MEGJEGYZÉSEK: Egyszerűen egy jól kidolgozott cikk a függőség mechanizmusairól.
Teljes tanulmány: Neurobiológiai folyamatok a kábítószer-jutalomban és -függőségben
Harv Rev Pszichiátria. 2004; 12 (6): 305 – 320.
doi: 10.1080 / 10673220490910844.
Absztrakt
A neurofiziológiai folyamatok alapját képezik az addiktív állapotot meghatározó ellenőrizetlen, kényszeres viselkedés. Az agy „vezetékes” változásait kritikus fontosságúnak tekintik az alkalmi és addiktív drogfogyasztásra való áttérés szempontjából. A preklinikai és klinikai (elsősorban neuroimaging) tanulmányok ismertetik, hogy hogyan fejlődött az öröm, a jutalom és a függőség közötti különbségtétel, miközben megértettük az ezen folyamatok alapjául szolgáló biológiai mechanizmusok megértését. Noha a gyógyszerjutalommal kapcsolatos mezolimbikus dopaminerg effluxot korábban az öröm biológiai ekvivalensének tekintették, a dopaminerg aktiválás váratlan és új stimulusok jelenlétében fordul elő (akár kellemes, akár riasztó), és úgy tűnik, hogy meghatározza a vágyak vagy elvárások motivációs állapotát. A dopamin tartós felszabadulása a krónikus gyógyszeres kezelés során fokozatosan toborozza a limbikus agyi régiókat és a prefrontalis kéregét, beágyazva a gyógyszerjeleket az amygdalaba (glutaminerg mechanizmusok révén), és bevonja az amygdala, az aning cingulate, az orbitofrontalis cortex és a dorsolateral prefrontal cortex obszesszív vágyát. gyógyszerek. Az abszisztens, addiktív agyat ezután megindítják, hogy visszatérjen a kábítószer-használathoz, ha egyszeri gyógyszerhasználat, kontextuális gyógyszerjelzések, vágy vagy stressz váltja ki őket, mindegyik folyamatot viszonylag különálló agyi régió vagy idegi út határozza meg. A kábítószer-használat felé történő kényszerítő haladást az impulzusszabályozás és a döntéshozatal hiányai egészítik ki, amelyeket az orbitofrontalis kéreg és az elülső cingulus is közvetít. Ennek keretében javasolják a farmakológiai kezelés jövőbeli céljait.
A jutalmak kellemesek. A függőségek fájnak. A jutalmat a diszkrét ingerekre adott válaszként élvezik, élvezetet és izgalmat nyújtva. Az addikciók maradandó, kényszeres és ellenőrizetlen viselkedést jelentenek, amelyek rosszindulatúak és pusztítóak is. Ezen nyilvánvaló különbségek ellenére a jutalom és a függőség korábban úgy vélte, hogy közös neurobiológiai alapokra épülnek. Ez az egységes modell drámai felülvizsgálaton ment keresztül, és a jutalmat és a függőséget most különálló neurokémiai folyamatokként fogalmazzák meg, amelyek különböző, bár egymást átfedő, neuroanatómiai áramköröket foglalnak magukban. Ebben a beszámolóban a mezolimbikus dopamin és a jutalom történelmi perspektívájával kezdem, amelyet két függőségi elmélet követ (azaz a dopamin kimerülése és szenzibilizáció), amelyek több éven át irányították a gyógyszerfejlesztést. Ezután a dopamin jutalomban és függőségben játszott szerepének újabb értelmezéseit mutatjuk be, tükrözve a dopaminról mint a várakozás, a vágy és az újdonság közvetítőjéről szóló jelenlegi megértésünket. Ezután két általános mechanizmust fogunk megvitatni, amely a gyógyszer visszaesésében rejlik: kényszeres meghajtási állapotok, amelyeket négy agyrégiónak / útnak tekintünk, mindegyik külön-külön relapszus kiváltó tényezőt közvetít (azaz kezdet, drogjelzések, vágy és stressz); és a gátló diszkontroll, amely súlyosbíthatja a kényszeres gyógyszerhajtást. A mezokortikolimbikus dopaminerg és glutaminerg folyamatok, az intracelluláris mechanizmusok és a releváns agyi régiók szerepe a kényszeres gyógyszerhajtásban és a gátló diszkontrollban ezeknek a szakaszoknak a középpontjában a gyógyszer visszaesése áll.
Néhány figyelmeztetés indokolt. Először gyakran használom a „függőség” kifejezést1 (az Amerikai Fájdalomtudományi Akadémia, az Amerikai Fájdalom Társaság és az Amerikai Függőséggyógyászati Társaság által javasolt terminológiát használva), nem pedig a „függőség”2 arra utalni, hogy a viselkedés olyan komplex, amely magában foglalja az elvonást, a toleranciát, az irányítás elvesztését, a kényszeres felhasználást és a káros következmények ellenére folytatott alkalmazást. Másodszor, a függőséget külön fogják megvitatni, mivel a visszaélésekkel kapcsolatos anyagokkal, elsősorban a kokainnal kapcsolatos. Azonban a neurobiológia, az agyi struktúrák, valamint a viselkedésbeli és kognitív folyamatok, amelyek az anyagok addiktív használatával járnak, valószínűleg a nem szubsztanciális függőségekhez kapcsolódnak, mint például a szex és szerencsejáték. Harmadszor, a függőséggel kapcsolatos neurobiológiai folyamatok bármilyen áttekintésének szükségszerűen szelektív megközelítést alkalmaznia kell, és sajnálatos módon ki kell hagynia a fontos előrelépéseket a területen. Végül, ez az áttekintés azokra a biológiai folyamatokra összpontosít, amelyek részt vesznek az anyaghasználat visszatérésében egy absztinencia időszaka után - folyamatok, amelyek, szerintem, a legérdekesebb és legmegdöbbentőbb kérdéseket vetik fel a függőség természetének megértésében. Így az addicionális „ellenfél” vagy az elvonási folyamatok elméleteit nem tárgyaljuk.3-5
JÓVÁHAGYÁS ÉS MESOLIMBIKUS DOPAMINE
Öregek és Milner6 elindította az agyi jutalom mechanizmusainak modern megértését az 1954-ben. Ebben a kísérleti munkában a rágcsálók lehetőséget kaptak arra, hogy elektromos stimulációt végezzenek agy különböző régióiban. Megállapítottuk, hogy a specifikus agyterületek tartós önstimulációt idéznek elő, gyakran minden más viselkedés kizárásával. Megerősítve az emberekben az Olds és Milner, Heath eredményeit7,8 bebizonyította, hogy az alanyok hasonlóképpen önmagukkal is beadják az elektromos ingereket az agy specifikus „öröm” területeire (etikai kommentárokhoz lásd Baumeister 2000 cikkét).9 A következő évtizedekben az agyszerkezeteket, az idegrendszeri útvonalakat és a releváns neurotranszmittereket tovább javították (lásd Gardner áttekintése).10 Különösen a mezolimbikus útvonalat azonosították a jutalombecslés kulcselemeként. Ez az út a ventrális tegmentalis terület (VTA) dopaminerg sejttesteiből származik, egy dopaminban gazdag magból, amely a középső agy ventrális részében (vagy tegmentumban van, vagyis "fedezi") helyezkedik el. Ezek a dopaminerg axonok elsősorban a ventrális striatumban levő nucleus activumban (NAc) fejeződnek be, de kiterjednek az amygdala, a stria terminalis ágymagjai (BNST), az oldalsó septális terület és az oldalsó hypothalamus is. A VTA egy másik dopaminban gazdag magban helyezkedik el, a közeli szomszédságban. Míg a lényeges nigra elsősorban a hátsó striatumra terjed ki (a mezostriatális útvonalon keresztül) és a motoros aktivitást közvetíti, addig a mezolimbikus út a jutalmat közvetíti.11
