Ahmari et al., 2013). Ezzel szemben a laterális OFC (lOFC) optogenetikus stimulációjáról számoltak be arról, hogy csökkentik a géntechnológiával módosított egerekben az ápolási viselkedés előfordulását, amely kényszeresen vőlegényes, miközben aktiválja az előrehaladás gátlását a striatumban (Burguière et al., 2013). Ezenkívül egy nemrégiben készült jelentés összehasonlította az OFC-striatális oldalirányú aktivitást az SAPAP2 szomszédos M3 kéregből származó vetületekben lévő aktivitással.^{- / -} egér modell OCD. Megállapították, hogy a SAPAP3^{- / -} A mutáns, a striatális SPN-kbe bejutó LOFC bemenetek erősebbek voltak, míg az M2 bemenet mind az SPN-ekbe, mind a gyors ütemű interneuronokba (FSI) a striatumban megnövekedett 6-szorossá vált, ami azt sugallja, hogy az M2, és nem az LOFC bemenetek vezetik a kényszeres ápolást ( Corbit és munkatársai, 2019). Eközben egy másik tanulmány azt találta, hogy az etanol kényszeres fogyasztása csökkentette az OFC-bevitelt a D1R-t expresszáló DMS-idegsejtekbe az etanol elvonása során, csökkenti a célirányos viselkedést, és szokásos alkoholfogyasztást eredményez (Renteria et al., 2018). Így a közelmúltbeli eredmények közül sok arra utal, hogy az OFC hipoaktivitása megfelel az automatikus viselkedésnek, és legalábbis bizonyos esetekben az OFC projekciók aktiválása ellensúlyozhatja ezt az automatikus működést, nem pedig meghajthatja azt. Ugyanakkor egy újabb, a függőség egérmodelljét leíró cikkben (amely a VTA-dopamin neuronok önstimulációján alapul) megfigyelték a szinapszisok fokozódását az LOFC-ből a hátsó striatum központi részébe (Pascoli et al., 2018). Így, bár van jelentős irodalom, amely dokumentálja az OFC előrejelzéseit a striatumra a viselkedés automatizmusában, úgy tűnik, hogy az OFC változatos szerepet játszik az automatikus működés elősegítésében vagy ellensúlyozásában. Ezért további kutatásra van szükség az OFC-striatális kapcsolatok alapelveinek és azok vezetésében és / vagy az automatikus viselkedés gátlásában betöltött szerepének tisztázása érdekében.

Mivel a striatum másik fő bemeneti forrása, a középső agy dopamin neuronok a jutalmazási áramkör alapvető alkotóelemei, és az ilyen neuronok mind a VTA, mind az SNc-ben egyidejűleg küldik a striatumot, a PFC-t és az egyéb előagy célpontjait (Volkow és Morales, 2015; Everitt és Robbins, 2016; Lüscher, 2016). A dopamin a striatális fellépés és a célirányos viselkedésről a szokásos viselkedésre való áttérés kritikus modulátora (Graybiel, 2008; Everitt és Robbins, 2016). Jól bebizonyosodott, hogy a középsó agy dopamin idegsejtek celluláris aktivitása megnövekszik a jutalmazó gyógyszereknek való kitettség során, nagyrészt azért, mert erősödnek a szinaptikus bemenetek ezekre a dopamin neuronokra (Ungless et al., 2001; Lammel és mtsai. 2011; Creed és munkatársai, 2016; Francis és munkatársai, 2019). A plaszticitásmechanizmusok a középső agy dopamin neuronokban is működnek a természetes módon jutalmazott (azaz élelmezési jutalom) szokás kialakulása során, mivel a véletlenszerű intervallumú nyomógombbal történő devalváció utáni szokásos reakció az NMDA receptorok ezen populációjának kifejeződésétől függ (Wang et al., 2011).

