MEGJEGYZÉSEK: Azért választottam ezt a szerkesztőséget, mert viszonylag könnyen érthető és szépen felépített. Meghatározza az összes alapot, és megvitatja az egyes drogokat. Ne feledje, hogy minden függőség, akár pornó, drogok, akár szerencsejátékok, ugyanazon mögöttes mechanizmusokat és idegi útvonalakat vonja maga után.
Teljes tanulmány: A függőség neurobiológiája és a kezelés következményei
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych és a
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Szerzői kapcsolatok
- Dr. Anne Lingford-Hughes, Pszichofarmakológiai Egység, Orvostudományi Iskola, Bristoli Egyetem, Bristol BS8 1TD, Egyesült Királyság. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; email: [e-mail védett]
AL-H. tagja az Egyesült Királyság Alkoholfórumának, amely alapítványi támogatást kap a Merck-Lipha-tól (az akamprozát gyártói), és számos gyógyszergyártó cég tiszteletdíját kapott konferenciákon való részvételre, előadásokra és tanácsadásra. A DN honoráriumot kapott Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha és Reckitt & Coleman részéről előadásokra és tanácsadásra.
A drogokkal és alkohollal való visszaélés óriási károkat okoz mind egyéni, mind társadalmi szinten. E rendellenességek neurofarmakológiájának megértése növekszik olyan megközelítések alkalmazásával, mint például a neuroimaging és a géncélzás, valamint a specifikus receptor agonisták és antagonisták rendelkezésre állása. Célunk itt néhány érdekes új megállapítás leírása, amelyek valószínűleg tájékoztatják a kezelés előrehaladását.
A DOPAMINERGIKAI JÁTÉK
Jutalom
Az elmúlt 20 években óriási érdeklődés mutatkozott a mezolimbikus dopaminerg rendszer iránt; a legtöbb visszaélésszerű gyógyszer (kivéve a benzodiazepineket) itt növeli a dopamint. Széles körben elfogadott tény, hogy a dopamin megnövekedett szintje a magvagyonban kulcsfontosságú a visszaélés elleni gyógyszerek jutalmazó hatásainak vagy pozitív megerősítésének közvetítésében (Koob & Le Moal, 2001). Ennek alátámasztására továbbra is állnak bizonyítékok. Például az alkohol és a morfin már nem jutalmazzák azokat az egereket, amelyekben nincs D2 receptor (D2 knockout egerek; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). Az emberekben, Volkow et al (1999) egy, a kokain vagy metil-fenidátot használó, neuroimaging vizsgálat egy sorozatában kimutatták, hogy az agyban a dopaminszint emelkedése eufóriával és örömmel jár. Érdekes, hogy alacsony a D-dopamin szint2 A receptorokat a metilfenidát utáni örömmel társították a gyógyszeres kezelés nélküli korú egyéneknél, míg a magas receptorszintet kellemetlen érzésekkel társították. Ez a tanulmány betekintést nyújt neurobiológia szerepébe annak elmagyarázásában, hogy egyes emberek számára a kábítószer-használat miért kellemes és valószínűleg megismétlődik, mások számára pedig kellemetlen és nem ismétlődik meg.
előérzet
A dopamin függőségben betöltött szerepét kritikusnak tekintik a megelőzésben és az abbahagyásban is. Elegáns kísérletsorozatban Schultz (2001) úgy találta, hogy azokban a főemlősökben, akiket arra tanítottak, hogy a dákót egy kellemes élménnyel (étel) társítsák, megnövekedett dopaminerg aktivitás volt a dákára adott válasz, és nem az étel szempontjából. Ha nem adták be az ételt, a dopaminerg funkció csökken. A csökkent dopaminerg funkció feltételezhetően negatív hatásokkal jár (pl. Dysphoria). Így egy függőséggel küzdő személy „dákót” láthat (pl. Közház, tükör vagy tű), és ha választott gyógyszere nem áll rendelkezésre, diszforikusnak érzi magát, ami valószínűleg növeli a drog előállításának ösztönzését.