A jutalom tapasztalatát a mezolimbikus dopaminerg út aktiválása kíséri. Természetes jutalmak, például étel vagy szex, valamint a legtöbb ember által visszaélés, ideértve az alkoholt, amfetaminot, a koffeint, a kokaint, a marihuánt, a nikotint, az opiátokat és a fenciklidint.10,12-17- növelje a mezolimbikus dopamin (DA) extracelluláris koncentrációját. A kokain és amfetamin stimulánsok különféle szinaptikus mechanizmusok révén közvetlenül felerősítik a posztszinaptikus DA receptor mezolimbikus dopaminerg jeleit. A kokain növeli a szinaptikus dopaminerg koncentrációkat az presinaptikus dopamin transzporter (DAT) gátlásával.18 A DAT felelõs a szinaptikus DA reabszorpciójáról az presszinaptikus neuronban, és a DAT kokain általi elfoglalása megakadályozza a DA újbóli felvételét. Az amfetaminok növelik a szinaptikus DA-t elsősorban azáltal, hogy növelik a DA felszabadulását a szinaptikus hólyagokból.19 Mind a kokain, mind az amfetamin növeli a DA abszolút koncentrációját a szinapszisban, és azt az időtartamot is, amelyben a DA a posztszinaptikus receptor helyén marad. Mivel a stimulánsok (különösen a kokain) a dopaminerg aktivitásra gyakorolt közvetlen hatása miatt prototípusos haszonnövényeknek tekinthetők, így a biológiai és kezelési vizsgálatok középpontjába kerültek (lásd a következő szakaszokat). Noha a nemstimuláló gyógyszerek közvetett módon kölcsönhatásba lépnek a mezolimbikus utakkal számos receptorrendszeren keresztül, ezek a vegyületek közös farmakológiai tulajdonsággal bírnak a mezolimbikus DA stimulálására - elsősorban a NAc-ban.10 Ezek a nem stimuláns gyógyszerek kötődnek mind a G fehérjéhez kapcsolt, mind a ligand által megkötött ioncsatorna receptorokhoz. A G-proteinhez kapcsolt receptorokkal (és azok megfelelő kötőhely (ek) vel) kötődő gyógyszerek közé tartozik a tetrahidrokannabinol (THC) (a kannabinoid receptorok agonistája); opiátok, például heroin vagy morfin (opioidreceptorok agonistái, aktiválják a dopamint a VTA GABAerg gátlás révén);20 és koffein (antagonista a striatális adenozin A2 receptoroknál). A ligand által megkötött ioncsatorna receptorokkal kötődő gyógyszerek közé tartozik az alkohol (az allosztatikus elősegítő a GABAergikus receptorokon és az N-metil-D-aszpartát [NMDA] glutamát receptorok inhibitora); fenciklidin (PCP) (blokkolja az NMDA glutamát receptorokat); és nikotintermékek, például cigaretta (nikotin kolinerg receptorok agonistái).
A gyógyszer-juttatás és a gyógyszer abszorpciója közötti anatómiai különbségtétel megerősítette a mezolimbikus út jelentőségét a gyógyszer önbeadásában. Bozarth és Wise klasszikus tanulmányában21 A morfint a patkányok VTA vagy periventricularis szürke (PVG) régiójába adták be 72 órákon keresztül (a PVG egy agytörzs régió, amely nagy koncentrációban tartalmaz opioid receptorokat). Az opioid antagonista naloxon beadását követően a PVG morfinnal infundált patkányok megvonási jeleket mutattak, míg a VTA morfinnal infundált patkányok nem. Ezenkívül a patkányokat kiképezhették arra, hogy morfinot önmagukban adják be a VTA-ba, de nem a PVG-be. Ez a tanulmány egyértelműen megkülönböztette a megvonásban és a jutalomban részt vevő biológiai folyamatokat, ezenkívül megerősítette a VTA szerepét a gyógyszerjutalomban.
Számos preklinikai kutatás közvetlenül vizsgálta a NAc növekvő vagy csökkenő hatását a NAc hatására a gyógyszer önbeadására.22-24 In vivo „mikrodialízis” módszer alkalmazásával az extracelluláris neurotranszmitter koncentrációk perc változása valós időben becsülhető meg a kísérleti manipulációk során. Ezzel a technikával a Pettit és az igazságosság25 összefüggést talált a rágcsálók által önmagában beadott kokain mennyisége és a NAc-ban felszabadult extracelluláris DA között. Ezzel szemben az stimulánsok önbeadásának csökkentése vagy a DA antagonisták (például a haloperidol) beadását követi.26,27 vagy a dopaminerg sejtek neurotoxikus elváltozása NAc-ban.28 A funkcionális neuroimaging vizsgálatok tovább erősítették a mezolimbikus út és a DA felszabadulásának jelentőségét a kokain által kiváltott magas szintnél. Funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) segítségével, Breiter és munkatársai29 kokaint adtak a kokainfüggő személyeknek, miközben az agyukat letapogatották. A következő néhány percben a vizsgálati alanyok meg tudták különböztetni a „rohanást”, amelyről a kokain használatát követő első percben vagy két perc alatt jelentettek, a rohanás eloszlatását követő „vágytól”. Mivel az fMRI technikák lehetővé teszik a regionális agyi aktiválás mérését néhány másodpercenként, az agyaktivitás különféle képeket kaptunk a „rohanás” és a „vágy” tapasztalatok során. A rohanás alatt, de nem vágyakozva, fokozott agyi aktiválódást figyeltünk meg a VTA-ban, összhangban a mezolimbikus út aktiválásával. Egy pozitron emissziós tomográfiát (PET) használó tanulmányban, Volkow és munkatársai30 beadott kokaint az alanyoknak a képalkotás során, és arról számoltak be, hogy a DAT-kihasználtság vagy a DAT-blokkolás szintje szignifikánsan összefüggésben áll az önjelentés magas szintjével. További tanulmányok Volkow és munkatársai részéről31 továbbá azt sugallják, hogy a DA felszabadulása (a D2 receptor elfoglalása alapján) jobb előrejelzője volt a nagy intenzitásúnak, mint a DAT blokád. A függőség kutatását az elmúlt két évtized nagy részében irányító általános feltevés tehát az volt, hogy a visszaélés elsődleges anyagainak addiktív hatásai a mezolimbikus út dopaminerg aktiválásának függvényei.
