A neurotranszmitterek perifériás szabályozása a jutalmat kereső viselkedésen (2014)

Oscar Arias-Carrión,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menéndez-González,⁶ és a Eric Murillo-Rodríguez⁷

A ventrális taktikai terület szorosan kapcsolódik a jutalmazási rendszerhez. A dopamin olyan területeken szabadul fel, mint például a nucleus akumulén és a prefrontalis kéreg, olyan jutalmazó tapasztalatok eredményeként, mint az étel, a szex és a velük kapcsolatban álló semleges ingerek. A ventrális tegmental terület vagy annak kimeneti útjai elektromos stimulálása önmagában is hatékony jutalom lehet. A dopaminszintet növelő különféle gyógyszerek belsőleg jövedelmezőek. Noha a dopaminerg rendszer képviseli a jutalmazási rendszer sarokkövét, más neurotranszmitterek, például endogén opioidok, glutamát, γ-amino-vajsav, acetilkolin, szerotonin, adenozin, endokannabinoidok, orexinok, galanin és hisztamin mindegyike befolyásolja ezt a mezolimbikus dopaminer rendszert. Következésképpen úgy gondolják, hogy a neurotranszmisszió genetikai variációi befolyásolják a jutalom feldolgozását, ami viszont befolyásolhatja a megkülönböztető társadalmi viselkedést és a függőségre való hajlamot. Itt a jelenlegi bizonyítékokat tárgyaljuk a különféle idegranszmitterek orosz szabályozásáról a jutalom-kereső viselkedésről és annak lehetséges hatásáról a kábítószer-függőségre.

Kábítószerek és természetes jutalom

Az egyik kérdés, amelyet ellenőrizni kell, az, hogy a gyógyszerek és a természetes előnyök aktiválják-e ugyanazokat a neuronpopulációkat. Bár a természetes jutalmak és a visszaélés elleni gyógyszerek által érintett agyi régiók átfedésben vannak [4], hasonló átfedések az idegi populációkban, amelyeket a természetes előnyök és a gyógyszerek befolyásolnak, még nem lehet megerősíteni [5,6]. A korábbi adatok alapján megérthetjük-e a kábítószer-függőséget a természetes jutalom tanulmányozásával? A legfrissebb bizonyítékok azt sugallják, hogy bizonyos drogokon kívüli jutalmaknak való kitettség „védelmet” nyújthat a drog jutalmakkal szemben. Például a cukor és a szacharin csökkentheti a kokain és a heroin önbeadását [7].

Számos tanulmány kimutatta, hogy a kábítószer-visszaélés általában azzal kezdődik, hogy fokozódik az egyének érdeke a természeti jutalmak iránt (szenzibilizáció). Később ez az érdeklődés csökken az elhúzódó gyógyszerfogyasztással (kényszer). Ezt a paradoxont ​​a függőség jelenlegi elméletei magyarázzák. Az ösztönző szenzibilizáció elméletét ennek a paradoxonnak ígéretes megközelítésének tekintik, bár nem nyújt mechanizmust, amely magyarázza a természetes jutalmak érdeklődésének csökkenését, mivel egy gyógyszernek való kitettség növekszik. Nemrégiben Anselme leírt egy modellt, az úgynevezett antiepatív dinamikai modellt (ADM), amely felhívja a figyelmet a megelőzés és a figyelem kulcsszerepére a motivációs interakciókban.8]. Az ADM amellett, hogy támaszkodik az erős neuropszichofarmakológiai adatokra, a motivációs specifitás eredeti koncepcióját nyújtja. Ez az elmélet az ösztönző-szenzibilizációs elmélet kiterjesztéseként is felismerhető, amely feltételezi, hogy a gyógyszerek hogyan hatnak a természetes haszonnal.

Egy másik hipotézis az, hogy a kényszer a mezokortikolimbikus dopamin rendszer neuroadapcióinak és a glutamáterg kortikolimbiás áramkörnek köszönhető, amelybe a dopamin kinyúlások be vannak ágyazva (ábra) 1) [9]. Ezt a celluláris események alapjául szolgáló tanulmányok ihlette Szinaptikus plaszticitás folyamatok tanulás és a drogok viselkedésbeli hatásai10]. A szinaptikus plaszticitás alatt a szinapszis szintjén bekövetkező változásokat értjük, általában elektrofiziológiai módszerekkel mérve (pl. Az AMPA / NMDA arány változásai). A kábítószer-függőségben az idegi áramkörök vannak kitéve a függõ drogok által átadott / átvitt változásoknak, amelyek a függõségre jellemzõ vágyhoz vezetnek [11]. E változások bizonyítéka az agy régiók plaszticitásának több formájában látható, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a motivációt és a jutalom feldolgozását [12-14]. Ezek az alkalmazkodások a megváltozott neurotranszmitter szintektől a megváltozott sejt morfológiáig és a transzkripciós aktivitás változásáig terjednek [15]. Morfológiai szempontból ezeknek a neuroadaptációknak a többségét a mezokortikolimbikus rendszerben és a kiterjesztett amygdalaban találták [13,15,16]. Mivel ezek a régiók kiemelkedő szerepet játszanak a hangulat szabályozásában és a természetes jutalmak feldolgozásában, a plaszticitás szorosan kapcsolódik az addiktív viselkedéshez [7].

 

ábra 1

Dopaminerg rendszer és jutalomfeldolgozás. A dopaminerg idegsejtek az agy középső struktúrájában helyezkednek el a pagrindia nigra (SNc) és a ventrális tegmentalis terület (VTA) területén. Axonjaik a striatumba nyúlnak (caudate mag, putamen és ventrális striatum, beleértve a ...