Visszavonás
Csökkent dopaminerg funkciót észleltek a visszaélés és a korai absztinencia szempontjából számos visszaélés elleni gyógyszer miatt. A kokain-, az opiát- és az alkoholfüggőséggel kapcsolatos neurokémiai tanulmányok a dopamin D csökkent szintjét mutatták ki2 receptorok, amelyek bizonyos mértékig visszatérhetnek az absztinencia alatt, de bizonyították, hogy hónapokig fennállnak (Volkow et al, 1999). Az absztinencia korai stádiumában a megnövekedett vágy, a drogkeresés és a visszaesés kockázata áll fenn, és valószínű, hogy a hypodopaminerg funkció meditáló szerepet játszik. Feltehetően a választott gyógyszer által termelt dopamin felszabadulása enyhíti a megvonást, bár ezt még nem vizsgálták.
Farmakoterápia (Táblázat 1)
A visszaélés elleni gyógyszerek molekuláris célpontjai és az ezekre irányított (jelenlegi és elméleti) farmakológiai megközelítések
Mivel a dopaminerg jutalomrendszer elsőbbséget élvez a függőségben, ez a cél a gyógyszeres kezelés, de vegyes eredményekkel. Az egyik stratégia például az volt, hogy megakadályozzák a kokain kötődését a dopamin transzporter helyhez (Nutt, 1993). A kokainfüggőségben a dopaminerg parciális agonisták kialakulása a D-nál3 A receptorok, mint például a BP-897, jelenleg ígéretesek. Patkányokban a BP-897 gátolja a kokainkereső viselkedést válaszok útmutatásainak megfelelően (Pilla et al, 1999). Részleges agonistaként ez a gyógyszer stimulálja a D-t3 elégséges receptor ahhoz, hogy az elvonást az öbölben tartsa, de nem elég ahhoz, hogy „magas” -ot okozzon, vagy hogy jutalmazó legyen. Jelenleg az 1 fázisban van.
Az egyik olyan gyógyszer, amely befolyásolja a dopaminerg rendszert, és bizonyítottan hatékony a nikotinfüggőség kezelésében, a bupropion (Jorenby et al, 1999). A hatás alapjául szolgáló pontos mechanizmust még teljes körűen meg kell határozni; kimutatták azonban, hogy a bupropion növeli a dopamin és a noradrenalin szintjét azáltal, hogy felszívódásgátlóként hat (Ascher et al, 1995).
A jutalomban részt vevő kapcsolódó rendszerek
A jutalomban részt vevő és a dopaminerg aktivitást moduláló egyéb idegátadó közvetítő rendszerek megértése további célokat kínál a gyógyszeres kezelés számára.
Opioidok
Az opioid rendszernek három receptor altípusa van: mu, kappa és delta. A mu altípus kulcsfontosságúnak tűnik az opiát-függőségben: egereknél, ahol nincs ez a receptor, a morfin már nem jutalmazza vagy erősíti (Kieffer, 1999). Ezen túlmenően ezekben az állatokban nem észlelhető morfin-megvonási szindróma. A neurokémiai tanulmányok azt sugallják, hogy a muopiát receptor szintjének megváltozása alapvető lehet a függőség szempontjából. A [11C] -karfentanil pozitron emissziós tomográfia (PET) az agy mu opiát receptorok jelölésére, Zubieta et al (2000) megnövekedett receptor szintet talált az elülső cingulátumban a közelmúltban absztinens embereknél, akik kokain- vagy opiátfüggők. Ez tükrözi a megnövekedett mu opioid receptor szintet vagy csökkent endogén opioid szintet. Mindkét esetben a vágy vezethet.
