Neuroimaging és kábítószer-bevétel a főemlősökben. (2011)

Teljes tanulmány

Pszichofarmakológia (Berl). 2011 július; 216 (2): 153-71. Epub 2011 március 1.

Murnane KS, Howell LL.

Absztrakt

Indoklás

A neuro-képalkotó technikák jelentős előrelépésekhez vezettek a kábítószer-fogyasztás neurobiológiájának és az emberek kábítószer-függőségének kezelésének megértésében. A neuroimaging megközelítések hatékony transzlációs megközelítést biztosítanak, amely összekapcsolhatja az emberek és a laboratóriumi állatok eredményeit.

Objektív

Ez az áttekintés leírja a neuroimaging hasznosságát a gyógyszerek szedésének neurobiológiai alapjainak megértése szempontjából, és dokumentálja a szoros egyezést, amelyet a neuroimaging, a neurokémiai és a viselkedési végpontok között el lehet érni.

Eredmények

A gyógyszerkölcsönhatások tanulmányozása a dopamin és a szerotonin transzporterekkel in vivo azonosította a stimulánsok visszaélés-felelősségével kapcsolatos farmakológiai hatásmechanizmusokat. A neuroimaging a kiterjesztett limbikus rendszert, beleértve a prefrontalis cortexet és az elülső cingulate-t, fontos neuronális áramkörként azonosította, amely a gyógyszerek szedésének alapját képezi. Az agyi kémia és a neuronális funkció alanyon belüli, longitudinális értékelésének képessége fokozta erőfeszítéseinket a dopamin D2 receptorok, a monoamin transzporterek és a prefrontalis metabolizmus hosszú távú változásainak dokumentálására a krónikus gyógyszer expozíció miatt. A jutalomáramlásban részt vevő területeken a dopamin funkció és az agyi anyagcsere változásainak diszregulációját összekapcsolták a drogfogyasztási magatartással, a kognitív károsodással és a kezelési reakcióval.

Következtetések

A neuro-képalkotást alkalmazó kísérleti terveknek figyelembe kell venniük a gyógyszeres kezelés jól dokumentált meghatározóit, ideértve a farmakokinetikai szempontokat, az alanyok történetét és a környezeti változókat. A megfontolás tárgyát képező módszertani kérdések közé tartozik a korlátozott molekuláris próbák, a neurokémiai specifitás hiánya az agyi aktivációs vizsgálatokban, valamint az anesztetikumok potenciális befolyása az állatkísérletekben. Ennek ellenére ezeknek az integráló megközelítéseknek fontos következményekkel kell járniuk a kábítószer-fogyasztói magatartás megértése és a kábítószer-függőség kezelése szempontjából.

Kulcsszavak: PET képalkotó vizsgálat, fMRI, önbeadás, agyi véráramlás, agyi anyagcsere, dopamin, szerotonin, stimulánsok, kokain, főemlősök

Bevezetés

50 évek óta ismert, hogy a gyógyszeres szedési viselkedés megtartható laboratóriumi állatokban. A korai vizsgálatokban megvizsgálták a morfin hatását az opiát-függő főemlősökben (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson és Schuster 1964). Abban az időben azt feltételezték, hogy a gyógyszeres szedés fenntartásához laboratóriumi állatokban fizikai függőségre van szükség, és a drogfogyasztást az averszív elvonási tünetek enyhítésével kell fenntartani. Ugyanakkor egy úttörő tanulmányban Deneau, Yanagita és Seevers (1969) dokumentálta, hogy a nem drogfüggetlen rézmajmok sokféle vegyület tartós önbeadását fogják elérni, beleértve a morfint, a kokaint, az etanolt és a kodeint. Ezt az első demonstrációt később számosféle gyógyszerrel megerősítették, körülmények széles skáláján. Ezenkívül forradalmasította a laboratóriumi állatok gyógyszeres szedésének viselkedését, mivel bebizonyította, hogy az averzív elvonási tünetek csökkentésére vagy kiküszöbölésére nincs szükség a gyógyszeres szedés fenntartásához. Azoknak a tanulmányoknak az eredményeivel összhangban, amelyek megvizsgálják a viselkedés fenntartását élelmezés útján, vagy az averzív ingerek megszüntetését (Kelleher és Morse 1968), a drog-önigazgatás fogalmát úgy fogalmazták meg, mint amely megerősítő hatásokból származik. Ma már közismert tény, hogy a gyógyszer-szedési viselkedést egy változó sor határozza meg, beleértve a gyógyszer dózisát, farmakokinetikáját és neurokémiáját, a szervezet történetét, a környezeti változókat és a gyógyszer által kiváltott szubjektív hatásokat.

A viselkedésbeli farmakológiával kombinálva a nem invazív neuro-képalkotó technikák jelentős előrelépésekhez vezettek a gyógyszeres kezelés viselkedésének neurobiológiájának és az emberek kábítószer-függőségének kezelésének megértésében. A neuroimaging megközelítéseknek megkülönböztetett és szokatlan ereje van, hogy ugyanaz a technika alkalmazható laboratóriumi állatokban és emberi alanyokban, lehetővé téve egy hatékony transzlációs megközelítést, amely összekapcsolhatja az emberek és a laboratóriumi állatok eredményeit. A laboratóriumi állatmodellek kiegészítik az emberi kutatást azáltal, hogy lehetővé teszik a kezdetben a gyógyszeres kezelés alatt nem részesült alanyok és a longitudinális minták kialakítását, amelyek támogatják az alanyon belüli neurobiológiai változások jellemzését a krónikus drogfogyasztással kapcsolatban. Ezenkívül a laboratóriumi állatok használata magas szintű kísérleti kontrollt és jól dokumentált gyógyszeres történeteket eredményez, amelyek mindegyike nem biztos, hogy olyan széles körben elérhető az emberi alanyokkal végzett vizsgálatok során.

Figyelemre méltó bizonyítékok arra utalnak, hogy a főemlős főemlősök neuroanatómiája, a gyógyszerreakciók és a viselkedés egyértelmű előnyöket kínál a neuroimaging használatának a gyógyszeres kezelés vizsgálatánál, összehasonlítva más laboratóriumi állatmodellekkel. A kábítószer-fogyasztásban fontos szerepet játszó agyi régiók szervezeti felépítésének és kapcsolatainak, például a striatumnak és a prefrontalis cortexnek a főemlősökre jellemző tulajdonságai lehetnek (Haber 1986; Haber és a Fudge 1997; Haber és Knutson 2010; Haber és McFarland 1999). Ahogy a későbbiekben leírjuk, a dopamin kulcsfontosságú neurotranszmitter a gyógyszerek szedésében, és a rágcsálók és a főemlősök közötti dopamin-kivetítések által kifejezett különbségek vannak a kortikális beidegződésekben (Berger és mtsai. 1988; Haber és mtsai. 2006). A rágcsálókkal összehasonlítva a nem emberiségű főemlősök sokkal hasonlítanak az emberekhez számos gyógyszercsoport farmakokinetikájában és anyagcseréjében, ideértve az 3,4-metiléndioxi-metamfetamin (MDMA) (MDMA) (Banks et al. 2007; Weerts et al. 2007). Ezenkívül a képalkotó próbák agyi eloszlása bizonyos primer állatokon is bizonyos mértékű heterogenitást mutat, ami azt sugallja, hogy nagyobb különbségek fordulhatnak elő, ha az összehasonlításokat megrendelések között végzik (Yokoyama et al. 2010). Végül, a nem emberiségű főemlősök összetett társadalmi viselkedést mutatnak, amely egyedülálló lehetőségeket kínál a környezet drogok erősítő hatására gyakorolt hatására (Morgan és mtsai. 2002; Nader és Czoty 2005; Nader és mtsai. 2008).

Néhány kivételtől eltekintve a nem emlős állatoknál végzett neuroimaging vizsgálatok pozitron emissziós tomográfiát (PET), egy foton emissziós tomográfiát (SPECT) vagy funkcionális mágneses rezonancia képalkotást (fMRI) alkalmaztak. Ennek megfelelően ezek a technikák lesznek a jelen felülvizsgálat középpontjában. A kutatók a nukleáris képalkotó eljárást a PET-sel és a SPECT-rel használják, hogy meghatározzák a viselkedés szempontjából releváns dózistartományát és a gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek az emberi és nem emlős főemlősökben erősen visszaélésszerűen felelősek. Az új rádiómérők fejlesztésével és a képalkotó rendszerek fokozott felbontásával a nukleáris gyógyászat technikáit is alkalmazták in vivo a visszaélésszerű gyógyszerek neurokémiai hatásai, ideértve a neurotranszmitter receptorokon és transzporterekön gyakorolt hatásokat is. Ezenkívül a jól jellemzett gyógyszertörténetek hosszú távú neurobiológiai következményeinek dokumentálása új betekintést nyert a drogfüggőség patológiájával és kezelésével kapcsolatban. Jelentős előrelépés történt a drogfogyasztási magatartás környezeti tényezőinek tanulmányozása során, nukleáris gyógyászat és fMRI technikák alkalmazásával. Ezenkívül ezek a technikák megismerték a gyógyszer által kiváltott szubjektív hatások neurobiológiájának megértését.

Farmakológiai képalkotás

A neuroimaging technikák minimálisan invazív megközelítést biztosítanak a központi idegrendszer (CNS) működésére gyakorolt gyógyszerhatások, valamint a gyógyszeres szedés viselkedésének idegi mechanizmusainak megértéséhez. A PET képalkotó vizsgálat során az érdeklődésre számot tartó ligandumokat instabil atomi izotópokkal radioaktív jelöléssel látják el (lásd Fowler et al. 2007; Phelps és Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Az érzékelő tömbök és a számítógépes algoritmusok feltérképezik a sugárkereső forrását és koncentrációját. Számos rádiómérőt fejlesztettek ki a neuro-képalkotásban való használatra, amely lehetővé teszi in vivo az effektív dózistartományok mérése, az agy farmakokinetikája és az agy neurokémia. A PET képalkotás fontos előnye más megközelítésekkel szemben az, hogy a sugárkeresők kémiai tulajdonságai nem különböznek lényegesen a nem jelölt ligandumtól, lehetővé téve a funkció vizsgálatát a farmakológiai tulajdonságok minimális megváltoztatásával. A SPECT egy kapcsolódó megközelítés, amely különböző rádiómérőket használ, amelyek egyetlen fotont bocsátanak ki. A módszertani különbségek miatt a SPECT képalkotás alacsonyabb érzékenységgel és felbontással rendelkezik, mint a PET képalkotás, és ritkábban használják.

Az fMRI-ben a funkciót tipikusan statikus mágneses terek, erős és gyorsan változó mágneses gradiensek, valamint Fourier rekonstrukciós technikák felhasználásával tanulmányozzuk. Az fMRI-vizsgálatok a vér oxigénszint-függő (BOLD) kontrasztját használják a legszélesebb körben alkalmazott módszerekkel, amelyek a neurodális funkciók változásait a hemodinamika és az oxigén metabolizmus fiziológiai változásaival következtetik be (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). A PET-hez és a SPECT-hez képest az fMRI nagyobb ideiglenes és térbeli felbontást biztosít az agyi tevékenység feltérképezéséhez, lehetővé téve a gyógyszer-szedési magatartásból származó bizonyos neurobiológiai változások pontosabb mérését. A farmakológiai képalkotást egyszerűen úgy definiálják, mint a képalkotó technikák alkalmazását a gyógyszer beadása során, és ennek megfelelően felhasználták a visszaélés elleni gyógyszerek akut hatásainak tanulmányozására. A főszereplőkben a neuroképet használó kábítószerrel való visszaélés kutatásának túlnyomó része a kokainra és a kapcsolódó stimulánsokra összpontosított. Ennek megfelelően a jelenlegi felülvizsgálat a visszaélésszerű stimulánsokra összpontosít.

farmakokinetikája

A gyógyszer farmakokinetikai tulajdonságai fontos meghatározó tényezői a gyógyszer szedésének. A beadás ezen módjának gyors farmakokinetikája miatt a gyógyszeres szedési viselkedést laboratóriumi állatokban általában a szervezet viselkedésétől függő intravénás gyógyszer-infúzióval tanulmányozzák. A gyógyszer időtartamának egyszerű és érthető módja a gyógyszer infúziójának sebességének megváltoztatása. Ilyen vizsgálatokban az infúziós sebesség változásai drasztikusan megváltoztatják a gyógyszerek szedését. Nagyon szemléltető példában a rhesus majmoknak hozzáférést biztosítottak a kokain önbeadásához, különböző infúziós sebességgel, különböző ülések során. A gyógyszeres kezelés viselkedése monoton módon csökkent, mivel az infúziós sebesség lelassult. Feltűnő, hogy a leglassabb infúziós sebességgel egy olyan kokain adag, amely fenntartotta a drogfogyasztási viselkedést más infúziós sebesség mellett, már nem tette ezt. Más szavakkal, ezen az infúziós sebességnél a kokain ezen adagja már nem működött erősítőként (Panlilio et al. 1998). Hasonló eredményeket jelentettek mindkét majomban (Woolverton és Wang 2004) és emberi alanyok (Abreu és mtsai. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson és mtsai. 2006).