Függőség és plaszticitás

A kábítószer-függőség területén számos elméletet használtak a plaszticitás és a függőség közötti kapcsolat magyarázatára. A korábban említett ösztönző szenzibilizációs elmélet szerint az ismételt gyógyszeres expozíció érzékenyíti a gyógyszerek ösztönző-motivációs tulajdonságait és a drogokkal kapcsolatos jelzéseket. Ezek a változások a szenzibilizált atommag-gyűrűket (NAc) felszabadítják a dopamint (DA) a gyógyszerrel vagy rokon utalásokkal való kitettség után (ábra) 1). Ez magatartásonként a kábítószer iránti túlzott vágy megnyilvánulásaként nyilvánulna meg. Ezt kísérletileg modellezhetjük úgy, hogy megmérjük a gyógyszer-kereső viselkedést az állatok gyógyszerbeadásával párosított útmutatások alapján [17]. Érdemes megjegyezni, hogy az szenzibilizáció univerzális mind a gyógyszerek, mind a nem gyógyszerek által kiváltott jutalom megtérülése szempontjából [18].

Egy másik elmélet, amely a plaszticitást és a függőséget összekapcsolhatja, az ellenfél folyamatelmélete [19]. Röviden: feltételezi, hogy két folyamat fordul elő az ismételt tapasztalatok során: 1. érzelmi vagy hedonikus szokások és 2. érzelmi vagy hedonikus visszavonás20]. Ez az elmélet egyedülállóan illeszkedik az opiát-visszaélés mintázatához, ahol a korai eufórikus hatások az érzelmi megszokás folyamatát képviselik, míg absztinencia esetén az absztinencia megnyilvánulások arra készteti a rabot drogbevitelre.21].

Az ellenfél folyamataelméletének kibővítése az agy motivációs rendszerek allosztatikus modellje [19]. Az allosztázisban két ellentétes folyamat van: a rendszeren belüli adaptáció és a rendszerek közötti adaptáció. A rendszeren belüli folyamatban a gyógyszer ellentétes, semlegesítő reakciót vált ki ugyanazon a rendszeren belül, amelyben a gyógyszer elsődleges és feltétel nélküli megerősítő hatásait idézi elő, míg a rendszerközi eljárás során különböző neurobiológiai rendszereket képeznek, mint amelyeket a gyógyszer kezdetben aktivált. toboroznak. Nemrégiben George és munkatársai érdeklődést mutattak a dopaminerg és a kortikotropint felszabadító faktorrendszerek változásaiban, mint a rendszeren belüli és a rendszerek közötti neuroadapciók, amelyek alapját képezik az ellenfél folyamata a visszaélés elleni gyógyszerekkel szemben [22]. Feltételezték, hogy a dopaminerg rendszer ismételt veszélyeztetett tevékenysége és a CRF – CRF1R rendszer tartós aktiválása abbahagyási epizódokkal allosztatikus terhelést eredményezhet, amely jelentősen hozzájárul a drogfüggőséghez való áttéréshez. A visszaélés elleni gyógyszerek akut kivonása az ellenfél folyamatszerű változásait eredményezi a jutalom-neurotranszmitterekben a jutalomáramlás egyes elemeiben, amelyek a mezolimbikus dopaminerg rendszerhez kapcsolódnak, valamint a kiterjesztett amygdala és CRF stresszrendszerek toborzásával, amelyek motivációval ellenzik a visszaélés gyógyszereinek akut hedonikus hatásait. Az ilyen agyi rendszerek dopaminban és CRF-ben bekövetkező változásait, amelyek a megvonás motivációs szempontjainak kialakulásával járnak, feltételezték, hogy a függőséget okozó és fenntartó neuroadaptív változások fő forrása. A lepusztult dopaminerg funkció a magvagyonban és a kiterjesztett amygdalaban részt vehet az a-folyamat megszokásában, vagyis a természetes haszon és a visszaélés elleni gyógyszerek akut megerősítő hatékonyságában, míg a CRF – CRF1 rendszer és esetleg a dynorfin / κ opioid toborzása A CeA, a BNST és a VTA rendszerében az elvonás során részt lehet venni a b-folyamat kialakulásában, vagyis olyan negatív érzelmi állapot kialakulásában, amely motiválja a drogok keresését. Bár néhány bizonyíték arra utal, hogy a dopaminerg és a CRF rendszerek szorosan kölcsönhatásba léphetnek egymással, ezen a területen kutatások ritkák. Nem ismert, hogy szükség van-e a VTA dopaminerg rendszerének első aktiválására (a-folyamat) a megnövekedett amygdala és a VTA (b-folyamat) CRF-felszabadulásának fokozására a gyógyszerektől függő és visszavonult alanyoknál, ami kényszeres gyógyszerhez vezet a kábítószer iránti kereslet és fokozott vágy. Mint ilyen, az ismételt megvonási epizódok és a CRF-CRF1R rendszer tartós aktiválása altatosztatikus terheléshez vezethet, amely jelentősen hozzájárul a drogfüggőséghez való áttéréshez.

A neuroplaszticitás függőségben játszott szerepének harmadik elmélete a szokás-alapú neurocircuit felvétele az ismételt gyógyszeres expozíció alatt [14]. Az állatoknál alkalmazott kokain önbeadásakor megváltozik a glükóz metabolizmusa, a dopamin D2 receptor és a dopamin transzporter szintje, amelyek kezdetben befolyásolják a ventrális striatumot, ezek a változások később kiterjednek, hogy hatással legyenek a hátsó striatumra.23]. A plaszticitásnak a ventrálisról a háti striatumra történő átalakulása megmagyarázhatja a célkitűzésről a szokás-alapú tanulásra való áttérést a régebbi művekben [24].