Végül, egy további striatum-asszociált szerkezet, amely a szokásos és addiktív viselkedésben szerepet játszik, az amygdala (Lingawi és Balleine, 2012). Fogalmi szempontból az amygdalar kapcsolat érdekes, mivel a szokások kialakulását súlyosbítja a stressz (Dias-Ferreira et al., 2009), amygdalar-striatális áramkörök által közvetített folyamatban. Egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy mind a bazolaterális, mind a központi amygdala (BLA és CeA) irányítja a patkányok szokásos viselkedését; úgy találták, hogy a BLA részt vesz a szokásos reagálásban az edzés korai szakaszában, és a CeA döntő szerepet játszik abban, hogy később a szokásos válaszadást kibővített edzés során generálja (Murray et al., 2015). Ezek az amygdalar áramkörök, és különösen a BLA kulcsszerepet játszanak a valencia hozzárendelésében, és kimutatták, hogy szerepet játszanak az étvágygerjesztő viselkedésben (Kim et al. 2017), míg a CeA-ról kimutatták, hogy szerepet játszik az alkoholfüggőségben (de Guglielmo et al., 2019). Egyik atommagnak nincs közvetlen kapcsolata a DLS-sel (Murray et al., 2015; Hunnicutt és munkatársai, 2016), ezért az amygdala multisynaptic kapcsolatok révén valószínűleg befolyásolja a DLS-t. Mivel a BLA neuronok közvetlenül a ventrális striatumba vetülnek, ezek az amygdalar áramkörök befolyásolhatják a hátsó striatum áramkört keresztül ventrális striatum (Murray et al., 2015).

Összességében az agyrégiókra összpontosítottunk, amelyek a szokásos és kényszeres viselkedés áramkörének kulcscsomóit képviselik. Végül azonban a műszeres magatartás folyamatos és rendezetlen teljesítése, különösen a krónikus kábítószer-használat során, a jutalomban és a figyelemhez kapcsolódó hálózatokban olyan változásokhoz vezet, amelyek valószínűleg magában foglalják a kiegészítő agyi struktúrák, például a ventrális hippokampusz és az izolált kéreg változásait (Everitt és Robbins , 2016). A szélesebb bazális ganglion áramkörökben részt vevő egyéb kulcsszerkezetek szintén valószínűleg fontos szerepet játszanak a viselkedés automatikus automatizálásában. Például a thalamus jelentős vetületet küld a striatumba (Hunnicutt et al., 2016), és a thalamikus magoktól a DMS-ig terjedő specifikus vetületekre van szükség a célorientált viselkedés rugalmasságához (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández et al., 2018).

Striatális sejttípusok, mikroáramkörök, és azok sajátos hozzájárulása a szokásokhoz és kényszerekhez

A striatumon belül az idegsejtek túlnyomó többsége (> 90%) SPN, amelyek nagyjából egyenletesen oszlanak meg a Dopamine D1 receptor (Drd1) expresszáló közvetlen útvonalú SPN-ek (dSPN-ek; közvetlenül a középagy agyba vetülnek, a Substantia Nigra reticulata vagy az SNr), valamint Globus Pallidus internus vagy GPi) és Drd2-expresszáló közvetett útvonalú SPN-ek (iSPN-ek; a Globus Pallidus externusra vagy GPe-re vetülve; Kreitzer és Malenka, 2008; Burke és munkatársai, 2017). A striatum interneuron-populációkat is tartalmaz, beleértve a kolinerg (ChAT) és a Parvalbumin-expresszáló, gyorsan spiking interneuronokat (PV + FSI) (Kreitzer és Malenka, 2008; Burke és munkatársai, 2017).