Az infúziós sebesség változásait vizsgáló tanulmányok mellett a gyógyszer-viselkedés meghatározó tényezőjének farmakokinetikáját is meghatározták, összehasonlítva a gyógyszerek hatásait lényegében eltérő hatásidővel. E célból a kokain több fenil-tropán-analógját fejlesztették ki, amelyek neurokémiai és farmakokinetikai hatásaik tekintetében különböznek egymástól. Amikor a neurokémiai hatásokat összehangolták a kokainnal, de a farmakokinetikai változók eltérőek voltak, a majmok önállóan alkalmazott gyógyszerek lassabb beindulásával és hosszabb hatástartamúak, mint a kokain, alacsonyabb ütemben, mint a saját beadott kokain (Howell és mtsai. 2007; Howell és mtsai. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). A gyógyszer bioeloszlásának és kinetikájának PET-neuroképezése hozzájárult a kokain és a kapcsolódó stimulánsok hatásmechanizmusának jobb megértéséhez. Egy korai tanulmány a kokain kötődésének megoszlására összpontosított az érzéstelenített páviánok agyában, felhasználva [¹¹C] -jelölt kokain (Fowler et al. 1989). A kokain kötődése heterogén volt, de bizonyos szelektivitást mutatott a dopamin transzporter (DAT) gazdag striatális régiókkal szemben. A striatalis kokain-kötődést a kokain és a DAT-gátlók farmakológiai dózisával végzett előkezelések gátolták, de a norepinephrin transzporter (NET) vagy a szerotonin transzporter (SERT) inhibitorok nem. Az emberi alanyok közvetlen összehasonlítása a kötés hasonló eloszlását mutatta, a striatumban a legnagyobb koncentrációval. Egy későbbi tanulmány szignifikáns átfedéseket dokumentált a [¹¹C] -jelölt kokain és metil-fenidát (Volkow és mtsai. 1995). Fontos szempont, hogy közvetlen kapcsolat alakult ki a kokain által kiváltott VAS-ra vonatkozó „magas” önjelentések és a striatális felvétel időtartama között (Volkow et al. 1997a). Egy későbbi vizsgálat összehasonlította a beadott kokain DAT-kihasználtságát keresztül különböző útvonalak (Volkow és mtsai. 2000). Noha a DAT-kihasználtság hasonló szintjét kapták meg az összes beadási módban, a leggyorsabban fellépő füstölt kokain a VAS-nál jelentősen nagyobb „magas” önjelentést váltott ki, mint az intranazális kokain, ismét kiemelve a farmakokinetikai tényezők fontosságát a szubjektív a kokain hatásai. Ezek a tanulmányok együttesen bizonyítják, hogy egy gyógyszer agyeloszlása és kinetikája erősen megjósolja a gyógyszer szedésének viselkedését, ideértve a neurokémiai és szubjektív hatásokat is.

A közelmúltban a metamfetamin agyi farmakokinetikáját hasonlították össze az érzéstelenített páviánok kokainjával [¹¹C] -jelölt d-metamfetamin és (-) kokain (Fowler et al. 2007). Az eredmények azt mutatták, hogy a metamfetamin lassabb clearance-e a kokainhoz képest valószínűleg hozzájárult annak hosszabb távú stimuláló hatásához. Végül több kokain-analóg megerősítő hatásait összehasonlítottuk a [¹¹C] -jelzett gyógyszerek ébren lévő rhesus majmok putameneiben (Kimmel és munkatársai. 2008). A kokain-analógokat megbízhatóan adták be önmagukban, de a válaszadási arány alacsonyabb volt, mint a kokain esetében. Fontos szempont, hogy egyértelmű tendencia mutatkozik egy fordított kapcsolat felé a [¹¹C] -jelölt gyógyszerek a putamenben és a beadott iv infúziók csúcsszáma, úgy, hogy a gyorsabban ható gyógyszerek nagyobb válaszadási szintet mutattak, mint a lassabban kezdődő gyógyszerek. Szoros volt a kapcsolat az agyban alkalmazott gyógyszerfelvétel időtartama és a caudates extracelluláris dopaminjának a gyógyszer által kiváltott emelkedése között (Czoty és mtsai. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel és munkatársai. 2008; Kimmel és munkatársai. 2007). Ezek a tanulmányok egyértelműen azt mutatják, hogy a bio-eloszlás és a kinetika PET-mérései közvetlenül megjósolják a gyógyszerek bevitelét a gyógyszerek és az alanyok között. Mivel azonban ezek a tanulmányok kizárólag az stimulánsok hatásait vizsgálták, még meg kell határozni, hogy ezek a technikák ugyanolyan hasznosnak bizonyulnak-e, ha más gyógyszerosztályokra alkalmazzák.

Neurokémia

A gyógyszeres szedési viselkedés másik fontos meghatározója a vizsgált gyógyszer mögöttes neurokémiája. Általában a viselkedés különféle ingerekkel történő megerősítését társították a dopamin neurotranszmitterrel. A pszichomotoros stimulánsok hatásának egyik legszélesebb idézetű tanulmányában szignifikáns korrelációt mutattak ki egy önmagában alkalmazandó kokain-analóg sorozata hatékonysága és affinitása között a DAT (Ritz és mtsai. 1989). Ezt a tanulmányt más kutatások támogatták, amelyek azt mutatják, hogy a szelektív DAT-gátlók pozitív erősítőként működnek (Wilcox et al. 2002). Fontos szempont, hogy ezek az adatok éles ellentétben állnak a SERT vagy a NET szelektív gátlóinak hatásaival, mivel ezeket a vegyületeket nem találták laboratóriumi állatok önmagukban történő beadásának, és nem mutatnak érzékelhető visszaélés-felelősséget (Howell 2008; Howell és Byrd 1995).

Emberi alanyokban, a nem emlős állatoktól származó adatokkal összhangban, a dopamint is összefüggésbe hozták a kábítószer bevételével. Ezeket a vizsgálatokat elsősorban neuroimaging alkalmazásával végezték, és az eredmények nagy része összhangban áll a főemlősökön végzett preklinikai vizsgálatokkal. Például az alanyok között a kokain szubjektív hatásai (Volkow et al. 1997a) vagy metilfenidát (Volkow et al. 1999b) összefüggésben áll a DAT foglaltságával. Ennek megfelelően mind a nem embereken, mind az emberi főemlősökön a dopaminerg rendszer szorosan kapcsolódik a drogfogyasztási magatartáshoz. Fontos azonban megjegyezni, hogy más rendszerek, különösen a szerotonerg és a glutamatergikus rendszerek szintén kulcsszerepet játszhatnak a drogosztó magatartásban (Bubar és Cunningham 2006; Howell és Murnane 2008; Kalivas és O'Brien 2008; Kalivas és Volkow 2005).

A PET neuroimaging-et használják leggyakrabban a gyógyszerkölcsönhatások fehérjecélokkal való jellemzésére, amelyek összefüggésben lehetnek viselkedési hatásaikkal. Például a PET-képalkotás a rhesus majmokban a [¹⁸Az F] -FECNT, a DAT szelektív radioligand, kimutatta, hogy a FECNT egy kokain-érzékeny kötőhelyet jelöl. Ezen túlmenően, a kábítószer-adagok fontosságával összhangban a kábítószer-fogyasztásban, a viselkedésbeli hatások megjelenéséhez olyan kokain-adagokra volt szükség, amelyek magas szintű DAT-elfoglaltságot eredményeztek (Votaw et al. 2002). Hasonlóképpen, a reneszánus majmokban a helyi érzéstelenítők adagjainak, amelyek jelentős DAT elfoglalást okoznak, és az erősítő hatások közötti összefüggést (Wilcox et al. 2005). Azok a dimetokain-dózisok, amelyek fenntartják a csúcsválasz-arányt az iv. Gyógyszer bejuttatásának második sorrendje szerint, DAT-elmozdulást eredményeztek 66 – 82% között. Ezek az értékek nagymértékben megegyeznek az emberi PET képalkotó vizsgálatok eredményeivel, amelyek azt mutatták, hogy a DAT elfoglaltsága 60 – 77% között volt a kokain dózisok esetében, amelyeket az alanyok jutalmazottnak jelentettek (Volkow és munkatársai, 1997). Ezek megegyeznek a rhesus majmok PET-képalkotó adataival is, amelyek azt mutatták, hogy a kokain DAT-elfoglaltsága az 65 – 76% között fenntartja a csúcs válaszarányát (Wilcox et al. 2002).

A dimetokainnel ellentétben, és összhangban van a marginális erősítő hatások korábbi jelentéseivel (Ford és Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), a prokain nem volt hatékony az önadisztráció fenntartásában, és DAT-elfoglalásokhoz vezetett az 10 – 41% (Wilcox et al. 2005). A gyógyszertől függetlenül, in vivo A mikrodialízis kimutatta, hogy az erősítő hatások és a DAT-kihasználtság szorosan összefüggenek az extracelluláris dopamin gyógyszer-indukált emelkedésével. Ezek a tanulmányok szemléltetik a PET képalkotó képességét a kábítószer-szedő viselkedés alapjául szolgáló mechanizmusok feltárására, különös tekintettel a monoamin transzporterekre, és kiemelik a PET képalkotás transzlációs jellegének hasznosságát nem emlős főemlősökben. A kábítószer-szedés ismert tényezői és a neuroimaging vizsgálatok eredményei közötti kapcsolat szemléltetésére lásd Táblázat 1. E megállapításokkal összhangban a közelmúltban kimutatták, hogy a metil-fenidát DAT-elfoglaltsága nagymértékben megegyezik a rhesus majmok és az emberek között, ha a gyógyszer vérszintje megegyezik (Wilcox et al. 2008).

A drogfogyasztási magatartás ismert tényezői és a főemlős állatokon és az embereken végzett neuroimaging vizsgálatok eredményei közötti kapcsolat

A PET neuroimaging segítségével más stimulánsok protein-elfoglaltságát is tanulmányozták. Például, egészen a közelmúltig a DAT szerepe a modafinil felébresztő gyógyszer viselkedésbeli hatásaiban nem volt jól dokumentálva. A szubjektív hatásoknak a kábítószer-fogyasztásban betöltött jelentőségével összhangban számos klinikai vizsgálat arra utal, hogy a modafinil javíthatja a kokainfüggőség kezelésének klinikai eredményeit azáltal, hogy csökkenti a vágy és a kokain által indukált eufória önjelentéseit (Anderson és mtsai. 2009; Dackis és mtsai. 2005; Dackis és mtsai. 2003; Hart et al. 2008) egy lehetséges DAT-közvetített mechanizmuson keresztül (Volkow és mtsai. 2009; Zolkowska et al. 2009). E célból a rhesus majmokkal nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy a in vivo a modafinil hatása a DAT-on hasonló más stimulánsokhoz, mint például a kokain (Andersen és mtsai. 2010). A modafinil éjszakai mozgásszervi stimulánsokat váltott ki, és visszaállította a kioltott reakciót, amelyet korábban a kokain tartott fenn. A modafinil hatékony adagja megközelítőleg 60% DAT-kihasználtságot eredményez a striatumban és szignifikánsan megnöveli az extracelluláris dopamin szintet, hasonló ahhoz a hatáshoz, amelyet az önbeadást megbízhatóan fenntartó kokain adagok után észleltek (Ito és munkatársai. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). E megállapításokkal összhangban, Madras és munkatársai (2006) megállapította, hogy a modafinil (8.0 mg / kg) megközelítőleg 54% DAT-elfoglalást eredményezett a páviánok striatumában. Hasonlóképpen, a modafinil klinikailag releváns dózisai jelentősen megnövelték a dopamin extracelluláris szintjét az emberi agyban a DAT blokkolása révén (Volkow és mtsai. 2009).