Alternatív hipotézis, miszerint az agy elektromos önstimulációját támogató idegi területek (ESSB) alapvető érzelmi agyi áramkört képeznek, ezt hívhatjuk KERESÉS / VÉGREHAJTÁS rendszernek. Ez a rendszer megváltoztatja az egyén környezettudatosságát, és várhatósági állapotokat hoz létre, amelyek előkészítik a jövőbeli jutalmak útját [25]. Érdekesnek tűnik ebben a hipotézisben az, hogy a KERESÉS aktiválását az organizmusok önmagában jutalmazásként tapasztalják, és az ESSB-hez vezetnek, anélkül, hogy bármilyen hagyományos étvágygerjesztő tevékenységre és kifejezett szenzoros jutalomra lenne szükség [25,26]. A gyógyszeradagolás, a mikroinjekciók és a lézióvizsgálatok alapján az ML-DA rendszer úgy tűnik, hogy az MFB-stimuláció jutalmazó hatásainak alapvető alkotóeleme [27]. Még az opioidok esetében is (amelyek külön jutalmazó hatással vannak) az állatok hajlamosak önmagukban olyan vegyületeket beadni, amelyek növelik a DA szintet az ML területeken [25,26,28]. Bár az intrakraniális önadási vizsgálatok sok más, a DA-tól eltérő neurokémiai anyag szerepét mutatták ki az agyi jutalom és megközelítési funkciókban [28], az ML-DA rendszer továbbra is az a fő neurokémia, amely úgy tűnik, hogy részt vesz a KERESŐ rendszer teljes pályáján. Nemrégiben Alcaro és Panksepp azt javasolták, hogy a szenvedélybetegeket általában a KERESÉS rendellenes kifejezése jellemzi [29]. Ha a depressziót a KERESÉS ösztönzésének általános csökkentése jellemzi, akkor a függőség úgy jellemezhető, mint egy ilyen meggyengült érzelmi diszpozíció újraszervezése a specifikus és gyakran veszélyes környezettudatos tevékenységek körül. Érzelmi neuroetogikus véleményük szerint a függőség egy „érzelmi zsugorodás” következménye, melynek következménye a KERESŐ érzelmi hajlandóság egyre növekvő toborzása az addiktív jutalmak emlékei és a kábítószer-megvonásból származó diszforia enyhítésére irányuló vágyak miatt [30].

Számos bizonyíték támasztja alá azt a következtetést, hogy az agy mezencephalicus dopaminrendszere részt vesz a különféle módszerek sokféleségének érzékelésében és reagálásában. A dopaminnak a jutalomfeldolgozásban betöltött pontos szerepét azonban még vizsgálják [26,31,32]. Kezdetben azt hitték, hogy a dopamin öröm vagy hedonikus jelet hordoz, jelezve a tapasztalt tárgyak jutalomértékét [32,33]. Ez a magyarázat túl egyszerűnek bizonyult. A jutalom megszerzése megnövekedett dopaminerg aktivitást válthat ki, azonban számos olyan körülmény létezik, amelyekre ez nem vonatkozik. Számos hipotézist javasoltak a hedoniai hipotézis felváltására [27,33]. Ez az áttekintés arra az elméletre összpontosít, hogy a dopamin idegsejtek aktivitásváltozása hibát kódol az azonnali és jövőbeli juttatások időtartamának és összegének előrejelzésében (az előrejelzési hibahipotézis). A megnövekedett dopaminerg aktivitás arra utal, hogy a jutalom azonnali vagy jövőbeli kilátása jobb volt, mint az előzőekben várták, míg a csökkentett dopaminerg aktivitás ellentétes jeleket jelez [34]. Ez a jel felhasználható a jutalmak előrejelzésének megtanulására, valamint a jutalom megszerzésére irányuló döntések irányítására.27,35].

Dopaminerg rendszer és jutalomfeldolgozás

A felnőtt agyban a dopaminerg (DA) idegsejtek anatómiailag és funkcionálisan heterogén sejtcsoportok, amelyek a mezencephalonban, a diencephalonban és a szaglóhagymában vannak elhelyezve [32,36]. Mindazonáltal szinte az összes DA sejt a mezencephalon ventrális részében található (4. Ábra) 1). A mezodiencephalic DA neuronok egy specifikus neuroncsoportot alkotnak, amely magában foglalja a jusia nigra pars compacta (SNc), a ventrális tegmentalis terület (VTA) és a retrorubralis mező (RRF). Valószínűleg a legismertebb a nigrostriatalis rendszer, amely az SNc-ből származik, és szálait kiterjeszti a caudate-putamen magba, és alapvető szerepet játszik az önkéntes mozgás ellenőrzésében [37,38]. Ennél közelebb áll ennek a folyamatnak a mezolimbikus és mezokortikális DA rendszere, amelyek a VTA-ban jelenlévő DA neuronokból származnak, és részt vesznek az érzelmekkel kapcsolatos viselkedésben, beleértve a motivációt és a jutalmat [33,39,40]. A mezolimbikus DA-rendszer magában foglalja a VTA DA-sejtjeit, amelyek elsősorban a nucleus accumbens-re, a szaglógumóra nyúlnak ki, de a septumot, az amygdala-t és a hippokampust is beidegzik. A mezokortikális DA rendszerben a VTA meghosszabbítja szálait a prefrontalisban, a cingulátumban és a perirhinalis cortexben. A két rendszer átfedése miatt gyakran együttesen mezokortikolimbikus rendszernek nevezik őket (4. Ábra) 1) [41,42].

Az emberekben viszonylag kevés idegsejt található az SN-ben és a VTA-ban, ezek száma kisebb, mint az 400,000 az SN-ban és nagyjából 5,000 a VTA-ban [36,43]. Míg az idegsejtek száma kicsi, az egyes idegsejtek vetületei meglehetősen kiterjedtek, ezért mély hatással vannak az agy működésére. Úgy gondolják, hogy egy tipikus középagy DA idegsejt teljes axonhossza (a biztosítékokkal együtt) durván 74 cm [36]. A szinaptikus kapcsolatok ugyanolyan kiterjedtek, az 500,000 terminálokkal közös az egyes neuronokon [36]. A striatumban, ahol a DA terminálok a sűrűbbek, a szerkezet összes szinapszisának körülbelül 20% -át teszik ki [44,45].

Különböző magjaikból az DA axonok mediálisan előrehaladnak, ahol csatlakoznak és eljutnak a középső elülső agy kötegen (MFB) keresztül a belső kapszulához [36]. A belső kapszulából az axonok elágaznak, hogy szinapszisokat képezzenek célpontjukban [36]. A Substantia nigra idegsejtek elsősorban a caudate és a putamen magokban végződnek (striatum), és így képezik a nigrostriatális rendszert. A VTA-ból származó DA axonok nagyrészt a striatum ventrális részén végződnek; a nucleus activumbens (NAc) nevű régió, és a mezolimbikus rendszer fő alkotóelemei [36].