Az elmúlt évtizedben előrelépés történt a dSPN-ek és az iSPN-k szerepének megfejteni a motoros viselkedésben, a cselekvés kezdeményezésében és az erősítő tanulásban, amelyek mindegyike kombinálva szokásos és kényszeres viselkedést eredményez. Egy évtizeddel ezelőtt egy szemináriumi tanulmány megerősítette a területen elterjedt feltételezést, miszerint a közvetlen útvonalat tartalmazó dSPN-k elősegítik a cselekedeteket / viselkedéseket, míg a közvetett útvonalakban szereplő iSPN-k gátolják a viselkedést (Kravitz et al. 2010; Bariselli és munkatársai, 2019). Most azonban nyilvánvaló, hogy a dSPN-ek és az iSPN-k egyidejűleg aktiválódnak a fellépések kezdeményezésekor (Cui et al., 2013; Tecuapetla et al. 2014, 2016), és így az iSPN-k szerepe sokkal összetettebb, mint az egyszerű, széles viselkedésbeli gátlás (Tecuapetla et al., 2016; Vicente és munkatársai, 2016; Parker és munkatársai, 2018; Bariselli és munkatársai, 2019). Ezenkívül a közelmúltban megfigyelték, hogy mind a dSPN, mind az iSPN lokálisan koncentrált klaszterében a tevékenységek megfelelnek bizonyos tevékenységeknek, mint például balra vagy jobbra fordulás (Barbera et al. 2016; Klaus és munkatársai, 2017; Markowitz és munkatársai, 2018; Parker és munkatársai, 2018). Ennek ellenére számos tanulmány kimutatta, hogy a dSPN-k rövidebb késleltetéssel aktiválódnak, mint az iSPN-k a fellépés kezdetekor (Sippy et al., 2015; O'Hare és munkatársai, 2016). Eközben más tanulmányok kimutatták, hogy a dSPN aktiválása megerősíti a meghatározott cselekvési minták teljesítményét (Sippy et al., 2015; Vicente és munkatársai, 2016), míg az iSPN aktiválása gyengébben megerősítheti a tevékenységeket általánosságban (Vicente et al., 2016) bizonyos összefüggésekben, másutt pedig gátolja az akcióteljesítményt (Kravitz et al., 2010; Sippy és munkatársai, 2015). Így mind a dSPN, mind az iSPN valószínűleg részt vesz egy szokás megtanulásában és végrehajtásában, olyan dSPN aktivitással, amely valószínűleg elősegíti a cselekvés teljesítményét, és az iSPN aktivitással valószínűleg fellépés-specifikus gátló és / vagy megengedő szerepet játszik (Zalocusky et al., 2016; Parker és munkatársai, 2018; Bariselli és munkatársai, 2019). Jelenleg az aktív kutatás témája az, hogy pontosan hogyan koordinálják és módosítják ezeket az SPN útvonalakat az instrumentális tanulás során (Bariselli et al., 2019).

Az SPN mellett a rágcsálókkal kapcsolatos legfrissebb tanulmányok az FSI-ket is bevonják a szokások kialakulásához (Thorn és Graybiel, 2014; O'Hare és munkatársai, 2017; Martiros és munkatársai, 2018). Például az FSI-k aktívak egy karos préseléssel ellátott motor sorrendjének középső szakaszában, amikor a feladat-sorozat Az SPN-k csökkennek (Martiros és munkatársai, 2018). A kényszeres viselkedés kapcsán az OCD egérmodellek egyikében (SAPAP3^{- / -}), a striatális PV idegsejtek számának csökkenését figyelték meg, ami az előrehaladás gátlásának csökkenéséhez vezet, potenciálisan csökkentve a cortico-striatalis bemenetek gátlását (Burguière et al., 2013). Tourette-szindrómában szenvedő betegekben a striatális PV idegsejtek csökkenéséről is beszámoltak (Kalanithi et al. 2005), a rituális, ismétlődő tevékenységek szindróma. Ezenkívül arról számoltak be, hogy az egerekben a striatális PV interneuronok szelektív ablációja megnövekedett sztereotípiás ápolást eredményez, amely az OCD-szerű viselkedés mértéke a rágcsálókban (Kalueff et al. 2016). Mindezen példákban az FSI interneuronok csökkent aktivitása megnövekedett SPN aktivitást eredményez, ami potenciálisan az automatikus viselkedés előmozdításához vezet. Ezen felül a striatális kolinerg interneuronok szintén jelentős szerepet játszanak az SPN plaszticitásának modulálásában (Augustin et al. 2018), és úgy gondolják, hogy a thalamikus hatást közvetítik a célorientált viselkedésben részt vevő striatális áramlatokban (Bradfield et al., 2013; Peak és munkatársai, 2019).