A neuro-képalkotással kapott eredmények fontos információkat szolgáltatnak a modafinil hatásmechanizmusáról, és azt mutatják, hogy a humán főemlős állatokban alacsony a DAT-hoz kapcsolódó hatás, amely releváns lehet az emberben való visszaélés szempontjából. Valójában a klinikailag releváns dózistartománynál jelentősen magasabb modafinil-dózisok fenntartják a gyógyszeres bevitelt rhesus majmokban (Arany és Balster 1996) és az emberek bizonyos laboratóriumi körülmények között a modafinilt nagyobb gyakorisággal alkalmazzák, mint a placebó (Stoops et al. 2005). Ugyanakkor úgy tűnik, hogy a DAT-nál tapasztalható alacsony hatékonysága korlátozza a modafinil önálló alkalmazását nem főemlős állatokban (Arany és Balster 1996) és annak visszaélésszerű felelősségét emberben (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Ezek a tanulmányok együttesen demonstrálják a PET képalkotó képességét az stimulánsok transzporterekkel kapcsolatos hatásainak és a drogfogyasztási magatartáshoz való kapcsolatának jellemzésére.

A kokainfogyasztás kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztésére irányuló erőfeszítések ellenére jelenleg nincs hatékony farmakoterápia klinikai alkalmazásban. Tekintettel a DAT drogfogyasztásban betöltött fontos szerepére, a DAT-ot célzó vegyületek kifejlesztése ésszerű megközelítést jelent a kokain-visszaélések farmakológiai kezelésében. Vizsgálatokat hajtottak végre nem emberi főemlősökön, amelyek értékelték a DAT-gátlók hatékonyságát a kokain önadagolásának csökkentésében. A PET idegépalkotó számszerűsített DAT foglaltságot viselkedés szempontjából releváns dózisok mellett jellemezte az agyban a gyógyszerfelvétel időbeli lefolyását és az agy aktiválásának modelljeként dokumentálta a gyógyszer által kiváltott változásokat az agyi véráramlásban. A szelektív DAT inhibitorok hatékonyan csökkentették a kokainfogyasztást, de csak magas (> 70%) DAT foglaltság mellett. Például a DAT-szelektív RTI-113 inhibitor hatásos dózisai, amelyek dózisfüggően csökkentik a kokain által fenntartott válaszreakciót, 72-84% közötti DAT foglaltságot eredményeztek (Wilcox és munkatársai, 2002). Hasonló eredményeket figyeltünk meg más DAT-szelektív gátlókkal, beleértve a RTI-177 feniltropánt és a GBR 12909 fenilpiperazint (Lindsey et al. 2004).

A szelektív szerotonin transzporter (SERT) gátlók hatékonyan csökkentik a kokain bevételét, blokkolják a kokain által kiváltott agyi aktiválást és az extracelluláris dopamin (Czoty és mtsai. 2002; Howell és mtsai. 2002; Howell és Wilcox 2002). Hasonlóképpen, a DAT és a SERT vegyes hatású inhibitora, az RTI-112, szignifikánsan csökkentette a kokain önbeadását reza majmok által, olyan adagokban, amelyekben a DAT kihasználtság a kimutatási határ alatt maradt (Lindsey és munkatársai, 2004). Ezenkívül a szelektív SERT-gátlók, a fluoxetin vagy a citalopram és a szelektív DAT-gátló, az RTI-336 együttes adása a kokain önbeadásának robusztusabb csökkentését eredményezte, mint önmagában az RTI-336, még az RTI-336 DAT-kihasználtságának hasonló szintjeinél is (Howell és mtsai. 2007). A stimulánsok által kiváltott, az operáns reagálás fokozódásának elnyomásához hasonlóan, és összhangban van a neurokémia fontosságával a gyógyszeres szedés viselkedésének meghatározásában, úgy tűnik, hogy a szerotonerg hatások elősegítik a kokain DAT-gátlók általi önbeadását.

A radioaktív izotóppal jelölt ligandumok és az endogén neurotranszmitterek közötti verseny alternatív módszert kínál a gyógyszerbevétel neurokémiai meghatározóinak kiértékelésére. Pontosabban, ez a módszer hatékony eszközt szolgáltat az extracelluláris neurotranszmitter koncentrációk gyógyszer-indukált változásainak felmérésére. in vivo (Lásd: Laruelle 2000). Például SPECT képalkotás a dopamin D2 receptor ligandummal [¹²³I] -jelölt jódbenzamid (IBZM) a páviánok és a rhesus majmok esetében az amfetamin által kiváltott kötéseltolódást dokumentálták, látszólag az extracelluáris dopamin gyógyszer-indukált emelkedése miatt (Innis és mtsai. 1992). A metamfetamin adagolása után pozitív korreláció volt a páviánokon a D2 receptorok kötődésének csökkenése és a dopamin felszabadulásának csúcspontja között, mikor dialízissel mérve vervet majmokban (Laruelle et al. 1997). Ezenkívül az előkezelés a dopaminszintézis-gátlóval, az alfa-metil-paratyrosinnal, az extracelluláris dopamin enyhített amfetamin-indukált növekedése és a D2 receptorhoz való kötődés elmozdulása, megerősítve, hogy ez utóbbi hatás a dopamin felszabadulásának köszönhető.

PET neuroimaging a [¹⁸F] -jelölt fluoroclebopride (FCP), mint reverzibilis D2 receptor ligandum, amely stimulánsok által indukált dopamin felszabadulást mutatott rhesus majmokban (Mach és mtsai. 1997). A kokain, amfetamin, metil-fenidát és metamfetamin intravénás adagolása mindegyikének megnövekedett az FCP kiürülési sebessége a bazális ganglionokból, összhangban az egyes gyógyszerek azon képességével, hogy megemelik az extracelluláris dopamint. [¹¹C] -vel jelölt racloprid-tanulmányok páviánokon (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) és [¹⁸F] -jelölt fallypride-tanulmányok rhesus majmokkal (Mukherjee et al. 1997) dokumentálta, hogy ezek a hatások számos radioligandummal és több főemlős fajjal kimutathatók. Mint ilyen, a radioligand kötés gyógyszer-indukált elmozdulása fontos eszköz a radioaktivitás szerepének tanulmányozására in vivo neurokémia a drogfogyasztó magatartásban. Fontos azonban megjegyezni, hogy a gyógyszer hatásmechanizmusa, a radioligand és az endogén neurotranszmitter relatív affinitása, a protein sűrűsége az agy specifikus régióiban, valamint a gyógyszer és metabolitjai közötti közvetlen interakció a fehérje célpontjával mind olyan fontos szempont, amely lehetséges befolyásolhatja a in vivo elmozdulási tanulmányok.

A PET képalkotást főemlős állatokban is használták a dopamin felszabadulást befolyásoló receptor farmakológia vizsgálatához. Az egyik vizsgálatban az mGluR1 receptor antagonistával, az 2-metil-6- (feniletinil) piridinnel (MPEP) végzett előkezelés a metamfetamin által csökkent dopamin felszabadulást mérte [¹¹C] -jelölt MNPA (Tokunaga et al. 2009). Hasonlóképpen, az mGluR2 agonista LY354740 fokozta az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulást, amint azt [¹¹C] -jelölt racloprid (van Berckel és munkatársai. 2006). A biológiai eloszlási vizsgálatokhoz hasonlóan a sugárkeresőknek a gyógyszer-indukált neurotranszmitter-szintek növekedése révén történő elmozdulása is felhasználható a gyógyszer hatásának időtartamára (Narendran et al. 2007). Ezenkívül a közelmúltban felismerték a PET-radioligandumok belső hatékonyságának fontosságát. Például a D2 receptor agonista radioligand és az MNPA érzékenyebb a D2 antagonista radioligand és a raclopridenél az amfetamin által kiváltott dopaminszint emelkedésre (Seneca et al. 2006). Ez összhangban áll az előzővel in vitro versenykötő munka, amely azt mutatja, hogy az agonisták nagyobb látszólagos affinitást mutatnak az agonista radioligandumokkal jelölt receptorokhoz, mint az antagonista radioligandumok (Sleight és mtsai. 1996). A továbblépés során ezeknek a farmakodinamikai és farmakokinetikai tényezőknek a jobb megértése valószínűleg új betekintést nyújt a neurális mechanizmusokba, amelyek közvetítik a gyógyszerek szedését.

neuronális körökkel

Az agyi véráramlás noninvazív mérése PET-neuroképpel és [¹⁵Az O] víz hasznos eszköz az agyi aktivitás akut gyógyszer-indukált változásainak jellemzésére. Például az agyi véráramlás funkcionális változásait PET képalkotó módszerrel meghatározták ébren, droggal nem kezelt rézusmajmokban akut iv. Kokain beadás után (Howell és mtsai. 2001; Howell és mtsai. 2002). Ezekben a vizsgálatokban a globális áramláshoz normalizált agyi aktivációs térképek kimutatták a prefrontalis kéreg kiemelkedő kokain-indukált aktiválását, különösen dorsolateralisan. Fontos szempont, hogy a szelektív SERT-gátló alaproclate azonos adagja enyhítette az agy aktiválási hatásait, a gyógyszer által kiváltott striatális dopamin növekedést és a kokain önbeadását (Czoty és mtsai. 2002; Howell és mtsai. 2002). Ennélfogva szoros egyezések voltak közöttük in vivo a gyógyszeres szedés, a neurokémia és a funkcionális képalkotás mérése.

Egy újabb tanulmány volt az első, amely a PET képalkotást a [¹⁵O] víz, hogy dokumentálja az agyi aktivitás akut változásait az agyi aktivitásban a kokain öninjekciózásakor főemlősöknél (Howell és mtsai. 2010). A fő aktiválás területe az első cingulate cortex volt, egy régió, amely a kiterjesztett limbikus rendszerhez kapcsolódik. Ezenkívül, hasonlóan az emberekben a gyógyszerrel összefüggő környezeti ingerekre adott kondicionált válaszokról szóló tanulmányokhoz, a gyógyszerrel összefüggő ingerek megnövelték a regionális agyi véráramlást a dorsomedialis prefrontalis cortexben, jelezve, hogy a corticalis erőteljesen aktiválódik. Összehangolva egy jól bevált irodalommal, amely mind a kokainra adott válasz mind mennyiségi, mind kvalitatív különbségeiről számol be, attól függően, hogy a gyógyszert passzív módon vagy önmagukban adják be (Dworkin et al. 1995; Hemby et al. 1997), ezek az eredmények minőségi különbségeket dokumentálnak a kokain által indukált agyi aktiválás mintázatában a kontingencia és a nem-kontingens gyógyszeres kezelés során. Az irodalomnak megfelelően az önmagában alkalmazott kokain a rhesus majmokban végzett önmagában történő metabolikus hatásai az 2DG autoradiográfiával (Porrino és mtsai. 2002) minőségileg különbözött a korábban végzett kísérletek eredményeiből, amelyekben nem kontingensséges gyógyszerbeadást alkalmaztak naiv majmoknál (Lyons és munkatársai. 1996). Ezek a tanulmányok rámutatnak a preklinikai modellek fontosságára, amelyek beépítik az önkéntes drogfogyasztást, és fontos betekintést nyújtanak a kábítószer-fogyasztói viselkedés idegrendszerébe.

Az utóbbi időben sikerrel jár a farmakológiai fMRI végrehajtása a nem főemlős állatok gyógyszeres kezelésének idegrendszerének tanulmányozására (Brevard és mtsai. 2006; Jenkins és mtsai. 2004; Murnane és Howell 2010). Az érzéstelenített cynomolgus majmokkal végzett kísérletek vasoxid nanorészecske (IRON) technikát alkalmaztak az agyi vérmennyiség (rCBV) változásainak mérésére az amfetamin heves intravénás beadása után (Jenkins és mtsai. 2004). Az amfetamin jelentős változásokat okozott az rCBV-ben a magas dopaminreceptor-sűrűségű területeken, valamint a kapcsolódó áramkörökben. Az rCBV legnagyobb növekedését a parafascicularis thalamusban, a nucleus carrbens-ben, a putamenben, a caudate-ban, a lényegi nigra-ban és a ventrális tegmental területen figyelték meg.

