Ideg- és pszichológiai mechanizmusok, amelyek a kábítószer-keresési szokásokat és a kábítószer-emlékezeteket alapozzák meg - a függőség új kezelésekre vonatkozó jelzések (2014)

Bevezetés

Sokan szednek olyan drogokat, amelyek függőséget okoznak, és ezt különböző okok miatt, különböző módon és különböző összefüggésekben teszik, például a társasági alkoholfogyasztás, amely néhány, de nem minden társadalomban elfogadható, vagy a kábítószerek, például a heroin magányosabb intravénás használata. Ezek a gyógyszerek erőteljesen megerősítenek, és intenzív szubjektív hatásokat válthatnak ki, amelyek megtapasztalása után további kísérletezéshez és gyógyszerszedési tapasztalatokhoz vezetnek. Míg az ilyen kábítószer-szedés alkalmanként hosszú ideig folytatódhat, egyes egyének elvesztik a kontrollt a kábítószer-használat felett, és képtelenek abbahagyni. Kényszeresen keresnek és szednek kábítószert annak ellenére, hogy ez nyilvánvalóan káros hatással van személyes és társadalmi jólétükre, és gyakran szembe kell nézniük a jogrendszer által kiszabott veszéllyel és büntetéssel (American Psychiatric Association, 2013). Ezért fontos elválasztani a kábítószer-használat hátterében álló mechanizmusokat azoktól, amelyek révén a kiszolgáltatott személyek függővé válnak. A kezdeti kábítószer-használatról a kényszeres használatba való átmenet neurális és pszichológiai alapjainak megértése, amikor szenvedélybeteg vagy függő, az állatokon és egyre inkább az embereken végzett rendkívül sikeres kísérleti kutatások középpontjában közel fél évszázada áll. Következésképpen ma már rengeteg adat áll rendelkezésünkre az addiktív drogok kezdeti molekuláris hatásairól, ahol különálló agyi régiókban fejtik ki megerősítő hatásukat, és hogy az ismételt vagy krónikus drogfogyasztás hogyan változtatja meg az agyat, hozzájárulva ezzel a kényszeres droghasználat kialakulásához (Koob & Le Moal, 2005a; Nestler, 2005; Russo et al., 2010; Nestler, 2014). Mind az állatok esetében meghatározzák azokat a tényezőket, amelyek hajlamosíthatják az egyéneket a kábítószer-használat feletti kontroll elvesztésére (Dalley et al., 2007; Belin et al., 2008; Dilleen et al., 2012), valamint a szenvedélybeteg egyének és testvéreik vizsgálata révén embereken is, ami a kábítószer-függőség és a kapcsolódó neuropszichiátriai rendellenességek szempontjából releváns endofenotípusok azonosításához vezet (Ersche et al., 2010). A rendkívül jelentős tudás ellenére kiábrándítóan csekély előrelépés történt az újszerű és hatékony kezelések klinikára való eljuttatásában, annak ellenére, hogy nagy a kielégítetlen igény és rengeteg életképes cél van – ez a helyzet remélhetőleg a közeljövőben megváltozhat.

Ez az áttekintés nem a teljesség igénye, hanem tükrözi a FENS-EJN díjjal kitüntetett előadásomat, amelyet a 2012-es barcelonai FENS Fórumon tartottam, amely összefoglalta néhány kutatásunk elméleti alapját és eredményeit. A kutatás egyik kiindulópontja az volt, hogy az akut kábítószer-önadagolás és a krónikus kábítószer-használat megerősítő hatásainak molekuláris és neurokémiai összefüggéseinek vizsgálata csak akkor lesz releváns az addiktív viselkedés megértésében, ha az integráltabb megközelítésbe ágyazódik, amely lehetővé teszi azok viselkedési és kognitív értelmezését (Everitt). et al., 2001). Így, bár régóta elfogadott volt, hogy a gyógyszereknek megerősítő hatásai vannak, általában a nucleus accumbens (NAcb) és a kapcsolódó ventrális striatális területek fokozott dopamin (DA) átvitelétől függenek (Wise, 2008) (bár továbbra is vitatott, hogy ez magyarázza-e az összes visszaélt kábítószer-osztály összes erősítő hatását), az is világos volt, hogy a drogokra adott válaszok motivációs jelentőséggel bírhatnak, mivel a pavlovi kondicionálás révén környezeti ingerekhez kapcsolódnak (Gawin és Kleber, 1986; O'Brien et al., 1998). Ezek a kábítószerrel összefüggő kondicionált ingerek (CS-k) megjósolhatják a kábítószer elérhetőségét, felidézhetik a kábítószer hatásairól vagy a megvonásról szóló emlékeket, és akár hosszan tartó absztinencia utáni vágyat eredményezhetnek, és ami talán a legfontosabb, kiválthatják és fenntarthatják a drogkeresés és -szedés instrumentális viselkedését (Wikler, 1965; Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; Garavan et al., 2000; Robbins és Everitt, 2002). Ez arra engedett következtetni, hogy a függőség hátterében álló összetett folyamatok az agy pavlovi és instrumentális tanulási és memóriarendszerének működése, valamint ezek felforgatása az önbeadott addiktív szerek dopaminerg transzmisszióra gyakorolt ​​hatásával a kortikosztriatális rendszerekben, amelyek normális esetben természetes jutalmakkal összefüggésben közvetítik a tanulási és memóriafolyamatokat (Robbins, & E). 1999; Everitt és Robbins, 2005; Belin et al., 2013).

Javaslatunk az volt – valóban az –, hogy a kábítószer-függőséget úgy lehet tekinteni, mint a kezdeti önkéntes vagy rekreációs kábítószer-szedéstől a droghasználat feletti kontroll fokozatos elvesztéséig tartó átmenetek végpontját (Robbins & Everitt, 1999; Everitt és Robbins, 2005; Belin et al., 2013). A kábítószer-keresés ezáltal egyre inkább kiválthatóvá válik a kábítószerrel összefüggő ingerek által, és azok ellenőrzése alatt áll, amelyek korai és ismétlődő gyógyszerhatásokkal járó pavlovi asszociáción keresztül jöttek létre, így végül maladaptív inger-válasz (SR) szokásként konszolidálódik. Végül a kábítószer-keresés és -szedés kényszeressé válik a függőségnek kitett egyénekben (1. 1).

  

 

A használattól a visszaélésig a függőségi jellemzőkig való haladás fogalma a függőség diagnosztikai, klinikai és kísérleti leírásaiban (Robinson és Berridge, 1993; O'Brien és McLellan, 1996; Koob és Le Moal, 2001; Everitt és Robbins, 2005; Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 2013; Belin et al., 2013). Kísérleti megközelítésünk a pavlovi és az instrumentális tanulási folyamatok, valamint a köztük lévő kölcsönhatások tanuláselméleti elemzését vonja maga után a drogkeresés és -szedés mögött meghúzódó idegi mechanizmusok vizsgálatába (Everitt). et al., 2001). Feltételeztük, hogy az önkéntes kábítószer-keresésről a szokásosra való átmenet tükrözheti a viselkedésszabályozás devolúcióját az egyik corticostriatalis rendszerről a másikra, pontosabban a ventrálisról a dorsalis striatális rendszerre, amelyet a striatális régiók és a középagyi DA neuronok közötti soros összekapcsolódás gyógyszerek általi toborzása közvetít. 2). Ez az átmenet elősegítheti a kényszerhelyzet kialakulását, ami a prefrontális kérgi területek által a kábítószer-keresési szokásokhoz képest fokozatosan csökkenő gátlási kontroll következménye (Everitt & Robbins, 2005). 

  

 

 

A kábítószer-önbeadást befolyásoló pavlovi mechanizmusok számos fő függőségelmélet jellemzői, akár ösztönző, akár ellenfél folyamatokon alapulnak (Wikler, 1965; Stewart et al., 1984; Robinson és Berridge, 1993; Schulteis et al., 2000; Everitt et al., 2001). Időszerűnek és fontosnak tűnt azonban arra a nyilvánvaló tényre összpontosítani, hogy a kábítószer-keresés és -szedés instrumentális viselkedés, és hogy a pozitív megerősítés általános fogalma legalább két különböző folyamatot ötvöz össze, amelyeket az instrumentális kondicionálás és a hagyományos erősítők mai elemzései azonosítottak (Dickinson, 1985; Dickinson és Balleine, 1994). Az első egy deklaratív asszociatív folyamat, amely az instrumentális viselkedés vagy cselekvés (A) és annak eredménye (O) közötti kapcsolat ismeretén alapul, szándékos, célirányos cselekvések formájában. Ha az eredmény „leértékelődik”, a célirányos cselekvések száma jelentősen csökken. A második egy SR-mechanizmus, amellyel az erősítők erősítik az asszociációt a válasz és a kontextuális és diszkrét ingerek között, amelyek az erősítés idején jelen vannak. Az e folyamat által irányított szokványos viselkedést a CS-k automatikusan kiváltják, nem pedig a cél reprezentációja, amint azt az is mutatja, hogy ha az eredmény leértékelődik, a kereső magatartás megmarad. 

A kokaint, heroint és újabban alkoholt önmagukban beadó állatokon végzett e folyamatok tanulmányozása során fontosnak tartottuk különbséget tenni a „kábítószer-kereső” és a „kábítószer-szedő” viselkedés között, nem utolsósorban azért, mert jól bevált, hogy az étvágygerjesztő viselkedés (keresés) könnyen elválasztható a beteljesítő viselkedéstől (szedés) a nyelési és szexuális viselkedés vizsgálataiban (Blackburn). et al., 1987, 1989; Cador et al., 1989; Everitt, 1990). A gyógyszerszedést leggyakrabban tanulmányozzák, és az egyszerű emelőkaros prések megerősítését foglalja magában [általában folyamatos megerősítés mellett, ahol minden karnyomást intravénás gyógyszerinfúzió követ – fix arány (FR) 1]. Ezt a módszertant fejlesztette ki a Weeks (1962), amelyet a nucleus accumbens és a szomszédos ventrális striatális struktúrák meghatározására használtak, mint a stimulánsok, opioidok és más abúzus kábítószereinek megerősítő hatásának kulcsfontosságú helyszínét (Roberts & Koob, 1982; Bölcs, 2004; Ikemoto et al., 2005). De sokkal kevésbé szoros és kiszámítható kapcsolat van a válasz és az eredmény között, amikor az egyének összetettebb vagy valós környezetben keresnek kábítószert, ahol a megerősítés gyakran késik, és a kábítószer-keresést hosszú ideig fenn kell tartani (Everitt & Robbins, 2005). A kábítószer-keresést jelentősen befolyásolják a kábítószerrel összefüggő CS-k is, amelyek az emberben szubjektív vágyállapotot, kábítószer-keresést és absztinencia utáni visszaesést váltanak ki (Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; Garavan et al., 2000).

Jelentős erőfeszítéseket fektettünk abba, hogy a kábítószer-keresést egy másodrendű megerősítési ütemterv alapján hozzuk létre, mivel ez rögzíti az erősítés késését (15-60 perc), a feltételes erősítőként működő kokainhoz kapcsolódó CS-k esetleges megjelenésétől való kritikus függőséget, valamint természetesen a kábítószer (kokain, heroin és újabban alkohol) szállítását (Arroyo). et al., 1998; Everitt és Robbins, 2000). Tanulmányozható az akvizíció során, vagy a válasz-kontingencia-követelmények megváltoztatása után, amikor AO irányítás alatt áll (Murray et al., 2012a). A kábítószer-keresés pszichológiai (CS-kihagyás) és neurobiológiai szinten is tanulmányozható, ha jól megalapozott vagy szokásos, és SR-kontroll alatt áll hetekig tartó edzés után, valamint e két véglet közötti időpontokban (Murray et al., 2012a). Ezzel a viselkedési megközelítéssel demonstráltuk a striatum különböző területeinek elkötelezettségét a célirányos kábítószer-keresésről a szokásos kábítószer-keresésre való átmenet során. Kidolgoztunk egy második feladatot is, amelyet a kábítószer-erősítés láncolt ütemezéseként írnak le, amelyben a keresési válaszok elkülönülnek a (befejező) válaszoktól, és függetlenül manipulálhatók, ezáltal lehetővé téve a keresés hátterében álló asszociatív struktúra, az AO vagy SR vizsgálatát (Olmstead). et al., 2000, 2001). Ezt a feladatot a kábítószer-keresés tanulmányozására is alkalmazták, amikor az előre nem látható és időszakos büntetés veszélye vagy tényleges előfordulása miatt kockázatos, lehetővé téve számunkra a kényszeres kábítószer-keresés modellezését, amelyet úgy határoztak meg, mint a káros következményekkel szembeni fennmaradást (Vanderschuren és Everitt, 2004; Pelloux et al., 2007)

Drogkereső – pavlovi és instrumentális folyamatok beszerzése és végrehajtása

Mára bőséges bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a limbikus kortikális-ventrális striatális áramkör pavlovi hatásokat közvetít az étvágygerjesztő viselkedésre, beleértve a kábítószer-keresést is (Everitt et al., 1999; Robbins et al., 2008). A bazolaterális amygdala (BLA) a ventrális striatum afferensek fő forrása, különösen a nucleus accumbens magban, de a héj régióban is (Wright) et al., 1996). Ez a rendszer adja az alapot az amygdala inger-jutalma asszociatív feldolgozása és az addiktív drogok erősítő hatását közvetítő elsődleges hely, a ventrális striatum közötti kölcsönhatásokhoz, és ezáltal mind a pavlovi, mind az instrumentális étvágygerjesztő viselkedés hátterében – akárcsak Mogensonnál. et al. (1984) megjósolta, amikor ezt a rendszert „limbikus-motoros interfészként” írták le (2. 2). A szelektív BLA-léziók vagy NAcb-mag-léziók jelentősen rontották a kokainkeresés másodrendű ütemezés szerinti megszerzését (Whitelaw et al., 1996; Ito et al., 2004), akárcsak ennek az áramkörnek a neurokémiai funkcionális szétkapcsolása az egyes struktúrák egyoldalú manipulációinak kombinálásával az ellenkező féltekéken (Di Ciano és Everitt, 2004). A BLA és NAcb mag elváltozásai szintén rontották a heroinkeresés megszerzését (Alderson et al., 2001). Megjegyzendő, hogy sem a BLA, sem a NAcb core léziók (és a NAcb shell léziók) nem rontották a kokain (vagy heroin) önbeadását, azaz a gyógyszerszedést. A léziók által kiváltott hiányosságokat csak akkor észlelték, ha a keresés a kokainhoz kapcsolódó kondicionált erősítők bemutatásától függött, és amikor a kábítószer-infúziót késleltették. A pavlovi kábítószerrel összefüggő ingerek hatására kialakuló kábítószer-szedés és drogkeresés hátterében álló mechanizmusok ezért szétválaszthatók. Sőt, az instrumentális kábítószer-szedést és -keresést támogató AO tanulási folyamatok neurális alapja legalább részben más lokuszokban kell, hogy legyen (lásd alább).

