Megjegyzések: Koob a világ egyik legjobb szakértője. Kutatása az anti-jutalomra összpontosít, mint a függőség és a visszaesés folytatásának mozgatórugója. A jutalomellenes mechanizmusok olyan mechanizmusokra utalnak, amelyek miatt a szenvedélybeteg olyan gagyinak érzi magát, hogy a folyamatos használat révén elkerüli az élményt.
George F. Koob, Ph.D.
Pharmacopsychiatry. 2009 május; 42 (Supply 1): S32 – S41.
Interneten közzétett 2009 május 11. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.
George F. Koob, az addiktív rendellenességek neurobiológiai bizottsága, a Scripps Kutatóintézet, La Jolla, Kalifornia, USA;
Levelezés: George F. Koob, Ph.D., az addiktív rendellenességek neurobiológiai bizottsága, a Scripps Kutatóintézet, az 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, tel: 858-784-7062, fax : 858-784-7405, e-mail: [e-mail védett]
Absztrakt
A kábítószer-függőség fogalmát krónikus, visszaeső, kényszeres gyógyszerhasználatként kezelik, amelynek az agyi hedonikus rendszerek jelentős rendellenessége van. A kényszeres drogfogyasztást az agyszubsztrátok csökkent funkciója kíséri a gyógyszer pozitív megerősítéséhez és az agyi szubsztrátok toborzásához, ami a motivációs visszavonás negatív megerősítését közvetíti. A motivációs elvonás idegi szubsztrátjai (a függőség „sötét oldala”) a kiterjesztett amygdala és az agyi stresszrendszer elemeinek toborzását foglalják magukban, ideértve a kortikotropint felszabadító faktort és a norepinefrint. Ezeket a változásokat, a csökkent jutalom funkcióval kombinálva, feltételezzük, hogy allosztatikus állapotban maradnak, amely erőteljes motivációs hátteret képez a visszaeséshez. A relapszus kulcsfontosságú szerepet játszik a bazolaterális amygdalaban is a korábban kábítószer-kereséssel és a drogmotivációval párosított ingerek motivációs hatásainak közvetítésében. A bazolaterális amygdala kulcsszerepet játszik az érzelmi emlékek közvetítésében általában. Az itt felhozott hipotézis szerint a drogmegvonás motivációs következményei által aktivált agystressz rendszerek nemcsak a negatív megerősítés alapját képezhetik, amely ösztönzi a kábítószer-keresést, hanem olyan asszociatív mechanizmusokat is erősíthetnek, amelyek állandósítják az érzelmi állapotot és segítik az allosztatikus függőség állapotát.
Fogalmi keretet
A kábítószer-függőség, más néven anyagfüggőség, krónikusan visszatérő rendellenesség, amelyet a (1) kényszer a gyógyszer keresésére és bevételére, (2) az ellenőrzés elvesztése a fogyasztás korlátozására és (3) negatív érzelmi állapot kialakulása (pl. diszforia, szorongás, ingerlékenység), ha a gyógyszerhez való hozzáférés megakadályozva van (itt függőségként határozza meg). Noha a negatív érzelmi állapot kialakulása nem az általa meghatározott anyagfüggőség kritériuma Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, 4th kiadás (DSM-IV, [4]), ez tükrözi azt, amit motivációs visszavonásnak hívunk. Mint ilyen, ez a DSM-IV egyik kritériuma és a függőség széles körű tünete [78]. Klinikai szempontból egy visszaélésszerű gyógyszer alkalmi, de korlátozott használata különbözik a kényszeres drogfogyasztástól és a krónikus kábítószer-függőség kialakulásától. A jelenlegi neurobiológiai kutatások fontos célja, hogy megértsék azokat a neurofarmakológiai és neuroadaptive mechanizmusokat a speciális neurokeringésekben, amelyek közvetítik az alkalmi, ellenőrzött drogfogyasztástól való átmenetet, valamint a krónikus függőséget meghatározó kábítószer-keresés és a drogfogyasztással kapcsolatos viselkedési kontroll elvesztését. A kábítószer-függőség olyan rendellenességként fogalmazódik meg, amely az impulzivitástól a kényszeressé válásig halad az összeomlott függőségi ciklusban, amely három szakaszból áll: aggodalom / előrejelzés, túlzott intoxikáció és megvonás / negatív hatás [41, 44, 45].
Különböző elméleti perspektívák, kezdve a kísérleti és a szociális pszichológiától kezdve a neurobiológiáig, egymás fölé helyezhetők, amelyek fogalma úgy fogalmazódik meg, hogy egymásba táplálkoznak, intenzívebbé válnak, és pozitívról negatív megerősítésre mozognak. A pozitív megerősítés olyan helyzetként definiálható, amikor egy stimulus bemutatása növeli a válasz valószínűségét, a negatív megerősítés pedig olyan helyzetet jelenthet, amikor egy stimulus eltávolítása növeli a válasz valószínűségét. A kábítószer-fogyasztás és a gyógyszeres kezelés pozitív megerősítő tulajdonságainak idegi szubsztrátjai domináltak a függőség neurobiológiájának területén. A legfrissebb munka azonban az absztinenciához kapcsolódó negatív érzelmi állapot eltávolításával és a tartós absztinenciával járó negatív megerősítési mechanizmusokkal és a függőségi ciklus előidézési / előrejelzési szakaszának tartós absztinenciájával foglalkozik [34, 37]. A fogalmi keret a függőség „motivációs” aspektusaira épül, és a kábítószer-használatról az addikcióra való áttérésre helyezi a hangsúlyt, amelyben negatív érzelmi állapotok kialakulása (pl. Diszforia, szorongás, ingerlékenység; „sötét oldal” -nak nevezzük) megjelenik a hozzáféréskor. Megakadályozzuk a drogok kezelését, és kulcsfontosságú motivációs alapot teremtenek a függőség kialakulásához és annak fennmaradásához.