Az érzéstelenítők zavaró hatásainak kiküszöbölésére más ambiciózus munka megkísérelte kiterjeszteni ezeket az eredményeket azáltal, hogy meghatározza az ébren kívüli főemlősöknél alkalmazott drogok neurokeringését. Az fMRI képalkotás ébren tartott állatokkal történő végrehajtásával kapcsolatban azonban jelentős kihívások merülnek fel, mivel ezek lényegében érzékenyebbek az alany mozgására, mint a PET képalkotás, és teljes egészében színesfém anyagokból épített biztonsági berendezéseket igényel. Ezen kihívások ellenére az fMRI-nek rendkívül hatékonynak kell lennie az agyi aktivitás gyógyszer-indukált változásainak jellemzésében rendszerszintű szinten. Valójában a neurokémiai hatásaihoz hasonlóan (Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010), egy nemrégiben végzett tanulmány azt találta, hogy az MDMA-val aktivált agyrégiók megegyeznek a mezolimbikus és mezokortikális dopamin útvonalak és a raphe eredetű szerotonerg utak beidegzési mintáival (Brevard és mtsai. 2006). Ezen eredmények további alátámasztására a rhesus majmokban fMRI-t használó laboratóriumi előzetes adatai összehasonlíthatják az MDMA által kiváltott agyi aktivációs hatások összehasonlítható komplex mintáját, a dopaminerg és a szerotonerg aktiválás elemeivel (ábra 1). Az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a változatos hatásmechanizmussal rendelkező stimulánsok mindegyike egyedi hatást mutathat az agyaktivitásra. Ha ezeket az egyedi profilokat hasonlítanák össze a gyógyszer-önfelhasználás különbségeivel, ez jobban megfogalmazná a drogfogyasztó magatartás idegrendszerét.

A bal oldali térség olyan régiókat mutat, amelyek mind a dopamin, mind a szerotonin (kék) beidegződést kapnak, azokat a régiókat, amelyek szerotonin beidegződést kapnak, de kevés dopamin beidegződéssel (zöld), valamint azokat a régiókat, amelyek tartalmazzák a dopamin és a szerotonin sejttesteit ...

Az stimulánsok agyi véráramlásra és anyagcserére gyakorolt akut hatását emberi alanyokon vizsgálták, gyakran azok, akik a gyógyszer-indukált eufória neuronális alapjainak meghatározására törekednek, mint a drogfogyasztást meghatározó tényezőkre. A cingulate elülső részének aktiválását megfigyelték a kokain és a kapcsolódó stimulánsok (Breiter és mtsai. 1997; Volkow et al. 1999c) és a kokainnal kapcsolatos környezeti utalások (Childress és mtsai. 1999; Kilts és mtsai. 2001; Maas és mtsai. 1998; Wexler és munkatársai. 2001). Ezenkívül a dorsolateralis prefrontalis kéreg aktiválását megfigyelték a kokainra adott válaszként is (Kufahl et al. 2005) és kokain dákók (Grant és mtsai. 1996; Maas és mtsai. 1998). A metil-fenidát intravénás beadása normális alanyokban változatos változásokat okozott az agy anyagcserében (Volkow et al. 1997b). A magasabb dopamin D2 receptor rendelkezésre állású egyének hajlamosak voltak megnövekedett anyagcserére, míg azok, akiknél alacsonyabb a D2 hozzáférhetőség, csökkent metabolizmust mutattak. Hasonló eredményeket figyeltünk meg a kokainhasználókra, akiknél a metilfenidát által kiváltott metabolizmus fokozódása a jobb orbitofrontalis kéregben és a jobb striatumban kábítószer-vágyhoz kapcsolódott (Volkow et al. 1999c). Más kutatók beszámoltak arról, hogy az akut kokain beadása növeli az agyi véráramot, főleg a frontális és a parietális területeken (Mathew et al. 1996).

Ezek a regionális hatások rámutatnak az integrált áramkörök fontos szerepére a kokainfüggőség kapcsán. Az elülső cingulate, a kiterjesztett limbikus rendszer része, anatómiailag kapcsolódik a prefrontalis cortexhez és a nucleus akumbens-ekhez, és különféle funkciókat szolgál, beleértve a hangulat és a megismerés integrációját (Devinsky et al. 1995; Vogt és mtsai. 1992). A dorsolaterális és dorsomedialis prefrontalis cortices számos olyan kognitív feladat elvégzésekor aktiválódik, amelyek működési memóriát vagy célirányos viselkedést igényelnek (Fuster 1997). Ennélfogva nyilvánvaló, hogy a kokain hatása túlmutat a limbikus rendszeren, és összekapcsolja a komplex kognitív folyamatok alapjául szolgáló agyterületeket.

Jól dokumentált, hogy a környezeti változók, például a kokainnal kapcsolatos jelzések hatékonyan kiválthatják a fiziológiás válaszokat és a kokain vágyát és abbahagyását (Ehrman és mtsai. 1992). Ennek a megállapításnak az egyik lehetséges mechanizmusa a dákinnal indukált dopamin felszabadulás a hátsó striatumban (Volkow és mtsai. 2006). Ezen állítás alátámasztására mások beszámoltak arról, hogy a dopamin kondicionált felszabadulása a ventrális striatumban az amfetamin dákokra reagálva (Boileau et al. 2007). Érdekes módon a per os metilfenidát adagolása kokainhasználókban a C11 raclopride elmozdulása alapján szignifikánsan megnöveli a striatumban a dopamint, de nem váltotta ki a vágyat, kivéve, ha az alanyokat egyidejűleg kokain dátumoknak tették ki (Volkow és mtsai. 2008). Hasonlóképpen kimutatták, hogy a kábítószerrel összefüggő jelzések modulálják a stimuláló szerek agyi anyagcsere-hatásait a kokainhasználókkal szemben. Az egyik vizsgálatban a metilfenidát agyi metabolikus hatása fokozódott a kokainhasználókkal szemben, amikor metilfenidátot adtak metilfenidáttal társított jelek jelenlétében (Volkow és mtsai. 2003). A gyógyszer által kiváltott „magas” gyógyszeres beszámolók száma szintén nagyobb volt, ha az alanyok metilfenidátot kaptak metilfenidáttal kapcsolatos utalások jelenlétében, és az önjelentés mértékei szignifikánsan korreláltak az agy anyagcseréjével. Hasonló eredményeket jelentettek azoknál az alanyoknál is, akiknek minimális tapasztalata volt az stimuláns gyógyszerekkel (Volkow és mtsai. 2006). Ennek megfelelően a neuroimaging fontos eszközt nyújt a mechanizmusok értékeléséhez, amelyek közvetítik a drogfelvétel környezeti ingerek általi modulációját.

A környezeti változóknak a kábítószer-fogyasztásban betöltött szerepének felmérésében a kutatók az fMRI-vel hasonlították össze a kokainnal összefüggő és a semleges ingerek bemutatásával aktivált idegi áramkört az embereknél, akiknek kórtörténetében crack kokain-visszaélés történt. A kokainnal összefüggő ingerek aktiválták az elülső cingulatet és a prefrontalis cortexet, és ezekben a régiókban az aktivitási szint előre jelezte a vágy (Maas és mtsai. 1998). Egy szigorúbban ellenőrzött tanulmány összehasonlította a kokainnal összefüggő ingerek, a kültéri természeti jelenetek és a szexuális jellegű tartalmak hatásait mind a kokainhasználókkal, mind a normál kontrollcsoportokkal (Garavan és mtsai. 2000). A kábítószer-dák feldolgozás és a dákó által kiváltott vágy közvetítésére kifejezetten érintett agyrégiókat működési szempontból úgy határozták meg, hogy azok jelentősen nagyobb aktivációt mutatnak, amikor a kokain-elhasználók a kokain-társulással kapcsolatos ingereket tekintették meg, mint amikor a természet jelenetét vagy szexuális jellegű jeleneteket néztek, és szignifikánsan nagyobb aktivációt mutatnak, ha a kokain-visszaélők a kokainnal összefüggő ingerek, mint amikor a normál kontroll alanyok a kokainnal kapcsolatos ingereket tekintették meg. Az egész agyban az elülső cingulátum, a parietális lebeny és a caudate volt az egyetlen olyan régió, amelyet e kritériumok alapján azonosítottak, mint amelyek kifejezetten a kokainnal összefüggő jelzések feldolgozásában vesznek részt, és amelyek esetleg mediálták a cue által kiváltott vágyat. Fontos szempont, hogy az elülső cingularis szerepet játszik a megismerésben, beleértve a döntéshozatalot is (Walton et al. 2007). Későbbi munka megvizsgálta a kokainfüggő, de absztinens alanyok által kiváltott agyi aktiválás és a kokain-visszaélés utáni relapszus közötti kapcsolatot (Kosten és mtsai. 2006). Ebben a tanulmányban az agyi aktiválás az érzékszervi, motoros és kognitív-érzelmi feldolgozási területeken nagymértékben előre jelezte a későbbi visszaesést, és szignifikánsan jobban előre jelezte a visszaesést, mint a vágy szubjektív jelentéseit, támogatva a funkcionális neuroképet mint gyógyszerkészítés eszközét.

A kábítószer-fogyasztás hosszú távú következményei

Neurokémia

A funkcionális neuroimaging egyik fő előnye az, hogy hosszirányú mintákat alkalmazunk, amelyek hosszabb ideig ismételt méréseket tartalmaznak. Ezt a megközelítést hatékonyan alkalmazták a nem emberiségű főemlősökön az agyi kémia átmeneti és tartós változásainak jellemzésére, amelyek a kábítószer-fogyasztáshoz kapcsolódnak. Például PET képalkotó vizsgálatokat végeztek szociálisan elhelyezett cynomolgus majmokon a domináns és alárendelt egyének krónikus kokain-expozíciójának hatásainak jellemzésére. Bár a domináns majmok kezdetben magasabb D2 receptor rendelkezésre állást mutatnak (Grant és mtsai. 1998; Morgan és mtsai. 2002), az önbeadott kokain krónikus expozíciója olyan D2 szintet eredményezett, amely nem különbözött szignifikánsan az alárendelt majmoknál (Czoty és mtsai. 2004). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a kokain krónikus expozíciója csökkentette a dopamin receptor rendelkezésre állását. Egy későbbi vizsgálat megvizsgálta a D2 receptor elérhetőségét a kokaintól való tartós abstinencia idején (Nader és mtsai. 2006). Három alanynál, akiket csak egy hétig kokainnak tettek ki, a D2 receptor elérhetősége három héten belül visszatért a kiindulási szintre, a kábítószer előtti szintre. Öt alanyt, akik tizenkét hónapig önmaguk adtak be kokaint, tanulmányozták a kokain absztinencia alatt. Az öt alany közül három mutatta a D2 receptor rendelkezésre állásának teljes helyreállítását az absztinenciát követő három hónapon belül, míg a másik kettő egy éven át tartó absztinencia után nem gyógyult. A gyógyulás mértéke nem volt összefüggésben a teljes kábítószer-bevitelgel a kokain önbeadásának tizenkét hónapja alatt. Érdekes megjegyezni, hogy a D2 receptor elérhetőségének egyéni különbségeit megfigyelték a D2 receptor antagonista racloprid gyógyszer által kiváltott emelkedését követően is (Czoty és mtsai. 2005). Bármiféle eltérés ellenére ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a hosszú távú kokainhasználatú majmok megbízhatóan mutatják a D2 receptor sűrűségét oly módon, hogy korrelálnak a kokain adagjával és az expozíció időtartamával (Moore et al. 1998; Nader és mtsai. 2002).

Jól elfogadottá vált, hogy a drogfogyasztási magatartást könnyen befolyásolhatják a környezeti feltételek, valamint a kábítószer-előzmények. A neurobiológiai módszereket azonosították a neurobiológiai mechanizmusok azonosításával, amelyek befolyásolják a drogfogyasztási magatartás környezeti tényezőinek befolyását. Mint korábban leírtuk, a kokain megbízhatóan megerősítőként működhet az alárendelt majmokban, ám ennek ellenére nem képes fenntartani az önbeadást a domináns majmoknál. Hasonlóképpen, az alárendelt állatok érzékenyebben reagáltak a kokain erősítő hatásaira, amelyet egy választási eljárással értékeltek, oly módon, hogy alacsonyabb kokain adagot választanak az étkezéshez képest, mint a domináns állatok (Czoty és mtsai. 2005). A társadalmilag elhelyezett nem emberi főemlősök dominancia rangjának ezen különbségeit a dopamin D2 receptorok eltérő szintjével összefüggésbe hozták, a¹⁸F] -jelölt FCP (lásd Nader és Czoty 2005). A hím cynomolgus majmok társadalmi elhelyezése megnövelte a D2 receptorok elérhetőségét domináns állatokban anélkül, hogy az alárendelt csoport tagjaiban változtatást idézett elő, és ezek a változások jelentős hatást gyakoroltak a kokain önbeadására (Morgan és munkatársai, 2002).