A BLA vagy NAcb mag sérüléseinek hatásai összhangban vannak a kondicionált megerősítésben való kialakult, kölcsönhatásban való részvételükkel (Cador et al., 1989; Robbins et al., 1989). Az amygdala–NAcb rendszer a pavlovi megközelítési viselkedést is közvetíti (Parkinson et al., 1999, 2000; Zászló et al., 2011) és pavlovi-instrumentális transzfer, vagy PIT (Hall et al., 2001; Corbit és Balleine, 2005). Talán kevésbé széles körben értékelik mind a BLA, mind a NAcb mag fontosságát az erősítés késleltetésének közvetítésében, ezt a folyamatot jelentősen megkönnyíti a kondicionált erősítők (Cardinal) et al., 2004; Winstanley et al., 2004). Mind a BLA, mind a NAcb magsérülések impulzív viselkedést eredményeztek, és az állatok a kicsi, azonnali jutalmat választották a nagyobb, késleltetett jutalom helyett. A NAcb magra további szükség van a hangszeres tanuláshoz, ha késés van a válasz és az erősítő között (Cardinal & Cheung, 2005), valószínűleg azért is, mert közvetíti a késleltetés során bemutatott CS-ket, erősítve és támogatva az instrumentális választ, amely végül jutalomhoz vezet (Cardinal et al., 2002).

Az instrumentális extinkció utáni gyógyszerkeresés visszaesése, ami a kondicionált erősítőként működő gyógyszer-CS-ktől is függ, valamint a kábítószerrel összefüggő CS-k kondicionált megerősítő hatásainak azon képességének erősödése, hogy az absztinencia során kiváltsák a visszaesést ("inkubáció"; Grimm). et al., 2001; Lu et al., 2004), az amygdalában és a NAcb-ben történő feldolgozás, valamint a köztük lévő kölcsönhatások közvetítik, tovább erősítve ennek az áramkörnek a fontosságát a gyógyszerkeresésben [széles körben áttekintve (McFarland és Kalivas, 2001; Lát et al., 2003; Lu et al., 2005)].

A ventrális striatum, beleértve a NAcb-t is, jelentősége a gyógyszeres megerősítés közvetítésében, valamint az amygdala–NAcb áramkör jelentősége a kondicionált megerősítés, a PIT és a pavlovi megközelítés közvetítésében (áttekintette Cardinal et al., 2002; Cardinal és Everitt, 2004) jól megalapozott. A célirányos és instrumentális AO folyamatok által irányított drogkeresés megszerzésének hátterében álló striatális (és kérgi) mechanizmusok azonban csak a közelmúltban derültek ki, a nyeléserősítőkre adott válaszok vizsgálata alapján. Itt a posterior dorsomedialis striatum (pDMS) kulcsfontosságúnak bizonyult. Az eredmény-leértékelési eljárás segítségével megvizsgáljuk az AO vs. SR kontrollt a táplálékra, léziókra, N-metil-d-aszpartát (NMDA) receptor blokád vagy az extracelluláris szignál-szabályozott kináz (ERK) megszakadása a pDMS-ben megakadályozta az AO tanulást az étellel megerősített válaszadás (Yin) megszerzése során et al., 2005a,b; Shiflett et al., 2010). Ez nem jelenti azt, hogy az állatok nem reagálnak a táplálékra. Ehelyett ezek a manipulációk az eredmények leértékelésére való érzékenység elvesztését eredményezik; az állatok még mindig esznek, és a táplálék megőrzi megerősítő tulajdonságait (amelyek összefüggésben állnak a NAcb-ben történő DA felszabadulásával; Blackburn et al., 1986; Bassareo és Di Chiara, 1999).

De a jutalom vagy megerősítés, a hangszeres viselkedésre gyakorolt ​​pavlovi hatások és maga az AO hangszeres tanulás neurális elemzése nehéz, mivel ezek a folyamatok szorosan összefonódnak. Mindazonáltal kimutattuk, hogy a DA receptor blokád a pDMS-ben dózisfüggően rontotta a kokainkeresés megszerzését, amikor az állatoknak alkalmazkodniuk kellett a kontingencia változásához mind a CS-re, mind a kokainra, amikor AO-kontroll alatt álltak. Ugyanennek a manipulációnak nem volt hatása hosszan tartó vagy túlzott edzés után, ami arra utal, hogy a viselkedés feletti irányítás idegi lokusza a tapasztalattal változik (Murray et al., 2012a). A pDMS DA receptor blokkolásának a tanulásra és a célirányos teljesítményre gyakorolt ​​hatása sem tudható be a kokain megerősítésében bekövetkezett változásoknak, mivel a beszerzési keresésre gyakorolt ​​hatást az önbeadott kokaininfúzió bármilyen befolyása előtt mérték minden egyes keresőteszt során, valamint azért, mert a pDMS DA receptor blokádnak nem volt hatása a kokainfogyasztásra (azaz a gyógyszer egyszerű önbeadása; Murray; et al., 2012a). Érdekes módon az orbitális prefrontális kéreg (OFC) szelektív elváltozásai szintén rontották a kokainkeresés megszerzését (Everitt et al., 2007). Az OFC gazdagon vetíti be a pDMS-t, és az e struktúrák közötti kölcsönhatások célirányos instrumentális cselekvésben vesznek részt (Schoenbaum és Roesch, 2005; Ostlund és Balleine, 2007). Ezenkívül az OFC kölcsönösen projektálódik a BLA-hoz, és ez a rendszer szerepet játszik a kondicionált megerősítési folyamatokban (Parkinson et al., 2001; Burke et al., 2008). Összességében tehát ezek az adatok amellett érvelnek, hogy a BLA, a NAcb mag, a pDMS és az OFC párhuzamosan vesz részt a célirányos kokainkeresés megszerzésében és teljesítményében, a drogjutalom késedelmeit is fenntartva, és a kábítószerrel összefüggő kondicionált megerősítéssel (3. 2).

A drogkeresési szokások és a dorsolaterális striatális kontroll kialakulása

A kokainra vonatkozó másodrendű megerősítési ütemterv alapján végzett hosszabb képzést követően a pDMS-ben vagy NAcb-ben a DA-receptorok blokkolása már nem akadályozta a kábítószer-keresést. Ehelyett ugyanaz a manipuláció az elülső dosolaterális striatumban (aDLS) történt – ennek azonban nem volt hatása a korábbi szakaszokban, amikor a kereső viselkedés érzékeny volt a pDMS DA receptor blokádra (Murray et al., 2012a). Ez az átállás az aDLS vezérlésre (ábra. 2) azt a korábbi felfedezés jósolta meg, hogy az extracelluláris DA megnövekedett a DLS-ben, de nem a NAcb magjában vagy héjában, egy 1 órás kokainkeresési időszak alatt olyan patkányokban, amelyeket 2 hónapon keresztül intenzíven edzettek ugyanazon megerősítési ütemezés mellett (Ito et al., 2002). Ezeket az eredményeket a dorsalis striatum szokástanulásban betöltött szerepével foglalkozó korábbi irodalom hátterében értelmeztük (Mishkin et al., 1984), valamint az élelmiszerekkel megerősített instrumentális viselkedésről szóló, gyorsan növekvő adathalmaz, ahol a megerősítő leértékelés iránti érzéketlenség feltárta, hogy az aDLS kifejezetten az SR tanulásában és teljesítményében vesz részt (Yin et al., 2004, 2006). Egy intervallum alapú másodrendű ütemezés, mint amilyen a kísérleteinkben is alkalmazott, ahol gyengébb a kapcsolat a válasz és az eredmény között, mint az arány, különösen az alacsony arány, az erősítés ütemezése, sokkal nagyobb valószínűséggel eredményez SR-t vagy szokásalapú választ (Dickinson). et al., 1995). De a kokain értékvesztése specifikus jóllakottság, lítium-klorid (LiCl) által kiváltott rossz közérzet, vagy akár az esetleges degradáció révén rendkívül nehéznek és nem túl hatékonynak bizonyult, amikor egy intravénásan beadott gyógyszer, például a kokain a megerősítő hatás. Ennek okai a következők: (i) a kokain előtöltésének serkentő hatásai miatt a tartós válasz utólag nem értelmezhető, (ii) hogy a LiCl nem egykönnyen leértékeli (betegség révén) a nem lenyelt erősítőszert, és (iii) a kontingencia degradációja ("szabad" erősítők beadása, amikor az állat egyébként önmagában reagál a kábítószer hatására néhány perc alatt) kokainerősítő (Everitt & Robbins, 2013).

Az orális kokainra vagy alkoholra reagáló patkányok azonban gyorsabban válnak ellenállóvá a LiCl által kiváltott rossz közérzet miatti leértékeléssel szemben, azaz a szokásos drogkereső magatartás könnyebben megtörténik, mint a táplálékerősítőre való szokásos reagálás (Dickinson). et al., 2002; Mérföld et al., 2003). Sőt, az alkoholra reagáló patkányok esetében nemcsak azt erősítették meg, hogy a specifikus jóllakottság (az alkoholhoz való szabad hozzáférés a műszeres keresés előtti teszt előtt) által kiváltott rezisztencia kialakulása gyorsabban ment végbe, mint a táplálékjutalom esetében, hanem az is, hogy ezt a DMS-től a DLS-re való átállás is kísérte; így a DMS inaktiválása megakadályozta az erősítő leértékelődésének hatását az edzés korai szakaszában, ezáltal felfedte az AO folyamat általi kontrollját, de a DLS inaktiválása 8 hét edzés után az erősítő leértékelésével szembeni érzékenység visszaállítását eredményezte, ezáltal a DLS-re (Corbit) utalva a szokásos alkoholkereső magatartás feletti kontrollt. et al., 2012).

A kokaint kereső patkányoknál további bizonyítékok támasztják alá azt a hipotézist, hogy a kereső viselkedés kezdetben célirányos, de a hosszabb edzés után megszokottá válik, és az aDLS ellenőrzése alá kerül. Miután kidolgoztunk egy láncolt kokainkeresési-szedési ütemtervet, kezdetben megmutattuk, hogy korlátozott edzés után a kereső viselkedés érzékeny volt a megerősítő leértékelésre (a lánc elvevő láncszemének kioltására), ezért célirányos (AO ellenőrzése alatt) (Olmstead et al., 2001). Ugyanezt a módszertant alkalmazva később kiderült, hogy a kokainkereső magatartás érzéketlen volt a leértékelésre a hosszabb edzés után, és hogy az aDLS-től függ, mivel a DLS inaktiválása ekkor visszaállította a leértékelésre való érzékenységet (Zapata et al., 2010).

Ez a ma már jelentős irodalom sokat feltárt a függőséget okozó kábítószerek keresésének idegi és pszichológiai alapjairól, valamint a pavlovi kábítószerrel összefüggő CS-k hatásáról. Az adatok könnyen igazíthatók a célirányos és megszokott instrumentális viselkedés alapvető megértéséhez, valamint az egyik vagy másik párhuzamos tanulási folyamat relatív dominanciájának eltolódásához a korai és késői teljesítmény között, amelyet más kísérleti és klinikai adatok egészítenek ki. Így a hosszan tartó, de nem rövid stimuláns önadagolás megváltoztatja a celluláris plaszticitás markereit a dorsalis striatális neuronokban (Jedynak et al., 2007), valamint a striatális D2 DA-receptorok és metabolikus markerek adaptációi, amelyek talán a legvilágosabban demonstrálják azt a módot, ahogyan a kokain hatása a ventrálisról a dorsalis striatumra terjed, minél hosszabb ideig alkalmazzák a kábítószert önállóan (Letchworth). et al., 1997, 2001; Porrino et al., 2004). Kimutatták továbbá, hogy a kábítószer-bevitel fokozódása olyan patkányoknál, akiknek kiterjedt a kokain-hozzáférése, a háti striatumban lévő mikro-RNS-ek szabályozása alatt áll (Im. et al., 2010; Jonkman és Kenny, 2013). A kokain beadása felgyorsítja az ételre való szokásos válaszadás kialakulását (Nelson & Killcross, 2006), valamint a pavlovi CS (Takahashi) bemutatása által kiváltott idegi tüzelés ventrálisról dorsalis striatumra való eltolódása et al., 2007). Egy T-labirintusban, táplálékkal megerősített feladatban az elektrofiziológiai aktivitás átmenetét mutatták ki a DMS-ből, ami jelen volt az elsajátítás és a korai teljesítmény során, de a túledzettséggel csökkent, és a megszokott teljesítményt közvetítő DLS aktivitás dominálta (Thorn et al., 2010). Egereknél a krónikus időszakos alkoholgőz-expozíció károsodott pavlovi befolyást gyakorolt ​​a műszeres viselkedésre, a CB1-receptorok által közvetített hosszú távú depresszió elvesztését eredményezte a DLS-ben, és megkönnyítette a DLS-függő tanulást, ami arra utalt, hogy az alkoholizmusba való átmenet során a DLS fokozottabban kontrollálja a viselkedést (DePoy). et al., 2013).