Két neurobiológiai áramkört javasolunk a gyógyszerkeresés motivációjának hedonikus szempontjainak kulcsaként: a visszaélés gyógyszereinek pozitív megerősítő tulajdonságainak (ventrális striatális-pallidal-thalamikus hurkok) diszregulációjában részt vevő neurobiológiai áramkört és a toborzáshoz kapcsolódó neurobiológiai áramkört. a visszaélés elleni gyógyszerek negatív megerősítő tulajdonságai (kiterjesztett amygdala) (ábra 1). Jelen áttekintés feltárja a függőség neurobiológiai mechanizmusait, amelyek részt vesznek a függőségi ciklus különböző szakaszaiban, különös tekintettel a drogfogyasztástól a kábítószer-függőséghez való átmenethez kapcsolódó idegrendszer plaszticitására, a megvonás és az elhúzódó absztinencia motivációs hatására, valamint párhuzamok az érzelmi memóriával, amelyek segítenek fenntartani a függőség folyamatát.
A visszaélés elleni gyógyszerekkel szabályozott pozitív megerősítés idegkörzete
Az agyi jutalmazási rendszert már régóta feltételezték, mióta felfedezték az elektromos agyi stimulációs jutalmat vagy az intrakraniális önstimulációt [64] és annak felfedezése, hogy az állatok önmagukban fogják beadni a gyógyszereket anélkül, hogy korábban függnének [81]. Az agystimulációs jutalom az agyban széles körű neurocircuitust foglal magában, de a legalacsonyabb jutalomküszöbök által definiált legérzékenyebb helyek közé tartozik a medialis elülső agy kötegének pályája, amely a ventrális tegmental területet összeköti a bazális forebrainval [64]. Bár kezdetben sok hangsúlyt fektettek a növekvő monoamin rendszerek szerepére a medialis előagy kötegben, a medialis előagy kötegben lévő egyéb nem-monopaminerg rendszerek egyértelműen kulcsszerepet játszanak [27]. A bántalmazás gyógyszereinek és a feltételezett jutalmazási rendszernek a kölcsönhatását hangsúlyozta az a megfigyelés, hogy az összes bántalmazás akut alkalmazás esetén csökkenti az agyi stimulációs jutalom küszöbértékeit [47].
A visszaélés elleni gyógyszerek akut erősítő hatásait a dopamin, a szerotonin, az opioid peptidek és a γ-aminó-vajsav (GABA) rendszerek aktiválása közvetíti, vagy közvetlenül az alapagyban (nevezetesen a felhalmozódott mag és az amygdala központi magja) történő közvetlen aktiválással ) vagy közvetett tevékenységek révén a ventrális alapvető területen [32, 35, 42, 61]. Sok bizonyíték alátámasztja azt a hipotézist, miszerint a mezolimbikus dopamin rendszert drámai módon aktiválja a pszichostimuláns gyógyszer a korlátozott hozzáférésű önadminisztráció során. Bár az összes visszaélés elleni gyógyszer befecskendezése megemeli az extracelluláris dopamin szintet a felhalmozódott magban, a in vivo mikrodialízis [14], lényegesen kevesebb az etanol, a nikotin és az opioidok magjainak felhalmozódása az önbeadás során [15, 97]. Ezenkívül az opioid és az etanol önbeadását nem befolyásolja a mezolimbikus dopamin rendszer szelektív megsemmisítése [16, 60, 66, 69]. Szerotonin rendszerek, különösen azok, amelyek 5-HT szerotonint tartalmaznak1B A receptorok aktiválódása a felhalmozódásban a magban is szerepet játszik a pszichostimuláns gyógyszerek akut erősítő hatásában. Az opioid peptidreceptorokat a ventrális striatumban, a ventrális tegmental területen és az amygdala-ban feltételezték, hogy az opioidok és az etanol önbeadásának akut erősítő hatásait közvetítik, nagyrészt az opioid antagonisták hatásán alapulva. Az agyagdala magokba és az amygdala központi magjába injektált opioid antagonisták különösen hatékonyan gátolják az opioidok és az etanolok önbeadását [28, 92]. A GABAerg rendszereket pre- és posztszinaptikusan aktiválják az amygdalaban, etanollal mérgező dózisokban, és a GABA antagonistákat az amygdala blokkoló etanol öninjekciózásba injektálják (áttekintés: lásd [35, 61]).
A gyógyszeres abszorpció negatív motivációs hatásainak idegi szubsztrátjai és neurofarmakológiai mechanizmusai ugyanazon neurokémiai rendszerek és neurocircuitsok megszakadását vonhatják maguk után, amelyek a visszaélés elleni gyógyszerek pozitív megerősítő hatásaival járnak, amelyeket rendszerben a neuroadapciónak neveznek. Az összes bántalmazási szer megemelkedik az agyi jutalom küszöbértékeiben az akut megvonás során43], valamint a függőségre való áttérés állatmodelleiben az agyi jutalomküszöbök növekedése (azaz a csökkent jutalom) időlegesen megelőzi és szorosan korrelál a kiterjesztett hozzáférésű drogbevitel növekedésével [1, 31] (ábra 2).