A kappa és a delta-opiát receptorok szerepe a függőségben szintén nyilvánvaló. A mu receptoroktól eltérően, a kappa receptor stimuláció csökkenti a dopamin funkciót a nucleus activumban. Ez diszforiát okozhat. Állatmodellekben a delta-antagonisták csökkenthetik az alkohol önfelhasználását, ami arra utal, hogy ez a receptor kulcsszerepet játszik az erősítésben.
A naltrexon hosszú hatású opiát antagonista. Opiát-függőségben való alkalmazásának alapja az a képessége, hogy antagonizálja az opiátok bármilyen hatását. Az alkoholizmusban azonban úgy gondolják, hogy a naltrexon hatékonysága annak következménye, hogy képes blokkolni az alkohol által felszabaduló és az örömöt közvetítő endorfinok hatásait (Herz, 1997).
A glutamát
A glutamát az agy fő gerjesztő neurotranszmittere, amelynek három receptora van - az ioncsatornák N-metil-D-aszpartát (NMDA), alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionát (AMPA) és kainát -, valamint egy másik receptorcsalád, amely kapcsolódik a G-fehérjékhez, és a második (metabotropikus) ) üzenetküldő rendszer. A prefrontalis kéreg és az amygdala glutamáterg idegsejtjei a mezolimbikus jutalom útvonalra nyúlnak, ahonnan kölcsönös dopaminerg vetületek jönnek létre (Louk et al, 2000). Bizonyítékok vannak arra, hogy a prefrontalis kéregről a akumulált magba történő glutamatergikus vetítés szerepet játszik az stimuláns-kereső viselkedés visszaállításában.
Az NMDA receptor részt vett a nikotin, etanol, benzodiazepin és kannabinoid függőségben (Wolf, 1998). Például, az NMDA antagonisták gátolják az érzékenységet (azaz fokozott választ) az olyan stimulánsok esetében, mint a kokain és az amfetamin, valamint az opioidfüggőség kialakulását. Nem minden NMDA-antagonista klinikailag hasznos, pszichomimetikus tulajdonságaik miatt (vö. Ketamin, fenciklidin). Ennek ellenére a memantin egy nem versenyképes NMDA-receptor antagonista, amelyet neurológiai rendellenességek kezelésére használnak, és amelyről a közelmúltban bebizonyosodott, hogy az opiátok függõjeiben enyhíti a naloxon által kiváltott megvonást (Bisaga et al, 2001).
A közelmúltban bizonyítékok arra utalnak, hogy fontos szerepet játszanak más glutamátreceptorok, például a metabotropikus receptorok, amelyek függetlenek lehetnek a dopaminerg rendszertől. Azokban az egerekben, amelyekben nincs a metabotróp glutamatergikus receptor mGlu5 altípusa, a kokain még mindig növeli a dopamint a nucleus activumban; de az egerek nem önmagukban adnak be kokaint, vagy fokozott mozgásszervi aktivitást mutatnak (Chiamuiera et al, 2001).
Kannabinoidok
Az opioidok és kannabinoidok olyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint például a szedáció, a hipotermia és a nocicepció. Ezen felül egyre inkább felismerik, hogy az opiát – kannabinoid kölcsönhatások fontos szerepet játszanak a kábítószer-függőségben, bár pontos természetüket még meg kell jellemezni. A kannabiszben a leghatásosabb kannabinoid az Δ 9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). A kannabinoidokról kimutatták, hogy fokozza az opioidszintézist és / vagy felszabadulást (Manzanares et al, 1999). Ez magyarázhatja, hogy az opiát antagonisták miért blokkolják a kannabisz bizonyos hatásait, és indukálják a megvonást Δ-ban9-THC-függő patkányok, vagy fordítva, miért csökkentheti a marihuána az opiát-megvonást?