AZ ÁTMENET A TÁMOGATÁSBÓL A függőséghez: Fókuszban a dopamin
A függőség dopamin-kimerülési hipotézise
A mezolimbikus aktivációval járó magas vagy rohanás arra utal, hogy a DA neurotranszmitter maga volt felelős a jutalmakhoz kapcsolódó kellemes érzésekért. A folyamatos gyógyszeradagolás (azaz addiktív viselkedés) elkötelezettségét úgy tekintették, hogy a mezolimbikus úton és az ahhoz kapcsolódó agyi régiókban a megnövekedett DA koncentrációkat - és az ebből eredő élvezetet - továbbra is fenn kell tartani. Ez a hipotézis továbbá azt jósolta, hogy a kokain túlzott fogyasztása DA hiányt eredményez,3,32,33 ami kokain-összeomlást (azaz anhedóniát, depressziót) és biológiai igényt (azaz vágyatkozást) igényel több kokaint a kimerült DA-készletek feltöltésére. A gyógyszer által kiváltott DA kimerülést különféleképpen „dopamin-kimerülési hipotézisnek” nevezték32 vagy az „általános anhedónia modell”.34 A megnövekedett striatális DAT-receptorok bizonyítéka35 (felhívja a figyelmet a kokain tartós DAT-elfoglalására adott válaszszabályozásra) és a csökkent DA D2 receptorok36,37 A PET képalkotó vizsgálatok eredményei (amelyek arra utalnak, hogy a posztszinaptikus helyen tartósan megnövekedett DA koncentrációk hatására csökkennek a szabályozás) tovább erősítették a dopaminerg rendszer diszregulációját. A csillapított D2 striatális koncentrációkat feltételezték annak érdekében, hogy csökkentsék a természetes előnyök megerősítő vonzerejét, és növeljék az anyag-indukált dopaminerg efflux emelkedés szükségességét. Például a D2 receptorok növekedése csökkenti az alkohol önmagában történő beadását rágcsálókban,38 mivel az alacsonyabb D2 receptorokkal rendelkező főemlősök magasabban mutatják a kokain önadását.39 A kokainfüggő alanyok szintén szignifikánsan csökkent dopaminerg sejt aktivitást mutattak (amint ezt a striatális [11C] racloprid-kötés csökkentett változásai is igazolják) a metil-fenidát infúzió után a kontrollokhoz képest, valamint a „magas” érzés csökkentett jelentései. Az extracelluláris DA koncentráció a NAc-ban A beszámolók szerint fordítva korreláltak a patkányon végzett kokain önbeadással is, úgy hogy az alacsony DA szint mérsékelt vagy magas önadási arányt eredményezett, a magas DA szint pedig közepes vagy alacsony önadási arányt eredményezett.40
A kokainfüggőség kezelésének dopaminerg receptorok aktiválásával - és ezáltal a dopaminerg tónus növelésével - történő kísérlete eddig nem volt sikeres. Számos dopaminerg agonista (pl. Pergolid,41 amantadin,42,43 brómkriptinnel42,44,45 metilfenidát,46 és mazindol)47 nem csökkentette a relapszus arányát a kokainfüggő alanyokban. Különösen zavarban volt egy olyan preklinikai vizsgálat, amely a ventrális striatális DA felszabadulást és a kokain önadását vizsgálta DAT-hiányos egerekben. Rocha és munkatársai48 Olyan genetikailag módosított egereket vizsgáltak, amelyekben a DAT receptor nem expresszálódott (DAT - / - knockout egerek). Mivel ezekben az egerekben nem volt DAT-receptor a kokain megkötésére, a kokain adagolása nem idézett elő extracelluláris növekedést a ventrális striatalis DA-ban. Váratlanul azonban a DAT - / - egerek önmagukban hasonló mennyiségű kokaint adtak be, mint a vad típusú egerek (egerek ép DAT-receptorokkal). Ez a felfedezés feltárta, hogy sem a DAT, sem a szinaptikus DA növekedése nem nélkülözhetetlen a kokain önszabályozásához. További tanulmányok Rocha és munkatársai részéről48 (ugyanabban a cikkben számoltak be) azt sugallta, hogy a kokain megerősítő tulajdonságait a kokain szerotonerg felszívódását transzporter általi elfoglaltsága közvetíti. Egyéb vizsgálatok, amelyeket Spanagel és Weiss áttekintett,49 azt is javasolta, hogy a stimulánsok kivételével a mezolimbikus DA neurotranszmisszió nem játszik döntő szerepet a visszaélés elleni gyógyszer által fenntartott megerősítésben.
Szenzibilizáció és függőség
A szenzibilizációs hipotézis ellentétes képet adott a dopaminnak az addiktív folyamat szempontjából való relevanciájáról. Ez a hipotézis azt jósolta, hogy a gyógyszerek ismételt beadása „érzékenyíti” a DA rendszert a gyógyszerre és a hozzá kapcsolódó gyógyszerjelekre.50-52 Ezt a jelenséget azokra a megfigyelésekre alapozták, hogy az elektromos ingerek szakaszos, ismétlődő alkalmazása a limbikus agyi régiókban fokozatosan ingerlékeny neuronális lókuszt indukál. A szenzibilizált lókusz tartós, fokozott érzékenységet mutat az eredeti stimulus vagy az azzal kapcsolatos utólagos utólagos alkalmazásokkal szemben.53,54 A kokain által okozott szenzibilizációt Grode először észlelte az 1912-ben,55 amelyet preklinikai vizsgálatok követtek, a napi kokain beadását követő általános rohamok valószínűségének fokozatos növekedését mutatva51 és a dopaminerg receptorok fokozott érzékenysége a pszichomotoros stimulánsok iránt.56-58 A kokain-indukált limbikus szenzibilizációt okozati összefüggésként javasolták a krónikus kokain-használat és a kokain-indukált rohamok között,59 pánikrohamok,60,61 pszichózis,62 és a vágy.50 A függőség szenzibilizációs hipotézise (különös tekintettel a kokainra) tehát azt jósolta, hogy a visszaélés a kábítószer-fogyasztáshoz csökkenni fog akár az ideghiány túlzott alkalmazhatóságát elnyomó gyógyszerekkel (például a karbamazepin az ideiglenes lebeny epilepsziája esetén), akár a dopaminerg antagonistákkal szemben, amelyek a túlérzékeny dopaminerg reakciót antagonizálják. . A karbamazepin kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálata korlátozott hatékonyságot mutatott a kokainfüggőség kezelésében,63-65 azonban a dopaminerg antagonisták (pl. flupenthixol, risperidone és ecopipam) nem voltak hatékonyak a kokainhasználat visszaesésének csökkentésében.66
A DA-kimerülési vagy érzékenységi hipotézisek alapján vezetett farmakológiai beavatkozások nem hoztak létre hasznos gyógyszereket a kokainfüggőség kezelésére. Ezek a klinikai vizsgálatok azt sugallták, hogy a dopaminerg transzmisszió megzavarása finomabb, mint pusztán az extracelluláris felszabadulás vagy a dopaminerg érzékenység növekedése vagy csökkenése. Ezért indokolt volt a dopamin szerepének újraértékelése az addiktív rendellenességekben.
Ösztönző nyugdíj, tanulás és újdonság: a mezolimbikus dopamin újrafogyasztása
A dopaminerg agonistákra és antagonistákra adott csalódást okozó klinikai válasz mellett a DA szerepének paradigmaváltása az addiktív folyamatban azzal a felismeréssel történt, hogy a (1) DA önmagában nem indukálja az „örömöt” (2). a mezolimbikus DA kiáramlás nemcsak a jutalomra adott válaszként növekszik, hanem a potenciális jutalom előrejelzésekor és a riasztó állapotok idején is, ideértve a láb sokkját, az utasbiztonsági stresszt és az szorongásgátló gyógyszerek beadását,17,24,34 (3) az akkumulánsok extracelluláris növekedése a DA-ban enyhül a kokaint önként beadó rágcsálókban az „áradott” alomtársakhoz viszonyítva (rágcsálók, akik passzív módon ugyanolyan mennyiségű kokaint kapnak, mint a többi rágcsáló önállóan),67 felfedve, hogy a kokain önbeadása kevesebb mesolimbikus DA kiáramlást idéz elő, mint a kokain passzív beadása, és az (4) DA kritikus és átfedésben lévő szerepet játszik az ingerek értelmezésében és a természetes jutalmakkal és drogokkal stimulált viselkedés megszerzésében. .