Az ilyen akut elvonulás során a mezokortikolimbikus dopamin rendszer csökkent aktivitása, valamint az opioid peptid, a GABA és a glutamát rendszerek működési aktivitásának csökkenése mutatkozik a nucleus akumén és amygdala területén. A pszichostimulánsok ismételt beadása elősegíti a dopamin és a glutamát neurotranszmissziójának felhalmozódását a akumulációs magokban.91, 96]. A krónikus adagolás azonban a dopaminerg és glutamaterg neurotranszmisszió csökkenéséhez vezet az akkumuláció során a nucleus activumban [29, 97], az opioid receptor transzdukciós mechanizmusok ellentétes reakciói az atommagos magokban az opioid megvonás során [84], a GABAerg neurotranszmisszió változásai az alkohol megvonása során [25, 71], valamint a nikotin acetilkolin receptor funkciójának differenciális regionális változásai a nikotin kivonása során.
Emberek képalkotó vizsgálata addiktív vagy elhúzódó absztinencia során szenvedélybetegekkel olyan eredményeket szolgáltatott, amelyek összhangban vannak az állatkísérletekkel. Dopamin D2 a receptorok csökkennek (feltételezve, hogy tükrözzék a hipodopaminerg működést), és megtörténik az orbitofrontalis-infralimbikus cortex rendszer hipoaktivitása [95]. Feltételezték, hogy a jutalomban levő neurotranszmitter funkció csökkenése jelentősen hozzájárul az akut gyógyszeres absztinenciával járó negatív motivációs állapothoz, és hosszú távú biokémiai változásokat válthat ki, amelyek hozzájárulnak az elhúzódó absztinencia klinikai szindrómához és a relapszushoz való érzékenységhez.
A visszaélésszerű gyógyszerek krónikus használatával járó negatív megerősítés idegkörzete
A függőség sötét oldala [43] feltételezése szerint a motivációs rendszereket közvetítő idegáramkörökben hosszú távú, tartós plaszticitást vonnak be, amelyek az ellenszenv állapotot váltó antireward rendszerek toborzásából származnak. A fentebb meghatározott megvonási / negatív hatással járó stádium olyan kulcsfontosságú motivációs elemekből áll, mint például a krónikus ingerlékenység, érzelmi fájdalom, rossz közérzet, diszforia, alexithymia és a természetes jutalom motivációjának elvesztése, és az állatokban az jutalomküszöb növekedése jellemzi, amikor mindenki elvonul főbb kábítószer-visszaélések. Az antireward egy olyan hipotéziseken alapuló koncepció, miszerint az agyi rendszerek működnek a jutalom korlátozása érdekében [41, 45].
A meghosszabbított amygdala elnevezésű neuroanatómiai entitás neuroanatómiai szubsztrátot képviselhet a jutalomfunkcióra negatív hatásokként, amelyeket antirewardnak tekintünk. A meghosszabbított amygdala a stria terminalis ágymagjából, az amygdala központi magjából és egy átmeneti zónából áll, amely a nucleus carrbens medialis kistérségében található (a nucleus carrbens héja). E régiók mindegyikének van bizonyos citoarhitektikai és áramköri hasonlósága. A meghosszabbított amygdala központi megoszlása számos afferenst kap a limbikus struktúrákból, például a bazolateral amygdalaból és a hippokampusból, és efferenseket küld a ventrális pallidum és az oldalsó hipotalamusz medialis részéhez, ezáltal tovább meghatározva a klasszikus limbikusokat érintő specifikus agyi területeket ( érzelmi) struktúrák az extrapiramidális motoros rendszerrel [2].
A kiterjesztett amygdala-ban levő neurokémiai rendszerek, amelyek biztosítják az antireward neurokémiai alapját, kiterjedtek lehetnek és komplex pufferelt rendszert tükrözhetnek a hedonikus homeosztázis fenntartására [41]. Azonban az antireward neurotranszmitter rendszerek neurokémiai fókuszpontja a kortikotropin felszabadító faktor (CRF), norepinefrin és a dynorfin. A CRF, a norepinefrin és a dynorfin krónikus gyógyszeres expozíció során kerülnek toborzásra, ami elvonáskor averzív vagy stressz-szerű állapotot vált ki [36, 45].
Az agyi stresszrendszerek idegrendszerében a stressz modulációjában részt vevő különféle neurokémiai rendszerek is részt vehetnek annak érdekében, hogy legyőzzék a zavaró gyógyszer krónikus jelenlétét és helyreállítsák a normál működést a gyógyszer jelenléte ellenére, amelyet rendszerközi neuroadaptációnak nevezünk. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyét és az agyi stresszrendszert, mindkettő CRF által közvetített, visszaélésszerű gyógyszerek krónikus adagolása zavarja, a megemelkedett adrenokortikotropikus hormon és a kortikoszteron és a megnövekedett amygdala CRF együttes reakciója az akut kivonás során a visszaélés [43, 48]. A visszaélés elleni gyógyszerektől történő akut elvonás növelheti a norepinefrin felszabadulását a stria terminalis ágymagjában és csökkentheti az Y neuropeptid (NPY) funkcionális szintjét az amygdalaban [65, 77].