Képalkotó vizsgálatokban kimutatták, hogy a kokainfüggő emberekben a jelzések által kiváltott sóvárgás összefüggésbe hozható a megnövekedett DA-felszabadulás és metabolikus aktivitással a háti striatumban (Garavan et al., 2000; Volkow et al., 2006). Az alkoholfüggő, a rekreációs alkoholfogyasztókhoz képest, akiknél alkohollal összefüggő CS-t szenvedtek, szintén kimutatták az aktiváció eltolódását a ventrálisról a dorsalis striatum felé (Vollstaedt-Klein). et al., 2010). Talán a legérdekesebb az a megállapítás, hogy a bal putamen jelentősen megnagyobbodott mind kokainfüggő egyéneknél, mind testvéreiknél, akik nem éltek vissza kokainnal (Ersche et al., 2013a,b). Egy kapcsolódó tanulmányban (Bohbot et al., 2013) a humán alanyok megtanultak egy virtuális labirintus-feladatot, amely képes szétválasztani a térbeli és SR-reakciós navigációs stratégiákat; a válaszreakciós tanulóknál megnövekedett a dorsalis striatális szürkeállomány térfogata és aktivitása a funkcionális mágneses rezonancia képalkotással mérve, míg a térbeli tanulóknál a hippocampalis szürkeállomány és aktivitás nőtt. Kimutatták továbbá, hogy a válaszadó tanulók nagyobb arányban fogyasztottak bántalmazott szereket, mint a térben tanulók, ideértve a kétszeres alkoholfogyasztást, több cigarettát és több kannabiszt. Ezek az adatok, különösen Ersche testvértanulmánya et al. (2012a,b), azt jelzik, hogy a nagyobb dorsalis striatális (caudatus vagy putamen) térfogat a kábítószer-használatra való hajlamhoz kapcsolódik, és egy olyan endofenotípus része, amely előrevetítheti a kábítószer-kereső szokások megszerzésére való nagyobb hajlamot.

A corticostriatalis hurkok párhuzamos és soros működésének fogalma a motivációs, pavlovi és instrumentális feldolgozásban felveti annak kérdését, hogy a hurkok mechanikusan hogyan hatnak egymásra. Számos visszaélt kábítószer, de különösen a stimulánsok erősítő hatása a NAcb-héjban és a vele szorosan összefüggő ventrális striatális területeken, például a szaglógümőben (Di Chiara és Imperato, 1988; Ikemoto & Wise, 2004). A pavlovi hatások a hangszeres viselkedésre a NAcb magtól és az amygdalából származó afferenseitől függenek (Hall et al., 2001; Bíboros et al., 2002; Corbit és Balleine, 2005). Az instrumentális AO viselkedése a pDMS-től és az OFC-vel való kapcsolatától, valamint a prelimbic prefrontális kéregtől (PFC) (Killcross & Coutureau, 2003; Ostlund és Balleine, 2005; Yin et al., 2005b; Corbit et al., 2012; Murray et al., 2012a), míg az SR szokások az aDLS-től és annak kapcsolataitól, feltehetően a szenzomotoros és motoros kéreggel, valamint az infralimbikus PFC-től (Killcross & Coutureau, 2003; Yin et al., 2004; Corbit et al., 2012; Murray et al., 2012a). Ezen interakciók összetett terméke a célirányos drogkeresés megtanulásának és teljesítésének, valamint az automatikus SR-folyamatok általi esetleges alárendelésének, valamint mindkét kábítószerrel összefüggő CS-re gyakorolt ​​hatásának hátterében. Nemrég mutattunk be adatokat és áttekintettük a bizonyítékokat (Belin et al., 2013; Everitt és Robbins, 2013), ami azt sugallja, hogy ezek a kölcsönhatások és átmenetek a ventrális és a dorsalis striatális domének között jelentős mértékben függnek attól a visszatérő áramkörtől, amely a középső agyi DA neuronokra való vetületeken keresztül lehetővé teszi, hogy a ventrális striatális feldolgozás befolyásolja a DA-függő feldolgozást a dorsalis striatumban (Haber). et al., 2000) – valóban összekapcsolja a NAcb héjat a maggal, a DMS-sel és végső soron a DLS-sel (a főemlősök agyában a putamen) az egyre több laterális középagyi DA neuronhoz kapcsolódva – a mediális ventrális tegmentális területtől a laterális substantia nigraig (1. 2). A NAcb mag leválasztása a DA transzmissziójáról a DLS-ben (a mag egyoldali, sejttest-specifikus léziójának létrehozásával és a DA-receptor antagonista flupenthixol bejuttatásával az ellenoldali DLS-be, ezáltal kétoldali letiltva ezt a rendszert) jelentősen csökkentette ezt a jól bevált vagy megszokott kokainszerzést egy olyan időpontban, amikor a DLS-nek még nem volt hatása. (célra irányított) instrumentális ételkereső válasz (Belin és Everitt, 2008). Egy szorosan kapcsolódó in vivo neurokémiai vizsgálatban kimutatták továbbá, hogy kokaint önbeadó patkányokon, a későn fejlődő, gyógyszer CS által kiváltott DA tranzienseket az aDLS-ben teljesen kivédte egy NAcb core lézió, ami közvetlen bizonyítékot szolgáltatott viselkedési környezetben arra vonatkozóan, hogy a DA felszabadulása az aDLS-ben a NAcb magban történt megelőző feldolgozástól függött (Willuhn) et al., 2012).

Ezek az adatok együttesen összhangban vannak a striatális mechanizmusok drog által kiváltott megváltozásával, amelyet a megerősítő tanulási modell jósolt meg, amely a „kritikus” szerepét az NAcb-hez rendeli az előrejelzés célját szolgáló eredményérték-tanulás révén, amely a „szereplőt” hajtja, amely szerepet a cselekvés kiválasztását közvetítő DLS-hez rendelt (O'Doherty). et al., 2004). E számítási nézet szerint a NAcb és az aDLS megnövekedett funkcionális összekapcsolódása, ahogyan azt javasoltuk, ismételt kábítószer-szedés eredményeként előfordulhat, azt tükrözheti, hogy a kritikus nem tudja megfelelően irányítani a cselekvő szelekcióját, így a választások és cselekvések merevek és függetlenek az eredmények értékétől (Dezfouli). et al., 2009; Piray et al., 2010; Belin et al., 2013). Ilyen fokozott funkcionális kapcsolódást a ventrális és a háti striatum között nemrégiben mutattak ki korábbi heroinfüggőknél, a striatum és a PFC közötti funkcionális kapcsolódás csökkenése mellett (Xie et al., 2014).

Van egy feloldandó paradoxon a kondicionált megerősítés és más pavlovi folyamatok, amelyek kritikusan az amygdalától függenek, összekapcsolása a DLS áramkör által képviselt szokásrendszerrel, mivel az amygdala nem vetül közvetlenül a DLS-re. Hogyan veszik fel és támogatják a kábítószerrel kapcsolatos CS-k az aDLS-függő drogkeresési szokásokat? Az ilyen kölcsönhatások két fő útvonalon közvetíthetők: (i) BLA glutamáterg vetületek a NAcb mag felé (Wright et al., 1996) kapcsolódhat a spirális dopaminerg áramkörhöz, amely összeköti a magot a DLS-sel (2. 2); (ii) a központi amygdala (CeN) kap egy nagy projekciót a BLA-tól, és közvetlenül a substantia nigra DA neuronjaira vetül, amelyek beidegzik a DLS-t (ez a rendszer, amelyről kimutatták, hogy közvetíti a pavlovi kondicionált orientációt; Han et al., 1997; Ábra. 2). A disconnection megközelítés egy másik változatával kimutattuk, hogy akár a BLA, akár a CeN leválasztása a DLS DA átvitelről (a CeN vagy a BLA egyoldalú léziójának létrehozásával kombinálva akár a flupentixol ellenoldali infúziójával az aDLS-be) nagymértékben csökkentette a jelzésekkel ellenőrzött kokainkeresési szokásokat (Murray). et al., 2013b).

Így két konvergáló rendszer állhat a DLS DA-függő kokainkeresési szokások kialakításának és fenntartásának hátterében, az első a BLA-t a DLS-hez köti a NAcb magon és a spirális hurok áramkörön keresztül, a második a CeN-t a DLS-hez köti a nigrális DA neuronokhoz való közvetlen vetületeken keresztül. Ezek az áramkörök ezáltal lehetővé tehetik a kábítószer-CS-k asszociatív, motiváló és általános izgató tulajdonságait, hogy szabályozzák a kokainra adott szokásos választ. Ezt a kettős vezérlőrendszert a közelmúltban végzett elektrofiziológiai vizsgálataink is bizonyították, amelyek kimutatták, hogy míg a BLA neuronok nem tudják közvetlenül irányítani a DLS közepes tüskés neuronok aktivitását, fokozatosan és dekrementálisan modulálhatják a közepes tüskés neuronok tüzelését, amelyet a motoros kéregből származó afferenseik aktiválása hajt. A glutamát receptorok blokkolása a NAcb magban megakadályozta a motoros kéreg által kiváltott DLS közepes tüskés neuronok BLA kapuzását, közvetlen bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a BLA feldolgozás képes befolyásolni a DLS szokásrendszer aktivitását a NAcb-vel (Belin-Rauscent) való glutamáterg kölcsönhatásokon keresztül. et al., 2013).

Átmenet a drogkereső akciókról a szokásokra – összefoglaló

Kétségtelen, hogy a kábítószert kezdetben, majd ismételten szedik, erősítő vagy jutalmazó, beleértve a szubjektív hatásukat is. Az emberek akarják ezeket a gyógyszereket, és törekedni fognak ezek elérésére; a patkányok és a majmok ugyanezt teszik. Ezek a gyógyszerkeresési és -felvételi intézkedések a gyógyszer értékétől és a pDMS rendszertől függenek; szintén befolyásolják a pavlovi gyógyszerekkel összefüggő CS-k, amelyeket a kölcsönhatásban lévő amygdala–NAcb magrendszer közvetít. Az ismétléssel és a valós világ körülményei között, amikor a kereső magatartást nem mindig vagy megbízhatóan követi a kábítószer szedésének lehetősége, a keresési szokások megszilárdulnak. A kábítószer-kereső szokások elszakadnak a cél értékétől. A kábítószer-CS-k automatikusan vagy implicit módon váltják ki őket, és nem függenek a tudatos tudatosságtól; gyakran magasabb kognitív folyamatokkal szemben hajthatók végre, beleértve azt a szándékot vagy döntést, hogy nem szednek kábítószert. A szokásokat rendkívül nehéz gátolni a kiváltó CS-k jelenlétében. De az is világos, hogy a kábítószer-CS-k szubjektív vágyállapotokat válthatnak ki, amelyek könnyen motivációs állapotoknak tekinthetők, amelyek célirányos válaszként kábítószer-keresést és -szedést válthatnak ki. A sóvárgás azonban gyakran rosszul korrelál a későbbi kábítószer-használattal (Ehrman et al., 1998; Tiffany, 2000), és ehelyett a post-hoc az automatikus kognitív séma által kiváltott drogkereső magatartás közötti eltérés kifejezett racionalizálása, amelyet a kábítószer-CS-k váltanak ki azonnal elérhető gyógyszer hiányában (Tiffany, 1990), ahogy ez bizonyos laboratóriumi körülmények között előfordulhat, beleértve a képalkotó vizsgálatokat is.

Korábban felvettük, hogy a kábítószer-kereső „ösztönző” szokások magyarázatot adhatnak a függőséghez kapcsolódó nyilvánvaló belátási hiányokra, mivel ezek egy olyan corticostriatális áramkör toborzásán alapulnak, amely aberráns módon implicit merev vagy automatikus viselkedést vált ki amygdala-függő asszociációs folyamatok révén (Belin). et al., 2013). A keresési és szedési szokások kialakítása azonban nem elegendő magyarázat a függőséget jellemző kényszeres kábítószer-használatra; inkább a droghasználat feletti kontroll elvesztésének kezdetét jelzik, mivel az erősen kondicionált kábítószerrel összefüggő CS-k kábítószer-fogyasztást idéznek elő, mint az étkezés utáni dohányzásnál, vagy bárban (gyakrabban kint, mivel a dohányzás tilos), vagy a barátokkal való munka utáni italozásnál, gyakran túlzottan, amikor nem ez volt a szándék. A kontroll dorsalis striatális szokásrendszerre való átruházása a kereső és elfogadó viselkedés gyakori ismétlődésének normális következménye, és ez látható – valóban először mutatkozott meg – azoknál az állatoknál, amelyek táplálékjutalomért reagálnak (Adams és Dickinson, 1981). A bevett viselkedés kialakulását tehát önmagában nem szabad aberránsnak tekinteni, még akkor sem, ha úgy tűnik, hogy gyorsabban fejlődik a függőséget okozó kábítószerek (alkohol és kokain) esetében, mint a fogyasztási jutalmak esetében. A viselkedés automatizálása adaptív, mivel lehetővé teszi a kognitív folyamatok számára, hogy elősegítsék a környezet megváltozott kontingenciáira való gyors reagálást, feltéve, hogy a változó esetlegességekkel szemben az egyén visszanyerheti az irányítást a megszokott viselkedése felett. Így a kábítószer-keresési szokások és a mögöttes intrastriatális eltolódások a viselkedés kontrolljában önmagában nem tekinthetők a függőségnek.