Szinaptikus és molekuláris változások a limbikus áramkörökben a viselkedés automatikus működéséhez

A függőség összefüggésében jelentős előrelépés történt annak meghatározásában, hogy a visszaélésszerű gyógyszerek hogyan befolyásolják a mezenimbimikus ventrális-striatális jutalmazási rendszer szinaptikus plaszticitását, beleértve a VTA-t és a ventrális striatumot, vagy a Nucleus Accumbens-t (NAc). Ezeket a mechanizmusokat másutt (Citri és Malenka, 2008; Lüscher és Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Farkas, 2016; Francis és munkatársai, 2019). Ennek a felülvizsgálatnak a kapcsán azonban számos fontos alapelv merül fel, amelyeket érdemes megemlíteni. Először is, a szinaptikus plaszticitás mechanizmusai mind a VTA, mind a NAc esetében a dopamintól és az NMDAR-receptortól függő hosszú távú plaszticitást érintik (Ungless et al. 2001; Saal és munkatársai, 2003; Conrad és munkatársai, 2008; Lüscher és Malenka, 2011; Farkas, 2016). Másodszor, ezek a változások bemenet-specifikusak, a szinaptikus bemeneteknél a VTA vagy NAc idegsejteknél fordulnak elő (Lammel et al., 2011; Ma és mtsai. 2014; MacAskill és munkatársai, 2014; Pascoli és mtsai. 2014; Farkas, 2016; Barrientos és munkatársai, 2018). Végezetül, a kábítószerrel való expozíciót követő plaszticitás dinamikusan szabályozott (Thomas et al., 2001; Kourrich és mtsai. 2007; Lüscher és Malenka, 2011; Farkas, 2016). A VTA-NAc áramkör celluláris és szinaptikus plaszticitásának ezen szabályai hasznos sablont adhatnak a DLS áramkör plaszticitásának mechanizmusainak kialakításához.

A háti striatumra és a természetes jutalom szokásokra összpontosítva, a szinaptikus modulációt megfigyelték a viselkedés automatizmusával összhangban, elsősorban a kortikostrostiális szinapszisokban. Valójában a célközpontú tevékenységek megszerzését a DMS-en belüli kortikosztriatális szinapszisok szinaptikus plaszticitásával társították, fokozva a transzfert a dSPN-ekre, miközben gyengítették az ISPN-ekbe történő bemenetet (Shan et al. 2014). Eközben a szokásos magában foglaló egerek egér agyszeleteiben megfigyelték, hogy mind a dSPN-ekbe, mind az iSPN-be történő bemenetek erősödtek a hátsó striatumban, bár a dSPN-ekbe történő bevitelt rövidebb késleltetéssel aktiválták, ráadásul a szokások elnyomása korrelált a csak dSPN-k csökkent aktivitásával. (O'Hare et al., 2016). Ezenkívül megfigyelték, hogy a szekunder motoros kéregből a DLS dSPN-ekre (és nem az iSPN-re) történő glutamáterg szinapszisok erősödnek egyszerű szekvenciák megtanulásával (Rothwell et al., 2015). Ezek a tanulmányok a kortikosztriatális-dSPN szinapszisok szelektív módosítására utalnak. A forgórész-kiegyensúlyozó képesség megtanulása során azonban azt találták, hogy a DLS-ben az iSPN-re ható szinaptikus erő megerősödik a képzéssel és kulcsfontosságú a képzett egyensúly megszerzéséhez (Yin et al., 2009), és így a kortikosztriatum-iSPN szinapszis is valószínűleg fontos. Az eddig említett tanulmányokban a rögzített szinaptikus változások posztszinaptikusak voltak. Ugyanakkor egy elegáns tanulmány, amelyben az egerek striatális bemeneteit is megvizsgálta a rotorod kiegyensúlyozása során, tanulmányi indukált aktivitási különbségeket talált az mPFC és az M1 corticostriatalis neuronok szomata és pre-szinaptikus terminusai között, és olyan neuroplasztikus változásokra utalt, amelyek specifikusak voltak a preszinaptikus terminálisokra a tanulás során. (Kupferschmidt et al., 2017). A kényszerekkel összefüggésben a megnövekedett ápolást mutató Sapap3 mutáns egerekben az mESPC gyakorisággal mérve megfigyelték a kortikosztriatális szinapszisok szinaptikus transzmissziójának csökkenését a dSPN-ekre (de nem az iSPN-ekre). 2013). Ez a megállapítás összhangban áll a megtanult készségek / szokások irodalmának nagy részével. Összegezve: szinaptikus változásokat észleltek a hátsó striatumban mind a célirányú, mind a szokásos viselkedés megtanulásakor, többnyire erősítve a bemenetet a DMS és a DLS idegsejtekbe. Nyilvánvaló, hogy még sokkal több kutatást kell még elvégezni annak megfejtésére, hogy a szokások és kényszerek milyen következményekkel járnak a sejttípus-specifikus szinapszisok módosításával a striatumban, pl. Bemenetek a dSPN-ekbe, iSPN-ekbe és a helyi interneuronokba a striatumban.