Például, az alkohollal együtt a CRF kulcsszerepet játszhat a stresszre és szorongásra adott neuroendokrin, autonóm és viselkedési válaszok közvetítésében, amelyek a függőség során túlzott alkoholfogyasztást idéznek elő [40]. A kiterjesztett amygdala régiói (ideértve az amygdala központi magját) nagy mennyiségben tartalmaznak CRF-terminálokat, sejttesteket és receptorokat, és az „extrahypothalamic” CRF-stressz rendszer részét képezik [57]. Számos tanulmány bizonyította, hogy a kiterjesztett amygdala CRF rendszer részt vesz a félelemmel és szorongással kapcsolatos viselkedési válaszok közvetítésében [40]. Az etanol elvonása során az extrahypothalamic CRF rendszerek hiperaktívvá válnak, az extracelluláris CRF növekedésével az függő patkányok amygdala központi magjában és a stria terminalis ágymagjában [19, 58, 65, 99], és az agyi CRF-rendszerek ezen diszregulációjának feltételezése szerint mind az fokozott szorongásos viselkedés, mind az etanol önmagában történő fokozott önellátása az etanol elvonásával jár. Ezt a hipotézist alátámasztva a nem szelektív CRF receptor antagonisták az α-spirális CRF altípusok9-41 és a d-A CRF12-41 (intracerebroventricularis alkalmazás) csökkenti az etanol elvonása által kiváltott szorongásos viselkedést és az etanol önbeadását az eltartott állatokban [5, 93]. A CRF receptor antagonisták enyhítik a szorongásos viselkedést is [68], valamint az etanol önbeadása etanol-függő patkányokban [19]. A CRF szisztémás beadása1 az antagonisták hasonló hatással vannak az akut és elhúzódó absztinenciával kapcsolatos szorongásos reakciókra, valamint az etanol önbeadására az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia során [36]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a CRF fontos szerepet játszik, elsősorban az amygdala központi magjában, a függőséggel összefüggő fokozott önadmináció közvetítésében. Hasonló eredményeket figyeltünk meg a megnövekedett intravénás önbeadás mellett, amely a heroinhoz való hozzáférés növekedésével jár [24], kokain [85] és nikotin [21].
Ezek az eredmények nemcsak arra utalnak, hogy a neurotranszmitterek működnek a függőség kialakulása során a visszaélés-gyógyszerek akut erősítő hatásaival összefüggésben, például a dopamin, az opioid peptidek, a szerotonin és a GABA funkció csökkentésével, hanem a CRF rendszer felvételével. (ábra 3). A motivációs visszavonulással járó további rendszerközi neuroadaptációk közé tartozik a dynorfin / κ opioid rendszer aktiválása, a norepinefrin agyi stressz rendszer aktiválása és az NPY agy antistressz rendszer diszregulációja.43]. Ezenkívül az agystressz-rendszerek aktiválása nemcsak az akut absztinenciával járó negatív motivációs állapothoz járulhat hozzá, hanem az embereknél az elhúzódó absztinencia során megfigyelt stressz-érzékenységhez is. Összességében ezek a neurokémiai vizsgálatok (a függőség neurobiológiájából) és a neuroanatómiai vizsgálatok (a viselkedési idegtudományból) egy gazdag szubsztrátot mutatnak az érzelmi ingerek integrációjára, amelyek a függőség „sötét oldalához” kapcsolódnak, és amelyet az averzív érzelmi állapot kialakulásaként definiálnak, amely a a függőség negatív megerősödése.
Függőség és életkor: félelem és fájdalom
A meghosszabbított amygdala és az érzelmi állapotok integrációjának további kényszerítő érve a Le Doux és munkatársainak kiterjedt adatai, amelyek bemutatták a kondicionált félelemre adott reakció expressziójának konvergenciáját az amygdala központi magjában [50]. A félelem kondicionálásának idegkörnyezetével kapcsolatos tanulmányok azt mutatják, hogy a hallókéreg hallóingerjei és a szomatoszenzoros kéreg fájdalma konvergálnak az oldalsó amygdalán, amely az amygdala központi magjába vetül, hogy kiváltja a kondicionált félelem különféle autonóm és viselkedési reakcióit.50]. Talán még érdekesebb az a hipotézis, miszerint az amygdala központi magja az érzelmi fájdalomkezelésben részt vevő idegrendszer kulcsfontosságú eleme [67]. A spino (trigemino) -ponto-amygdaloid útvonalat, amely a hátsó kürttől a mesencephalic parabrachialis területig az amygdala központi magjáig terjed, feltételezték, hogy részt vesz az érzelmi fájdalom kezelésében.7]. Ennek keretében a fájdalom a nocicepciót közvetítő homeosztatikus agyszabályozó mechanizmusok megszakítását jelenti.