Így az elektromos agyi stimulációnak a „jutalom” út meghatározásában játszott szerepére vonatkozó kezdeti feltételezések nyilvánvalóan túlságosan egyszerűsítettnek bizonyultak. Berridge68 élesen megjegyezte Heath korai munkáját7,8 (lásd fent) beszámolt arról, hogy a betegek kényszeresen adtak elektromos ingereket. Ahelyett, hogy az élvezetet a tapasztalatok alapján támasztanák alá, ezek a betegek a stimuláció és más hedonikus törekvések iránti vágyat írták le. Úgy tűnt, hogy az „öröm” útvonalat, amelyet elsősorban az állatokon végzett kísérletek alapján azonosítottak (akik közismert vonakodnak megosztani valódi hangulati állapotukat), valószínűleg tévesen vannak feltüntetve. Ehelyett Berridge és munkatársai23 és mások69 javasolták, hogy a mezolimbikus út határozza meg a ösztönző tisztelegés, or szeretnének, a leendő jutalom - nem a jutalom kellemes élménye. Ennek az útnak a stimulálása tehát a „vágy” motivációs állapotát eredményezné (an várakozás öröm)), de nem közvetíti a jutalom hedonikus, érzelmi állapotát vagy „szeretetét”.70 Kritikus volt a különbség a „kedvelés” és a „akarás” között, mivel elkülönítette az anyag kupogrén hatását az addiktív potenciáljától. Valójában a korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a drog önbeadását fenn lehet tartani az addiktív személyekben szubjektív élvezet hiányában - vagyis a kábítószer-kedvelés nem volt előfeltétele a kábítószer-kereső és drogfogyasztói magatartásnak.71 Di Chiara15 elméleti egy NAc valamivel hasonló, bár megkülönböztető jellegű szerepét, feltételezve, hogy a mezolimbikus dopaminerg aktiváció motivációs tanulás, nem érdeklődés (lásd a következő részt). Schulz és munkatársai72 bebizonyította, hogy a DA idegsejtjei csak új juttatásokra reagálnak, függetlenül az inger hedonikus értékétől; a jel aktiválása a jutalom kiszámíthatóságától függött. Így egy váratlan, újszerű, szembeszökő és izgató inger erős dopaminerg jelet vált ki, függetlenül az inger motivációs valenciájától.73 Az inger ismételt bemutatásával a DA kisülése addig csökken, amíg az inger többé nem hoz létre neuronális választ. A DA ez a szerepe összhangban áll a PET-vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a DA felszabadulása a metil-fenidátra reagálva a kokain-függőségben szenvedő betegeknél csökkent a nem szabályozott kontrollokhoz képest.74 Feltehetően a kokain stimulus újabb stimulus a nem befolyásolt alanyok számára, mint a kokainfüggő önkéntesek. Salamone és munkatársai annak érdekében, hogy áthidalják a mezolimbikus DA válasz ezen különféle szerepeit34 arra utaltak, hogy az NAc DA egy „szenzor-motoros integrátor”, amely „részt vesz a magasabb rendű motoros és szenzor-motoros folyamatokban, amelyek fontosak a motiváció, a válasz-elosztás és a kondicionált ingerekre való reagálás szempontjából” - amit a szerzők elismernek, „esetleg nem dobja le a nyelvet olyan folyékonyan, mint a „jutalom” szó. ”
A mezolimbikus út és különösen a NAc szerepe ezért bonyolultabb (és vitathatóbb), mint azt korábban hitték. Mindazonáltal a fenti konstrukciók közös jellemzője arra utalhat, hogy a mezolimbikus dopamin rendszer közvetíti a várható pozitív és negatív erősítők értelmezését vagy tanulását, és hogy a DA jelzés elősegíti a célirányos viselkedést, az erősítő típusától függetlenül. Pontosabban, a mezolimbikus rendszer felbecsüli a potenciális erősítő észlelhetőségét vagy értékét. Ennek az értékelésnek az elvégzéséhez más kortikális és limbikus agyrégióknak egyidejűleg kell működniük az agy jutalmazási áramkörével. Az addiktív folyamat szerepének megértése tehát megköveteli a VTA és NAc-vel neuronálisan összekapcsolt agyrégiók bevonását. Mint korábban megjegyeztük, a VTA nemcsak a NAc, hanem az amygdala és a BNST számára is nyújt dopaminerg beidegződést. Ezenkívül a VTA DA-t bocsát ki egy harmadik dopaminerg traktusból, a mezokortikális útból, amely beidegzi a prefrontalis korticalis régiókat, amelyek tartalmazzák az orbitofrontalis cortexet (OFC) és az elülső cingulatet.11 A glutaminerg és más kölcsönös neurotranszmitter kapcsolatokkal együtt a NAc integrálva van az OFC-vel, az elülső cinguláttal, az izolált kéreggel és a hippokampussal. Mivel ezek a régiók fontosak az alább tárgyalt függőségi folyamatok megértésében, ezen agyterületek rövid leírását és diagramját a szövegmezőben és ábra 1.
A mezolimbikus dopamin út ezen új megértése, valamint más limbikus és prefrontalis kortikális régiók bevonása hogyan vezeti bennünket az addiktív folyamat megértésében? A kezdeti kábítószer-fogyasztásról a függőségre való áttérés akkor alakulhat ki, ha a tartós droghasználathoz kapcsolódó mezolimbikus út ismételt aktiválása növeli a drog ösztönző értékét vagy megfigyelhetőségét. Ahogy a kontextusbeli vonalak összekapcsolódnak és megerősödnek az ismétlődő gyógyszeradagolással, egy folyamat, amely kezdetben a mezolimbiás DA rendszer hatáskörébe tartozik, fokozatosan beépíti az érzelmi memória, rögeszmés gondolatok, stresszválasz, döntéshozatal és viselkedésgátlás részét képező idegrendszert a gyógyszerélménybe. Ezek a neuroadaptív válaszok továbbra is aktívak, még a folyamatos kábítószer-használat hiányában is, és úgy gondolják, hogy a drog visszaesésének elsődleges tényezői. A következő két szakasz a droghasználat visszatérésében részt vevő agyi mechanizmusokról szól, ideértve a kényszeres drogos meghajtót és a drogfüggő alanyoknál megfigyelt gátló diszkontrollot, valamint a droghajtás és a gátló diszkontroll kapcsolatát a dopaminerg diszregulációval.
A KAPCSOLATOS MEGERŐSÍTÉS
A kényszerítő drogfogyasztás koncepcionálisan értelmezhető (adaptálva: Koob & Moal)3 mint amelyek négy egymást átfedő agyi régióból vagy útból származnak, mindegyik megkülönböztetett vonást mutat az anyaghasználat felé. A négy régió / hálózat egybeesik a visszaesés gyakori indukcióival: (1) alapozás (azaz egyetlen ital, amely kicsapong)79 (2) gyógyszerjelek, (3) vágyak és (4) stressz. Az alapozást és a gyógyszerjeleket tartalmazó szakaszok az addiktív folyamatokban részt vevő intracelluláris mechanizmusokat is leírják.
Alapozás: a Nucleus Accumbens és a Dopamine
A preklinikai vizsgálatok megerősítik a klinikai megfigyeléseket - hogy az egyetlen gyógyszer beadás a leghatékonyabb inger a gyógyszerhasználat megújításához. Úgy tűnik, hogy a dopamin kritikus szerepet játszik az ürítésben, mivel az opiát- és stimuláns-kereső magatartás helyreállítását közvetlenül ható dopaminerg agonisták adják, és a heroin, amfetamin és kokain primer hatását blokkolják a DA antagonisták.58 (A visszaállítás utal arra, hogy az állatmodellekben a kábítószer-keresést újraindítsák a korábbi gyógyszeradagolás megszűnése után. Lásd: Shaham és munkatársai áttekintése).80 A DA NAc-ba történő extracelluláris felszabadulásának a gyógyszer-viselkedésre gyakorolt hatását azonban a DA receptor altípusok heterogén válaszai bonyolítják. A dopaminerg receptorok két széles családból (D1 és D2) és öt altípusból állnak (D1-szerű: D1, D5; D2-szerű: D2, D3, D4).81 Bár mind a D1, mind a D2 agonisták erősítő tulajdonságokkal rendelkeznek, a két receptornak külön hatása van a gyógyszer helyreállítására. A D2 receptorok stimulálása az NAc-ben gyógyszer által kiváltott relapszust vált ki, míg a D1 receptorokat stimuláló gyógyszerek blokkolják a gyógyszer által kiváltott relapszust (lásd Self & Nestler58 ellenőrzésre). A D1- és a D2-szerű receptorok közötti különbségek a legjobban megérthetők a gyógyszer által indukált neurotranszmitter felszabadulás által a második hírvivő útvonalakon indukált posztreceptor perturbációk felmérésével. A D2 receptorok gátolják az intracelluláris adenilil-ciklázt oly módon, hogy gátló G proteinekkel kapcsolják össze, amelyek csökkentik a cAMP termelését, míg a D1 receptorok a cAMP képződését serkentik azáltal, hogy aktiválják a membrán G fehérjéket, stimulálva az adenilil-ciklázt. A kokain, a heroin, a morfin és az etanol krónikus expozíciója mind a NAc cAMP második hírvivő útjának felszabályozását váltja ki, aminek eredményeként növekszik az adenilil-cikláz, és ennek következtében a protein-kináz. Tehát úgy tűnik, hogy a krónikus gyógyszeradagolás után az intracelluláris cAMP viszonylag tartós csökkentése a fokozott gyógyszer-önbeadást eredményezheti, miközben ezeket a hatásokat a D2 receptorok stimulálása ellensúlyozhatja.