Fontos szempont, hogy a domináns állatokban a magas D2 receptor sűrűséggel járó védőhatásokat csökkentheti a kokain hosszan tartó expozíciója (Czoty és mtsai. 2004), amely arra utal, hogy a környezetvédelem és a kábítószer-előzmények között kifejezett kölcsönhatás van a drogfogyasztással kapcsolatban. Ezenkívül az a megfigyelés, hogy a nőstény cynomolgus majmok jelentős változásokat mutatnak a D2 kötőképességében a menstruációs ciklus fázisához kapcsolódóan, azt jelzi, hogy a nemi különbségek indokolttá teszik a kábítószer-szedő viselkedés további meghatározó tényezőjét (Czoty és mtsai. 2009). A főemlősöknél a gyógyszeres történelem eredményeként mért változások anatómiai lokalizációjának áttekintését lásd: ábra 2. Ezek a tanulmányok együttesen igazolják a kábítószer-előzményeket, mivel a drogfogyasztási magatartás meghatározó tényezője bizonyos esetekben a monoamin rendszerek plaszticitása révén lehet.

A főemlős állatokon mért hosszú távú változások anatómiai lokalizációja a visszaélés elleni gyógyszereknek való kitettség következtében. A tetején lévő kép egy reprezentatív rhesus majom agyának szagitális metszete, átfedéssel ...

A gyógyszeres történelem hatásainak jellemzésére funkcionális képalkotást használó klinikai vizsgálatok elsősorban a hosszú távú változásokra összpontosítottak azokban az egyénekben, akiknek összetett anamnézise a több gyógyszerhasználat volt. Hasonlóan a nem emlős főemlősökhez, az emberek stimuláns gyógyszereinek krónikus expozíciója szintén a dopaminerg funkció neuronális markereinek jelentős csökkenéséhez vezethet. A dopamin D2 receptorokat jellemző PET-vizsgálatok megbízhatóan dokumentálták a stimuláns-visszaélésekben részt vevők D2 receptor sűrűségének tartós csökkenését (Volkow és Fowler 2000). A D2 receptor funkció csökkentése tovább csökkentheti a jutalmazási körök érzékenységét a természetes jutalmakkal történő stimulációval szemben, és növelheti a gyógyszerek szedésének kockázatát (Volkow és mtsai. 2004). Érdekes, hogy a kokainfüggő alanyok és a párhuzamos kontrollok között a D1 receptor sűrűségében nem mutattak különbséget, amint azt [¹¹C] -jelölt NNC 112 (Martinez et al. 2009).

A DAT sűrűségét a PET képalkotó vizsgálatokkal is értékeltem. A kokainhasználók esetében a dopamin transzporter sűrűsége úgy tűnik, hogy röviddel a kokain absztinencia után megnövekszik, majd a hosszú távú méregtelenítéssel normalizálódik (Malison et al. 1998). Hasonlóképpen, a metamfetamin által kiváltott agy dopamin markerek sűrűségének csökkenését figyelték meg az emberi használókban (McCann és munkatársai, 1998; Sekine és munkatársai, 2001; Volkow és munkatársai, 2001b; Volkow és munkatársai, 2001d; Johanson és munkatársai, 2006). A csökkent DAT-elérhetőség korrelált a kábítószer-használat időtartamával és a tartós pszichiátriai tünetek súlyosságával. A károsodott pszichomotoros és epizodikus memória működése a metamfetamin használók striatumában és prefrontalis kéregében a DAT-elérhetőség csökkenésével járt (Volkow és munkatársai, 2001d). PET képalkotás a [¹¹A DAT-elérhetőség mennyiségének meghatározása céljából a C-vel jelölt d-treo-metil-fenidát a DAT-kötés részleges visszanyerését tapasztalta a metamfetamin-visszaélőkben az elhúzódó absztinencia alatt (Volkow és mtsai. 2001). A korreláció absztinenciában fennmaradt, amint azt egy nemrégiben elvégzett tanulmány is bizonyítja, amely szerint a tartós metamfetamin-használók memóriahiányai a striatális DAT-kötődési potenciál csökkenésével járnak (McCann et al., 2008).

Összhangban az elülső cingulate kokain akut aktiválásával (Henry és munkatársai. 2010; Howell és mtsai. 2010; Murnane és Howell 2010), a kokain hosszú távú fogyasztása megzavarja a fehérje integritását ezen agyi régióban (Lane et al. 2010). Ezenkívül a fehérjeanyag integritásának hiánya fordított összefüggésben áll a kokainfüggő betegekben a kokainhasználatból való absztinencia hosszával (Xu et al. 2010). Ezek a tanulmányok együttesen azt mutatják, hogy a kábítószer-szedés előzményei befolyásolhatják az emberek dopaminerg rendszerét és esetleg a kapcsolódó fehér anyagkapcsolatokat. A nem főemlős állatokban és az emberekben a visszaélésekkel szembeni kábítószer-expozíció hosszú távú következményeinek összehasonlításához lásd Táblázat 2.

Nem főemlős állatokban és emberekben a visszaélésekkel szembeni drogoknak való kitettség hosszú távú következményei, mikrodialízissel, autoradiográfiával vagy neuroképpel mérve

Azt is javasolták, hogy a kórtörténet veszélyeztesse a központi idegrendszer működését a neurotoxikus hatásokkal összhangban. Ebben az összefüggésben a kábítószer-előzmények hatásait elsősorban az amfetaminszármazékokkal, például a metamfetaminnal és az MDMA-val társították. Különböző körülmények között az MDMA szelektív és tartós hatással van az agy szerotoninrendszereinek markereire. Valójában ezeknek a neurotoxikus hatásoknak a legszélesebb körben idézett tanulmányai kimutatták, hogy a mókusmajomban az MDMA kimerítette a szerotonin szövettartalmát (Ricaurte et al. 1988). A korai vizsgálatokat azonban a biokémiai és szövettani elemzések korlátozták, amelyek megkövetelték az alanyok közötti összehasonlítást. Egy páviánon végzett korai PET-képalkotó vizsgálat jellemzi az MDMA hatásait in vivo SERT elérhetőség a [¹¹C] címkével ellátott McN5652 (Scheffel és munkatársai. 1998). Naponta kétszer, négy egymást követő napon keresztül végzett kezelés után a PET-vizsgálatok a SERT-elérhetőség csökkenését mutatták a gyógyszeres kezelés utáni 13 – 40 napok során elemezett összes agyi régióban, ám a látszólagos visszatérés regionális különbségei az 9 és az 13 hónapokban. Hasonlóképpen, a metamfetaminról kimutatták, hogy csökkenti a DAT elérhetőségét páviánoknál (Villemagne et al. 1998) és rhesus majmok (Hashimoto et al. 2007). Más tanulmányok azonban nem egyértelmű eredményeket adtak (Melega et al. 2008), ideértve a D1 receptorok elérhetőségének kis és átmeneti változásait a [¹¹C] -jelölt SCH23390 (Hashimoto et al. 2007). Ezenkívül az amfetaminszármazékokkal való kitettség által kiváltott neurokémiai változások következtében bekövetkezett viselkedésbeli csökkenést sokkal nehezebb megállapítani (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

Fontos megjegyezni, hogy az amfetaminszármazékok neurotoxikus hatásait bemutató laboratóriumi állatokban nem kontingens gyógyszeradagolásra támaszkodtak, nem pedig olyan modellekre, amelyek beépítik a kábítószer-szedési magatartást és tipikusan nagy és ismételt dózisokat adtak be. Az önállóan beadott MDMA neurokémiai hatásainak jellemzésére nem humán főemlősökön az első olyan vizsgálatok egyikében, a rhesus majmok, körülbelül 18 hónapig, önmagukban adták be az MDMA-t. PET neuroimaging a [¹¹A C] -jelöléssel ellátott DTBZ-t felhasználták a vezikuláris monoamin transzporter (VMAT) elérhetőségének kvantifikálására legalább két hónapos kábítószer-absztinencia után (Fantegrossi és munkatársai. 2004). Az MDMA erősítő hatásait szelektíven csökkentik a krónikus MDMA önbeadás, esetleg az MDMA neurotoxikus hatásai révén. Ugyanakkor nem változott szignifikánsan a VMAT kötőképessége és nem változott szignifikánsan a szerotonin vagy a dopamin szint a posztmortem agyban.

Egy újabb tanulmány hasonló hiányt talált a lényeges SERT-hozzáférhetőségi változások hiányában az MDMA önbeadását követően a rhesus majmoknál, a következők felhasználásával:¹¹C] -jelölt DASB (Banks et al. 2008). Ennélfogva a nem függő gyógyszer beadás neurokémiai változásokat váltott ki a viselkedési korrelációk hiányában, míg a gyógyszer önbeadása szignifikáns neurokémiai korrelációk hiányában viselkedésbeli változásokat eredményez. Mint ilyen, tekintettel a gyógyszerek által kiváltott neurotoxicitás közegészségügyi következményeire, egyértelműen indokolt a további vizsgálat. Ebben a tekintetben a rézusmajmok PET-képalkotó vizsgálata azt mutatta, hogy a minociklin antibiotikummal történő expozíció előtti vagy utáni kezelés megakadályozza a metamfetamin által kiváltott DAT-elérhetőség csökkenését (Hashimoto et al. 2007). Az ilyen megközelítések valószínűleg rendkívül előnyösek az amfetaminszármazékok bármilyen neurotoxikus hatásának megelőzésében vagy kezelésében.

Humán MDMA-felhasználókkal végzett tanulmányok beszámoltak a globális agyi SERT-kötés tartós csökkenéséről, amely összefüggésben volt a korábbi MDMA-felhasználás mértékével (Ricaurte et al. 2000). Ezek az emberi vizsgálatok összhangban állnak a főemlősökkel kapcsolatos, ugyanazon kutatócsoport által bejelentett eredményekkel. Hasonlóképpen, a metamfetamin használatával korábban kezelt, körülbelül hároméves absztinencia után leképezett embereknél a C-11 WIN-35,428 PET-vizsgálatok alapján csökkent a DAT-elérhetőség a caudatában és a putamenben.McCann et al. 1998). Az amfetamin-használat előzetes vizsgálata az MDMA szabadidős használói szerint a striatális DAT-kötés csökkenését is kimutatták, amelyet a SPECT képalkotó módszerrel határoztak meg [¹²³I] -jelölt B-CIT (Reneman et al. 2002). Ugyanakkor, a laboratóriumi állatokon végzett kísérletekhez hasonlóan, az emberi vizsgálatok is néha egyértelmû eredményeket hoztak. Például a longitudinális mintákat alkalmazó közelmúltbeli tanulmányok nem találtak szignifikáns összefüggést a SERT elérhetőségének csökkenése és az MDMA visszaélések mértéke között. Ezenkívül a SERT markereiben sem történt javulás a kábítószer-absztinencia időszakában (Buchert et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

A PET és a SPECT neuroimaging mellett a mágneses rezonancia spektroszkópiát (MRS) hatékonyan alkalmazták azon alanyok vizsgálatára, akiknek anamnézisében amfetaminszármazékok vannak kitéve. Ez a technika lehetővé teszi a neurokémiai anyagok és azok metabolitjainak számszerűsítését, valamint feltételezett biokémiai markereket a gliózishoz és a sejthalálhoz diszkrét agyi régiókban in vivo (Lásd: Minati et al. 2007 alapvető leíráshoz). A PET képalkotáshoz hasonlóan ez a megközelítés vegyes eredményeket eredményezett a humán MDMA-visszaélésekben. Az egyik vizsgálatban az N-acetil-aszpartát és a kreatin arányának csökkenése az MDMA-felhasználók memóriahiányához kapcsolódott (Reneman et al. 2001). Más tanulmányok azonban nem mutattak ki különbségeket a biokémiai markerekben az MDMA felhasználók és a kontroll személyek között (Cowan és mtsai. 2007; Daumann és mtsai. 2004). Fel kell ismerni, hogy az alacsony mágneses térerősség vagy korlátozott számú érdekes neuroanatómiai régió csökkent érzékenységet és potenciálisan téves-negatív eredményeket eredményezhet. A szigorúbban ellenőrzött alanycsoportokat, a nagy térerősségű mágneseket és az alanyokhoz elegendő hozzáférést lehetővé tevő nem emberséges főemlős kutatásoknak a sok agyrégióban történő replikációjának biztosításához lehetővé kell tennünk ezeket a kérdéseket.

neuronális körökkel

A gyógyszeres történelem hatása a fehérjekötés változásaira in vivo kiegészítik egy nemrégiben készült tanulmányt, amely a kokain által kiváltott agyi anyagcsere-aktivitás változásait dokumentálta a kokain önadási előzményeinek függvényében (Henry és munkatársai. 2010). Kísérletileg naiz rhesus majmoknak egyre növekvő hozzáférést biztosítottak a kokain önszabályozásához. PET neuroimaging a [¹⁸Az F] -jelöléssel ellátott FDG-t az agyi anyagcsere akut, kokain által kiváltott változásainak mérésére használták még nincsenek kokain állapotban, korlátozott és kiterjesztett hozzáférési feltételek mellett. A kokain korábban nem alkalmazott állapotában az agy anyagcseréjének kokain által kiváltott növekedése az elülső cingulate és a media prefrontalis cortexre korlátozódott. A fokozott kokain expozíció a korlátozott hozzáférés révén a kokain által kiváltott metabolikus hatások révén további elülső kérgi területeken és a striatumban. Ezzel szemben a kokain által kiváltott dopamin sztriatum-emelkedésének toleranciáját figyelték meg ugyanazon állatokban, mindkét hozzáférési feltétel mellett (Kirkland Henry et al. 2009).