A DA változatos fiziológiai hatásait legalább öt különálló G-fehérjéhez kapcsolt receptor altípus közvetíti [46,47]. Két D1-szerű receptor altípus (D1A-1D és D5) kapcsolódik a G fehérje G-hez és aktiválja az adenyilil-ciklázot [46,47]. A többi receptor altípus a D2-szerű alcsaládhoz tartozik (D2, D3 és D4), és prototípusa a G-proteinhez kapcsolt receptoroknak, amelyek gátolják az adenyilil-ciklázt és az aktivált K + csatornákat [46,47].

A DA receptorok hasonló mintázatot mutatnak, mint a vetületi neuronok eloszlása ​​[32,48]. A D1-szerű receptorok relatív koncentrációja a D2-receptorokhoz képest magasabb a prefrontalis kéregben, míg a D2-szerű receptorok koncentrációja megnövekszik az emberek caudate-magjában, a putamenben és a nucleus akumbensben [46,49]. Noha a D1 és a D2 receptorok molekuláris szinten ellentétes hatásúak, gyakran szinergetikusan hatnak, amikor a bonyolultabb outputokat veszik figyelembe [50,51].

A DA egy G-protein-kapcsolt receptorokon keresztül hat, tipikus neuromodulációs módon [52]. A DA felszabadulási helyeket közvetlenül a szinaptikus hasadékon kívül helyezik el [53,54]. A felszabadulás után a DA diffundálódik az extracelluláris folyadékban, ahonnan lassan kiürül az újrafelvétel és az anyagcserék eredményeként [55]. A DA nem befolyásolja közvetlenül a recepciós membránok vezetőképességét, hanem módosítja az affektív bemenetre adott válaszukat [56,57]. Ez a három szempont (extraszinaptikus felszabadulás, G-fehérjéhez kapcsolt receptor szignál transzdukció és modulációs mechanizmus) hozzájárul a DA transzmisszió alapvető jellemzőjéhez, vagyis az ingerhez kötött aktivitás (burst égetés) és a befogadó elemek. Becslések szerint a DA idegsejtek elektromos stimulációját követően a striatális idegsejtekben körülbelül 300 ms késés után az aktivitás változását rögzítik [58]. Bár a DA idegsejtek robbanásveszélyes reakciói indokolják a motivációs szempontból releváns ingerek hatására [59] valószínűtlen, hogy ezek a fázisos DA jelek jelentősen befolyásolják a viselkedési választ (gyors átviteli útvonalak által közvetített) ugyanarra az ingerre, amely őket kiváltotta [60,61]. Tehát a DA reagálásban játszott szerepének realisztikusabb nézete magában foglalja a DA-t, mint a válasz késleltetett erősítőjét, amely befolyásolja az ingerek viselkedési hatásait, amelyek követik a felszabadulását [60,61].

Az önálló gyógyszerek befolyásolják a dopaminerg rendszert

A jutalmak feldolgozása során alkalmazott DA-rendszerek azonosítását célzó külön sorozat a visszaélés elleni gyógyszerek erősítő tulajdonságainak vizsgálatával kezdődött. A legtöbb megállapítás alátámasztja azt a következtetést, hogy az addiktív gyógyszerek közös tulajdonsággal bírnak, hogy fokozza a középső agy DA funkciójának hatását, különös tekintettel a végbél szintjére az atommagban.62,63]. A kokain egy monoaminfelvétel-blokkoló, amely a legnagyobb affinitással kötődik a dopamin transzporterekhez. A DA felvétel-transzporterek viszont a domináns mechanizmusok a dopamin szinapszisok eltávolítására. A transzporterek blokkolása tehát nagyban növeli a DA hatékonyságát. Úgy gondolják, hogy ez a hatás okozza a kokainfüggőség [64]. Az amfetaminok hasonló módszerrel működnek. A DA felvétel transzporterek blokkolása mellett az amfetaminokat a transzporterek is felveszik, és az intracelluláris hatások révén a transzporter funkció megfordulását idézik elő [65,66].

Ennek eredménye a DA nettó felszabadulása a felvételi transzporterek által, és ezáltal a megnövekedett DA funkció. Más bántalmazás közvetett hatással van a DA működésére67,68]. Úgy gondolják, hogy az alkohol elsősorban az agy elsődleges gátló receptorainak, a GABA-receptorok működésének javításával befolyásolja az agy működését [69]. Az etanolról ismert, hogy csökkenti az idegsejtek elbocsátási sebességét a lényegi nigra pars reticulata-ban [70], amelyekről úgy gondolják, hogy korlátozzák a DA neuronok kirúgását [70,71]. Ezeknek a neuronoknak a gátlásával az alkohol a DA-sejtek égetésének nettó növekedését és a DA felszabadulásának fokozását okozza a striatumban és a nucleus akumulbensben [72,73]. Az opiátok hasonló DA felszabadulást okoznak a striatumban [74], mind a VTA-ban való megsemmisítés, mind a DA terminálokat érintő közvetlen hatások révén [74,75]. Ezenkívül az opioid receptorok blokkolása akár a VTA-ban, akár a nukleusz-felépítésben csökkenti a heroin önbeadását [76]. A nikotin önbeadását szintén gátolja a dopamin receptor antagonisták infúziója vagy a dopamin idegsejtek megsérülése a akumulációs magban.77]. Ezért azt javasolták, hogy a DA-rendszer kritikusan részt vegyen a nikotinfüggőségben is [78]. Az a javaslat, miszerint a DA rendszer részét képezi a visszaélés elleni kábítószer hatásainak megerősítésére szolgáló közös közös útnak, nagyon vonzó és jól illeszkedik az agy önstimulációjára vonatkozó irodalomhoz [79]. Ezenkívül a visszaélés elleni gyógyszerek krónikus kitettsége a cAMP-koncentrációk hosszú idejű alkalmazkodását, tirozin-hidroxiláz-termelést, DA-expressziót, G-fehérjékhez való kapcsolódást és a VTA-DA-idegsejtek kiürülési sebességét idézi elő [80,81]. Úgy gondolják, hogy ezek a mechanizmusok alkotják a függőséget, és hozzájárulnak a kábítószer-fogyasztás visszaeséséhez az absztinencia időszakai után [17,82,83].