Ehelyett a szokásos drogkeresés feletti kontroll elvesztése lehet az a fontos esemény, amely a kényszeres kábítószer-használathoz vezet, nem pedig a kábítószer iránti kórosan megnövekedett motiváció talán szélesebb körben elterjedt nézete, amely továbbra is meglehetősen nehezen egyeztethető össze a tolerancia révén a drogérték csökkenésével. Ezenkívül a szokástanulást erősen befolyásolja a stressz (Dias-Ferreira et al., 2009), ami talán azt jelzi, hogy az elvonáshoz kapcsolódó stressz elősegítheti a kábítószer-keresési szokások kialakulását, és hogy a negatív megerősítés, beleértve a negatív feltételekhez kötött megerősítést is, elősegítheti a ventrálisról a dorzálisra való eltolódást a kábítószer-keresés feletti striatális kontrollban. A kábítószer-keresés és -szedés mögött meghúzódó asszociatív struktúra megértése nemcsak tudományos érdek, hanem terápiás vonatkozásai is vannak. Például előfordulhat, hogy a kábítószer-leértékelési technikák nem sikeresek, ha a kábítószer-keresés megszokott, mivel a szokások ellenállnak a megerősítő leértékelésnek. Másrészt a megerősítő érték helyreállítása az olyan kezelések hatékonyabbá válását eredményezheti, mint a kognitív viselkedésterápia, mivel a célirányos kábítószer-keresés és -szedés fogékonyabb lehet a motivációs manipulációkra és a választás elősegítésére. Ezért fontos megérteni, hogy mi az oka a kábítószer-kereső szokások feletti kontroll elvesztésének, és miért van az, hogy csak egyes egyének veszítik el ezt a kontrollt, míg a többség nem.

Javasoltuk (Murray et al., 2013a) ennek az egyéni sérülékenységnek a kulcsfontosságú aspektusa nem a krónikus kábítószer-expozíciónak az intrastriatális eltolódást és a kábítószer-keresési szokások kialakulását elősegítő hatásából fakad, hanem maguk a szokások természetéből. Így egyes sérülékeny egyénekre merevebb corticostriatális áramkörök jellemzőek, így ha a kábítószer-keresés feletti irányítás a DLS-re hárult, az immár rosszul alkalmazkodó kábítószer-keresési szokást nem lehet visszavinni a végrehajtó irányítás alá, ami kényszeres kábítószer-keresést eredményez.

Kényszeres drogkeresés

Bárhogyan is fogalmazzák, valóban a kényszeres kábítószer-használatot tekintik széles körben a függőség alapvető aspektusának, és ez alatt az ismételt, tartós használatot értjük, annak ellenére, hogy veszélybe sodorja az egyént, veszélyeztetve egészségét, családi és társadalmi életét. A Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyv új iterációja (DSM V; American Psychiatric Association, 2013) azt is elismeri, hogy nem mindenki sebezhető az anyagokkal kapcsolatos rendellenességek kialakulásával szemben, és hogy az alacsony önkontroll okozhat tartós használatot. A szuboptimális önkontroll hajlamosító tényező lehet a túlzott gyógyszerbevitelre, vagy annak eredménye lehet (Jentsch & Taylor, 1999) – ez utóbbi talán kölcsönhatásba lép a spontán fellépő sebezhetőségi jellemzőkkel (Belin et al., 2008).

A kényszerről régóta léteznek drogalapú magyarázatok. Az első és legfontosabb az a nézet, hogy a kábítószert ismételten azért szedik, hogy elkerüljék vagy elhalasszák az elvonás averzív következményeit negatív megerősítéssel (Wikler, 1973; Koob és Le Moal, 2001). Koob et al. (2004) nagy mennyiségű adatot gyűjtöttek össze, amelyek igazolják ennek a mechanizmusnak a jelentőségét a kábítószer-fogyasztás fokozásában azoknál az állatoknál, amelyek hosszú ideig hozzáférnek kokainhoz vagy heroinhoz, vagy a gőzkamrákban alkoholfüggővé teszik (Ahmed). et al., 2002; Koab et al., 2004; Gilpin és Koob, 2008). Az elvonási állapot emelkedett jutalmazási küszöbökkel, az amygdalában lévő stresszrendszerek aktiválódásával és a hedonikus allosztázis kialakulásával jár – egy hedonikusan pozitív, legjobb esetben semleges állapot kóros elváltozása, amelyet a kábítószer-függő egyén kitartóan keres, de nem ér el ismételt gyógyszerszedéssel (Koob, 1996, 2008). Ahogy fentebb tárgyaltuk, bár ez a nézet a negatív affektív állapotra és az averzív motivációs folyamatokra hivatkozik, ezek is mélyen befolyásolhatják az SR-kábítószer-kereső szokások kialakulását, bár ezt soha nem vizsgálták addiktív kábítószer-kontextusban.

Koob és Le Moal (2005b) ezt a függőség „sötét oldalaként” említik, de a világos oldali megfelelője a függőséget okozó drogokra és a kábítószerrel összefüggő ingerekre adott inkrementális válaszokat foglalja magában (szenzitizáció; Robinson és Berridge, 1993), amelyek időszakos, korai gyógyszerexpozícióból erednek (és a kísérleti vizsgálatok többségében ez az expozíció nem feltételes, és a kísérletet végző személy adja be, nem pedig önmagának). A legjobban az olyan stimulánsok esetében mutatható ki, mint a kokain és az amfetamin, de kimutatták a legtöbb függőséget okozó kábítószerrel is, és a DA-transzmisszió NAcb-ben történő felfokozása közvetíti (Robinson). et al., 1988). A szenzitizált DA-rendszer következményének legáltalánosabb értelmezése a kórosan emelkedett, pozitív motivációs állapot, amelyben a drogokat túlzottan kívánják, túlzottan keresik és ismételten szedik (Robinson és Berridge, 1993). Ezek szubjektív állapotok, amelyekről valóban beszámolnak a kábítószerrel visszaélő vagy kábítószer-függő emberek, de nem zárják ki az implicit folyamatok fokozását és az SR-szokások tanulásának aberráns bevonását. Ezt egyértelműen kimutatták azoknál az állatoknál, amelyek táplálékra reagálnak, ahol még a stimuláns gyógyszerrel való rövid ideig tartó expozíció is fokozza a dorsalis striatális DA átvitelt, és az instrumentális viselkedést gyorsan ellenállóvá teszi a megerősítő leértékeléssel szemben (azaz megszokott) (Nelson & Killcross, 2006). A megnövekedett kokainbevitel fokozza a patkányok hajlamát arra, hogy sztereotípiákat mutassanak, amelyek a dorsalis striatális DA-tól függenek, és a dorsalis striatumban a plaszticitást jelző dendrit tüskékben (Ferrario) et al., 2005). Így a stimuláns expozíció következményei nem korlátozódnak egy NAcb-alapú ösztönző rendszerre, hanem fokozatosan átterjednek a striatum dorsalisabb és kognitívabb területeire.

Az allosztatikus és szenzibilizációs elméletek befolyásos és informatív áttekintései vannak, és ezeket itt nem tárgyaljuk tovább (Robinson és Berridge, 2008; Koob és Volkow, 2010) (és lásd fent). Ehelyett azokra a bizonyítékokra helyezik a hangsúlyt, amelyek azt sugallják, hogy a kábítószer-függőségnek egy másik, fő következménye, amely okozza a kényszeres kábítószer-használat kialakulását, nevezetesen a prefrontális agykérgi diszfunkció és a kábítószer-használat feletti végrehajtói vagy gátló kontroll ebből következő elvesztése vagy gyengülése (Jentsch és Taylor, 1999; Everitt és Robbins, 2005; Kalivas és Volkow, 2005; Volkow és Li, 2005; Baler & Volkow, 2006; Schoenbaum és Shaham, 2008; Torregrossa et al., 2008; Ersche et al., 2013a). Kísérletileg még a stimulánsoknak való viszonylag rövid ideig tartó expozíció, beleértve azok önbeadását is, az OFC-től függő feladatok károsodásához vezethet, például perzeveratív hiányokhoz a fordított tanulásban (Calu et al., 2007), amelyek összefüggésben voltak az OFC neuronok megváltozott válaszaival az eredményeket előrejelző jelzésekre (Takahashi et al., 2007). A reverzális tanulásban való kitartás a kényszeres viselkedés egyik formája, amelyet krónikus stimulánsokkal visszaélőknél is megfigyeltek, és kimutatták, hogy összefüggésben áll a nucleus caudatus elülső részének csökkent aktivitásával (Ersche et al., 2008, 2012a). A károsodást D2 DA receptor agonistával (Ersche et al., 2011b), ez a megállapítás különösen fontos, mivel a kokain (valamint az alkohol, a metamfetamin és a heroin) fogyasztóinak csökkent D2 DA-receptorok szintje a striatumban, ami összefüggésben áll az OFC funkcionális hipoaktivitásával (Volkow). et al., 1993, 2001), jelezve, hogy a D2 DA jelzés fokozása visszaállíthatta a funkciót az OFC-caudate rendszerben. A valószínűségi tanulási nehézségeken túlmenően a kokainhasználókról beszámoltak számos viselkedési és kognitív funkcióbeli károsodásról, beleértve a környezeti eseményekhez való rossz viselkedésbeli alkalmazkodást (Bechara, 2005) és a döntéshozatali hiányosságok szerencsejátékokkal kapcsolatos feladatokban (Rogers et al., 1999; Ersche et al., 2005), amelyek az OFC működési zavarára utalnak, mivel az OFC károsodását követően is megfigyelhetők (Rogers et al., 1999).

A krónikus kábítószerrel való visszaélés ezért ok-okozati összefüggésben állhat a prefrontális kéreg szuboptimális működésében, beleértve az OFC-t és az elülső cinguláris kéreg működését (Volkow és Fowler, 2000; Kaufman et al., 2003; Hester és Garavan, 2004), ami a csökkent gátló kontrollban és a döntéshozatali hiányokban tükröződik. Az, hogy a PFC diszfunkció inkább a krónikus kábítószer-használat következménye, mintsem a rossz döntések meghozatala révén a kábítószerrel való visszaéléshez vezető sebezhetőség, vagy a kábítószer-fogyasztással kapcsolatos döntések következményeire való érzékenység hiánya (Ersche et al., 2012a,b) erősen jelzi a nem kábítószerrel visszaélő stimuláns-abúzusok endofenotípus-vizsgálata (Ersche et al., 2013a). Az OFC és az elülső cinguláris kéreg szürkeállományában a stimulánsokkal visszaélőknél észlelt változásokat nem figyelték meg a testvéreknél, ehelyett a mediális halántéklebeny szürkeállományának és a putamennek a növekedése (amint azt fentebb tárgyaltuk), valamint csökkent a gyrus temporális felső részében, a posztcentrális gyrusban és az insulában. Sőt, a rekreációs kábítószer-használók egy csoportja ugyanabban a vizsgálatban megnövekedett OFC-szürkeállomány-mennyiséget mutatott, ami ezért összefüggésben lehet a ritka kábítószer-használat feletti kontroll fenntartásának fokozott képességével (Ersche et al., 2013a). Ezek az adatok határozottan azt mutatják, hogy a prefrontális kérgi szürkeállomány változásai inkább tükrözik a kábítószerrel való visszaélést, nem pedig a korábbi időpontokat, és alátámasztják azt a hipotézist, hogy a kényszeres kábítószer-használatot legalábbis részben a krónikus droghatások okozzák, amelyek a prefrontális kérgi folyamatok felülről lefelé irányuló kontrolljának romlásához vezetnek (Jentsch és Taylor, 1999; Goldstein et al., 2004; Everitt és Robbins, 2005).

További támogató adatok közé tartozik az a megfigyelés, hogy a stimuláns-függő alanyok magasabb pontszámot értek el az OCDUS (Obsessive Compulsive Drug Use Scale) skálán, amely egyszerre méri a kényszeres droghasználatot és rögzíti a drogfogyasztással kapcsolatos viselkedési hajlamokat, ahelyett, hogy a „tetszés” vagy „akarás” alapján szubjektív motivációs válaszokat tükrözne (Ersche). et al., 2010, 2011a,b). Ezenkívül a stimulánsokkal visszaélők és testvéreik hajlamosak rögeszmés-kényszerszerű vagy rituális viselkedést tanúsítani, amelyet Ersche et al. (2012b) azt sugalmazták, hogy átfedés mutatkozhat a rögeszmés-kényszeres rendellenesség (OCD) és a függőségben szenvedő kényszeres droghasználat között, ami némi közös vonást tükröz a prefrontális kortikális-sztriatális mechanizmusok mögött (Meunier). et al., 2012; Robbins et al., 2012).

A függőség kísérleti állatmodelljei mindig is komoly kihívásokkal szembesültek, amikor megpróbálták megragadni a kényszeres kábítószer-használatot, mivel krónikus, nem akut kábítószer-önadagolást igényelnek (és ezért kokain vagy heroin esetében az iv. katéterek hosszú távú karbantartását), és fel kell tárniuk az egyéni különbségeket a kábítószer-keresés és -szedés feletti kontroll elvesztésének hajlamában. Nem minden egyén, aki kábítószert szed, nem veszíti el a kontrollt, és kényszeresen használ kábítószert, annak ellenére, hogy káros vagy averzív következményekkel jár – ez az arány a kábítószerek és a tanulmányok között körülbelül 20-30%-ra becsülhető (Anthony et al., 1994). Mindazonáltal kialakultak olyan viselkedési paradigmák, különösen azoknál az állatoknál, amelyek maguknak adják be a kokaint, és amelyek mérik a kényszeres kábítószer-keresést és -szedést. Kezdetben egy láncolt keresési-szedési ütemterv segítségével kimutattuk, hogy a kokain önkezelésének krónikus, de nem rövid ideig tartó története a (pavlovi félelem-kondicionálás által létrehozott) félelemhez kötött CS nagymértékben csökkentette képességét a kokainkeresés elnyomására (Vanderschuren és Everitt, 2004). A kokainkeresés félelemből fakadó elnyomásának elvesztése nem járt együtt a félelem viselkedésében vagy kondicionálásában bekövetkezett változással, így azt jelezte, hogy a krónikus kábítószer-használat után a patkányok készek voltak arra, hogy megkockáztassák, hogy kokaint keresnek olyan CS jelenlétében, amely averzív eredményt jelez. Mindazonáltal minden olyan patkánynál, akik krónikusan önbeadták a kokaint, ez a változás mutatkozott, csakúgy, mint minden olyan patkány, amely viszonylag rövid ideig volt kitéve stimulánsnak, károsodott tanulási képességet és fokozott hajlamot mutatott az SR-szokások elsajátítására. Így, bár ez a kísérlet kimutatta a krónikus kokainnak a veszélyjelzésekre való későbbi érzékenységre gyakorolt ​​hatását – jóllehet kifejezetten kokainkereső kontextusban és nem általában –, nem tárt fel egyéni hajlamot arra, hogy ez a hatás egy sérülékeny alpopulációban mutasson.