A corticalis és a striatális domének fokozatos bevonását a kokain expozíciójának függvényében a makákó majmokban is kimutatták az 2- [¹⁴C] dezoxiglükóz (2-DG) módszer (Lyons és munkatársai. 1996; Porrino és mtsai. 2004; Porrino és mtsai. 2002). Egy tanulmánysorozatban különféle alanycsoportokat értékelték a kokainnal kapcsolatos neurobiológiai válaszok változásainak értékelésére, az autoradiográfiával értékelve, a kokain önbeadásának különböző időtartamát követően (Porrino és mtsai. 2002; Porrino és mtsai. 2004). A kokain kezdeti kitettsége a kokain anyagcsere-hatásait eredményezi, amelyek elsősorban a prefrontalis cortex ventrális medialis régióiban voltak, szemben a sóoldattal kezelt alanyokkal. Az aktivitás változásait a ventrális striatumban és a hátsó striatum kis területein is megfigyeltük. A kokain önbeadásának krónikus expozícióját követően az aktivitás a striatumon belül kiterjedt, hogy magában foglalja mind a hát, mind a ventrális régiókat.

A kokain anyagcseréjének fokozatos kiterjedése hasonló a Henry és munkatársai (2010), amely szintén kimutatta, hogy a kokainra adott válaszként a kéreg és a striatum anyagcseréje aktív, a kokain kórtörténetét követően. A tanulmányok közötti fő különbség az, hogy a kokain szedésének története kibővítette a gyógyszer által kiváltott glükózfelhasználás csökkenésének mintáját az 2-DG módszerrel mérve, míg a kokain szedésének története kibővítette a kokain által kiváltott glükóz felhasználás növekedésének mintáját a az FDG módszer. Ez az eltérés számos eljárási különbségnek tulajdonítható, ideértve az önbeadást és a nem-függő gyógyszer beadását, a szekción belüli többszörös adagokat, szemben az egyszeri adaggal, a beadott teljes dózist, valamint az autoradiográfia és az FDG PET neurológiai képeinek különbségeit. Fontos továbbá megjegyezni, hogy az 2-DG vizsgálatban az összehasonlítási feltétel a glükózfelhasználás volt, amikor különálló alanyok válaszoltak olyan operatív ütemterv szerint, amely élelmet szolgáltatott, míg az FDG vizsgálatban az összehasonlítási körülmény a glükózfelhasználás volt, amikor ugyanaz az alanyoknak sóoldatot adtak be. Lehetséges, hogy az étrend-megerősített reakciók előfordulása különálló és független hatásokat válthat ki, vagy vannak különbségek az agy aktiválásában, amikor a kokain hatásait összehasonlítják az erősített ételekkel vagy sóoldattal történő beadással. Mindazonáltal, annak ellenére, hogy a kokain által az agyi aktivitásra gyakorolt hatások eltérőek, nyilvánvalóan megfigyelhető a kortikális és szubkortikális régiók toborzása kábítószer-előzmények következtében. A kokain akut bolusa által kiváltott kibővített agyi aktivációs mintázat összefoglalását lásd: ábra 3. Ez a megállapítás megmagyarázhatja, hogy a kábítószer-szedés története általában miért növeli az alanyok érzékenységét a visszaélés kábítószerének erősítő hatásaival szemben.

A metabolikus aktiváció fokozott eloszlása a kokain akut bolusszal történő beadása következtében a kokain önadási története. A tetején található koronális képek az agyrégiókat jelölik a prefrontalis kéreg (bal) és a striatum (jobb) szintjén. ...

A PET képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy csökkent a véráramlás a krónikus kokainfogyasztók prefrontalis corticusában (Volkow és mtsai. 1988). A PET és SPECT képalkotással végzett további vizsgálatok megerősítették ezeket az eredményeket, amelyek azt mutatják, hogy az agyi perfúziós hiány nagyfrekvenciájú (Holman és mtsai. 1991; Holman és mtsai. 1993; Levin és mtsai. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow és mtsai. 1991). A helyi perfúziós hiány szorosan kapcsolódik az agyi anyagcsere változásaihoz. Az agy glükóz-metabolizmusának mérése az FDG-vel krónikus felhasználók esetében dokumentálta a metabolikus aktivitás átmeneti növekedését a dopaminnal összefüggő agyi régiókban a kokain abbahagyásakor (Volkow és mtsai. 1991). A frontális agyi anyagcsere csökkenése a méregtelenítés hónapjait követően is fennmaradt. A csökkent glükóz metabolizmus ugyanaz a mintája (Reivich et al. 1985) és perfúziós hiány (Volkow és mtsai. 1988) megfigyelték a kokainhasználók egy részének prefrontalis kortikójában, amelyeket többször is leképeztek. A közelmúltban a hangulati zavarokat a metamfetamin-visszaélést elkövető személyek regionális agyi anyagcsere-rendellenességeivel kapcsolatosak. Ezen túlmenően a méregtelenített kokainhasználók jelentősen csökkent a dopamin felszabadulásban, amit a striatális metilfenidát indukált csökkentésével mértek [¹¹C] racloprid kötés (Volkow és munkatársai, 1997). A metilfenidát által kiváltott „magas” VAS-ra vonatkozó önjelentések szintén kevésbé voltak intenzívek a kokainhasználókkal szemben. A károsodott dopamin funkcióval összhangban az amfetamin által kiváltott striatális dopamin tompa lesz kokainfüggő alanyokban, és ez a tompított hatás előrejelzi a kokain önálló beadását (Martinez et al. 2007). A kokainfüggő alanyokon az fMRI-t használó, a munkamemória-feladat során végzett nemrégiben végzett tanulmány károsodott aktivációt mutatott ki a frontális, striatális és thalamikus agyi régiókban (Moeller és mtsai. 2010). Fontos szempont, hogy a talamikus aktiválás szignifikánsan korrelált a kezelési reakcióval. Végül az agyi glükóz anyagcserét, amelyet az FDG felvételével mértek, a dopamin D2 receptorokkal együtt jellemezték (Volkow et al., 1993, 2001a). A striatális D2 receptorok csökkenését a detoxikált egyének orbitális frontális kéregében és a cingulus elülső cortex metabolikus aktivitásának csökkenésével társították. Ezzel szemben az orbitális frontális kéreg hipermetabolikus volt az aktív kokainhasználókkal szemben (Volkow és mtsai. 1991). Ezenkívül a krónikus metamfetamin-használók csökkentett striatális D2 receptorokat mutattak ki, amelyek vesztesége az orbitofrontalis kéreg működésével függ össze (Volkow és munkatársai, 2001a), a végrehajtó funkciók szempontjából fontos régió. A metamfetamin-használók abnormális agyi aktivitást mutattak, amelyet a PET-vizsgálatok alapján határoztak meg az agyi glükóz anyagcseréjének mérésére, magasabb aktivitással a parietális kéregben, alacsonyabb aktivitással a talamusban és a striatumban (Volkow és munkatársai, 2001c). Összességében ezek az stimuláns-visszaélések során észlelt eredmények a dopamin rendszerek jelentős rendellenességét dokumentálják, amelyek tükröződnek az agyi anyagcsere változásaiban a jutalmazási körben részt vevő területeken.

Következtetések

A nem invazív neuro-képalkotó technikák jelentős előrelépésekhez vezettek a drogfogyasztási magatartás neurobiológiájának és az emberek kábítószer-függőségének kezelésének jelenlegi megértésében. A gyógyszerkölcsönhatások tanulmányozásának képessége a specifikus protein célpontokkal in vivo azonosította a kábítószerrel való visszaéléssel kapcsolatos felelősséggel járó farmakológiai hatásmechanizmusokat, és támogatta azokat a gyógyszerfejlesztési erőfeszítéseket, amelyek elsősorban a kábítószer-visszaélés viselkedési modelleire koncentráltak. A visszaélésszerű stimulánsok erősítő hatásai szorosan összefüggenek a DAT-kihasználtsággal, és a DAT-ot a gyógyszerek fejlesztésének potenciális célpontjaként azonosították. Az agyi véráramlás változásainak neurológiai ábrázolása az agyi anyagcserével párhuzamosan, PET-vel és fMRI-vel mérve, különösen alkalmas arra, hogy meghatározza az idegrendszert, amely a viselkedésre gyakorolt gyógyszerhatások alapját képezi. Nyilvánvaló, hogy a visszaélésszerű stimulánsok erősítő hatása túlmutat a limbikus rendszeren, és magában foglalja a prefrontalis cortex-et és az integrált áramkört. Az agyi kémia és az idegrendszeri alanyon belüli, longitudinális értékelések elvégzésének fokoznia kell erőfeszítéseinket a krónikus gyógyszeres expozíció miatti hosszú távú változások dokumentálására és a tartós absztinencia vagy a kezelési beavatkozások során a gyógyulás megvilágítására. Pontosabban, a dopamin funkció diszregulációját és az agyi anyagcsere változásait a jutalomáramlásban részt vevő területeken összekapcsolták a gyógyszerek szedésének viselkedésével, a kognitív károsodással és a kezelési reakcióval. Ez az áttekintés dokumentálja azt a szoros egyezést, amelyet a neurokémia, a neurokémia és a viselkedés funkcionális mérései között el lehet érni. Fontos szempont, hogy a nem főemlős állatokból származó információk klinikai relevanciáját több esetben bizonyították, összehasonlítva az emberben végzett funkcionális képalkotó vizsgálatok eredményével.

Nyilvánvaló, hogy neuroimaging technikákat kell alkalmazni a pszichostimulánsoktól eltérő visszaélésszerű gyógyszerek osztályainak értékeléséhez. Noha a dopaminnak a kábítószer-függőségben betöltött jelentőségét elismerték, a főemlősök idegképében nagymértékben figyelmen kívül hagyták azokat a többi neurotranszmitter-rendszereket, amelyekről ismert, hogy kritikus szerepet játszanak a visszaélésszerű gyógyszerek farmakológiai hatásában. A jelenlegi PET és SPECT radiokémiai technológiának tartalmaznia kell a dopamin receptorokon és transzportereken kívüli további protein célpontok mennyiségi meghatározását. Ide tartoznak a szerotonin, a GABA, a glutamát és más neurotranszmitterek, amelyek fontos szerepet játszanak a kábítószer-függőségben. Némi előrelépés történt a szerotonerg és a glutamatergikus rendszerek tanulmányozására szolgáló technikák fejlesztésében, és a drogfüggőség alapjául szolgáló neurobiológia átfogó megértése valószínűleg az ilyen új megközelítések folyamatos fejlesztésén múlik. In vivo A főemlősökön a neurotranszmitterek felszabadulásának PET-intézkedései a D2 receptor kötődésének striatumban történő dopamin-elmozdulására korlátozódtak. Meg kell azonban határozni, hogy a dopamin kivételével a neurotranszmitterek megbízhatóan kiszorítják-e a PET-ligandum-kötődést alternatív célpontokon a nem humán főemlősökön, és fontos lesz ezeket az elmozdulási vizsgálatokat a neurotranszmitter-szinteknek a in vivo mikrodialízissel.