A D2 receptor ligandumok nem bizonyultak hasznosnak az stimuláns függőség kezelésében; Az állati modellekben a D2 receptor agonisták megerősödnek, a humán vizsgálatokban a D2 receptor antagonisták nem hatékonyak. Mivel azonban a D2-agonisták különösen erőteljesnek tűnnek az alapozás indukálásában, a D2-szerű D3 és D4 receptorokat célzó gyógyszereket feltárták. Ezen túlmenően, míg a D1 és a D2 receptorok diffúzabban koncentrálódnak az agyban, a D3 receptorok elsősorban a mezolimbikus rendszerben expresszálódnak, különösen a NAc-ban, és a D4 receptorok legnagyobb sűrűségűek a prefrontalis kéregben (PFC) és a hipotalamusz szuprachiasmatikus magjában. .11 A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a D3 receptor antagonisták blokkolják mind a kokain megerősítő hatásait, mind a kokain által kiváltott kokain-kereső viselkedés visszaállítását;82,83 egy részlegesen szelektív D3 receptor ligandumot jelenleg vizsgálják az emberi vizsgálatok során.84 Egy izgalmas humán tanulmányban, amely a genetikai tényezők és a gyógyszerhasználat kölcsönhatását vizsgálta, az egészséges alanyoknak, akiknek különböző D4 változó tandem-ismétlődések (VNTR) polimorfizmusai voltak, kezdeti adagot adtak alkoholnak, majd kiértékelték a vágyukat. Különböző D4 VNTR polimorfizmusokkal rendelkező csoportok differenciált választ mutattak a D4 antagonistára,85 a farmakogenetika egyre növekvő jelentőségének bemutatása a gyógyszerek célzott felhasználásának az egyén genotípusa alapján történő tájékoztatása érdekében.
Kábítószer-jelzések: A Nucleus Accumbens és Amygdala
A gyógyszerrel kapcsolatos jelzéseknek a kábítószer-használathoz való visszatérés előidézésére gyakorolt hatását rutinszerűen megfigyelik a függőségben szenvedő betegek figyelmeztetése arra, hogy kerüljék a drogfogyasztással összefüggő „embereket, helyeket és dolgokat”. (Bár az ilyen jelzések kiválthatják a vágyat, ezt a jelenséget a következő szakasz tárgyalja). Di Chiara15 azt állítja, hogy a drogok ismételt használata erősíti mind az inger-válasz, mind az stimulus-jutalom asszociációkat, ezáltal érzékenyítve a mezolimbikus útvonalat, és belsőleg összekapcsolva az anyag és a hozzá kapcsolódó gyógyszerjelek közötti kapcsolatot. Az anyaghasználat tapasztalatainak és a kapcsolódó kondicionált környezeti ingereknek a beillesztése „függőségi memóriát” eredményez.86 vagy „neurális szellem” (Glenn Horwitz, személyes kommunikáció). Ez a neurális szellem továbbra is beágyazódik a mezolimbikus áramkörbe, különösen az amygdalaba87—A tudatos tudatosságon kívül. A mezolimbikus út stimulálásakor, akár kondicionált gyógyszerjelekkel88 vagy gyógyszer előkészítésével az áramkör aktiválódik, és további gyógyszer iránti vágyat vált ki.
Az amygdala szerepet játszik az érzelmi emlékek megszerzésében, tárolásában és kifejezésében. A kokain PET- és fMRI-neuroimaging vizsgálata89-92 és nikotin-függõ személyek93 azt mutatják, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos ingereknek való expozíció az amygdalar régió aktiválását indukálja. Amikor az állatokat arra tanítják, hogy egy adott helyet társítsanak a gyógyszer beadásával (azaz a kondicionált helypreferencia), akkor hajlamosak visszatérni a környezetbe, amely a gyógyszer beadásával jár. Az amygdala ablációját követően az állatok „elfelejtik” ezt az összefüggést.94-95 A gyógyszer megerősítő hatása azonban továbbra is fennáll, mivel a gyógyszer önbeadása továbbra is fennáll az amygdalaris ablációt követően. A dopaminerg idegsejtek stimulálása elősegíti az asszociáció kialakulását a kedvező ingerek és a belsőleg kifizetődő (vagy riasztó) események között.49 Úgy tűnik azonban, hogy a glutamát a cue-indukált viselkedési plaszticitás elsődleges közvetítője az amygdala és a NAc közötti glutamatergikus kapcsolatok révén.96 A glutamát-felszabadulás növekedése a kokain ismételt beadása után legalább részben a kokain által indukált szenzibilizációt is közvetíti.97,98
A viszonylag új kutatási terület azokat az intracelluláris mechanizmusokat fedezi fel, amelyek kísérlik az ismételt droghasználatot, azzal a feltétellel, hogy a szűkület által kiváltott mnenomikus kapcsolatokat viszonylag tartós celluláris és molekuláris adaptációk közvetítik. A neurotranszmitterek extracelluláris felszabadulása ezeket a változásokat indukálhatja az intracelluláris folyamatokban a protein szintézis növelésével vagy csökkentésével, ideértve a messenger, a transzkripciót és az állványzat (vagy szerkezeti) fehérjéket. A messenger (pl. G) fehérjéket az előző szakaszban tárgyalták. A transzkripciós faktorok az mRNS gén transzkripcióját szabályozzák azáltal, hogy specifikus gének szabályozó régióihoz kapcsolódnak. A krónikus gyógyszer beadással leginkább összefüggő két transzkripciós faktor az ΔFosB és a CREB (cAMP válasz elemet kötő fehérje) (lásd Nestler99 valamint Chao & Nestler100 áttekintésekhez). Az ΔFosB a közvetlen korai génátírási faktorok Fos családjának tagja. Ennek a családnak a legtöbb és valószínűleg az összes tagja gyorsan indukálódik amfetamin, kokain, etanol, nikotin, opiátok és PCP expozíciója után. Az ΔFosB egyedülálló ezen fehérjék között, mivel nagyon stabil és több hétig vagy hónapig fennmarad az intracellulárisan.101 A gyógyszerek ismételt beadása tehát ΔFosB felhalmozódását eredményezi, elsősorban a striatalis GABAerg közepes tüskés idegsejtekben, amelyek dynorphint és P anyagot tartalmaznak.102,103 Az ΔFosB csökkenti a dynorfin expresszióját ezekben a striatális vetületi neuronokban. A gyógyszer által kiváltott ΔFoxB felhalmozódása fokozza a kokain és a morfin juttató hatásainak érzékenységét,103,104 valószínűleg a striatális dynorfin visszacsatoló hatása miatt a kappa-opioid receptorokra a VTA dopaminerg neuronokon. Mivel az egyedülállóan stabil ΔFosB szintén felhalmozódik az amygdalaban és a PFC-ben, felvetették, hogy az ΔFosB lehet az a „molekuláris kapcsoló”, amely fenntartja a kapcsolatot a gyógyszer-jutalom tapasztalata és a gyógyszerrel összefüggő jelzések között sokáig a gyógyszerhasználat befejezése után 105
A drogok rögeszmés hajtása: A Striato-Thalamo-Orbitofrontal áramkör