Két eljárás azonban megragadta a kényszeres kábítószer-használat kialakulásának veszélyét, amelyet úgy határoztak meg, mint a kokain keresését averzív vagy negatív következményekkel szemben. A három függőség-szerű kritérium modellben (Deroche-Gamonet et al., 2004; Belin et al., 2008), azoknak a patkányoknak a 20%-a, amelyek 100 napig (de nem 40 napig) maguknak beadták a kokaint, továbbra is reagált kokainra, bár ezért büntetést (enyhe lábrázkódást) kapott; akkor is kitartottak a válaszadás mellett, amikor egy környezeti inger azt jelezte, hogy a kokain nem áll rendelkezésre, és megnövekedett a kokain iránti motiváció (progresszív arányos ütemezés szerint értékelve). Ez az eljárás tehát megragadta a sérülékenység fogalmát a kényszeres kokainfogyasztási magatartás kialakulásával szemben. A mi megközelítésünk szerint (Pelloux et al., 2007, 2012; Jonkman et al., 2012a), a fent leírt keresési-szedési láncolt ütemezést úgy alakítottuk át, hogy a vizsgálatok 50%-ában a válaszkeresés eredménye a kokain bevételének (azaz önbeadásnak) lehetősége volt, de a kísérletek 50%-ánál előre nem látható módon a keresés eredménye enyhe lábrázkódás és a szedőkarhoz való hozzáférés hiánya volt. Ezért a patkányoknak meg kellett kockáztatniuk a büntetés kockázatát, amikor kokainszedési lehetőséget kerestek. Egy rövid kokaintörténet után minden patkány felhagyott a kokain keresésével, amikor a büntetés-végrehajtást bevezették, és ezért úgy lehetett tekinteni, mint akik önkéntesen tartózkodtak a kábítószer-kereséstől. Azonban a kokain önadagolásának hosszú története után, függetlenül attól, hogy növelték-e a kokainbevitelt vagy sem, a patkányok körülbelül 20%-a továbbra is kokaint keresett, míg 80%-uk tartózkodott. 3). Ezt a kényszeres kokainkeresést patkányoknál észlelték, függetlenül a kábítószer iránti fokozott motivációtól, ami arra utal, hogy a kényszer bizonyos formái, amint azt a preklinikai modellekben operacionalizálták, a motiváció egybeeső növekedése nélkül is kialakulhatnak. A kokainnak való kitettség mértéke, nem pedig a CS és a kábítószer pavlovi párosítása révén történő kondicionálás mértéke, szintén kritikus tényezőnek bizonyult a büntetés alatti kokainkeresés kialakulásának meghatározásában (Jonkman et al., 2012b). Ezen túlmenően a kényszeres kokainkeresésre való hajlamot egy ennélfogva sebezhető szubpopulációban különböző patkánytörzsekben és különböző laboratóriumokban mutatták ki (Deroche-Gamonet et al., 2004; Pelloux et al., 2007; Belin et al., 2008; Cannella et al., 2013; Chen et al., 2013) (de lásd Waters et al., 2014). Ezek a viselkedési megközelítések a függőség állatokon történő tanulmányozására lehetővé tették a kényszeres kábítószer-keresés idegrendszeri alapjainak vizsgálatát, valamint azoknak az egyéneknek az azonosítását, akik ki vannak téve a kényszeres hatásnak, ha hosszú időn keresztül önbeadták a kokaint. Továbbra is világossá válik, hogy ezek a viselkedési megközelítések adaptálhatók a heroin, alkohol és erősen ösztönző élelmiszerek kényszeres keresésének tanulmányozására.

  

 

Azzal a hipotézissel, hogy a kábítószer-keresés feletti kontroll egyensúlya eltolódik a PFC-ről a striatumra, mivel a kábítószer-keresés kényszeressé válik – egy kényszeres szokás „meg kell tennie” (meg kell keresnie és szednie kell a kábítószert), nem pedig a megnövekedett célirányos motivációs állapot „kötelezőjeként” (Everitt & Robbins, 2005) – a legújabb adatok azt mutatják, hogy egy diszkrét aDLS domén és a megváltozott PFC funkció szerepet játszik a kényszeres kokainkeresésben patkányokban. Az aDLS zóna inaktiválása szelektíven megzavarta a büntetett, de nem befolyásolta a büntetlen drogkeresést még hosszabb edzés után sem, míg a szomszédos középső oldalsó striatális terület inaktiválása megzavarta a drogkeresést, függetlenül a képzés szakaszától, függetlenül attól, hogy büntették-e vagy sem. Mivel az aDLS büntetés alatti inaktiválása már az első büntetés kiszabása előtt jelen volt egy munkamenetben, azzal érveltünk, hogy az aDLS offline állapotba hozása fokozta a kokainkeresés visszaidézett negatív következményeinek hatását (Jonkman). et al., 2012a). Ezek az eredmények azt mutatták, hogy az aDLS szelektíven közvetíti a túledzés utáni és a büntetés fenyegetése utáni válaszreakció merevségét, míg a középső striatum a motoros kérgi kapcsolatával ehelyett szükséges az instrumentális válaszadáshoz. önmagában, akár büntetik, akár nem. 

Pelloux et al. (2012) kimutatta, hogy a büntetés ellenére továbbra is kokaint kereső patkányok szubpopulációja jelentősen csökkentette az 5-HT-felhasználást a prefrontális kérgi területeken (valamint a DA-felhasználást a dorsalis striatumban), míg a patkányok 80%-a, amelyek absztinenssé váltak az időszakos sokk-kontingencia bevezetése után. Mivel mindkét csoportban nagyon hasonló volt a kokainexpozíció teljes szintje, ez az eredmény kölcsönhatást mutatott ki a 20%-ban sebezhető patkányok néhány egyéni jellemzője és a hosszú távú kokainszedési kórtörténet között (Pelloux). et al., 2012). Azt, hogy az 5-HT felhasználásának alacsony szintje okozati volt a kényszeres kokainkeresésben, bebizonyították, hogy az előagy 5-HT kimerülése vagy az 5-HT2C receptor antagonistával végzett szisztémás kezelés rövid kokaintörténet után, amikor egyik patkány sem volt kényszeres, a büntetés alatti keresés megnövekedett szintjét eredményezte. Ezenkívül a szerotonin-szelektív 5-HT újrafelvétel-gátlóval (SSRI), a citaloprammal végzett kezelés dózisfüggően csökkentette a kényszeres keresést azoknál a patkányoknál, amelyeknél ez a viselkedés hosszú gyógyszerszedés után alakult ki (Pelloux). et al., 2012). Ez utóbbi megállapítás arra utal, hogy viszonylag nagy dózisú SSRI-t alkalmazhatnak a kényszeres kokainkeresés csökkentésére azokban a betegcsoportokban, amelyeket kokainhasználatuk kényszeres természete jellemez (Ersche et al., 2011a).

Egy közelmúltbeli figyelemre méltó tanulmányban, amely a kokainkeresési-elvételi feladatunkat szakaszos büntetés mellett alkalmazta, megismételték a korábbi demonstrációnkat, amely egy kényszeres kokaint kereső szubpopulációról hosszú hozzáférés után (Chen) et al., 2013). Továbbá, in vivo a prelimbicus kéreg optogenetikai stimulálása kényszeres állatokban csökkenti a kényszeres kokainkeresést és megnövelte a keresési várakozási időt. Ezzel szemben a patkányok azon 80%-os szubpopulációja, amely a büntetés alatt elnyomta kokainkeresését, a prelimbicus kéreg optogenetikai gátlása után utólag növelte büntetés alatti kokainkeresését, azaz kényszeressé vált (Chen). et al., 2013). Annak a demonstrációnak az összefüggésében, hogy az edzés előtti, a kokainozás előtti tapasztalatok, az azonos prelimbicus kérgi terület elváltozásai nem eredményeztek kényszeres kokainkeresést patkányokban korlátozott kokaintörténet után (Pelloux). et al., 2013), ezek az adatok továbbá azt sugallják, hogy a károsodott prefrontális (ebben az esetben prelimbikus) kérgi funkció nem olyan sérülékenységi jellemző, amely kényszeres kokainhasználathoz vezet, hanem egy felbukkanó jellemző, amely a hosszú távú kokainhasználat következménye. A jövőben nagy érdeklődésre tarthat számot ezen prefrontális kérgi, dorsalis striatális és neurokémiai mechanizmusok összekapcsolása, amelyekről kimutatták, hogy külön-külön ok-okozati összefüggésben állnak patkányok kényszeres drogkeresésével egy elhúzódó kokainszedés után.

Impulzivitás és a sebezhetőség kényszerűen kokainkeresésre

Az impulzivitást régóta elismerték a kábítószer-függő egyének sajátosságaként, az érzéskereséssel és a rossz döntéshozatallal együtt (Koob és Le Moal, 2005a; Kreek et al., 2005; Dom et al., 2006; Verdejo-Garcia et al., 2006; Zilberman et al., 2007; Ersche et al., 2010). Mostanra megállapítást nyert, hogy az impulzivitás ok-okozati összefüggésben állhat a kábítószer-használat, különösen a stimuláns-használat feletti kontroll elvesztésével, nem pedig a kábítószerek, például a kokain és az amfetamin szedésének következménye (Dalley et al., 2007; Belin et al., 2008; Ersche et al., 2011a). Azok a patkányok, amelyek impulzívak voltak a motoros vagy „várakozó impulzivitás” (HI-patkányok) egy formáját mérő, öt választásos sorozatos reakcióidő-feladaton (5CSRTT), a kokainbevitelüket a hosszú hozzáférési szakaszok során sokkal nagyobb mértékben növelték, mint az alacsony impulzív (LI) patkányok vagy a patkányok általános populációja, bár nem sajátítottak el kokaint olvasottabban (önmaguk beadásával). et al., 2007). Ez az egyik fontos ellentétes pont az úgynevezett „high responseer” (HR) patkányokkal (azaz olyan patkányokkal, amelyek nagyobb mozgásszervi választ mutatnak egy új, elkerülhetetlen környezetre, ami nem azonos az érzéskereséssel), amelyek nagyon alacsony dózisú kábítószer-adagolással sajátítják el a kokaint vagy amfetamint (az LR patkányok általános populációja vagy PPiazza patkányok). et al., 1989; Dalley et al., 2007). Ezen túlmenően, a HR patkányok, amelyek fokozott hajlamot mutatnak a kokain önbeadása iránt, nagymértékben megzavarják ezt a viselkedést egy egyidejűleg rendelkezésre álló nyeléserősítő (N. Vanhille és D. Belin, nem publikált adatok), ami talán a kábítószerek rekreációs célú használatára való hajlam modelljét jelzi. A kokainbevitel feletti kontrollt elvesztő HI-patkányok a laboratóriumunkban használt Lister-csuklyás patkánypopuláció 8-14%-át teszik ki. Amikor hosszabb ideig hozzáfértek a kokainhoz, a HI patkányokban, de nem a HR patkányokban, kényszeres kokainkeresés alakult ki, amely a büntetés ellenére is fennmaradt (Belin et al., 2008), és nagyobb hajlamot mutatott a visszaesésre az absztinencia után (Economidou et al., 2009). Ez utóbbi megállapítás különösen érdekes, mivel korábban kimutatták, hogy a kokain önadagolása csökkentette az impulzivitást HI-patkányokban, de a HI valamikor újra megjelent a megvonás 3 hete alatt (Dalley et al., 2007), ami azt sugallja, hogy az impulzivitás hatékony kezelése azoknál az egyéneknél, akik kokainfogyasztás után próbálják fenntartani az absztinenciát, növelheti a siker esélyeit (de Wit & Richards, 2004).

A már meglévő impulzivitás és a kábítószer-bevitel feletti kontroll elvesztése, valamint a kokainhoz való hozzáférést kapó patkányokban kialakuló kényszeresség közötti kapcsolat nem észlelhető heroinhoz jutó patkányoknál (McNamara et al., 2010), vagy alkoholt preferáló P patkányokban (Y. Pena-Oliver, C. Giuliano, JD Dalley és BJ Everitt, nem publikált adatok), de prediktív kapcsolat van az impulzivitás és a nikotin önadagolásának fokozódása között (Diergaarde). et al., 2008), az ízletes ételek túlfogyasztására való hajlam (Diergaarde et al., 2009; Velázquez-Sánchez et al., 2014) és a kényszeresség egy másik formájának, az ütemezés által kiváltott polidipsiának vagy a SIP (Ansquer) kialakulásának et al., 2013). Így az impulzivitás olyan ok-okozati tulajdonság lehet, amely hajlamosítja az egyéneket kényszeres viselkedés kialakulására, beleértve a stimulánsok és az erősen ösztönző ételek kényszeres használatát. Ennek a hipotézisnek az emberekben való bizonyítéka endofenotípus-vizsgálatokból származik (Ersche et al., 2010, 2013a). A szenzációkeresés nem volt szignifikánsan nagyobb a testvéreknél, de fokozódott a stimulánsokkal visszaélő csoportban (Ersche et al., 2013a). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a szerhasználók impulzivitása a már meglévő és a kábítószer-indukálta hatások kombinációját tükrözheti, miközben az érzéskeresés, de nem az újdonságkeresés [lásd az SS-skála Arnett-féle faktoriális elemzését (Arnett, 1994; Belin et al., 2011)] inkább a kábítószer által kiváltott, mint genetikai hatásokhoz köthető. A felhalmozott adatok nagy jelentőséggel bírnak a függőséggel szembeni sérülékenység fogalma szempontjából, mert kiemelik azokat a disszociálható tényezőket, amelyek hozzájárulnak a kábítószer-használat megkezdésének hátterében álló motivációhoz a kényszeres kábítószer-használatra való átálláshoz képest. Bár mindkettő jelen van azoknál, akik kábítószer-függővé válnak, a függőség mechanizmusait feltáró vizsgálatokban egyre inkább az utóbbira kell összpontosítani.