Azok a körülmények, amelyek között az opioidok blokkolják a fájdalmat és helyreállítják a homeosztáziát, olyan fájdalomhelyzetek lehetnek, amelyekben az opioid enyhíti a fájdalmat, és homeosztatikus hedonikus állapotba hozza az alanyot; így az ellenfél folyamatait nem kell bevonni. Ha azonban túl sok opioidot adnak be, akár a túladagolás, akár a farmakokinetikai változók miatt, a test reagál erre a zavarodásra az ellenfél folyamatainak bevonásával. Opioidokhoz hiperalgeszia fordulhat elő olyan betegeknél, akiknél az opioid önmagában megszakítja a homeosztázist. A hyperalgesia sokkal ritkábban fordul elő, ha az opioid valójában helyreállítja a homeosztázist. Az ellenfél folyamatainak ismételt bekapcsolása, anélkül, hogy a rendszer a homeosztázis helyreállításához időt vesz igénybe, nemcsak a hyperalgeziát, hanem az alábbiakban ismertetett allosztatikus folyamatot is beindítja. Ezekre a folyamatokra úgy lehet hivatkozni, ha túl nagy adagot opioiddal kezelünk, opioiddal kezeljük, ha az adag farmakokinetikai problémák miatt túllépi a fájdalomigényt, és / vagy kezeljük olyan személyt, amelyben valójában nincs fájdalom (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, nem publikált eredmények).
Visszavonás, elhúzódó absztinencia és allosztázis
Az addiktív érzelmi állapot kialakulását, amely a függőség negatív megerősödését vezérli, a függőség „sötét oldalának” tekintik [43, 45], és feltételezhetően az ellenfél folyamatának nevezett hedonikus dinamika motivációs elvonási alkotóeleme, amikor a kezdeti gyógyszerhatás eufória. A fentiekben meghatározott abszorpciós / negatív befolyásos stádiumot magában foglaló negatív érzelmi állapot olyan kulcsfontosságú motivációs elemekből áll, mint például a krónikus ingerlékenység, érzelmi fájdalom, rossz közérzet, dysphoria, alexithymia és az emberek természetes motivációjának motivációjának elvesztése, és az állatmodellekben tükröződik. a szorongásos viselkedés, a diszforikus-szerű reakciók és a jutalomküszöb növekedése révén az összes főbb kábítószer-fogyasztásról való kilépéskor. Mint fentebb megjegyeztük, két folyamatot feltételezünk a motivációs visszavonás neurobiológiai alapjának kialakításához: a jutalmazási rendszerekben a funkciók elvesztése (a rendszeren belüli neuroadapció) és az agystressz vagy az antireward rendszerek toborzása (a rendszerek közötti neuroadapció) [38, 41]. A függőség és az elvonulás kialakulásával olyan agyi stresszrendszereket, mint a CRF, norepinefrin és dynorfin, toboroznak, amelyek agresszív vagy stressz-szerű állapotokat eredményeznek [45]. Ugyanakkor a ventrális striatummal meghosszabbított amygdala motivációs körében csökken a jutalom funkció. A jutalom-neurotranszmitter-funkció csökkenésének és az antireward-rendszerek toborzásának kombinációja révén a negatív megerősítés erőteljes forrása lehet, amely hozzájárul a kényszeres drogkereső magatartáshoz és a függőséghez.
Az itt vitatott általános fogalmi téma az, hogy a kábítószer-függőség szakadást jelent az asztma homeosztatikus szabályozási mechanizmusaival, amelyek az állat érzelmi állapotát szabályozzák. Ugyanakkor az a vélemény, hogy a kábítószer-függőség egyszerűen megszakítja a homeosztázt, nem elegendő a függőség számos kulcsfontosságú elemének magyarázatához. A kábítószer-függőség, hasonlóan más krónikus élettani rendellenességekhez, mint például a magas vérnyomás, az idő múlásával súlyosbodik, jelentős környezeti hatásoknak van kitéve, és maradvány neuroadaptív nyomot hagy, amely lehetővé teszi a gyors „újbóli függőség” még a méregtelenítés és az absztinencia után is hónapokat és éveket. A visszaesés, vagy a kábítószerrel való visszaélés visszatérése az absztinencia időszakát követően az alkoholfüggőség egyik fő jellemzője. A függőség kialakulását fontosnak tartják a kényszeres használat és az absztinencia utáni relapszus fenntartásában.
Az emberi alkoholistákban számos, a negatív érzelmi állapotokkal jellemezhető tünet hosszú ideig fennáll az etanolból történő akut fizikai kivonás után. Ezek a tünetek, az akut utáni megvonás általában érzelmi jellegűek és szubakutak, és gyakran megelőzik a visszaesést. A negatív érzelmi állapotok, ideértve a negatív érzelmeket is, mint például a harag, a frusztráció, a szomorúság, a szorongás és a bűntudat, a visszaesés vezető elemei [53]. Ezt az állapotot „elhúzódó absztinencia” -nak nevezik, és olyan embereknél határozták meg, akiknél a Hamiltoni depresszió értéke ≥8, a következő három elemmel, amelyet az alanyok következetesen megfigyelnek: depressziós hangulat, szorongás és bűntudat [53]. Például a kimerültségről és a feszültségről számoltak arról, hogy az elvonást követő 5 hetekig fennállnak [3]. Kimutatták, hogy a szorongás 9 hónapig is fennáll [73], valamint a szorongás és a depresszióról kimutatták, hogy az alkoholisták legfeljebb 20-25% -ában fennállnak az abbahagyást követő 2 évig.