A kábítószer-függőség nem olyan egyszerű jelenség, mint ahogyan azt a DA-rendszerre mutató kapcsolat sugallja. DA transzporterek nélkül tenyésztett egerek, amelyek a DA rendszerre gyakorolt ​​kokainhatás szubsztrátjai, továbbra is képesek kokainfüggőség kialakulására [84,85]. Ez a felfedezés azt sugallta, hogy a kokain szerotonerg és noradrenanerg transzporterekre gyakorolt ​​hatása szintén fontos szerepet játszhat a kábítószerrel való visszaélés terén [86]. Ezt az elképzelést támasztja alá az a tény is, hogy a fokozott szerotonerg funkció csökkenti az alkohol önbeadását [87,88]. Függetlenül attól, hogy a droghasználat és a drogfüggőség pontos mechanizmusai nem egyértelműek, a dopaminról mindkét jelenségben kritikus szerepet játszottak, megerősítve ezáltal az agyi dopamin rendszerek és a jutalomfeldolgozás közötti kapcsolatot (ábra 2).

 

ábra 2

A jutalom-kereső viselkedés neurotranszmitter szabályozása. Az agyban a jutalom-kereső viselkedés közös útja a mezolimbikus dopamin út. Ezt az utat számos, az agyban természetesen előforduló anyag modulálja, hogy a normál táplálékot elérje ...

Úgy tűnik, hogy a hagyományos idegi „jutalmazási” rendszer kibővíthető két különálló, de egymással összekapcsoló rendszerbe, a limbikus rendszerbe a gyógyszerek ösztönző érzékenységének növelésére, valamint a prefrontalis kéregre (PFC) a gyógyszerhasználat gátló szabályozásának szabályozására. Az előzetes vizsgálatok következetes bizonyítékokat szolgáltatnak a hosszan tartó gyógyszerbeadás, a PFC neuroadapciói (különösen a három PFC-striatothalamus áramkör, a DLPFC, OFC és ACC), valamint a drogkereső magatartás fennmaradása között. A neuroimaging vizsgálatok azt mutatták, hogy a kokain által kiváltott viselkedési hiányok az OFC és az ACC szerkezeti rendellenességeivel és az elülső kortikális régiók - különösen az ACC és a PFC - hipoaktivitásával járnak. Az opiát-függőség csökkent képességet eredményez a döntéshozatalban. Ebben a helyzetben a neuroimaging vizsgálatok rendellenes idegi válaszokat mutattak a PFC-ben; enyhített aktivitást mutattak az ACC-ben, megváltozott válaszokkal a DLPFC-ben és az OFC-ben. Ezekben a frontális régiókban a diszfunkciókat a végrehajtó funkció és a döntéshozási képesség hiányosságaihoz vezettek opiátfüggő egyéneknél. A hibás döntéshozatal kétségtelenül veszélyeztetné annak a rabja életét, aki különböző helyzetekben helytelen döntéseket hoz. Az alkoholfüggőséghez társult a kognitív gátló kontroll, az impulzív viselkedés és a kockázatvállalási döntéshozási képesség csökkent szintje. Az alkoholfüggő egyének neuroimaging vizsgálata csökkentett DLPFC agyi anyagmennyiséget tárt fel, amelyet funkcionális neuroimaging vizsgálatok támasztottak alá, amelyek azt mutatták, hogy az impulzusszabályozás változásait a DLPFC hipoaktivitása kíséri. Tehát úgy tűnik, hogy az alkoholfüggő egyének azzal a kockázattal járnak, hogy hibás agyi áramlással járnak, hogy képesek legyenek a kockázatos helyzetek megelőzésére. Ez viszont minimalizálja az absztinensek maradásának eshetőségét, és segíthet magyarázni az alkoholfüggő egyének körében a magas visszaesés arányát [89].

Az irodalom nagy része arra utal, hogy a NAc héjú kistérsége fontos szerepet játszik a jutalmazó és riasztó ingerek elsődleges motiváló tulajdonságainak feldolgozásában [90]. A pszichostimulánsok előnyösen indukálják a dopamin felszabadulását a héjában [91], és az állatok közvetlenül ebbe a régióba adják be a dopamin agonistákat [92]. A héj farmakológiai gátlása növeli a motivált viselkedést és az íz stimulusokra adott hedonikus válaszokat [93]. E megállapításokkal összhangban, Wheeler és munkatársai, az 2011 megfigyelte - gyors letapogatású ciklikus voltammetriai módszerrel, hogy valós idejű dopamin-felszabadulást vizsgáljon patkányoknál, akiknek édes ízkísérlete tapasztalható, ami előre jelezte a kokain elérhetőségének késleltetését, és az önbeadás során - a dopamin felszabadulását ebben a régióban, de nem az alrégióban, ízlés szerint gyorsan megemeli, és az kellemetlen ízeket stimulálja [94]. Ezenkívül megmutatták, hogy ezeket a felszabadulás gyors ingadozásait megváltoztathatja a megtanult társulásoktól való leértékelés, különös tekintettel az ízérték előrejelző és időbeli kapcsolatára a kokain hozzáférhetőségével. Gyors dopamin-felszabadulást figyeltek meg azonban a kokain önbeadásakor és a kokain azonnali bejuttatására szolgáló utalások esetén (akár ízléses, akár audiovizuális).

Dynorphin rendszer és dopamin

Úgy tűnik, hogy a dynorfin-szerű peptidek integrálódtak az agyi jutalmazási rendszerbe. Korábbi vizsgálatok azt mutatják, hogy a kappa-opioid receptorok stimulálása negatív érzelmi állapothoz vezet, mivel gátolja a dopamin felszabadulását a striatumban. A kappa-opioid receptor antagonisták erős antidepresszáns-szerű hatásokkal rendelkeznek [95], továbbá azt javasolták, hogy a krónikus gyógyszerbevitel az agy dynorfin rendszerében neuroadapciókat indukál, amelyek gátolják a gyógyszer által kiváltott dopamin felszabadulást. Noha a dynorfin-szerű peptidek megnövekedett termelése kezdetben ellensúlyozhatja a visszaélés elleni gyógyszerek hatásait, ugyanezek az adaptációk negatív hatásokkal járnak, ha a gyógyszerbevitel abbahagyja a pályát a dynorfinok által jelentett nem javasolt neuroadaptációk számára. Érdemes megjegyezni, hogy a kappa-opioid receptor agonisták enyhíthetik a gyógyszer-elvonási tünetet azáltal, hogy csökkentik az agyban a glutamatergikus, GABAergikus vagy noradrenerg transzmissziót [96]. Amint látható, a gyógyszerbevitel az adaptációt indukálja a dynorfin rendszerben, főként a caudate putamenben, a globus pallidusban és a ventrális pallidumban [97]. A legfrissebb munkák azt mutatták, hogy ezek a területek kulcsszerepet játszanak a hangulati állapot szabályozásában, amellett, hogy ismertek a motoros funkciók vezérlésére. Ezek az adatok bevezetnék a dynorphineket mint fontos jutalmazókat a jutalmazási rendszerben és az inturnben, szerepük vizsgálata hasznos lenne a kábítószerrel való visszaélés további terápiáinak feltárásában.