Előre néző

Ebben a cikkben összefoglaltuk az átfedő dorsalis-striatális-centrikus áramkört, amely felelős a tanulási szokásokból, függőségekből és kényszerekből, kiemelve a DMS-ről a DLS-re való áttérést, mivel a viselkedés automatikusan egyre inkább növekszik. Ezt az átfogó keretet szem előtt tartva megvizsgáljuk a viselkedés automatizmusának mechanizmusaira vonatkozó jövőbeli irányokat, és javaslatot teszünk arra, hogy miként lehet a striatális áramkör felépítésének különféle sajátosságainak jelenlegi megértését kombinálni új molekuláris eszközökkel, hogy betekintést nyújtsunk a terület központi kérdéseibe. Az egyik döntő kérdés az, hogy egy adott automatikus viselkedés hogyan diszpergált a hátsó striatumban? Ha az automatikusságra való áttérés magában foglalja a DMS-ről a DLS-központú áramkörökre való áttérést, akkor ugyanaz az SR viselkedés egyszerre van kódolva a medialis és az oldalsó helyeken, továbbá milyen konkrét sejtek és szinapszisok felelnek meg egy adott asszociáció tárolásának?

Érdekes hipotézis az, hogy a striatális neuronok klaszterének nagy hatótávolságú bemeneti / kimeneti összeköttetése (és a helyi áramkör felépítése) meghatározza annak felvételét egy adott SR viselkedési asszociáció kódolásához (pl. Hallótest beillesztése egy kar nyomógombos válaszához). A közelmúltban felismerték, hogy a dSPN és az iSPN aktivitás egyedi mintái a lokálisan koncentrált SPN klaszterekben korrelálnak a meghatározott műveletek végrehajtásával (Barbera et al. 2016; Klaus és munkatársai, 2017; Markowitz és munkatársai, 2018), és hogy az egyes DLS-idegsejtek érzékelőmotor szempontjából releváns aktivitást mutatnak a szokásos teljesítmény során (Rueda-orozco és Robbe, 2015). Már ismert, hogy a striatum különböző alrégiói a kortikális bemenetek szerint egymást átfedő topográfiai tartományokban vannak szerveződve (Beckstead, 1979; Berendse és munkatársai, 1979; Hintiryan és munkatársai, 2016; Hunnicutt és munkatársai, 2016). Így több különböző dimenzió létezik, amelyek mentén a striatális sejtek besorolhatók (dimenziók, rétegek vagy „maszkok ”ként) ábra 2). Meg lehet határozni a striatális cellát annak térbeli elhelyezkedése alapján (2A ábra), annak neurotranszmitter / sejt típusazonossága (2B ábra), annak csatlakoztathatósága (2C ábra) vagy annak viselkedési társulása (2D). E dimenziók metszéspontja várhatóan meghatározza a konkrét műveleteket kódoló striatális együtteket. Tehát egy adott viselkedésbeli SR asszociáció létrehozásának és megerősítésének feltételezett követelménye lehet a specifikus szenzoros bemenetek ábrázolásáért felelős kortikális neuronok és az akció szempontjából releváns sejtek közötti specifikus kapcsolatok erősítése a striatumban. A striatum szomatoszenzoros szervezete, amelyet a közelmúltban kiemeltek (Robbe, 2018) azt sugallja, hogy a különböző tevékenységek használják a striatális neuronok topográfiailag eloszlatott együtteseit. Ezek a különféle együttesek azonban valószínűleg a helyi áramkörök szervezésének és a plaszticitás általános szabályait használják (Bamford et al. 2018; Bariselli és munkatársai, 2019), amit a striatum viszonylag egységes sejttípusú összetétele határoz meg.