Az alkoholfüggőséggel végzett állatokon végzett munka azt mutatta, hogy a korábbi függőség csökkentheti a „függőségi küszöböt” úgy, hogy a korábban függő állatok ismét súlyosabb fizikai abszorpciót és szorongásos tüneteket mutatnak, mint az első alkalommal alkoholt kapó csoportok [6, 8]. Ez alátámasztja azt a hipotézist, miszerint az alkohol élménye és a függőség kialakulása viszonylag állandó változásokhoz vezethet az alkohollal szembeni reagálásban. A visszaesés azonban gyakran akkor is megtörténik, ha az akut megvonási tünetek enyhülnek, ami arra utal, hogy a függőség kialakulása során bekövetkező neurofarmakológiai változások a megvonás végleges nyilvánvaló jelein túl is fennmaradhatnak („elhúzódó motivációs elvonási szindróma”). Az ilyen elhúzódó kivonásnak motivációs jelentősége van. Patkányokban és egerekben előforduló függőség a napi 30 min szekciókban hosszan megnöveli az etanol önbeadását, jóval az akut abbahagyás és méregtelenítés után [70, 72]. Az ön-beadás növekedését a stresszkeltőkre adott viselkedésbeli fokozódó reagálási képesség és a CRF-receptor antagonistákkal szembeni fokozott reakcióképesség kíséri [46]. Az etanol önbeadásának tartós változásai és a stresszokkal szembeni fennmaradó érzékenység önkényesen definiálható „elhúzódó absztinencia” állapotként. A patkányok elhúzódó absztinenciája az akut fizikai absztrakció eltűnése után eltűnik, amikor az etanol bevitelének emelkedése a kiindulási szinthez képest és a magasabb viselkedésmód a stresszre való reagálás továbbra is fennáll (2-8 héttel a krónikus etanolból való kivonás után). Az elhúzódó absztinencia során a gyógyszeres önbeadás folyamatos növekedését feltételezték, hogy anosztatikus jellegű kiigazítást von maga után úgy, hogy a gyógyszerjutalom meghaladja a beállított értéket (hedonikus tolerancia) [42]. A kábítószer-függőség ezen tulajdonságai nem csupán a hedonikus funkció és a végrehajtó funkció homeosztatikus rendellenességét jelentik, hanem e rendszerek homeosztázisának dinamikus megszakítását, amelyet allosztázisnak neveznek.
Az allosztázist, amelyet eredetileg az ébredés és az autonóm funkció tartós morbiditásának magyarázataként fogalmaztak meg, „stabilitás a változáson keresztül” definiálnak [86]. Az allosztázis a homeostasis negatív visszacsatolási mechanizmusainak helyett egy feed-forward mechanizmust foglal magában, a szükséglet folyamatos újraértékelésével és az összes paraméter folyamatos beállításával az új alapértékek felé. Így az a fiziológiai mechanizmus, amely lehetővé teszi a gyors reagálást a környezeti kihívásokra, a patológia motorjává válik, ha nincs megfelelő idő vagy erőforrás a válasz leállítására (pl. A CRF, a norepinefrin és a dynorfin közötti kölcsönhatás az alaphongyban, amely vezethet patológiás szorongáshoz és diszforiához) [33]. Az allosztatikus mechanizmusokat arra is felteszik, hogy részt vegyenek egy működő agyi érzelmi rendszer fenntartásában, amely releváns a függőség patológiájában [42]. Két, a függőséggel kapcsolatos negatív érzelmi állapot figyelembe vételére felvetett elem az agy jutalmazó adóinak és áramköreinek csökkent funkciója, valamint az agy visszatérő vagy stressz rendszerének toborzása (ábra 3). Az ismételt kihívások, mint például a visszaélés elleni drogok esetében, az agy molekuláris, sejtes és idegrendszeri megváltoztatására irányuló kísérletekhez vezetnek, hogy fenntartják a stabilitást, de költségekkel járnak. A költség a negatív érzelmi állapot romlása akut és elhúzódó megvonás során, és megfelel az allosztatikus terhelés meghatározásának [54]. Az itt kidolgozott kábítószer-függőségi keret szempontjából a fennmaradó negatív érzelmi állapotot egynek kell tekinteni allostatikus állapot [42]. Az alábbiakban kidolgozandó érdekes hipotézis az, hogy ugyanazok a „harc vagy repülés” válaszként alkalmazott érzelmi rendszerek részt vehetnek a függőséggel kapcsolatos emlékek megszilárdításában.
Függőség, életkori és érzelmi memória
Sok bizonyíték arra utal, hogy a drogok, pontosabban a pszichostimuláns gyógyszerek javíthatják a kognitív teljesítményt. Az ilyen hatások magukban foglalhatják az érzékelést, a figyelmet, az izgalmat és a motivációt, valamint a tanulást és az emlékezetet. Ugyanakkor a függőség neurobiológiájának szempontjából valószínűleg fontosabb, hogy a visszaélés elleni gyógyszerek megváltoztathatják a droghatások pozitív és negatív megerősítő hatásainak emlékét. Még érdekesebb, hogy a gyógyszerműveletek emlékezete rendelkezik-e olyan egyedi neurális szubsztráttal, amely az ilyen emlékek további különleges vonzerejét közvetíti. Az itt figyelembe veendő hipotézis az, hogy a függőség sötét oldalának idegi szubsztrátjai jelentősen átfedésben vannak az „érzelmi” memória idegi szubsztrátjaival.