Egyéni variációk

Az elmúlt években az emberi populáció genetikai sokfélesége kulcsfontosságú téma a klinikai kutatásban [98]. Feltételezték, hogy a közös genetikai variánsok hozzájárulhatnak egyes betegségek genetikai kockázatához, és befolyásolhatják az alany válaszát a droghasználatra. A közelmúltban kimutatták, hogy az egyének közötti eltérések nyilvánvalóak a kábítószer-jutalom területén [99]. Az 1999-ben, Volkow et al., összekapcsolta az eufória intenzitását a DopNUMX stimulációt követő dopamin-felszabadulás mértékével [100]. Ezek az eredmények eltéréseket mutattak a vizsgált alanyok között. Egy másik jelentés szerint a dopamin amfetaminra adott válaszának felszabadulása és a kábítószer-kereső magatartás között nem volt összefüggés [101]. Egy fMRI vizsgálat korrelálta az alkoholfogyasztás önértékelését a striatális aktivitással; Ez megmutathatja, hogy a striatális aktiválás befolyásolhatja a szubjektív érzéseket és a gyógyszer-jutalmat. A D2 receptorok elérhetőségének csökkenését mutató több kutatás további igazolását igényli, hogy ez a kábítószerrel való visszaélés hatása, vagy a függőségre hajlamos belső szubjektum.102].

Hypocretin / Orexin rendszer és a jutalmazási rendszer

A hipokretin / orexin (Hcrt) neuronok kizárólag a hipotalamusban helyezkednek el, különösen annak perifériás, dorsomedialis és laterális részében [103,104]. A Hcrt rostok az agyban széles körben kinyúlnak, és általában gerjesztő hatásuk van posztszinaptikus sejtjeikre [105-107]. A Hcrt idegsejtek szabályozzák az izgalmat, és bebizonyosodott, hogy befolyásolják az élelmezés jutalmát és a gyógyszerkereső magatartást [105]. Anatómiailag az orexin neuronok jó helyzetben vannak, hogy megváltoztassák a jutalom működését [103,104]. A Hcrt idegsejtek jutalmazzák a társult agyrégiókat, ideértve a nucleus accumbens-t (NAc) és a VTA-t, és a Hcrt közvetlenül aktiválja a VTA-DA idegsejteket a Hcrt-1 receptoron keresztül [108]. Ez jelzi a Hcrt lehetséges szerepét a jutalmazásban és a motivációban, összhangban a korábbi tanulmányokkal, amelyek a Hcrt-re vonatkoztak a táplálásban. Valójában kimutatták, hogy a Hcrt idegsejtek aktiválása szorosan kapcsolódik a gyógyszer- és élelmezési juttatásokkal kapcsolatos útmutatások preferenciáinak [109]. A dopaminerg idegsejteket, amelyek a VTA-ból származnak és bejutnak az előagyba, különösen a NAc-t, klasszikusan „jutalmazási útnak” tekintik [32]. A visszaélés drogjai ösztönzik ezt az utat. Az ICV vagy a helyi VTA Hcrt-infúziókról kimutatták, hogy visszaállítják a rágcsálók drog- vagy élelmezési keresési magatartását [109,110]. Ezzel ellentétben a vad típusú egerekben megfigyelt szubkután morfin (μ-opioid receptor agonista) által kiváltott helypreferencia és hiperlokomóció megszűntek olyan prege-Hcrt gén nélküli egerekben [111], és egy Hcrt-1 receptor antagonista injekciója a VTA-ba blokkolja a morfin-kondicionált helypreferencia kialakulását [111]. Szelektív PKC-gátlóval, cheleritrin-kloriddal vagy 2-3-1-metil-1H-indol-3-il-maleimid-HCl-lel (Ro-32-0432) végzett in vivo injekció a ventrális tegmentális területre (VTA) jelentősen elnyomta a helypreferenciát és a megnövekedett szinteket dopamin mennyisége a nucleus accumbens-ben (NAcc), amelyet Hcrt intra-VTA injekciója indukál [112]. Ezek az eredmények határozottan alátámasztják azt az elképzelést, hogy az orexint tartalmazó neuron aktiválása a VTA-ban a mezolimbikus dopamin neuronok közvetlen aktiválásához vezet a PLC / PKC út aktiválásával a G (q11) alfa vagy a Gbetagamma alegység aktiválásán keresztül, amely lehet jótékony hatásának kialakulásával jár.