Az impulzivitás mögött meghúzódó neurális mechanizmusokat egyre jobban megértik (áttekintette Dalley et al., 2011), ezért itt nem foglalkozunk vele részletesen. Összefoglalva, egyre több adat utal arra, hogy a NAcb az 5CSRTT impulzivitását okozza, különösen a ventrális tegmentális terület DA-afferensei, valamint a mediális PFC és BLA glutamáterg afferensei. A NAcb szerepet játszik a késleltetett diszkontálási feladatokban mért impulzivitásban is, és az 5CSRTT-ben impulzív patkányok fokozottan preferálják a kis azonnali jutalmakat a nagyobb késleltetett jutalmakkal szemben. A HI patkányok szignifikánsan csökkentik a DA D2/3 receptorok elérhetőségét a ventrális striatumban, beleértve a NAcb-t is, de a dorsalis striatumban nem, ami korrelált az impulzivitásuk szintjével (Dalley et al., 2007). A HI patkányokról kimutatták továbbá, hogy a bal oldali NAcb magban csökkent a szürkeállomány sűrűsége és a glutaminsav dekarboxiláz szintje, ami a csökkent dendritikus gerinc és mikrotubulus markerek bizonyítékaival együtt arra utal, hogy a DA transzmisszió és a dendrit tüskék a közepes tüskés NAcb neuronokon a motoros impulzivitás kifejeződésében (Caprioli) et al., 2014b), amely a kokainfogyasztás fokozódásával és a kényszeres kokainkereséssel jár.

Nemrég vizsgáltuk a nagy impulzivitás és a szokásos kokainkeresés kialakulása közötti összefüggést, amelyet az aDLS-ben a DA viselkedésének kontrolljára való átállása mutat, és azt vizsgáltuk, hogy a HI hajlamos-e a patkányokra a kokainfogyasztás fokozódására és a kényszeres kokainkeresés kifejlesztésére az SR-szokás tanulásának elősegítése révén, vagy hogy a megszokás és az SR együttes megjelenése független. Ez a kérdés időszerű, különösen az SR-szokások és a kényszer pszichológiai konstrukcióival és a köztük lévő kapcsolatokkal kapcsolatos félreértések összefüggésében. Például, bár a gyógyszer önadagolásának eszkalációja alacsony FR-sémák mellett – azaz egyszerű gyógyszer bevétel – a kábítószer-bevitel feletti kontroll elvesztésének mutatója, jelenleg nincs olyan adat, amely azt sugallná, hogy ez összefüggésbe hozható lenne egy gyógyszer létrehozásával keres szokás. Ezt az értelmezést azonban a fázisos DA jelátvitel elvesztésére helyezték a ventrális, de nem a dorsalis striatumban, amely a kokainbevitel hosszú hozzáférést követő fokozódásával kapcsolatos (Caprioli et al., 2014a; Willuhn et al., 2014). Valójában az FR1 alatti kábítószer-szedés hosszú története nem eredményezett az aDLS általi válaszadás szabályozásának eltolódását, ugyanakkor a teljes kokainexpozíció ugyanazon időtartama alatt ugyanabban az időszakban eredményezett eltolódást, amikor az állatok másodrendű beosztás szerint kerestek kokaint (Murray et al., 2012a). Így a kábítószerrel összefüggő CS-k ellenőrzése alatti kábítószer-keresés interakciója közvetíti a késéseket és a kokain megerősítését, ami a kábítószer-keresési szokások kialakulását eredményezi. Sőt, a kokainfogyasztás fokozódása a kiterjesztett hozzáférési ülések során szisztematikusan nem bizonyította, hogy elősegítené a kényszeres kokainkeresés kialakulását (Ahmed et al., 2003; Deroche-Gamonet et al., 2004; Pelloux et al., 2007; E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto és D. Belin, kiadatlan megfigyelések).

A közelmúltban végzett tanulmányunk eredményei azt mutatták, hogy a magas impulzivitás, amely mind a kokain SA fokozódását, mind a kényszeres kokainbevitelt előrejelzi, valójában a késleltetéssel, nem pedig a kokainkeresés feletti kontroll fokozatos eltolódásával volt összefüggésben az aDLS DA-függő folyamatok által (Murray). et al., 2013). Az aDLS késleltetett rekrutációja a HI-patkányok NAcb-jében található DA D2/3 receptorok csökkent elérhetőségével hozható összefüggésbe a kokain által kiváltott alkalmazkodásra gyakorolt ​​​​hatással (Moore). et al., 1998; Nader et al., 2002; Besson et al., 2013). Továbbá a DA D2 receptorok és a hírvivő mRNS szintjének progresszív csökkenése főemlősökben (Nader et al., 2002) és patkányok (Moore et al., 1998; Besson et al., 2013) az elhúzódó kokain önadagolást követően szintén késleltetett volt a HI-ben az LI patkányokhoz képest (Besson et al., 2013), annak ellenére, hogy a DA D2 mRNS alacsonyabb kiindulási szintje volt a HI patkányok NAcb-jében (Dalley et al., 2007; Besson et al., 2013). Az aDLS késleltetett felvétele a HI-patkányok szokásos kokainkeresésének szabályozására ezért annak tudható be, hogy a NAcb-ben az alacsony DA D2-receptorokat saját beadású kokainnal helyreállítják, amelynek további hatása az impulzivitás csökkentésére (Dalley) et al., 2007; Caprioli et al., 2013).

Pszichológiai szempontból a DA D2 receptorok alacsony hozzáférhetősége a sérülékeny HI-patkányok NAcb-jében a kokain ventrális striatális áramkör általi önadagolása feletti kontroll elhúzódó dominanciáját eredményezheti, ami a kokainbevitel fokozódásához vezethet. Ezért az impulzivitás és a szokások hozzájárulása a függőséghez elválaszthatatlan. Az SR-szokások kialakítására való hajlam, amely önmagában nem aberrális folyamat, hanem az instrumentális viselkedés megismétlésének természetes következménye a késleltetett és előre nem látható jutalmak körülményei között, különbözik attól a képtelenségtől, hogy visszaszerezzük az irányítást a rugalmatlanná vált maladaptív szokások felett, mint amilyeneket a kábítószert kényszeresen kereső és szedő szenvedélybeteg egyéneknél észlelnek. A kábítószer-kereső szokások merev természete és az ezek feletti gátló kontroll visszaszerzésének nehézsége a függőség alapvető jellemzője (Belin et al., 2013). A maladaptív kábítószer-kereső szokások merevsége tehát a neurobiológiai merevségből fakad, akár a prefrontális, akár a striatális területeken, amelyet talán a NAcb gyengébb plaszticitása mutat (Kasanetz). et al., 2010).

A függőség új kezelési módjai felé

A kábítószer-jutalmazás, a kábítószer-keresés és -szedés, a kényszeres és a függőséggel és a visszaeséssel szembeni kiszolgáltatottság neurális mechanizmusainak megnövekedett ismerete ellenére meglehetősen korlátozott előrelépés történt a preklinikai és klinikai adatok tárházának új kezelések kidolgozására történő felhasználásában. Kiemelkedő jelentőséggel bírt az ártalomcsökkentő megközelítések bevezetése, ideértve a heroin- és nikotinfüggőség metadon- és nikotinpótló kezelését, valamint az opioid receptor antagonista, a nalmefén újabb jóváhagyását az alkoholfogyasztók által elfogyasztott alkohol mennyiségének csökkentésére (Soyka, 2014). A fentebb áttekintett adatok azonban azt sugallják, hogy lehetővé kell tenni olyan kezelések kidolgozását, amelyek elősegítik az absztinenciát és csökkentik a visszaesés valószínűségét az absztinens állapot fenntartására törekvőknél. Különböző célok vannak e tekintetben, például az alkoholfogyasztás visszaesésével összefüggő stressz és szorongás hatásának csökkentése, vagy a diszforikus és anhedonikus állapotok orvoslása, amelyek a stimulánsoktól, nikotintól és opiátoktól való elvonásig is fennmaradhatnak (Koob & Le Moal, 2005a). A megközelítés azonban, amelyet itt szeretném kiemelni, a visszaesés megelőzése olyan kezelések alkalmazásával, amelyek csökkentik a kábítószerrel összefüggő ingerek hatását a kábítószer-keresésre – bár ez nem akarja alábecsülni a kábítószer-összefüggések hatását, amelyet máshol áttekintenek (Crombag). et al., 2008; Badiani, 2013; Bossert et al., 2013).

Számos adat áll rendelkezésre, amelyek közül néhányat fentebb áttekintettünk, és azt mutatják, hogy a gyógyszeres CS-k vágyat és visszaesést válthatnak ki, valamint aktiválhatják a limbikus kérgi struktúrákat, beleértve az amygdalát, az OFC-t és a ventrális striatumot. A gyógyszeres CS-k SR-szokásokat és visszaesést is kiválthatnak a dorsalis striatumhoz kapcsolódó implicit folyamatok révén. A gyógyszeres CS-k limbikus kortikális-sztriatális áramkörre, vágyra és visszaesésre gyakorolt ​​hatását fokozhatja a prefrontális kérgi kapuzási folyamatok elvesztése, amelyek szabályozzák, hogy az amygdala és a hippocampalis afferensek milyen mértékben lépnek kölcsönhatásba a striatális neuronokkal – ezeket a kölcsönhatásokat a DA átvitel modulálja (Goto & Grace, 2005). A kábítószer-csökkentő gyógyszerek kábítószer-keresésre gyakorolt ​​hatásának csökkentése nem új kísérleti megközelítés, és a kioltás-visszaállítási eljárásokat talán a legszélesebb körben alkalmazták a visszaesés állatmodelljeiben (Stewart, 2004). Ezekben a modellekben a kihalás nem a kábítószer-CS-re vonatkozik, ahogyan azt a jelexpozíciós terápiában használják (Conklin és Tiffany, 2002; Park et al., 2014), hanem a karnyomás instrumentális viselkedésére, azaz a gyógyszerszedési reakcióra – kioltási tréningre, amely nemcsak a szert hagyja ki, hanem a kábítószerrel összefüggő CS-t is. A visszaállítási vagy visszaesési tesztet a CS gyógyszer ismételt bemutatásával hajtják végre, de nem a gyógyszert, a nemrégiben kialudt karnyomási reakció végrehajtását követően (Shalev et al., 2002; Shaham és Miczek, 2003; Epstein et al., 2006; McNally, 2014).

Ez a megközelítés sok adatot generált a relapszus idegi áramköréről, különösen a mediális PFC, BLA és NAcb mag közötti kölcsönhatásokról, valamint a glutamát transzmisszió és a homeosztázis jelentős változásairól, amelyek ennek az idegi áramkörnek az alapját képezik, és máshol részletesen áttekintették (Kalivas). et al., 2006; Reissner és Kalivas, 2010; Bossert et al., 2013). Bár ez az eljárás alacsony válaszadási alapértéket biztosít, amelyből mérhető a CS (vagy gyógyszer, vagy stressz) által kiváltott válaszreakciónövekedés a relapszusvizsgálat során, szem előtt kell tartani, hogy kevés a közös az absztinencia és a visszaesés megállapításában a kábítószer-függő egyéneknél, beleértve a kezelési programokban résztvevőket is. Ritkán van bizonyíték a kábítószer-fogyasztási szokások kihalására (például placebó befecskendezése kábítószer helyett, bár az alkoholmentes italok fogyasztása talán megfelelhet ennek a kritériumnak), és mivel a kihalás után azonnali visszaesés következik be, a jelek szerint a gyógyszerszedés eloltása a klinikán nem lesz túl produktív kezelési mód. Ezek a megközelítések azonban azt mutatták, hogy a gyógyszerrel összefüggő CS-válasz esetlegesen – azaz kondicionált megerősítőként – történő bemutatása gyorsan visszaállítja a kar nyomását, és számos farmakológiai kezelés csökkenti a visszaállítási hajlandóságot (Bossert). et al., 2005; Yahyavi-Firouz-Abadi & See, 2009; Bossert et al., 2013; McClure et al., 2014). Nehéz azonban elkülöníteni ezeknek a kezeléseknek az extinkciós tanulásra és visszanyerésre gyakorolt ​​hatását azoktól, amelyek kifejezetten csökkentik a gyógyszeres CS bemutatásának viselkedési hatását. Az extinkciós tanulás és a feltételes megerősítés közötti kölcsönhatások valószínűleg összetettek és kevéssé ismertek.

Egyre gyakrabban alkalmazzák a relapszusos eljárásokban, az úgynevezett kényszerített absztinenciában a gyógyszermentes periódus (instrumentális kioltás nélküli) egyszerű előírását, és ezek feltárták az „inkubáció” jelenségét – amit gyakran „a kábítószer-vágy inkubációjának” is neveznek –, amikor is a kábítószer-CS függő jelensége, amely a feltételes megerősítő hatását erősíti, a feltételes időtartam növekedésével ténylegesen növekszik, illetve erősödik. kulcsfontosságú neuroadaptáció az amygdalában (Grimm et al., 2001; Lu et al., 2004; Pickens et al., 2011; Marchant et al., 2013).

Ezzel szemben az általunk alkalmazott megközelítés az, hogy a kábítószer-keresés első drogmentes időszakát egy másodrendű megerősítési ütemterv alapján használjuk ki, amikor a viselkedés kritikusan függ a kábítószer-CS-k válaszfüggő bemutatásától (Arroyo). et al., 1998; Everitt és Robbins, 2000), valamint a napi első gyógyszerinfúzióra való várakozás (Pilla et al., 1999; Di Ciano és Everitt, 2003a; Di Ciano et al., 2003). Az indoklás itt az, hogy ha a gyógyszeres előkezelés csökkentheti vagy megakadályozhatja a gyógyszerkeresést, akárcsak a gyógyszeres CS-bemutatók elhagyása, akkor ez olyan kezelést jelezne, amely csökkentheti a gyógyszeres CS által kiváltott és fenntartott gyógyszerkeresést, és ezáltal megakadályozhatja a visszaesést. Az önkéntes absztinenciát eredményező kábítószer-keresés büntetését is alkalmazták, bár ritkán, a későbbi visszaesésekkel kapcsolatos vizsgálatokban (Economidou et al., 2009; Marchant et al., 2013).