Az emberi és állati vizsgálatokból származó sok bizonyíték alátámasztja azt a hipotézist, miszerint a bántalmazás elleni gyógyszerek kondicionált pozitív megerősítő tulajdonságokat és kondicionált negatív megerősítő tulajdonságokat mutathatnak. A kábítószer-vágy és a visszaesés állati modelljeit tovább fejlesztik és finomítják, ám eddig nagyrészt tükrözték a megerősítés másodlagos forrásait, például a kondicionált megerősítést [52, 87]. A kondicionált erősítő bármilyen semleges stimulus, amely megerősítő tulajdonságokat szerez elsődleges erősítővel való társulás révén. Egy kondicionált megerősítő paradigmában, amely magában foglalja a gyógyszer önbeadását, az alanyokat két karral ellátott operatív dobozban képzik, amelyekben az egyik karon fellépő válaszok eredményeként rövid ingert mutatnak, amelyet egy gyógyszerinjekció követ (aktív kar), és a válaszokat a másik karon. nincs következménye a kísérlet során (inaktív kar; [12, 82]). Ezt követően az előzőleg semleges, gyógyszerrel párosított stimulus azon képessége, hogy fenntartsa a reakciót gyógyszerinjekciók hiányában, megmutatja az inger megerősítő értékét. A megerősítés másodrendű ütemtervei felhasználhatók a gyógyszerek kondicionált megerősítő tulajdonságainak mérésére is [22]. A főemlősökön és patkányokon végzett munka arra utal, hogy a kokainra adott megbízható válaszadást másodrendű ütemterv segítségével lehet megállapítani [79]. A nem-függő gyógyszer beadása vagy a gyógyszer bejuttatásával párhuzamosan korábban semleges ingerek szintén kiválthatják a gyógyszer keresését a kihalás után (visszaállítás). Azok a gyógyszerek vagy útmutatások, amelyek párosulnak a gyógyszer önbeadásával, vagy amelyek előrejelzik a gyógyszer önbeadását, diszkriminatív ingerként szolgálhatnak, ha a kipusztulást követően nem-kontingenciálisan alkalmazzák, és indukálhatják a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását13, 82, 88]. A kondicionált helypreferencia paradigma a kondicionált megerősítés mértékét is biztosítja, amely fogalmilag hasonló a működő paradigmák által biztosított intézkedésekhez. Számos átfogó véleményt írtak a helypreferencia paradigmáról [10, 89, 90, 94].
A visszaélés gyógyszereinek ilyen kondicionált pozitív megerősítő hatásainak idegi szubsztrátjai, különösen a helyreállítás idegi szubsztrátjai, a frontális kéregről a akumulációs magokig, valamint a bazolateralis amygdala-tól az amygdala és a nucleus akumén-ok központi magjáig terjedő glutamáterg útvonalak aktiválásával járnak. áttekintésekhez lásd: [17, 30, 83].
A kondicionált opiát-megvonást klinikailag megfigyelték. A volt opioidfüggők gyakran az opioid-absztinenciához hasonló tüneteket jelentenek, amikor visszatérnek a kábítószer-élményekkel kapcsolatos környezetbe [62]. A korábbi heroinfüggők metadonnal fenntartott kísérleti tanulmányában az opioid antagonista injekciókat többször párosították hang- és borsmenta illattal [63]. Csak a hang és a szag utólagos bemutatása váltotta ki mind a diszkomfort szubjektív hatásait, mind a visszavonás objektív fizikai jeleit. Hasonló hatásokat figyeltünk meg mind a prímás, mind a rágcsáló modelleken. Azokat a főemlősöket és rágcsálókat, akiknek napi intravénásan adták be az opioidokat 23-24 h-nak, opioid antagonistával és korábban semleges ingerrel fertőzték meg. Az opioid antagonista kompenzációs jellegű növekedést váltott ki az opioidra adott válaszban. Ismételt párosítások után a kondicionált inger bemutatása önmagában az opioidra adott reakció kondicionált növekedését eredményezte, hasonlóan az önmagában az opioid antagonistánál megfigyelthez [23, 31]. A visszaélés gyógyszereinek kondicionált negatív megerősítő hatásait csak az állati modellekben alkalmazott opioid gyógyszerekkel összefüggésben tanulmányozták, de a basolateralis amygdala [80] és esetlegesen asszociatív mechanizmusok, amelyek hasonlóak a visszaélés elleni gyógyszerek kondicionált pozitív megerősítő tulajdonságainak. A kondicionált megvonás érzelmi összetevője azonban felveheti az agyi stressz áramkört is, amely a gyógyszer-megvonás és az elhúzódó absztinencia negatív erősítő tulajdonságaival jár. Valójában ez az „érzelmi memória” hozzájárulhat az allosztatikus állapothoz, amelyet feltételeztek arra, hogy meghosszabbítsák az elhúzódó visszavonulást.