Az agy aktiválásának vizsgálata PET képalkotó módszerrel [¹⁵Az O] vizet és az FDG-t az emberekben elsősorban az fMRI váltotta fel, mivel a magasabb időbeli és térbeli felbontás, valamint a sugárterhelés hiánya miatt ez a képalkotó módszer. Az utóbbi időben sikerrel jár a farmakológiai fMRI végrehajtása ébren kívüli főemlősökben (Brevard és mtsai. 2006; Jenkins és mtsai. 2004; Murnane és Howell 2010). Az ébren kívüli főemlősöknél az fMRI képalkotás elvégzésével kapcsolatban komoly kihívások vannak, mivel ezek lényegében érzékenyebbek a tárgy mozgására, mint a PET képalkotás, és teljes egészében nemvas anyagokból épített visszatartó berendezéseket igényel. Ezen kihívások ellenére az fMRI-nek rendkívül hatékonynak kell lennie az agyi aktivitás gyógyszer okozta változásainak jellemzésében rendszerszinten, de megfelelő kontrasztanyagokat kell kifejleszteni, amelyek alkalmasak az agyban levő specifikus fehérjecél meghatározására. Végül, a neuro-képalkotást alkalmazó kísérleti terveknek figyelembe kell venniük a gyógyszer szedésének jól dokumentált tényezőit, ideértve a farmakokinetikai szempontokat, az alany történelemét és a környezeti változókat. Ezeknek a kiegészítő és integráló megközelítéseknek együttesen tovább kell fejleszteniük a kábítószer-fogyasztói magatartás, valamint a kábítószerrel való visszaélés és a függőség kezelésének megértését.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők laboratóriumában végzett kutatásokat és a kézirat elkészítését részben a DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 és RR00165 (Kutatási Források Osztálya, Nemzeti Egészségügyi Intézetek) támogatták az amerikai közegészségügyi szolgálat.