Az anyagok kényszeres meghajtásában a striato-thalamo-orbitofrontalis áramkör jár. Ez az áramkör szorosan kapcsolódik más prefrontalis és limbikus régiókhoz, beleértve az elülső cingulatet, az insulát, a dorsolateral prefrontalis cortexet (DLPFC) és az amygdalát. Az inerváció magában foglalja a mezokortikális dopaminerg útvonalat is, amely az OFC-t és az elülső cingulátumot tartalmazó PFC régiókba terjed ki,11 és glutamát idegsejtek, amelyek kölcsönösen vetülnek fel a PFC és az amygdala között, valamint a PFC-től a NAc-ig és a VTA-ig.96 Ezt a striato-thalamo-orbitofrontal áramkört befolyásolják obszesszív-kompulzív rendellenességben (OCD), egy olyan szindrómában, amely közös vonásokat mutat az addiktív rendellenességekkel; azaz a kábítószer és az alkohol iránti vágy magában foglalja az ellenőrzés hiányát a betolakodó gondolatok és kényszeres magatartások felett, amelyek az anyagok megszerzésére és beadására irányulnak.106,107
Az anyaghasználat rögeszmés-kényszeres jellege empirikusan megbecsülhető a rögeszmés kényszeres alkoholfogyasztási skálával,106 a kezelés eredményének prediktív mértéke.108 Az egységes foton emissziós számítógépes tomográfia (SPECT) és a PET képalkotó vizsgálatok kimutatták az OFC, az elülső cingulus és a striatum fokozott aktivációját OCD-ben, és ez az agyi tevékenység normalizálódik a sikeres farmakológiai vagy pszichoszociális kezelés után.109-111 Az OFC fokozott aktiválódása hasonlóan megfigyelhető a kokainfüggő személyeknél a kokain-vágy során112 és mindkettő prokain113 és metil-fenidát114 adagolása azt sugallja, hogy az OFC túlérzékeny a különféle pszichológiai és farmakológiai kihívásokra. Ezen kívül egyéb PET90-92,114 és fMRI112,115,116 A kokain, metil-fenidát és alkohol iránti vágy során végzett vizsgálatok kimutatták az elülső cingulate, a DLPFC, az insula és az amygdala aktiválását. Garavan és munkatársai,117 viszont összehasonlította a regionális agyi aktiválást az fMRI-rel a kokainfüggő és nem engedményezett alanyokban, miközben olyan filmeket néztek, amelyekben az emberek vagy a crack-kokaint dohányozzák, vagy szexuális tevékenységet folytatnak. A kokain dátumok hasonló neuroanatómiai szubsztrátokat aktiváltak, mint a kokainfüggõ személyek természetes (szexuális) ingerei, ami arra utal, hogy ezeknek a kortikális és limbikus régióknak a aktiválása nem társulhat a drogvonalakra jellemzõ speciális áramkörökhöz. Különös érdeklődést mutatott azonban az a megállapítás, hogy bár a kokain-függőséggel rendelkezők jobban reagáltak a kokain-utalásokra, mint a kontrollokra (ahogyan az várható volt), a kokain-függőségek csoportján az a nem függõ csoport. A klinikai megfigyelésekkel összhangban ez a tanulmány azt sugallja, hogy a tartós droghasználat csak a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre reagálva, és nem a természetes útmutatásokra reagál. Ezért úgy tűnik, hogy a drogok krónikus használata magasabb rendű neuronális áramkört választ, úgy, hogy a végrehajtó funkció elsősorban a kábítószerrel kapcsolatos ingerekre reagál, és hogy a tervezés, a döntéshozatal és a figyelemfelkeltő folyamatok mind a drogok beszerzését és lenyelését szolgálják.
Stressz által kiváltott visszaesés: Limbikus-hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely
A stressz a relapszus gyakori kiváltója a függõ betegekben,118 és az időszakos stressz erőteljesen indukálja az anyagmodellek állati modellekben történő visszaállítását.58,119 Az ezt a jelenséget vizsgáló preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a stresszorok (ideértve a vereségstresszt, az időszakos sokkot, az anyák szétválasztását, a prenatális stresszt, a társadalmi elszigeteltséget, a csípőcsíkot, a instabil társadalmi környezetet és az élelmezés megvonását vagy korlátozását) mind a drogkereső magatartás fontos modulátorai, bár az egyes stresszhatókra gyakorolt hatás stressz-, eljárás- és gyógyszer-specifikus. Az időszakos láb sokk általában a legkonzisztens stressz indukálója a gyógyszer-visszaállításhoz (lásd Lu et al.119 ellenőrzésre). A stressz kör magában foglalja a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) és az extrahypothalamic kortikotropin felszabadító faktor (CRF) stresszrendszereket, beleértve az amygdala és a BNST-t.3 A külső stresszorok a BNST révén ösztönzik a kábítószer-használat visszatérését77 és amygdala,58 régiók, amelyek különösen érzékenyek a CRF neuropeptid agiogén hatásaira. A láb sokk utáni gyógyszeres kezelés visszatérését a CRF antagonisták adják be,120 feltárva, hogy a CRF közvetítő ebben a visszaesési folyamatban. Norepinefrin (a lókuszból kiálló)121,122 és glutamát (kinyúlik az amygdalaból)123 szintén részt vesznek a stressz által kiváltott kábítószer-használat újraindításában. Ahogyan a gyógyszerrel kapcsolatos jelzésekkel és a vágyakkal kapcsolatban leírták, a láb sokk által kiváltott helyreállítás szintén magában foglalja a PFC-ből és az amygdala-ból a NAc-ig terjedő glutaminerg vetületeket.123
A stressz kölcsönhatásba lép a mezolimbikus DA-val a glükokortikoidok perifériás felszabadulása révén. A HPA tengely stressz által kiváltott aktiválása után a glükokortikoidok átjutnak a vér-agy gáton a központi idegrendszerbe és kötődnek VTA (és más) glükokortikoid receptorokhoz.124,125 A glükokortikoidok megengedő hatást gyakorolnak a mezolimbikus DA-ra,126,127 és mind a stressz, mind a bántalmazási anyagok (pl. amfetamin, kokain, etanol, morfin és nikotin) hasonló módon gerjesztik az agy középső részének dopaminerg sejtjeit.128 Így mind az extrahypothalamic CRF, mind a glükokortikoidok stressz által kiváltott felszabadulása stimulálja az idegrendszeri útvonalakat, amelyek részt vesznek az anyagok kényszeres meghajtásában. Ezzel szemben az absztinens alkoholfüggő. alanyok bizonyítják. a HPA tengelyének csökkent reakcióképessége a farmakológiai és pszichoszociális stresszhatásokra adott válaszként.129-131 Ezt a „inverz U” mintázatot, amelyben a glükokortikoidok szürkülete és feleslege is káros lehet, számos élettani funkciónál megfigyelhető.132 Mivel az előzetes vizsgálatok azt sugallják, hogy a HPA-tengely működésének enyhítése előrejelzést ad a kezelés utáni visszaesésről,133,134 Azok a gyógyszerek, amelyek növelik a HPA tónusát, hasznosak lehetnek az alkoholfüggõ alanyok kezelésében. Például az opioid antagonisták, a naltrexon és a nalmefen gátolják az endogén endorfinok gátló hatását a paraventrikuláris kortikotropint felszabadító hormonra (CRH),135,136 ezáltal növelve a kortikotropint és a kortizolt. Az opioid antagonisták ezt követően csökkenthetik a visszaesést azáltal, hogy megkönnyítik a HPA tengely alkohollal kapcsolatos szuppresszióját, ami a HPA tengely stresszreakciójának normalizálódásához vezet.