Számos felfedezés utal arra, hogy új kezeléseket alkalmaznak a visszaesés megelőzésére, gyakran a gyógyszerkeresés és a visszaesés állatmodelljeire kiterjedő hatással. A DA D3 receptor (D3R) antagonista és egy D3R részleges agonista volt talán a legkorábbi és a legígéretesebb, mivel ezekről azt tapasztalták, hogy csökkentik a kokainkeresést (Pilla et al., 1999; Le Foll et al., 2002; Di Ciano et al., 2003), valamint a kokainra, nikotinra és heroinra reagáló állatoknál a visszaállítás és egyéb eljárások visszaesésének megelőzése (Heidbreder, 2013). A D3R antagonizmus egyik fontos jellemzője, hogy nem jár legyengítő motoros vagy egyéb extrapiramidális mellékhatásokkal, amelyek valószínűleg megakadályozzák a DA D1 vagy D2 receptor antagonisták klinikai alkalmazását a visszaesés megelőzésére, noha megakadályozzák a visszaállítást állatmodellekben. Klinikai vizsgálatokban egy D3R antagonista hatásosnak bizonyult a metamfetamin-függőség kezelésében (Paterson et al., 2014). Egy új gyógyszert azonban nem hagytak jóvá a függőség kezelésében való klinikai használatra.

Az új μ-opioid receptor antagonista, GSK1521498 jelentősen csökkentette a kokain- és heroinkeresést (és a nem publikált tanulmányok szerint az alkoholkeresést is – C. Giuliano, Y. Pena-Oliver és BJ Everitt) másodrendű megerősítési ütemezések mellett (Giuliano). et al., 2012, 2013), hatásai szignifikánsan nagyobbak voltak, mint a naltrexoné, amelyet néhány éve klinikai alkalmazásban használnak az alkoholfüggőség kezelésére, valamint a jelzések által kiváltott alkohol- és kokainvágy csökkentésére (Volpicelli). et al., 1992; Davidson et al., 1999; Palfai et al., 1999; Franck et al., 2008; Jayaram-Lindstrom et al., 2008). Itt van tehát a lehetőség egy olyan mechanizmus megcélzására, amely közös a jelzések által kiváltott kábítószer-keresésben és a függőséget okozó kábítószer-osztályok közötti visszaesésben, és egy új vegyülettel, amely nagyobb hatékonyságot mutat, mint a klinikailag elérhető. Az általánosan elterjedt nézet azonban az, hogy az opioidreceptor antagonistáknak csak korlátozott klinikai haszna van – például az alkoholizmus megelőzése érdekében – részben a csekély hatások és a rossz együttműködés miatt. Fontos kiemelni, hogy nagyon valószínűtlennek tűnik, hogy az olyan kábítószerek, mint a naltrexon vagy az új GSK1521498, ténylegesen megakadályozzák az alkoholfüggő egyéneket az ivásban (annak ellenére, hogy csökkentik a részeg mennyiséget), vagy a kokain- és heroinfüggőket a kábítószer-használatban; Valójában a kísérleti adatok azt mutatják, hogy az opioid antagonizmus korlátozott hatásai vannak, amikor a gyógyszereket önadagolták (Giuliano et al., 2013). De megakadályozhatják a visszaesést azoknál az egyéneknél, akik bármilyen módon absztinenssé váltak. Olyan klinikai vizsgálatokra van szükség, amelyeket megfelelőbb módon végeznek olyan egyéneken, akik talán nemrégiben absztinenssé váltak, és olyan kezeléseket alkalmaznak, mint a D3R-antagonista, egy μ-opioid-receptor-antagonista – és más ígéretes megoldások, beleértve a hipokretin-1-receptor antagonistát (Martin-Fardon és Weiss, 2014) vagy mGluR 2/3 receptor agonisták (Hao et al., 2010) – növeli az absztinencia fenntartásának valószínűségét és megelőzi a kábítószerrel összefüggő ingerek által okozott visszaesést. Különösen érdekes az a felfedezés, hogy a γ-aminovajsav (GABA)-B receptor agonista baclofen csökkenti a kokainkeresést patkányokban (Di Ciano és Everitt, 2003b) csökkentette a vágyat és a kapcsolódó limbikus aktivációkat is kokainfüggő humán egyénekben, és ami a legérdekesebb, hogy ezt válaszul a tudatalatti kokainnal kapcsolatos jelzésekre (Young et al., 2014), ami arra utal, hogy a GABA átvitel ilyen módon történő fokozása az implicit folyamatokra is hatással lehet, például azokra, amelyek SR-szokásokat váltanak ki.

Kalivas munkája nyomán rendkívül ígéretes kezelés született et al. (2006) a glutamát homeosztázis kokain által kiváltott változásait célozva meg N-acetil-cisztein (NAC), egy cisztein prodrug, amely a cisztein/glutamát antiporter szubsztrátja. Először bizonyították, hogy megakadályozza a visszaesést mind a jelzés, mind a kábítószer-kioltás-visszaállítási eljárások során (Zhou és Kalivas, 2008; McClure et al., 2014), a későbbiekben kimutatták, hogy a NAC jelentősen csökkenti a szokásos (aDLS-függő) kokainkeresést egy másodrendű megerősítési ütemezés mellett (Murray et al., 2012b), valamint csökkenteni kell a kényszeres kokainkeresést olyan patkányokban, amelyek függőséget mutatnak egy kiterjedt kokainszedés után, lehetővé téve számukra, hogy még a büntetés megszűnése után is jobban visszatartsák a válaszkeresést, ami a NAC által kiváltott sejtplaszticitáshoz kapcsolódik az aDLS-ben (E. Ducret, M. Puaud, J. Lacostray, A. BJ Everitt, J.-L. Houeto és D. Belin, nem publikált megfigyelések). Kevés más lehetséges gyógyszerről bizonyult hatásosnak mind a rövid, mind a hosszú távú gyógyszerszedés után, amikor a kábítószer-keresést irányító mechanizmusok átmentek a cselekvésből a megszokásba a kényszerbe. A fokozatosan felhalmozódó klinikai adatok azt mutatják, hogy a NAC jól tolerálható az emberekben, és sikeresen elősegítheti a kokain-, nikotin- és kannabiszhasználattól való absztinenciát (McClure et al., 2014).

Annak ellenére, hogy ezek és sok más terápiás út túl sok ahhoz, hogy itt elmondhassuk, nyilvánvaló, hogy jelenleg egy olyan korszakban élünk, amikor sok gyógyszergyár nem foglalkozik általánosságban új neuropszichiátriai gyógyszerek kifejlesztésével, nem is beszélve a kifejezetten a függőségek kezelésére szolgáló gyógyszerekről, amelyek ritkán kapnak kiemelt prioritást. Csak remélni lehet, hogy ennek a korszaknak hamarosan vége. Lehet azonban egy másik megközelítés is a függőség kezelésében, amely jelenleg engedélyezett és klinikailag jóváhagyott gyógyszerek alkalmazása más neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére, de ehelyett az absztinencia előmozdítása és a visszaesés megelőzése a függőség kezelésében. Például a noradrenalin szelektív újrafelvétel-gátló atomoxetin, amelyet klinikailag a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) kezelésében használnak, jelentősen és dózisfüggően csökkentette a kokain- és heroinkeresést, valamint megakadályozta a visszaesést olyan HI-patkányokban, amelyek nagyobb hajlamot mutattak a visszaesésre az absztinencia után (Economidou). et al., 2009, 2011). Ez utóbbi megállapítás tovább utalhat arra, hogy az absztinens stimulánsokkal visszaélők impulzivitásának kezelése a visszaesés megelőzésére különösen értékes lesz (Dalley et al., 2007; Economidou et al., 2009; Caprioli et al., 2014b). Azt is kimutatták, hogy az atomoxetin fokozza a kokainkereső magatartás hosszú távú kihalását (Janak et al., 2012). Az atomoxetinnel végzett kísérletek a visszaesés megelőzésében egyértelműen indokoltak, és az új gyógyszer bevezetésével kapcsolatos akadályok nélkül.

Hasonlóképpen, az SSRI citalopram dózisfüggően csökkentette a jól bevált kokainkeresést egy másodrendű megerősítési ütemezés szerint, és csökkentette a kényszeres kokainkeresést (Pelloux). et al., 2012). Közvetlenül korai halála előtt végzett kísérletekben Daina Economidou kimutatta, hogy a citalopramnak a jelzésekkel ellenőrzött kokainkeresés csökkentésére gyakorolt ​​hatásait a BLA és az OFC, valamint ezen struktúrák közötti kölcsönhatások közvetítik (Everitt és Economidou, 2011). Az általános vélemény azonban, hogy az antidepresszáns gyógyszerek, köztük az SSRI-k, korlátozott hatékonysággal bizonyultak a függőség kezelésében, ahol ezeket a depresszióhoz hasonló dysphoria és anhedonia, azaz elvonási tünetek kezelésére használták (Covi et al., 1995; Grabowski et al., 1995; Batki et al., 1996). De itt nem ezt javasolják. Ehelyett az SSRI-k viszonylag magas dózisait alkalmazzák az OCD kezelésére (Moeller et al., 2007), amelyek a kokainkeresés kényszeres, megszokásos természetét célozzák meg, amelyek klinikailag hasznosan feltárhatók (Vayalapalli et al., 2011; Pelloux et al., 2012), tekintettel a függőség és az OCD közötti közös vonásokra a kényszer mögöttes szubsztrátumok tekintetében (Robbins et al., 2012; Everitt és Robbins, 2013).

Ez csak két példa a sok közül, amelyekben a bevált és jól tolerálható neuropszichiátriai gyógyszerek újszerű alkalmazásait jól lefolytatott klinikai vizsgálatokban lehetne vizsgálni az absztinencia elősegítésére szenvedélybeteg populációkban. Kétségtelen azonban, hogy a megfeleléssel kapcsolatos kérdéseket (amelyek gyakran μ-opioid- és SSRI-gyógyszerekkel kapcsolatos problémát jelentenek) foglalkozni kell, mivel napi adagolásra lenne szükség. Ritkán végeztek hosszú távú kezelési vizsgálatokat állatokon, és valójában ezek rendkívül nehezek, tekintettel a jelenleg alkalmazott relapszusok állatmodelljeinek korlátaira.

A drogmemóriák módosítása, mint relapszus-megelőzési kezelés

A kábítószerrel összefüggő CS-k és kontextusok által kiváltott visszaesés megelőzésére szolgáló krónikus gyógyszeres kezelésekkel kapcsolatos problémák azonban megkerülhetők, ha a klinikára fordítjuk az emlékezet újrakonszolidációjának, kihalásának és e pszichológiai folyamatok közötti kölcsönhatásoknak a neurális alapjairól szóló legújabb ismereteinket. Az emlékezet újrakonszolidációja az a folyamat, amelynek során az emlékezet rövid újraaktiválása – általában egy emlékeztető CS vagy kontextus rövid bemutatásával érhető el, amelyek nem elegendőek az extinkciós tanuláshoz – az emlékezet destabilizálódását eredményezi az agyban, amely állapotból újra kell stabilizálni. de novo fehérjeszintézis a fennmaradás érdekében (Nader et al., 2000b) (Ábra. 4). A visszakereséstől függő memóriaplaszticitás nem új jelenség, hanem Nader kísérletei et al. (2000a) először bizonyították, hogy a kondicionált félelem-memória újrakonszolidációja megelőzhető az intra-amygdala fehérjeszintézis gátlásával, ami a memória törlését és a félelemreakció elvesztését eredményezi a CS későbbi bemutatásakor (Nader). et al., 2000a,b). Ezt követően kimutattuk, hogy a ZIF268, az azonnali korai gén fehérjeterméke zif268, kritikus követelmény volt a jelzett félelem memória rekonszolidációjához az amygdalában, és a kontextuális félelem memória rekonszolidációjához a hippocampusban (Lee et al., 2004).

  

 

Ezután komoly kihívással kellett szembenéznünk, amikor az újrakonszolidáció fogalmát ki akartuk terjeszteni azokra a kábítószer-emlékekre, amelyek a függőséggel kapcsolatosak a kondicionálás történetében tapasztalható jelentős különbségek miatt – egy vagy két CS-lábsokk párosítást használnak a kondicionált félelem megállapítására, és a fagyás félelemreakciója könnyen mérhető. De a kábítószerek több napon át tartó önadagolása azt jelenti, hogy sok párkapcsolat van a kokain és a CS között annak érdekében, hogy a CS támogassa a kábítószer-keresést és előidézze a visszaesést (Lee és Everitt, 2007). Nem volt világos, hogy egy ilyen erősen kondicionált CS-kokain asszociáció a visszakereséskor újrakonszolidáción megy keresztül. Az aggodalmak ellenére azonban azt mutattuk be, hogy a ZIF268 leütése az amygdalában megakadályozta a CS-kokain-memória újrakonszolidációját, és jelentősen csökkentette a CS azon képességét, hogy ezt követően kondicionált megerősítő szerepet töltsön be a kokainkeresés magas szintjének fenntartásához vagy a relapszus kiváltásához (Lee). et al., 2005). Fontos, hogy a CS-t több százszor párosították kokainnal a napi kokain-önadagolások során, de viszonylag kis számú válaszfüggő vagy nem kontingens CS-prezentáció az újraaktiváláskor memória labilitást és rekonszolidációs blokádot eredményezett a ZIF268 antiszensz oligonukleotid infúzióval a BLA-ba való visszajuttatáskor. Ami az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat illeti, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a ZIF268 expressziójával, kimutatták, hogy a protein kináz A gátlása megakadályozza a CS által kiváltott kokainkeresés visszaállítását (Sanchez et al., 2010), míg az ERK és az ERK kináz MEK gátlása megakadályozta a kokainnal kondicionált helypreferencia memória rekonszolidációját (Miller és Marshall, 2005; Valjent et al., 2006). 