Az érzelmi memória idegi szubsztrátjait széles körben vizsgálták, és átfedésben vannak néhány idegi szubsztráttal a visszaélés elleni gyógyszerekkel kapcsolatos kondicionált pozitív és negatív erõsítésért. Az érzelmi memória idegi szubsztrátjai ugyanakkor érdekes neurofarmakológiai párhuzamot képeznek a neurális szubsztrátokkal, amelyek a drogfüggőség absztinenciájával járó negatív érzelmi állapotokhoz kapcsolódnak. Az érzelmi élmények gyakran társulnak tartós és élénk emlékekkel, amelyeket „villanykörte-emlékeknek” is neveznek [11]. Az ilyen érzelmi emlékek konszolidációját közvetítő kulcsfontosságú agyrégió a bazolaterális amygdala, valamint a stresszhormonok és az azokban található egyéb neuromodulációs noradrenergikus rendszerek konvergenciája [55, 56]. McGaugh, Roosendal és munkatársai elegáns tanulmányainak sorozatában kimutatták, hogy a bazolaterális amygdala közvetíti a mellékvese stresszhormonok memória-moduláló hatásait, és kulcsszerepet játszik a noradrenerg aktivációban. A bazolaterális rendszer számos különféle információ konszolidációját modulálja. Emberi tanulmányokban az amgydala érzelmi izgalommal történő aktiválásának mértéke szorosan összefügg a későbbi visszahívással [9]. Ezen felül, amint azt fentebb megjegyeztük, a bazolaterális amygdala kulcsfontosságú szerepet játszik a visszaélés gyógyszereivel kapcsolatos kondicionált pozitív és kondicionált negatív megerősítés közvetítésében.
A noradrenerg mechanizmusok szerepét a memória konszolidációjának fokozásában tanulmányok sorozatában állapították meg, noradrenerg agonisták és antagonisták injektálásával a bazolaterális amygdalába. A közvetlenül a basolateralis amygdalába injektált noorepinefrin vagy noradrenerg agonisták az edzés után azonnal megkönnyítették az érzelmileg felkeltő edzési feladatok, például gátló elkerülés emlékezetét [18], kontextuális félelem kondicionálása [49], egy vízi labirintus térbeli feladata [26], és egy objektumfelismerési feladat [74]. A β-noradrenerg antagonisták edzés utáni injekcióinak ellentétes hatása volt, hogy rontotta az érzelmileg izgalmas feladatok emlékezetének megszilárdulását [20, 26, 59]. A mellékvese hormonjai megkönnyítették az érzelmileg felkeltő feladatok konszolidációját a bazolaterális amygdala noradrenerg mechanizmusainak kölcsönhatása révén [75]. Különösen fontos a jelen tézisben, hogy a CRF aktiválása a bazolaterális amygdalában a CRF-kötő protein gátlásával noradrenerg-függő megkönnyíti a memória konszolidációját [76]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a CRF szelektív szerepet játszhat az érzelmileg izgalmas tapasztalatok hosszú távú emlékeinek megszilárdításában [76].
Az agystressz-rendszereknek az amygdala két szintjére történő integrálása kényszerítő alapot nyújthat az eltartott egyének drogok keresésére irányuló túlzott erőfeszítéshez. A bazolaterális amygdala nagy vetülete az amygala központi magjának. Klasszikusan a félelem kondicionálásában az asszociatív folyamatok lokalizálódtak a basolateralis amygdala-ban, és a félelem kifejeződése az amygdala kimenetére vonatkozik: az amygdala központi magjára. Így a CRF és a norepinefrin rendszerek aktiválása mind az amygdala központi magjában, mind a bazolaterális amygdalaban két különálló domént befolyásolhat, amelyek egyesítik az egyes területeket: az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia negatív érzelmi állapota és az érzelmileg felidéző emlékek konszolidációja. tapasztalatok (ábra 4). Például az amygdala központi magja jól dokumentált, hogy az érzelmi kifejezésben részt vevő agyi régiókba, például a hipotalamuszba és az agyszárba juttasson. Ezzel szemben a bazolaterális amygdala feltételezése az érzelmileg felkeltő élmények emlékeinek konszolidációjának közvetítése a nucleus activum, a caudate mag, a hippokampusz és az entorhinalis kéreg révén.56]. A félelem kondicionálásában az amygdalán belüli információszerkesztés két versengő modelljét feltételezték, hogy a tanulás során bekapcsolódjanak. A soros modellben a kondicionált stimulusra és a feltétel nélküli ingerre vonatkozó információk belépnek és kapcsolódnak a BLA-hoz, majd ezt az információt továbbítják az amygdala központi magjába a félelem kifejezése céljából. Alternatív megoldásként egy párhuzamos modell azt javasolja, hogy az alapszöveti amygdala és az amygdala központi magja együttesen végezzen asszociatív funkciókat [98]. Ilyen módon feltételezhető, hogy a hormonális, noradrenerg és CRF rendszereket a drogmegvonás riasztó következményei aktiválják, hogy alapul szolgáljanak a negatív erősödéshez, amely a kábítószer-keresést elősegíti, és olyan asszociatív mechanizmusokat erősít, amelyek megőrzik az érzelmi állapotot, amely elősegíti az allosztatikus függőség állapotát. .
Köszönetnyilvánítás
A szerző köszönetet szeretne mondani Michael Arendsnek a kézirat előkészítésében nyújtott segítségéért. A kutatást a Nemzeti Egészségügyi Intézetek, az AA06420 és az AA08459 támogatások, a Nemzeti Alkoholfogyasztási és Alkoholizmusügyi Intézet, a DA10072, DA04043, és DA04398, a Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézetének támogatása, valamint a DK26741, a Nemzeti Diabetes, Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézetének támogatása támogatták. A kutatást a Pearson Alkoholizmus és Függőség Kutatóközpontja is támogatta. Ez a The Scripps Research Institute 19965 kiadványszáma.
;