Összegezve, a dopaminerg és glutaminerg vetületek négy átfedő hálózata integrálja az érzelmi emlékezetet, drogvágyt és stresszválaszokat közvetítő agyi régiókat a gyógyszereség elsődleges tárolójával - azaz a VTA-val és a NAc-vel. Az extracelluláris szinaptikus események intracelluláris változásokat indukálnak, amelyek a gyógyszerrel összefüggő utak fennmaradásának alapjául szolgálhatnak sokkal a gyógyszerhasználat befejezése után. A gyógyszer-visszaesés eltérő csapadékai és az azokkal járó extra- és intracelluláris perturbációk azt sugallják, hogy a gyógyszer-visszaesés farmakológiai beavatkozásainak több neuronális körben beavatkozniuk kell, valószínűleg az egyes meghajtó állapotok specifikus útvonalait célozva.
A KÖTELEZŐ VEZETŐ ÁLLAM FELMÉRÉSÉNEK DIKSZONTROLJA
A kényszeres kábítószer-használat nem képes teljes mértékben figyelembe venni a visszatérő visszaesést. Annak ellenére, hogy tartósan vágynak alkoholra vagy kábítószerre, a függőségben szenvedő betegek jelentős százaléka fenntartja az egész életen át tartó absztinenciát. A csúszás-indukált visszaesést, a dákó által kiváltott vágyakat, az obszesszív gondolatokat és a kábítószer-használathoz való visszatérést traumás események után megfékezhetik a kényszerhajtás állapotának erőteljes gátlása. A gátló visszatartás (azaz az impulzivitás) hiánya azonban ablakot biztosíthat, amelyen keresztül a kábítószer-készség kifejezheti önmagát. Még kényszeres kábítószer-használat hiányában is a gátló kontroll viszonylagos hiánya spontán drogfogyasztást eredményezhet (lásd ábra 2). A függő betegekben a gátló visszatartás relatív hiányát megfigyelték az impulzivitás és a döntéshozatal standardizált és kísérleti neurokognitív mérésein,137-142 felfedve a függõ személyek azon képességének hiányát, hogy gátolják mind a prepotenciális (vagy erõteljesen megszokott) válaszokat137 és válasszon nagyobb késleltetett jutalmat a kevésbé azonnali juttatásokhoz képest.138,141,142
Az OFC kritikusan részt vesz a potenciális jutalmak és büntetések (azaz magas vagy alacsony pénzbeli jutalmak, azonnali vagy késleltetett haszonszerzés, hasonló vagy egymástól eltérő tárgyak) felmérésében, és részt vesz mind az impulzivitásban, mind a döntéshozatalban. Például az OFC elváltozásaival szenvedő betegek felelőtlen és impulzív döntéseket hoznak, ám intellektuális képességeik - például memória, tanulás, nyelv és figyelem - gyakran megmaradnak. Általában úgy tűnik, hogy a viselkedés üldöződik, és továbbra is reagálnak olyan ingerekre, amelyek már nem jutalmazzák őket; a megerősítési események megfordítása nem fordítja vissza a viselkedési válaszokat.143 Például az OFC sérüléssel rendelkező személyek rosszul teljesítik a Szerencsejáték Feladatot,144 amely a valós élet tapasztalatait szimulálja bizonytalansággal, jutalommal és büntetéssel. Több kutató kimutatta, hogy a drog- és alkoholfüggõ alanyok rosszul teljesítik ezt a feladatot.142,145,146 Egy másik kulcsfontosságú régió, amely a gátló visszatartásban részt vesz, az elülső cingulate, amely figyelemmel kíséri a teljesítményt, felismeri a konfliktusokat és értékeli az érzelmi önellenőrzést. A szerencsejáték-feladat teljesítménye szorosan korrelál az elülső cingulate nyugalmi rCBF-jével.147
A PET képalkotó technikák alkalmazásával Volkow és munkatársai kimutatták a szoros összefüggést a striatális D2 receptor szám és az OFC, valamint az anterior cingulate energiafelhasználása között a kokainban -36 és metamfetamin-függõk148 betegek. Minél kisebb a D2 receptorok száma, annál alacsonyabb az OFC és az elülső cingulate aktivitása. Laboratóriumunkban SPECT képalkotó módszerekkel megerősítették a kokainfüggőséggel küzdő betegekben az OFC regionális agyi véráramlás (rCBF) csökkenését a kontrollokhoz viszonyítva (lásd: ábra 3).113 A D2 receptor szám és az OFC, valamint az aning cingulate aktivitás összefüggése Volkow és munkatársai szerint36,148 utalhat neurobiológiai kapcsolatra a kényszerhajtás állapot és a kábítószer-függőséggel összefüggő gátló hiány között. Így egy hasonló változás a mezokortikális úton egyidejűleg csökkent gátlóhatást eredményezhet (a PFC-beli mezokortikális bevitel csökkenése miatt) a gyógyszer-indukált stimuláció fokozott vágya miatt (a természetes erősítőknek a striatális csökkenésével járó enyhített reakciója miatt) D2 receptorok).
A gátló folyamatokban részt vevő agyrégiók, különösen az OFC és az elülső cingulát, ezért számos, neuroimaging vizsgálatban fókuszáltak az anyaghasználati rendellenességekkel küzdő alanyokról. Mint fentebb megjegyeztük, mind a PET, mind a SPECT vizsgálatok kimutatták, hogy az abstinens kokain,36,113 alkohol-,149 és metamfetamin-függõk150 az alanyok csökkent bazális aktivitást mutatnak az OFC-ben. A Stroop interferencia feladat során, amely felbecsüli a prepotens válasz gátlásának képességét (azaz a válasz gátlását), a kokain- és alkoholfüggő alanyokban a feladat teljesítése és az OFC aktiválása közötti kapcsolat megszakad.161 Az OFC aktiválása, az fMRI szerint, elnémul a döntéshozatali feladatban a metamfetamin-függõ személyeknél is.152 Az elülső cingulate csökkentett aktivációt mutat függőséget szenvedő alanyokban a válasz gátlása során,153 prokain beadása,113,154 és szkriptvezérelt stressz indukció.155 Az OFC meghibásodott működése156,157 és az elülső cingulate, különösen a gátló folyamatokat vagy a döntéshozatalt eredményező kognitív feladatokra reagálva, arra utal, hogy ezek az agyi területek részt vehetnek abban, hogy a rabja képtelen megfelelően megfékezni a visszaesés irányát.
Az OFC és az elülső cingulate szintén kiemelkedő szerepet játszanak a korábban ismertetett rögeszmés gondolatokban és vágyakban. Ugyanakkor, bár ezek az agyrégiók megnövekedett regionális agyi aktiválást mutatnak (a kontrollokhoz képest) a vágy indukciója során, általában más aktiváló feladatok során csökkent aktivációt mutatnak (a kontrollhoz képest) (lásd fent). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a mezokortikolimbikus útvonal nem befolyásolja megfelelően a drogokkal nem összefüggő kognitív vagy érzelmi stimulusokat, ám hiperreakciót mutat a drogokkal kapcsolatos utalásokkal szemben.