Két kannabinoid receptor van: CB1 az agyban, amelyre az endogén vegyület anandamid és CB2 az immunsejteken. CB1 A receptorok széles körben eloszlanak az agyban, de különösen az agykéregben, a hippokampuszban, a kisagyban, a thalamusban és a bazális ganglionokban (Ameri, 1999). Egerekben, amelyekben nincs CB1 a morfinra és kannabinoidokra, de a kokainnal szembeni receptor-, jutalmazási és elvonási reakciók csökkennek (LEDENT et al, 1999; Márton et al, 2000). Ez arra utal, hogy a CB1 A receptor nemcsak a kannabinoidoktól, hanem az opiátoktól is függ. Ennek eredményeként a CB1 az agonisták klinikailag hasznosak lehetnek az opiát-függőség kezelésében.
A CB fejlesztése1 receptor antagonista, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), nemcsak a kannabinoidok felgyorsított kutatása, hanem egy lehetséges kezelést is biztosított. Ez az antagonista gátolja a füstölt marihuána fiziológiai és pszichológiai hatásait is, és ezért a kannabisznak lehet a naltrexon heroinhoz való kapcsolódása.
ALKOHOL-VISSZAVONÁS: A GLUTAMÁT SZEREPE
Az alkoholizmus neurobiológiája számos különféle neurotranszmittert érint, de kulcsfontosságú a gamma-amino-vajsav (GABA) -erg rendszer és a glutamaterg rendszer (Nutt, 1999). Alkohol-elvonás esetén fokozott glutamaterg NMDA-funkció van jelen, és feltételezhető, hogy rohamokban és sejthalálban is részt vesz a fokozott Ca2+ beáramlás a csatornán keresztül és alacsony Mg2+. A hippokampusz kritikus helynek tűnik az ilyen glutamaterg hiperaktivitás szempontjából. Az acamprosátot, a taurinszármazékot egyre inkább használják az alkoholtól való absztinencia fenntartására, mivel kimutatták, hogy kettős absztinenciaaránya van. Még nem tudtuk teljes mértékben meghatározni, hogy az acamprosát hogyan éri el terápiás hatását; antagonizálja az NMDA-receptort (valószínűleg a poliamin-helyen keresztül). Az acamprosát szintén csökkenti a glutamát szintet és neuroprotektív lehet (Dahchour és De Witte, 2000). Ha ilyen neuroprotekció történik emberben, akkor ennek jelentős következményei lennének az alkoholizmus kezelésében; Jelenleg néhány munkavállaló támogatja az acamproszát detoxikációval történő elindítását.
OPIOID FÜGGŐSÉG: MI MÓDOSÍTÁSA MÁS NEUROTRANSMITTER RENDSZERET?
Mint fentebb leírtuk, a muápiás receptor kulcsszerepet játszik az opiátok juttatásában, ám az opiáttolerancia, -függőség és -megvonódás alapjául szolgáló mechanizmusok sokasága továbbra sem megfogható. Mivel az opiát receptor nem változhat a krónikus opiát expozícióval, a receptor „downstream” változásai kritikusabbak lehetnek. Például a noradrenerg túlzott aktivitás az opiát-megvonásban fordul elő, és α-val kezelhető2 agonisták, például lofexidin vagy klonidin (Strang et al, 1999).
Az opiát-függőség kezelésében a metadon a leggyakrabban felírt gyógyszer, bár a buprenorfin használata növekszik. A metadon (hasonlóan a heroinhoz) teljes agonista a mu receptoron, míg a buprenorfin a mu részleges agonista. A részleges agonisták alacsonyabb szintű választ adnak a receptor maximális kihasználtsága mellett. Továbbá, ha egy részleges agonista receptorokat foglal el, kevesebb érhető el a teljes agonista számára (pl. Heroin). A részleges agonista tehát antagonistaként hat. Következésképpen a buprenorfin stimulálja a mu opioid receptorokat, de nem maximálisan (ennélfogva a túladagolásnál kevésbé van a légzésdepresszió kockázata), és megakadályozza a „tetejére” felvetett heroin hatásait. Ráadásul a hosszabb felezési ideje a napi adagolásnál kevesebb adagot jelent, ami előnyt jelent a felügyelt fogyasztás szempontjából.