Nyissa meg egy külön ablakban

ábra 2

A striatális neuronok funkcionális meghatározása. (HIRDETÉS) Különböző méretek / rétegek / „maszkok”, amelyek leírják a striatális idegsejteket. (A) Striatal alrégió. (B) Molekuláris / genetikai: A fő striatális sejttípusok magukban foglalják a Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, ChAT + kolinerg interneuronokat és az interneuron populációk számos más altípusát. (C) Homunkuláris: a striatális sejtek preferenciálisan érkeznek a kéreg különböző régióiból. Az érzékelő-motoros bemenetek, amelyek megfelelnek a meghatározott testrészeknek, a Robbe-tól adaptált striatum bizonyos régiókra mutatnak (2018). (D) Feladat-specifikus toborzás: Megmutatjuk a meghatározott viselkedési szekvenciák (Behavior A vs. Behavior B) toborzott neuronok szegregált csoportjait.

Egy adott specifikus SR asszociációt kódoló pontos áramkörök átfogó térképezéséhez felbecsülhetetlen értékű az azonnali-korai gén (IEG) expresszió nagyszabású feltérképezése (FISH és egysejtű RNS-seq segítségével). A mai napig számos tanulmány megvizsgálta az agyi régiók idegi aktivitását, tetrode-felvételek vagy kalcium-képalkotó módszerek felhasználásával, ahol legfeljebb sejtek követhetők. Az idegrendszeri aktivitás elfogulatlan azonosítását a bazális ganglionok szempontjából releváns neuronpopulációkban és genetikai identitásukat felgyorsítják scRNAseq, smFISH és hasonló molekuláris technikák, majd megközelítések követik az idegrendszeri aktivitás célzott nyilvántartását meghatározott neuronpopulációkban (Jun et al., 2017). Az ilyen kísérletek megkönnyítik az egyéni viselkedés lokális lokalizációjának előrehaladását a bazális ganglionáramkörökben. Különösen izgalmas lenne megtalálni a kapcsolat specifikus soros útját: azaz a megkülönböztetett kortikális bemenetetől kezdve a striatális sejtek megfelelő részhalmazán keresztül, végül pedig az egyedi agyi szakaszok kimenetéig.

Ez az eredmény lehetővé teszi a nyomozók számára, hogy kritikus kérdéseket tegyenek fel a viselkedés automatikusságának celluláris és szinaptikus plaszticitásáról. Mivel a striatum a mikroáramkör ismétlődő elemeiből áll, valószínűleg közös szabályok érvényesülnek a striatumon belüli különböző műveletek kódolására. Néhány fő kérdés: a szokás, kényszer vagy függőség kódolása során a dSPN-ek vagy az iSPN-ek aktivitása nagyobb mértékben modulálódik? Az ugyanazt a viselkedést képviselő dSPN-k és iSPN-ek szomszédosan, ugyanabban a lokálisan koncentrált klaszterben ülnek? Ha igen, ellenőriznek-e ugyanazt a viselkedést, vagy az iSPN-k elsősorban a versengő magatartás gátlására szolgálnak (Tecuapetla et al., 2016; Vicente és munkatársai, 2016; Bariselli és munkatársai, 2019)?

Amint egy meghatározott SR nyomat együttes ábrázolása egyértelműen elhatárolódik, felgyorsítja a mikroáramkör szervezését és a plaszticitást szabályozó szabályok vizsgálatát, amint azt a közelmúltban részben sikerült elérni azáltal, hogy a striatumon belül meghallják egy adott hallási inger nyomát (Xiong et al. ., 2015; Chen és munkatársai: 2019). Néhány figyelemre méltó kivételtől (pl. Gremel és Costa, 2013), a legtöbb vizsgálat elsősorban a szokásképzésben részesített állatok körében és a kontrollállatok körében az áramkör tulajdonságainak különbségeit vizsgálta. Ideális esetben az ember képes lenne megcélozni, rögzíteni és manipulálni a viselkedés szempontjából releváns alcsoportjait (2D; Markowitz és munkatársai, 2018; Bariselli és munkatársai, 2019) striatális sejtek anatómiai / „humunkuláris” vetítési mintáik szerint (2A, B. ábra; Hintiryan és munkatársai, 2016; Hunnicutt és munkatársai, 2016), és hasonlítsa össze őket ugyanazon állat szomszédos (a feladat szempontjából irreleváns) neuronokkal.