Ezek az adatok a rekonszolidáció hátterében álló intracelluláris jelátviteli kaszkádokat megelőző neurotranszmissziós mechanizmusok vizsgálatához vezettek, mind belső fontosságuk, mind a klinikára való transzláció lehetősége miatt. A fő hangsúly az NMDA receptor által közvetített glutamát transzmisszióra és a β-adrenoceptor által közvetített noradrenerg jelátvitelre irányult, mivel kezdetben mindkettő szerepet kapott a memóriakonszolidációs folyamatban. Számos tanulmány kimutatta, hogy egy NMDA-receptor antagonista vagy egy β-adrenoreceptor antagonista, amelyet a memória reaktiválásakor adnak be, elveszíthetik a gyógyszer CS megszerzett motivációs tulajdonságait, és csökkenthetik a visszaállítást, a gyógyszerkeresést és a visszaesést (Bernardi). et al., 2006; Lee et al., 2006a; Robinson és Franklin, 2007; Fricks-Gleason és Marshall, 2008; Milton et al., 2008a,b). A kábítószer-memória újrakonszolidációs károsodásának ezeket a demonstrációit az addiktív kábítószerek, köztük a kokain és az alkohol, valamint a heroinelvonási emlékek esetében is kimutatták (Hellemans et al., 2006; Milton és Everitt, 2010, 2012a; Milton, 2013). Általánosságban elmondható, hogy az NMDA receptor antagonizmus univerzálisan hatékonyan akadályozza meg a gyógyszermemória újrakonszolidációját, és megállapították, hogy kapcsolat van az NMDA receptor aktiválódása és a ZIF268 expressziója között az amygdalában az emlékezés során (Milton). et al., 2008a). Vannak azonban olyan körülmények, amikor a β-adrenoceptor blokád az újraaktiválódáskor nem akadályozta meg a rekonszolidációt, például az alkoholhoz kötött helypreferencia (Font & Cunningham, 2012), mégis csökkentette az alkohollal összefüggő CS-re adott válaszreakciót, ha az alkoholos CS-memória reaktiválásával együtt adták olyan patkányoknál, akik napi kezelés alatt alkoholt ittak (Milton). et al., 2012). Sok olyan körülmény van még felfedezésre vár, amelyek korlátozzák vagy optimalizálják a rekonszolidáción alapuló kezelési beavatkozásokat, de felhalmozott bizonyítékok támasztják alá azt a nézetet, hogy a kábítószer-memória rekonszolidációja életképes célpont a függőség kezelésében (Taylor et al., 2009; Milton és Everitt, 2010; Milton, 2013; Torregrossa és Taylor, 2013).

Mind az NMDA-receptor, mind a β-adrenoceptor antagonista kezelések a memória reaktiválásakor nem csak a feltételes megerősítés hátterében álló pavlovi asszociációk hatását törölhetik el vagy csökkenthetik, hanem a kondicionált megközelítést és a PIT-t (vagy feltételes motivációt) is, ami arra utal, hogy a több pavlovi hatás a gyógyszerkeresésre és a visszaesésre csökkenthető egyetlen memória- és reaktivációs kezeléssel. Everitt, 2010; Milton et al., 2010). Itt van tehát a rekonszolidációs alapú kezelések egyértelmű előnye a visszaesés megelőzésére, nevezetesen, hogy csak egy vagy néhány kezelési alkalomra van szükség, amelyet a jelenleg alkalmazott kognitív viselkedésterápiával vagy akár jelzés-expozíciós kezelésekkel együtt lehetne adni. Utóbbiak a klinikai populációkban korlátozott hatékonysággal rendelkeznek a relapszus megelőzésében, és ez nagy valószínűséggel összefügg az extinkciós tanulás kontextus-specifikusságával – a kábítószer-CS-ek kioltása a klinikán nem jelenti azt, hogy a jelek kialszanak, ha a kábítószer-használó környezetében találkoznak, mert az extinkciós tanulás során kialakult gátló CS–no US asszociáció túlnyomórészt csak az extinkciós környezetben fejeződik ki (Tilin &ffConany, 2002). Itt egy másik előnye is lehet a rekonszolidációs alapú kezeléseknek, mivel a jelenlegi ismeretek szerint a rekonszolidációs blokád nem kontextusfüggő (Lee és Everitt, 2007). Egy innovatív eljárás, amely egyesíti a CS–drog memória rekonszolidációs blokádját és a gyógyszeres kontextus fokozott kioltását a d-cikloszerin (DCS) használatával, nagyobb hatékonyságot mutatott, és sokat ígérhet (Torregrossa et al., 2010).

A gyógyszeres CS kihalásának fokozását a visszaesés csökkentésének eszközeként is javasolták, amelyet a DCS azon képessége ösztönöz, hogy fokozza a kondicionált félelem-emlékezet kihalását (Davis, 2002; Lee et al., 2006b). Ez a vonzó lehetőség azonban nem kapott sok kísérleti vagy klinikai támogatást (lásd Taylor áttekintését et al., 2009; Myers és Carlezon, 2012). Az erre irányuló kísérletek rávilágítottak arra a nagy kockázatra, ha a DCS-t a gyógyszeres CS-kioltás fokozására használják, ami abból fakad, hogy a rekonszolidációt és az extinkciót az NMDA-receptor antagonisták és -agonisták kétirányú modulációja jellemzi (Lee). et al., 2006b). Így az NMDA-receptor blokád megakadályozza a félelem-memória újrakonszolidációját és kihalását, de ezek a manipulációk ellentétes hatást fejtenek ki a félelem-emlékezetre – a rekonszolidációs blokád után törlik azt, és a memória fennmaradását okozzák, ha a kihalás megelőzésére használják. A DCS-kezelés ennek az ellenkezőjét fejti ki: javítja a memória fennmaradását, ha rövid memória-újraaktiválással együtt adják, de fokozza a kihalást, ha az extinkciós eljárás során ismételt CS-prezentációkkal együtt adják (Lee et al., 2006b). Ezért elengedhetetlen az újrakonszolidáció és a kihalás feltételeinek és korlátozó változóinak, amelyeket gyakran „határfeltételeknek” neveznek, kritikus megértése, ha egy jó szándékú kezelés, mondjuk a kihalás fokozása, nem szándékosan javítja az újrakonszolidációt. A CS-kokain emlékek esetében a DCS minden bizonnyal potencírozhatja a rekonszolidációt, és növelheti a CS utólag mért hatását a kábítószer-keresésre, de nem tudtuk kimutatni, hogy a DCS fokozza a kábítószer-memória kihalását (Lee et al., 2009). Továbbá egy előzetes kezelési kísérletben, amelyben a DCS-t egy kokainhoz kapcsolódó memória kihalásának fokozására használták (Price et al., 2013), a DCS-vel kezelt kokainfogyasztók csoportja ezt követően a CS-nek való későbbi expozíció által kiváltott sóvárgás növekedését, nem pedig csökkenését mutatta. Bár nem utalnak rá magyarázatként, lehetséges, hogy a CS gyógyszer ismételt bemutatása nem volt elegendő a kihalási folyamathoz, és hogy a DCS valójában fokozta a rekonszolidációt és megerősítette a gyógyszer memóriáját, a tervezett kimenetel ellentéte. A fogalmi és gyakorlati nehézségek ellenére talán itt az ideje, hogy fontolóra vegyük a gyógyszeres memória rekonszolidációs blokád kontrollált vizsgálatait egy kezelési környezetben, azzal az előnnyel, hogy egy klinikailag elérhető gyógyszer (propranolol vagy más β-adrenoreceptor antagonista) talán csak egy vagy néhány kezelési ciklusban alkalmazható (Taylor). et al., 2009; Milton és Everitt, 2010).

Egy további és végső fejlemény, amelyre figyelmet kell fordítani, az a demonstráció, hogy egy rövid memória-újraaktiválás után röviddel végzett kioltási tréning, amelyet néha „kioltásnak a rekonszolidációs ablakban” vagy „szuperkioltásnak” neveznek, nemcsak kialudt, hanem látszólag „kitörölt” memóriát eredményez az eredeti asszociációhoz (Monfils). et al., 2009). Ezt először a pavlovi félelememlékezet kihalása mutatta meg egy rövid memória-újraaktiválás után, ami nem csak a kondicionált félelem elvesztését eredményezte a későbbi tesztelés során, hanem a megújulási és visszaállítási folyamatok elvesztését is, amelyek általában a kihalás után láthatók, mivel az eredeti CS–US asszociációt nem törli ki a kihalás, csak az újonnan létrehozott CS–no US memória árnyékolja be. Ezt a jelenséget az embereken végzett félelemkondicionáló vizsgálatokban is megfigyelték (Kindt et al., 2009; Schiller et al., 2010). Így úgy tűnik, hogy amikor az extinkciós tréning egy rövid újraaktiválást követ, hogy a memória labilitását idézze elő, az eredeti CS–USA asszociációt bizonyos értelemben felülírja az új CS–nincs US asszociáció, nem pedig egy gátló CS–nincs US-memória, amely a kihalás során képződik, amely a kondicionált válasz csökkentését szolgálja, de csak ugyanabban a kontextusban. A visszanyerés-kioltás hatás azonban nem mindig kimutatható, és sokat kell tanulni a hatás észlelésekor és a mögöttes pszichológiai és neurális mechanizmusokról (Hutton-Bedbrook és McNally, 2013). Mindazonáltal kimutatták, hogy a szuperkihalás megzavarja a CS-kábítószer-emlékezeteket patkányokban és emberi heroinfüggő alanyokban (Xue et al., 2012); a drogfüggő helypreferencia-memória és a heroin- és kokainkeresésre utaló visszaesés egyaránt szuperül kioltható a rövid visszakeresés-kioltás tréning protokolljával (lásd Milton és Everitt, 2012b megbeszélésre). Lényegében ugyanazt az eljárást alkalmazták heroinfüggő fekvőbeteg-populációban, akik megpróbáltak tartózkodni a kábítószer-használattól, és az eredmények azt mutatták, hogy a visszaesés valószínűsége jelentősen csökkent akár 6 hónapig (Xue et al., 2012). Ezek az adatok replikációt igényelnek, de azt jelzik, hogy egy kipróbált, de klinikailag szuboptimális jelzés-expozíciós kezelési eljárás sokkal hatékonyabbá tehető, ha egy rövid memória-újraaktiválási ülést röviddel az extinkciós tréning előtt ismételt megerősítetlen CS-bemutatókon keresztül.

Áttekintés

Összefoglalva, ez egy figyelemre méltó időszak a kábítószer-jutalmazási folyamatok mögött meghúzódó pszichológiai és neurális mechanizmusok, a kábítószerek szedésének és keresésének, a krónikus kábítószer-használathoz való neuroadaptációnak, valamint a sérülékeny egyéneknél tapasztalható kényszeres kábítószer-használat és -függőség megjelenésének figyelemre méltó időszakában. A FENS-EJN díj áttekintésével összefüggésben szükségszerűen kiemeltem a cambridge-i laboratóriumunk hozzájárulását, de ezzel nem állt szándékomban csökkenteni vagy figyelmen kívül hagyni a sok rendkívül aktív és sikeres kutató által generált rengeteg adatot. Az a tény, hogy egyikünknek sincs teljes válasza a függőségre, hogyan alakul ki egyeseknél és nem sokaknál, és miért olyan nehéz kezelni. Ez valószínűleg azt jelenti, hogy nincs válasz, de sok, az adott gyógyszertől és a szedés különböző kontextusaitól függően. Mostanra azonban számos nyom van arra vonatkozóan, hogyan vezessünk be új kezeléseket és fejleszthessünk a meglévőket, és a közeljövőben kihasználjuk ezeket a lehetőségeket.

Köszönetnyilvánítás

Szeretnék köszönetet mondani munkatársaimnak, Trevor Robbinsnak és Tony Dickinsonnak, akikkel az összefoglaló kutatás elméleti keretét kezdetben kidolgozták, Jeff Dalley-nek, David Belinnek és Amy Miltonnak. Továbbá köszönetet mondok David Belinnek a kézirat kritikájáért és a Fig 1 és a 2. Számos posztdoktori kutató, végzős hallgató és vendégtudós tett jelentős hozzájárulást, és jelenleg ábécé sorrendben: Johan Alsjö, Emma Cahill, Kristin Feltmann, Chiara Giuliano, Charley Goodlett, Zara Goozee, Emiliano Merlo, Yolanda Pena-Oliver, Adam Mar, Jennifer Murray, Vous Mark Renshaw és George. Korábbi végzős hallgatók és posztdoktori kutatók és látogatók: Mercedes Arroyo, Martine Cador, Daniele Caprioli, Morgane Besson, Barak Caine, Rudolf Cardinal, Pat DiCiano, Liana Fattore, Jeremy Hall, Kim Hellemans, Dan Hutcheson, Rutsuko Ito, Sietse Jonkman, A RuthNa Marko, Sietse Jonkman, C. Joff Lema Olmstead, John Parkinson, Maria Pilla, Patricia Robledo, Moritz Schramm, Florence Theberge, Kerrie Thomas, Louk Vanderschuren, Ruth Weissenborn, Rachel Whitelaw és Melissa Woods. Köszönetet mondok munkatársaimnak is: Eric Nestlernek, Paul Phillipsnek, Jean-Charles Schwarcznak, Pierre Sokoloffnak és Ingo Willuhnnak. Szerencsém volt, hogy végzős hallgató korom óta folyamatosan kaptam pályázati támogatást az Orvostudományi Kutatási Tanácstól, de különösen az itt összefoglalt addikciókutatáshoz. A Wellcome Trust (Trevor Robbins és Jeff Dalley munkatársaimmal), az Európai Unió és a Human Frontier Science Program is támogatta ezt a munkát. Végül ezt az áttekintést Daina Economidou-nak ajánlom, aki 2012 decemberében halt meg, amikor jelentős mértékben hozzájárult a laboratóriumomban folyó kutatáshoz – mindannyian úgy emlékezünk Dainára, mint a cambridge-i laboratórium lelkes, támogató és odaadó tagjára, és nagyon hiányzik.

Referenciák