A legújabb munkák érdekes betekintést nyújtottak a hatások alapjául szolgáló celluláris és molekuláris mechanizmusokba, megmutatva, hogy a VTA-ba történő Hcrt-1 bevitel fokozza az NMDAR (N-metil-d-aszpartát receptor) által közvetített neurotranszmissziót az NMDAR proteinkináz C-függő beépítésén keresztül. a VTA dopamin idegsejt szinapszisában szeletkészítményekben [113,114] Ezenkívül egy Hcrt-1 receptor antagonista in vivo beadása blokkolja a lokomotoros érzékenységet a kokainnal szemben, és megakadályozza a kokain által kiváltott ingerlési áramok fokozását a VTA dopamin neuronokban [113,114]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a VC-ben a Hcrt jelátvitel szempontjából fontos szerepet játszik a jutalomhoz kapcsolódó idegi plaszticitás, és jelzik, hogy a Hcrt hozzájárul a kokain által kiváltott pszichomotoros szenzibilizációhoz és a jutalom-kereséshez is. Ezek az eredmények rámutatnak az orexin kulcsszerepére a jutalom és a kábítószer-függőség mechanizmusában. Konzisztensen, a prepro-Hcrt-knockout egerek kevésbé hajlamosak a morfinfüggőség kialakulására, mint a vad típusú állatok, a fizikai elvonási válaszok alapján mérve [115]. Érdekes, hogy néhány nappali álmos narkolepsziában szenvedő beteg, akik amfetaminszerű stimulánsokkal és / vagy nátrium-oxibáttal (γ-hidroxi-butirát, más néven GHB) kezelték, hosszú ideje ritkán alakult ki droghasználat [116]. Ezek a megfigyelések a Hcrt utak és a DA rendszer közötti erős funkcionális kölcsönhatásra utalnak [117].

Patkánykísérletekben a kihalási edzés után a kokainkeresést visszaállították a kábítószerrel kapcsolatos jelzések újbóli kitettsége révén. A kokain-keresőnek ez a dákó által előidézett visszaállítása vagy a kokain-kereső kontextus által előidézett visszaállítása [118] blokkolták 20 vagy 30 mg / kg SB (ORX-1 blokkoló) szisztémás beadásával [119]. Hasonló eredményeket azonban nem kaptunk az OxR2 antagonista 4piridil-metil (S) -terc-leucil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin (4PT) alkalmazásával, jelezve az orexin jelzésének egyedülálló szerepét az OxR1-nál kokainkeresésben [119]. Sőt, bebizonyosodott, hogy az SB jelentősen csökkenti az etanol, a nikotin, a magas zsírtartalmú ételek és a szacharóz önbeadását [120], valamint az etanol bevitelét alkoholfogyasztást kiváltó patkányokban [121]. Mint látható, az Orexin rendszer fontos szerepet játszik a jutalmazásban.

Orexin és absztinencia

Az orexin rendszer működése úgy tűnik, hogy kapcsolódik a helyükhöz. Tehát a jutalomkeresési funkciók elsősorban az LH orexinsejtekkel vannak összefüggésben, míg az izgalom- és stresszfüggő folyamatok kapcsolódnak a DMH és a PeF orexinneuronjaihoz [122]. Számos tanulmány támasztja alá ezt a véleményt. Például a PeF és a DMH orexin idegsejtek fokozott Fos aktivációt mutatnak ébren az alváshoz képest [123]. Másrészt, a neuroleptikumok elsősorban az LH orexin neuronokat aktiválják [124]; a krónikus etanolfogyasztás növelte az orexin mRNS expressziójának területét az LH-ban, de a DMH / PeF nem. Az orexin idegsejtek ezen differenciális funkciói a gerjesztéssel vagy a jutalommal kapcsolatos különböző hálózatok kialakulását jelzik. Tehát az LH orexin sejtek a VTA-ra vagy a mediális prefrontalis kéregre (mPFC) jutnak [124]. Míg a PeF / DMH orexin idegsejteket más hipotalamusz régiók beidegzik [117].

Kortikotropint felszabadító faktor (CRF) és orexin / hypocretin

Nemrégiben azt javasolták, hogy az N / OFQ (nociceptin / orphanin FQ) és az Orx / Hct neuropeptid rendszerek kölcsönhatásba lépjenek a CRF rendszerrel. Az N / OFQ gátolja az Orx / Hcrt neuronok aktivitását [125]. Ez a hatás ahhoz a hipotézishez vezet, hogy az N / OFQ az Orx / Hcrt funkciókat is modulálja, beleértve a stresszre, szorongásra, jutalomra és függőségre adott viselkedési reakciót. Ezen kölcsönhatások vizsgálata a stressz-szabályozó neuropeptiderg rendszerekre vonatkozó jövőbeni kutatások fontos fókuszában lesz.126].

Hisztaminerg rendszer és jutalom

Noha a dopaminerg rendszer képviseli a jutalmazás sarokkövét, úgy találták, hogy más neurotranszmitter rendszerek, például endogén opioidok, glutamát, GABA, acetilkolin, szerotonin, adenozin, endokannabinoidok, orexinok, galanin és hisztamin modulálják az addiktív jutalmak és pszichomotoros hatásait.127]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a histaminerg rendszer modulálja a mezolimbikus dopamin transzmissziót. Sőt, úgy tűnik, hogy módosítja a gyógyszerek jutalmazó tulajdonságait. Ezt a hipotézist alátámasztja az a megállapítás is, miszerint a dopamin antagonisták nem bizonyították klinikai hatékonyságot a kábítószerrel való visszaélés kezelésében. Ezt megerősíti az a megállapítás, hogy a BF2.649 (Tiprolisant) H-inverz agonista fokozta a hisztamin neuronális aktivitását és csökkentette a metamfetamin által indukált mozgásszervi aktivitást [128].

Az agy histaminerg rendszere

A tuberomamillary mag (TM) viszonylag kevés neuront tartalmaz, amely az agy hisztamin fő forrása. A histaminerg idegsejteknek azonban olyan széles vetülethálózata van, amely a legtöbb agyi területet elérheti. Ugyanakkor vannak régiók közötti változások a hipotalamusz magokban a legnagyobb sűrűségű projekciók sűrűségét illetően. A H-receptorok G-proteinhez kapcsolt receptorok (GPCR-k): a. A négy H receptor 1 – 3 közül három széles körben elterjedt az emlősök központi idegrendszerében. A H-receptorok elsősorban posztszinaptikusan helyezkednek el és közvetítik a teljes agy aktivitását gerjesztő hatásokat. A H1 receptor kapcsolódik a Gq / 11-hez, ami a foszfolipáz C aktivációjához vezet, a két második hírvivőanyaggal, a DAG és az IP-vel (3). A H2 viszont kapcsolódik a G-khez és aktiválja az adenilil-ciklázt, a PKA-t és a cAMP-válasz elemet kötő fehérjét (CREB). Éppen ellenkezőleg, a H3 receptorokat GI / o-hoz kapcsolják az adenilil-cikláz gátlásával. Ez gátló receptorokká teszi őket. Gátolhatják a különféle neurotranszmitterek szintézisét és felszabadulását, ideértve a DA-t, noradrenalinot, GABA-t és acetilkolint [129].