Ennek a célnak a megvalósításához genetikai hozzáférést lehet elérni egy adott SR asszociációban részt vevő sejtekhez, tevékenységfüggő, sejt-specifikus célzási megközelítések, például TRAP egerek felhasználásával (Guenthner et al. 2013; Luo és munkatársai, 2018; 2D). Hasonlóan a kapcsolat alapú cellás célzás (Schwarz et al., 2015; Luo és munkatársai, 2018) lehetővé fogja tenni a striatális neuronok genetikai hozzáférését, amelyek specifikus bemeneti / kimeneti architektúrát mutatnak (2C ábra). A metszetek közötti genetikai technikák ezután lehetővé teszik e két dimenzió átfedésének megcélzását, alrégió és sejt típusú felbontással. Ezen genetikai technikák elfogadása lehetővé teszi a kutatók számára, hogy azonosítsák a sejtspecifikus belső és szinaptikus plaszticitást a striatumban, amelyet egy adott SR indukált.

Ezután fontos lesz megvizsgálni a genetikailag célzott idegsejtekben az aktivitási minták szükségességét az adott viselkedés kódolására és aktiválására. Például, a szokásos kockakaros préselés fejlesztése során mennyire szükségesek a striatális sejtek emelőkaros préselés közben ennek a viselkedésnek a kifejezésére? Optogenetikai és kemogenetikai megközelítéseket használva sejt-specifikus célzó eszközökkel kombinálva kipróbálható, hogy egy adott együttes vagy a szinapszis típusú aktivitása elengedhetetlen-e egy adott automatikus viselkedéshez, és vajon az együttes aktiválása képes-e indukálni.

Végül: gyorsan növekvő bizonyítékok az genetikai mutációval rendelkező emberektől (Hancock et al., 2018) és a káros élettapasztalatok (Corbit, 2018; Wirz és munkatársai, 2018), amelyek hajlamosak a kényszeres és addiktív rendellenességekre, további lehetőségeket kínálnak a viselkedés automatizmusának alapjául szolgáló mechanizmusok megértésére. Ebben az esetben a CRISPR felhasználása az emberi betegség modellező szervezetekben történő szimulálására elősegítheti a szokásos viselkedés modellezésében bekövetkező jelentős előrehaladást és potenciálisan megfordíthatja azokat. Arra számítunk, hogy az automatikus viselkedésbe történő fokozott idegrendszeri betekintés elősegíti az emberi betegségek kezelését. A kábítószer-függőség tanulmányozásának közelmúltbeli haladása iránymutatásként szolgálhat e tekintetben, mivel a közelmúltbeli terápiás megközelítéseket fejlesztették ki a kábítószerrel való visszaélés által kiváltott plaszticitás körszintű megértése alapján (Creed et al., 2015; Lüscher et al. 2015; Terraneo és munkatársai, 2016).

A szokások kialakulása, az expresszió és a hozzájuk kapcsolódó rendellenességek a viselkedési idegtudomány legalapvetőbb témái, és ezen a téren jelentős előrelépés történt. Arra számíthatunk, hogy a kortiko-basalis ganglion áramköröknek a viselkedés automatizmusának támogatásában játszott szerepének következő évtizede magában foglalja az innovatív molekuláris technikák integrálását és a striatális szervezet különböző anatómiai és funkcionális reprezentációinak átfedését. Az ilyen kombinált nagy felbontású megközelítések hasznosak lesznek a meghatározott áramkörök és szinapszis meghatározásában, valamint a mikroáramkör működésének alapvető szabályainak meghatározásában a hatalmas kortikális-bazális ganglionáramkörben, amely a szokások, kényszerek és függőségek kialakulását és kifejezését irányítja.

Szerzői hozzájárulások

DL, BG és AC írta a kéziratot.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Lábjegyzetek

Referenciák