Idézett irodalom

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Az intravénás injekció sebességének hatása a kokainra és a hidromorfonra adott válaszra emberben. Pszichofarmakológia (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. A modafinil dopamin transzporterrel kapcsolatos hatásai a rhesus majmoknál. Pszichofarmakológia (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashef AM. A modafinil a kokainfüggőség kezelésére. A kábítószer-alkohol függ. 2009;104: 133-9. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Bankok ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. A kokain és az MDMA önbeadás hatása a majmok szerotonin transzporter elérhetőségére. Neuropsychop. 2008;33: 219-25. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Környezeti hőmérsékleti hatások az 3,4-metiléndioxi-metamfetamin által indukált hőszabályozásra és a farmakokinetikára hím majmokban. Drug Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Az 3,4-metiléndioxi-metamfetamin toleranciája patkányokon, amelyeket egyetlen nagy dózisú kötőanyagnak tettek ki. Neuroscience. 2008;152: 773-84. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. A dopamin és a szerotonin beidegződésének regionális és lamináris eloszlása a makákó agykéregben: radioautográfiai vizsgálat. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondicionált dopamin-felszabadulás emberben: pozitron emissziós tomográfia [11C] racloprid tanulmány amfetaminnal. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, DR Gastfriend, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. A kokain akut hatása az emberi agyi tevékenységre és érzelmekre. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Az agyi aktivitás képalkotó vizsgálata tudatos majmokban az orális MDMA-t követően („extázis”) Magnó reson képalkotás. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham, KA. A szerotonin 5-HT2A és 5-HT2C receptorok mint potenciális célpontok a pszichostimulánsok használatának és a függőség modulálásának. Curr Top Med. Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Az extasy-indukálta szerotonin transzporter-elérhetőség csökkentésének visszafordíthatósága több drogos ecstasy-felhasználóban. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbikus aktiváció a cue-indukált kokain-vágy során. J J Pszichiátria. 1999;156: 11-8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. MRS Occipitalis kortikális proton az 4 Tesla-nál humán mérsékelt MDMA több droghasználó esetén. Psychiatry Res. 2007;155: 179-88. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader MA. A striatalis dopamin D2 receptorok PET-képalkotó vizsgálata nem humán főemlősökön: a krónikus racloprid kezelés által előidézett hozzáférés növekedése. Szinapszis. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, BC Ginsburg, Howell LL. A kokain erősítő és neurokémiai hatásainak szerotonerg csillapítása mókusmajmokban. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. A dopamin D1 és D2 receptorok jellemzése társadalmilag elhelyezett cynomolgus majmokban, amelyek önmagukban adagolják a kokainot. Pszichofarmakológia (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. A menstruációs ciklus fázisának hatása a dopamin D2 receptor elérhetőségére női cynomolgus majmoknál. Neuropsychop. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Kettős-vak, placebo-kontrollos modafinil-vizsgálat kokainfüggőségre. Neuropsychop. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinil és kokain: kettős-vak, placebo-kontrollos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat. A kábítószer-alkohol függ. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Proton mágneses rezonancia spektroszkópia az ecstasy (MDMA) felhasználókban. Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. A majom önbeadta a pszichoaktív anyagokat. Psycho. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Az elülső cinguláló kéreg hozzájárulása a viselkedéshez. Brain. 1995;118 (Pt 1): 279 – 306. [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, PT király, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP, et al. Az endogén dopamin felszabadulás GABAergikus gátlása in vivo 11C-racloprid és pozitron emissziós tomográfiával. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. A kokain válaszfüggő vagy válaszfüggetlen bemutatása: a kábítószer halálos hatásainak különbségei. Pszichofarmakológia (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. A kokainnal összefüggő ingerekre adott feltételes válaszok kokain-visszaélőknél. Pszichofarmakológia (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Az MDMA és enantiomerjeinek hosszú távú intravénás önbeadásának viselkedési és neurokémiai következményei a rhesus majmok által. Neuropsychop. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balster RL. Az intravénás prokain megerősítő tulajdonságai rhesus majmokban. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. A d-metamfetamin farmakokinetikájának PET vizsgálata főemlősökön: összehasonlítás az l-metamfetaminral és (-) - kokainnal. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ, et al. A kokainkötő helyek feltérképezése az emberi és a pávián agyában in vivo. Szinapszis. 1989;4: 371-7. [PubMed]
Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Dense C. Nem oxidatív glükózfogyasztás fókuszos fiziológiai idegi aktivitás során. Science. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Fuster JM. Hálózati memória. Trendek Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Dákó által kiváltott kokain-vágy: neuroanatómiai sajátosságok a kábítószer-használók és a kábítószer-stimulusok tekintetében. J J Pszichiátria. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
BC Ginsburg, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. A kokain és a dopamin transzporter gátlók kölcsönhatása a majmok viselkedésében és neurokémiájában. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Arany LH, Balster RL. A kokainszerű diszkriminatív stimuláló hatások és a modafinil megerősítő hatásainak értékelése. Pszichofarmakológia (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, SW vonal, Morton TE, Gage HD, Mach RH. A társadalmi státusz hatása a striatalis dopamin D2 receptor kötődési jellemzőire cynomolgus majmokban pozitron emissziós tomográfiával. Szinapszis. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Memóriaáramkör aktiválása a cue-kiváltott kokain vágy alatt. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996;93: 12040-5. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Haber SN. Neurotranszmitterek az alap- és az emberi prímás ganglionokban. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Haber SN, Fudge JL. A prímás lényegi nigra és a VTA: integráló áramkör és funkció. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. A jutalmakkal összefüggő kortikális bemenetek egy nagy striatális régiót definiálnak a főemlősökben, amelyek kapcsolódnak az asszociatív kortikális kapcsolatokhoz, és ezáltal az ösztönző alapú tanulás szubsztrátja. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
Haber SN, Knutson B. A jutalomkör: a főemlős anatómia és az emberi képalkotás összekapcsolása. Neuropsychop. 2010;35: 4-26. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Haber SN, McFarland NR. A ventrális striatum koncepciója főemlősökben. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M., Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. A füstölt kokain önbeadását a modafinil csökkenti. Neuropsychop. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. A minociklin védőhatásai a dopamin transzporterek csökkentésére a striatumban a metamfetamin beadása után: pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat tudatos majmoknál. Biol Psychiatry. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Különbségek az extracelluláris dopamin koncentrációkban a magban a felhalmozódásban a válaszfüggő és a válaszfüggő kokain beadásakor patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. A kokain akut agyi anyagcsere-hatása a rhesus majmokban, akiknek a kórtörténetében kokaint használtak. Brain képalkotó viselkedés 2010a
Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Az agyi perfúzió rendellenes a kokainfüggő több droghasználóknál: a technecium-99m-HMPAO és az ASPECT felhasználásával végzett vizsgálat. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. A regionális agyi véráramlás javul a krónikus kokain többszörös kábítószer-használók kezelésében. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Howell LL. Nem emlős főemlősök idegképének és kokain gyógyszeres kezelésének fejlesztése. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Howell LL, Byrd LD. A kokain viselkedésbeli hatásainak serotonergikus modulációja a mókusmajomban. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. A kombinált dopamin és szerotonin transzporter gátlók hatása a kokain önbeadására rhesus majmokban. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. A kokain és a szelektív dopaminfelvétel-gátló RTI-113 összehasonlító viselkedési farmakológiája a mókusmajomban. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Készülék és viselkedéstanulási protokoll a pozitron emissziós tomográfia (PET) neurokémiai elvégzéséhez tudatos rézusmajmokban. J Neurosci módszerek. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. A kokain által kiváltott agyi aktiválás pozitív emissziós tomográfia segítségével határozható meg, tudatos rhesus majmoknál. Pszichofarmakológia (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Nem emberiségű főemlős idegkép és a pszichostimuláns függőség neurobiológiája. Ann NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Agykérgi aktiválása kokain-használat és extinkció során rhesus majmokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Howell LL, Wilcox KM. A főemlősök stimuláns önbeadásának funkcionális képalkotása és neurokémiai összefüggései. Pszichofarmakológia (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO, et al. Az amfetamin-stimulált dopamin-felszabadulás in vivo versenyben áll az [123I] IBZM-nek a D2-receptorhoz történő kötődésében főemlős állatokban. Szinapszis. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. A dopamin felszabadulása a dorsalis striatumban a kokain-kereső viselkedés során egy gyógyszerrel összefüggő daganat szabályozása alatt. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Jasinski DR. A modafinil visszaélési potenciáljának metil-fenidát felhasználásával történő értékelése. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. A dopamin funkció feltérképezése főemlősökön farmakológiai mágneses rezonancia képalkotó módszerrel. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Johanson CE. A prokain, a klórprokain és a proparakain megerősítő tulajdonságai rhesus majmokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. A drogfüggőség mint a fokozott neuroplaszticitás patológiája. Neuropsychop. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. J J Pszichiátria. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. A drogok viselkedési hatásainak sajátosságainak meghatározói. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. A kokainfüggőség kábítószer-vágyához kapcsolódó idegi aktivitás. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Az agyban alkalmazott gyógyszerfelvétel aránya és a rhesus majmok monoamin transzporter gátlóinak viselkedési farmakológiája. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. A gyorsabb megjelenés és a dopamin transzporter szelektivitás megjósolja a kokainanalógok stimuláló és erősítő hatását a mókusmajmokban. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. A kokain önadási anamnézisének hatása korlátozott és kiterjesztett hozzáférési körülmények között az in vivo striatális dopamin neurokémia és akusztikus megdöbbentés esetén a rhesus majmokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, C herceg, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. A dákó által indukált agyi aktivitás megváltozik és visszaesés fordul elő kokainfüggő betegekben. Neuropsychop. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Az emberi agyban az akut kokain adagolására adott neurális válaszok fMRI segítségével kimutatták. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Az emberi agyi aktivitás dinamikus mágneses rezonanciája az elsődleges szenzoros stimuláció során. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
SD sáv, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Diffúziós tenzor képalkotás és döntéshozatal a kokainfüggőségben. PLoS One. 2010;5: E11591. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Laruelle M. A szinaptikus neurotranszmisszió ábrázolása in vivo kötési kompetíciós technikákkal: kritikus áttekintés. J Cereb véráramlási metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadításának mikrodialízise és SPECT mérése nem főemlős állatokban. Szinapszis. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Laties VG. Tanulságok a viselkedési farmakológia történetéből. In: Krasnegor NA, Grey DB, Thompson T, szerkesztők. Előrelépések a viselkedési farmakológiában. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. A nemi különbségek az agyi perfúzióban a kokainhasználat során: technecium-99m-HMPAO SPECT tanulmány a kábítószerrel visszaélő nőkről. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. A dopamin transzporter gátlók hatása a kokain önbeadására rhesus majmokban: a transzporter kihasználtsághoz való viszonyát a pozitron emissziós tomográfia határozza meg. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. A kokain megváltoztatja az agyi anyagcserét a majmok ventrális striatumában és limbikus kéregében. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkcionális mágneses rezonanciás képalkotás az emberi agy aktivációjáról a cue-indukált kokain-vágy során. J J Pszichiátria. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, SW SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. A pozitron-emissziós tomográfia felhasználása a pszichostimulánsok által kiváltott dopamin felszabadulásának dinamikájának tanulmányozására. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. A modafinil in vivo foglalja el a dopamin és norepinefrin transzportereket, és in vitro módosítja a transzportereket és nyomon követi az amin aktivitást. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Price LH, Kosten TR, Innis RB. Emelkedett striatális dopamin transzporterek akut kokain absztinencia alatt, [123I] béta-CIT SPECT alapján mérve. J J Pszichiátria. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Az intravénásán adagolt morfin infúziós sebességének hatása az emberek fiziológiai, pszichomotoros és önálló jelentéseire. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopamin D1 receptorok a kokainfüggésben, PET-vel mérve és a választás az önálló a kokain beadását. Neuropsychop. 2009;34: 1774-82. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. A koponya véráramának akut változásai a kokain-hidroklorid után. Biol Psychiatry. 1996;40: 609-16. [PubMed]
McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Pozitronemissziós tomográfiai bizonyítékok az MDMA („Ecstasy”) emberi szerotonin neuronokra gyakorolt toxikus hatásáról. Gerely. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. A metamfetamin hosszú távú beadása a vervet majomban modellezi az emberi expozíció aspektusait: agyi neurotoxicitást és viselkedési profilokat. Neuropsychop. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR spektroszkópia, funkcionális MRI és diffúziós-tenzor képalkotás az öregedő agyban: fogalmi áttekintés. J Geriatr Pszichiátria Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Munkamemória fMRI aktiválása kokainfüggő alanyokban: összefüggés a kezelési reakcióval. Psychiatry Res. 2010;181: 174-82. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. A kokain önadagolásának hatása a dopamin D2 receptorokra rhesus majmoknál. Szinapszis. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Szociális dominancia a majmoknál: dopamin D2 receptorok és a kokain önadagolása. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. A d-amfetamin hatása a dopamin D-2 receptor radioligandum, az 18F-fallypride kötődésére nem főemlős állatokban pozitron emissziós tomográfia segítségével. Szinapszis. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. Az 3,4-metiléndioxi-metamfetamin és sztereoizomerjeinek endokrin és neurokémiai hatásai rhesus majmokban. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334: 642-50. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Murnane KS, Howell LL. Készülék és módszer kidolgozása funkcionális mágneses rezonancia képalkotáshoz (fMRI) farmakológiai ingerekkel tudatos rhesus majmoknál. J Neurosci módszerek. 2010;191: 11-20. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Nader MA, Czoty PW. A dopamin D2 receptorok PET-leképezése a kokainhasználat majmok modelljeiben: genetikai hajlam versus környezeti modulációval szemben. J J Pszichiátria. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Felülvizsgálat. A dopamin receptorok pozitron emissziós tomográfiai képalkotó vizsgálata a függőség prímás modelljeiben. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. A kokain önadagolásának hatása a striatális dopamin rendszerre rhesus majmoknál: kezdeti és krónikus expozíció. Neuropsychop. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. A dopamin D2 receptorok PET-képalkotása a majmok krónikus kokain-önadagolása során. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Amfetamin által indukált dopamin felszabadulás: a hatás időtartama a D2 / 3 receptor agonista rádiómérővel (-) - N- [ (11) C] propil-norapomorfin ([11C] NPA) érzéstelenített főemlősökben. Szinapszis. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. A beadás sebességének hatása az intravénás kokain szubjektív és élettani hatásaira emberben. A kábítószer-alkohol függ. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Érzékszervi stimulációt kísérő belső változások: Funkcionális agyi térképezés mágneses rezonancia képalkotással Proc. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. A kokain kiszállítási sebességének és a nem feltételes infúziónak a hatásai a kokain önbeadására rhesus majmokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Phelps ME, Mazziotta JC. Positron emissziós tomográfia: az emberi agy működése és biokémia. Science. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. A kokain bővülő hatásai: tanulmányok a kokain öninjekciózásának nem emberiségi főemlős modelljén. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. A kokain hatásainak metabolikus feltérképezése a főemlős állatok önindításának kezdeti szakaszaiban. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M., Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A és mtsai. A glükóz anyagcseréjének kinetikus modellparaméterének meghatározása embereken: a [18F] fluorodezoxi-glükóz és [11C] dezoxi-glükóz összekapcsolt állandói és sebességi állandói. J Cereb véráramlási metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Az amfetamint az ecstasy rekreációs használói (MDMA) csökkent striatális dopamin transzporter sűrűséggel társítják: 123I] béta-CIT SPECT tanulmány - előzetes jelentés. Pszichofarmakológia (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, Heeten GJ. A prefrontalis N-acetil-partarát szorosan összefügg a (absztinens) ecstasy felhasználók memóriateljesítményével: előzetes jelentés. Biol Psychiatry. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I., Molliver ME, Langston JW. (+/-) Az 3,4-metiléndioxi-metamfetamin szelektíven károsítja a főemlősök központi szerotonerg neuronjait. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. A rekreációs szer, 3, 4-metilén-dioxi-metamfetamin (MDMA, 'Ecstasy') toxikodinamikája és hosszú távú toxicitása Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. A kokain-kötő helyek a drogok önbevallásához kapcsolódnak. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. A nagy dózisú MDMA nem eredményezi az impulzivitás tartós változását patkányban. Pszichofarmakológia (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. Rövid és hosszú távú MDMA neurotoxicitás in vivo kimutatása - pozitronemissziós tomográfiai vizsgálat az élő pávián agyban. Szinapszis. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Senda M., Y Kimura, Herscovitch P. Agyi képalkotás PET-sel. Academic Press; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Az amfetamin hatása a dopamin D2 receptor kötődésére a nem humán főemlős agyban: az agonista radioligandum [11C] MNPA és az antagonista [11C] racloprid összehasonlítása. Szinapszis. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Sleight AJ, NJ Stam, Mutel V, Vanderheyden PM. A humán 5-HT2A receptor radioaktív jelölése agonistával, részleges agonistával és antagonistával: hatások a látszólagos agonista affinitásokra. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Morfinfüggőség a csimpánzokban. Összehasonlító pszichológiai monográfiák. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. A modafinil erősítő hatásai: a dózis és a viselkedés igényeinek befolyása a gyógyszer beadását követően. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Agyi perfúzió és a krónikus kokainfelhasználás neuropszichológiai következményei. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Hangulat, a megismerés és a szerotonin transzporter elérhetősége a jelenlegi és a korábbi ecstasy (MDMA) felhasználókban: a longitudinális perspektíva. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Thompson T, Schuster CR. A morfin önigazgatás, étel-megerősítés és elkerülési magatartás a Rhesus majmokban. Psycho. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neurokamera és fiziológiai bizonyítékok a a glutamaterg transzmisszió bevonása a striatális dopaminerg rendszer szabályozásába. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadításának modulálása II. csoportba tartozó L-LX354740 metabotropikus glutamát receptor agonista által vizsgált főemlősökön pozitron emissziós tomográfiával. Neuropsychop. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Agy dopamin neurotoxicitása páviánokon, olyan metamfetamin adagokkal kezelt adagokkal, amelyek összehasonlíthatók az emberek által rekreációs céllal visszaéltekkel: bizonyítékok a [11C] WIN-35,428 pozitron emissziós tomográfiai vizsgálatokból és közvetlen in vitro meghatározásokból. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funkcionális heterogenitás a cortulate cortexben: az elülső végrehajtó és a hátsó értékelési régiók. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. A dopamin transzporterek elvesztése a metamfetamin-visszaélés elhúzódókban. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R és munkatársai. Hasonló a metilfenidát a kokainhoz? Farmakokinetikájuk és eloszlásuk az emberi agyban. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Függőség, kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg bevonása. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, P. King. A szinaptikus dopaminnak a metilfenidát és a kokain által kiváltott összehasonlítható változásai a páviánban agy. Szinapszis. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. A modafinil hatása a dopamin és dopamin transzporterekre a férfi emberi agyban: klinikai következmények. Jama. 2009;301: 1148-54. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin kábítószerrel való visszaélés és függőség szempontjából: képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Mol Pszichiátria. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Az agy glükóz-anyagcseréjének változásai kokainfüggőségben és abbahagyásban. J J Pszichiátria. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Agyi véráramlás krónikus kokainhasználókban: pozitron emissziós tomográfiával végzett vizsgálat. Br J Pszichiátria. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Az alkalmazás módjának hatása a kokain által indukált dopamin transzporter blokádra az emberi agyban. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. A kokain szubjektív hatásai és a dopamin transzporter foglaltsága közötti kapcsolat. Nature. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. A striatális dopamin transzporterek intravénás metilfenidát általi blokkolása nem elegendő ahhoz, hogy önértékeléseket idézzen elő „magas” szintről. J Pharmacol Exp Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. A metilfenidát-indukált vágy társulása a kokainhasználatosok jobb striato-orbitofrontalis anyagcseréjének változásaival: a függőség következményei. J J Pszichiátria. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. A metil-fenidát hatása a regionális agyi glükóz anyagcserére emberben: kapcsolat a dopamin D2 receptorokkal. J J Pszichiátria. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. A várakozások hatása a metilfenidáttal és a placebóval szembeni agyi anyagcsere-válaszokra nem drogot használó betegekben. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. A várakozások erősítik a regionális agyi anyagcserét és az stimulánsok megerősítő hatásait a kokainhasználókkal szemben. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. A striatum dopaminszintjének növekedése nem vált ki vágyat a kokainhasználókkal szemben, kivéve, ha kokainjelzéssel vannak ellátva. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. A modafinil nem szolgál erősítőként a kokainhasználókkal szemben. A kábítószer-alkohol függ. 2010;106: 233-6. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. A dopamin transzporter foglaltságának mérése több kokainjekció esetén [F-18] FECNT egyetlen injekcióval. Szinapszis. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptív döntéshozatal és érték az elülső cingulate cortexben. Neuroimage. 2007;36(Kellék 2): T142 – 54. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. A nem emlős főemlősök szerepe a kábítószerrel való visszaélés kutatásában. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. A kokain vágy funkcionális mágneses rezonanciája. J J Pszichiátria. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. A helyi érzéstelenítők erősítő és dopamin transzporter hatásainak in vivo összehasonlítása rhesus majmokban. Szinapszis. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. A kokain és az RTI-113 kokain-analóg önbeadása: a dopamin transzporter kihasználtsághoz való viszonyát a PET-neuroképes képesség határozza meg a rhesus majmokban. Szinapszis. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Összehasonlítás a dopamin transzporter affinitással és a helyi érzéstelenítők önbeadási hatékonyságával a rhesus majmokban. Eur. J. Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Az orálisan beadott metilfenidát vérszintje és DA transzporter kihasználtsága fiatal rézusmajmokban nagy felbontású PET-rel mérve. Szinapszis. 2008;62: 950-2. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. A fenfluramin, m-CPP és triazolám hatása a mókusmajmok ismételt megszerzésére a neurotoxikus MDMA beadása előtt és után. Pszichofarmakológia (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Woolverton WL. A kokain és a prokain megerősítő hatékonyságának összehasonlítása a rhesus majmokban, amelyek progresszív arány ütemezése szerint reagáltak. Pszichofarmakológia (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Wang Z. Az injekció beadásának időtartama, a transzporter kihasználtsága és a kokain megerősítő ereje közötti kapcsolat. Eur. J. Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. A fehér anyag integritása a kokain-függőség kezelési eredményeivel kapcsolatos. Neuropsychop. 2010;35: 1541-9. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka H, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. A szerotonin transzporterek térképezése pozitron emissziós tomográfiával [(11) C] DASB-val tudatos közönséges mormótokban: összehasonlítás a rhesus majmokkal. Szinapszis. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D., Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Bizonyítékok a dopamin transzporterek részvételéről a modafinil viselkedést serkentő hatásaiban. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329: 738-46. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]