ECSTASY: Az 5-HT RENDSZER ÉS NEUROTOXICITÁS
Az ecstasy (3,4-metiléndioxi-metamfetamin vagy MDMA) és származékai, az MDA (Adam) és az MDEA (Eve) mind stimuláló, mind hallucinogén tulajdonságokkal rendelkeznek. Az MDMA akut módon növeli az 5-hidroxi-triptamin (5-HT vagy szerotonin) és kisebb mértékben a dopamin szintet azáltal, hogy serkenti a felszabadulást és gátolja a felszívódást.
Állatkísérletek kimutatták, hogy az extasy és származékai neurotoxikusak a szerotonerg idegsejtekre (MDA> MDMA> MDEA), de ellentmondásos, hogy ugyanez történik-e az emberben (és milyen mértékben) (csomagtartó et al, 2000). A PET és az egyetlen foton emissziós tomográfia (SPET) alkalmazásával végzett neurokémiai vizsgálatok az 5-HT transzporter szintjének mérésére olyan személyek esetében, akik rendszeresen súlyos ecstasy-használók, csökkentett szintet jelentettek. A nyomjelzővel, a véráramlás hozzájárulásával és az alanyok megválasztásával kapcsolatos módszertani kérdések azonban szükségszerűen korlátozzák ezeket a következtetéseket (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Vannak bizonyítékok az ecstasy-t használó egyének kognitív károsodásáról, amely krónikus alkalmazás után is fennállhat, és nem világos, hogy ezek az idő múlásával visszafordíthatók-e. Állatmodellekben a fluoxetin neuroprotektív hatásúnak bizonyult, nyilvánvalóan az 5-HT idegsejtekbe történő eksztázfelvételt gátolva, de nem ismert, hogy ez a védőhatás előfordul-e emberekben.
A GABÁRISZTIKAI RENDSZER: CÉL AZ SZEDATÍVOK SZÁMÁRA
Az e rendszert befolyásoló gyógyszerek legszélesebb körben használt csoportja a benzodiazepinek. Ezek modulálják a GABA-benzodiazepin receptorokat, növelik a GABA hatását, és így nagyobb gátló aktivitást eredményeznek az agyban (Nutt & Malizia, 2001). Más rosszindulatú gyógyszerekkel ellentétben a benzodiazepinek nem növelik a dopamin felszabadulását a mezolimbikus rendszerben. Ezeknek a gyógyszereknek a visszaélését valószínűleg a tolerancia fejlődése vezérli, amely abbahagyáshoz vezet, ha ezeket a gyógyszereket nem szedik. A benzodiazepin függőség a kábítószer-függőség vonatkozásában, amikor nagy dózisú benzodiazepineket szednek, különbözik a függéstől abban az összefüggésben, ha az előírt benzodiazepint hosszú távon használják szorongás céljából.
A gamma-hidroxi-butirát (GHB) egy rövid láncú zsírsav, amely többek között fokozza a GABAerg funkciót. A GHB gátolja a központi idegrendszer aktivitását, és nyugtató hatású, de eufogenikus, feltételezhetően a dopamin (Nicholson & Balster, 2001). Egyre inkább „szabadidős klub-kábítószerként” használják, és egyre növekszik az aggodalmak biztonsága iránt, különösen alkohollal kombinálva, hogy a nők sebezhetők legyenek.
KÖVETKEZTETÉS
Ez a függőség izgalmas időszaka, ahogy a függőségi rendellenességek neurobiológiája világosabbá válik. Ez a jellemzés nemcsak jobban megérti azt, hogy miért válnak az emberek függõségekbe, és mi történik az agyval az anyaghasználat idõtartama után, hanem a jelenlegi gyógyszeres kezelések jobb megértését és reméljük, hogy új kezelések kifejlesztését is.
- Fogadott Január 22, 2002.
- A módosítás beérkezett Május 22, 2002.
- Elfogadva Május 29, 2002.
Referenciák
A cikket idéző cikkek
;