JÖVŐBENI IRÁNYELVEK: A gyógyszeres fejlesztés
Ez az áttekintés leírja az ellenőrizetlen droghasználat alapjául szolgáló neurobiológiai mechanizmusok fokozatos feltárását, összpontosítva a dopamin megkülönböztető szerepére a jutalomban és a függőségben. Ezen erőfeszítések végső célja a függőségi rendellenességek gyógyszeres kezelésének irányítása. Számos lehetséges célt említettek, a dopaminerg receptorokra összpontosítva. A felülvizsgálat kiemeli a mezolimbikus út jelentőségét egy függőség kialakulásában - ez tehát optimális hely lehet a függőség korai szakaszában történő beavatkozásra. Magas kockázatú egyénekben (azaz azokban, akiknek az anyaghasználati rendellenesség kialakulásához erős genetikai vagy környezeti kockázati tényező áll fenn) a megelőző intézkedésként hasznosnak is bizonyulhatnak a mezolimbikus úttal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek, amelyek csökkentik a gyógyszerek ösztönző ösztönző hatását. Ezzel szemben az ismétlődő gyógyszerhasználat esetén - amely a prefrontalis régiókat érinti - a mezokortikális út megfelelőbb célpont lehet a kezelés számára. A beszámoló rámutat a különféle típusú triggerek relatív fontosságára, és mivel az egyes betegek sajátos visszaesési stílusának izolálására szolgáló mechanizmusokat fejlesztenek ki, célzott beavatkozásokat (mind pszichoszociális, mind farmakológiai szempontból) a triggerekkel kapcsolatos neurotranszmitter-rendszer és az idegrendszer felé lehet irányítani. Például az olyan függőségekkel küzdő betegek, akik intenzív választ adnak bizonyos útmutatásokra, a legjobban reagálhatnak az amygdalaris-mezolimbikus kapcsolatok zavaraire, míg egy impulzív relapszusként azonosított beteg158 szükség lehet az orbitofrontalis vagy az anterior cingulate működésének javítására - valószínűleg a dopaminerg bevitel fokozása révén. A genotípusok elkülönítésének a gyógyszerfejlesztés farmakogenetikai megközelítéséhez kell vezetnie, amely egy azonosított genetikai polimorfizmusnak megfelelő gyógyszeres kezelést kínál. Végül, a gyógyszer által kiváltott posztszinaptikus változások a szerkezetben,159 A messenger és a transzkripciós fehérjék izgalmas fókuszt kínálnak a jövőbeli gyógyszeres célok szempontjából. A korábban tárgyalt várható gyógyszereken túl a jelenleg vizsgált dopaminerg szerek közé tartozik a vanoxerin,160,161 a preszinaptikus DAT hosszú hatású, nem versenyképes inhibitora és a diszulfiram, amely gátolja a dopamin-B-hidroxilázt.162
Más receptor rendszerek közvetlenül szinappizálnak a dopaminerg neuronokon, és kiváló lehetőségeket kínálnak a farmakológiai beavatkozáshoz. Amint azt a felülvizsgálat elején megjegyeztük, a visszaélések legtöbb gyógyszerének nagy affinitása kötődik a G-protein által közvetített vagy ioncsatornás receptorokhoz, amelyek aktiválják a dopaminerg felszabadulást. Ezen receptor rendszerek farmakológiai manipulációi bebizonyították, hogy hasznosak a gyógyszeres kezelésben, és számos új megközelítés fejlesztés alatt áll. Például a naltrexon csökkenti az alkoholos vágyat163,164 gátolja a GABAerg neuronokat elnyomó mu-opioid receptorokat. Ezek a neuronok viszont tonikusan gátolják a VTA dopaminerg neuronokat.165 A mu-opioid receptorok antagonizmusa tehát a GABAergic neuronok megsemmisítését eredményezi, ami a VTA DA felszabadulásának nettó csökkenését okozza. Az opioid antagonisták azonban úgy tűnik, hogy csekély hatással vannak más anyagok, például a heroin iránti vágyra. Baclofen, egy GABAB Preklinikai vizsgálatokban a receptor-agonista, amely gátolja a dopamin felszabadulását, csökkenti a stimuláns önbeadást166 és korai ígéretet mutatott a kokainhasználat csökkentéséről az emberi tanulmányok során.167 Kokainfüggő alanyokon a klinikai hatékonyság korai javaslatairól szintén beszámoltak a vigabatrin, a GABA transzamináz szelektív, irreverzibilis inhibitora esetében.168 Az enadolin, amely kötődik a kappa-opioid receptorokhoz és gátolja a DA felszabadulását, preklinikai vizsgálatokban enyhíti a kokain neurokémiai és viselkedésbeli hatásait, és humán vizsgálatok során értékelik.169 A topiramate egyaránt megkönnyíti a GABA működését a GABA nem-benzodiazepin helyén keresztülA receptor és antagonizálja a glutamát aktivitást az alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionsav (AMPA) és a kianates receptorokon. Ez a vegyület hatékonyságot mutatott mind az alkohol-170 és kokainfüggő171 alanyok. A glükokortikoid antagonisták vagy agonisták hasznosnak bizonyulhatnak, ha megváltoztatják a mezolimbikus DA felszabadulásának megengedhető hatásait, különösen stressz idején. A kortizol szintézisét gátló metirapont jelenleg az I. fázisú klinikai vizsgálatok során vizsgálják kokainfüggőség szempontjából, bár a HPA-tengely aktivitásának a ketokonazol általi elnyomása nem volt hatékony a kokainfelhasználás csökkentésében.172 Amint azt korábban tárgyaltuk, a HPA-tengely működését aktiváló, nem gátló gyógyszerek előnyösebbek lehetnek. Az 5HT3 receptorok gazdagok a DA DA terminális területein, mint például az NAc és a striatum, és úgy tűnik, hogy közvetítik a DA idegsejtektől felfelé ható vegyületek izgató hatását.173 Az 5HT3 átvitelének megváltoztatása az 5HT3 antagonistával az ondansetron gátolja a kokain által indukált szenzibilizációt,174 csökkenti az alkoholfogyasztást a korai megjelenésű alkoholfüggő alanyokban,175 és a II. fázisú klinikai vizsgálatok során értékelik a kokainfüggőség szempontjából.176 A kannabinoidok a mezoimbimális DA-t aktiválják a CB1 receptoron keresztül, a CB1 receptor antagonista rimonabant csökkenti a kokain visszaállítását.177 Míg a DA növeli az étvágygerjesztő viselkedést, a kolinerg agonisták gátolják az étvágygerjesztő viselkedést és növelik az elkerülési viselkedést.178 A viselkedés megerősítését ezért úgy tekintették, mint egyensúlyt az NAc DA és a kolinerg rendszer között179- legalább részben kolinerg interneuronok közvetítik a NAc-n belül. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kolinerg agonisták gátolják a kokain önadását.180,181 Az ibogain, a természetben előforduló indol-alkaloid, kötődik a kappa-opioidhoz, NMDA glutamáthoz és nikotin receptorokhoz, és blokkolja a NAc DA expresszióját a kokain-szenzibilizált állatokban.182 Kimutatták, hogy az ibogain csökkenti a kokain, az etanol, a morfin és a nikotin önbeadását állati modellekben,183 és széles körű anekdotikus bizonyítékok arra utalnak, hogy ennek a gyógyszernek a kezelési hatékonysága van a kokain- és heroinfüggőségben.184 Ezen új megközelítések közül többet a Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézete célzott klinikai kutatás hatékonysági szűrővizsgálatában.176
Más krónikus orvosi és pszichiátriai rendellenességekkel, például depresszióval, epilepsziával, hipertóniával és skizofréniával kapcsolatos tapasztalatok azt sugallják, hogy sok addiktív ember sikeres kezeléséhez farmakológiai beavatkozások koktéljára lesz szükség. Azok a gyógyszerek, amelyek több receptor rendszert céloznak meg és az egyén sajátos visszaesési tulajdonságaira, genotípusára és függőség súlyosságára tervezték, lehetnek az optimális beavatkozás a gyógyszerfejlesztés előrehaladtával.
Lábjegyzetek
A kézirat elkészítését a Nemzeti Kábítószer-visszaélés Intézet támogatta. A DA11434 és az Országos Alkoholfogyasztási és Alkoholizmusügyi Intézet sz. AA1570.