A histaminerg és a dopaminerg rendszerek összekapcsolása

A H2 és a H3 receptorok nagy sűrűsége striatumban található (beleértve az NAc-t) egerekben, patkányokban, majmokban és emberekben [130]. Ezenkívül a striatális kolinerg interneuronok H1-et tartalmaznak [131]. A nagy vita ellenére számos jelentés megállapította, hogy a H1 antagonizálása addiktív hatásokat válthat ki az állatokban és az emberekben a dopamin felszabadításának fokozása révén. A két rendszer közötti kapcsolat azonban nem olyan egyszerű, mivel a hisztamin különböző neuronális rendszerekre hathat, vagy gátolva, vagy aktiválva az agy középső részének dopamin aktivitását. Az esetlegesen a striatális kolinerg interneuronokon elhelyezkedő H1 receptorokon keresztül a hisztamin aktiválhatja a mezolimbikus rendszert. Ezzel szemben a hisztamin csökkentheti a dopamin transzmisszióját a H 3 receptorokon keresztül, amelyek akár presinaptikusan a dopamin terminálison, akár posztszinaptikusan a striatum GABAerg neuronjain helyezkednek el [132].

Közép-Ghrelin-rendszer és jutalom

A Ghrelin-rendszernek fontos kapcsolata van az ételek bevitelének és az energiamérlegnek [133]. A Ghrelin-rendszer magában foglalja azokat az útvonalakat, amelyeket a ghrelin-receptor, a GHS-R1A (növekedési hormon szekretagóg receptor 1A) stimulálása befolyásol. A GHS-R1A az agyban széles körben elterjedt; beleértve a hipotalamust, az agytörzset, a tegmentumot és a hippokampust. A „központi ghrelin jelátviteli rendszer” a kifejezés, amely legjobban leírja ennek a receptornak a farmakológiáját, mivel ghrelin-ligandum hiányában aktivitást mutat [134]. A GHS-R1A első gondolata az 1980-ekben volt, amikor egy növekedési hormont felszabadító peptidnek nevezett 6 (GHRP6) peptid volt, amelyet felfedezték a hipotalalamo-hipofízis növekedési tengelyének serkentőjeként [135]. Később a GHS-R1A ligandumukat a Merck & Co. Group írta le. A felfedezés, miszerint a GHRP-6 által aktivált hipotalamusz sejtek egy újabb mérföldkő volt a rendszer felfedezésében. A jutalmat befolyásoló ghrelin pontos mechanizmusai továbbra is további kutatásokat igényelnek. Úgy tűnik azonban, hogy összefügg a kolinerg – dopaminerg jutalmazási rendszerrel. A GHS-R1A pre- és posztszinaptikusan expresszálódik a VTA-ban [136], valamint az LDTg kolinerg neuronjain [137]. Dickson et al. [137] azt sugallta, hogy a központi ghrelin jelzőrendszer a jutalom-erősítők fokozójaként működik azáltal, hogy megváltoztatja a VTA dopaminerg neuronjainak beállított pontját. Érdekesebb az a megállapítás, hogy a GHSR1A ligandum hiányában mutat aktivitást. Ez megkérdőjelezi, hogy maga a ghrelin jelzi-e a jutalmazási mechanizmust. Valójában azt találták, hogy a GHS-R1A-t a ghrelintől függetlenül szabályozza heterodimerizáció útján a D1-szerű dopamin-receptorhoz [138]. Még nem ismeretes, hogy a dopamin D1 receptor hogyan befolyásolja a központi ghrelin jelátvitelt, és ennek a dimerizációnak a fiziológiai relevanciáját még meg kell határozni. Sőt, a ghrelin rendszert összekapcsolták az alkohol jutalmazásával [139,140], kokain, amfetamin [141], és ízletes / jutalmazó ételek [142]. Ezek a tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy a központi ghrelin-jelzés, beleértve a GHS-R1A-t, új célt jelenthet az addiktív viselkedés kezelési stratégiáinak kidolgozásában [139].

Galanin és jutalomrendszer

A galanin bélpeptidet az 80-kben fedezték fel [143]. Ezt a felfedezést mások követik, jelezve, hogy a galaninok szintén eloszlanak az agyban. Ezek a ligandumok számos kritikus funkcióhoz kapcsolódtak, beleértve a táplálkozási viselkedést, a fájdalom modulációját, a rohamokat, a tanulást és az emlékezetet [144]. Három galanin receptor létezik: GalR1, GalR2 és GalR3 [145]. G-fehérjékkel kapcsolódnak és aktiválhatják a Gi és Go fehérjéket [146]. A GalR1-3 mint a Gi és Go fehérjék aktiválása mellett a GalR2 aktiválja a Gq fehérjéket is [146], és fokozhatja a kalciumjelzést és a downstream effektorok, például a PKC aktivitását [147]. Ez a különböző galanin receptor altípusok komplex funkcióit jelölné.

Galaninok és dopamin rendszer

A galanin csökkenti a stimuláció által kiváltott dopamin felszabadulást patkány striatális szeletekben egy mechanizmus révén, amely a Gi proteineket foglalja magában [148]. Ez összhangban áll a galanin azon képességével, hogy csökkenti a glutamátot, de nem mutatja a GABA felszabadulását striatális szeletekben. Ezen túlmenően, a galanin intravénás beadása növeli a DOPA felhalmozódását a striatumban, NAc-ben és a szaglógumókban, és csökkentheti a patkányok mozgásképességét [149]. Mivel a viselkedésre gyakorolt ​​nettó hatás hipoaktivitás, a szerzők azt sugallják, hogy a DOPA felhalmozódásának növekedése a dopamin csökkent felszabadulásának eredménye, ami enyhíti az autoreceptor által közvetített, a dopamin szintézis gátlását. A galaninnak a DOPA felhalmozódására gyakorolt ​​hatása akkor is előfordul, ha a galanint mikroinjektálják a VTA-ba, de nem a NAc-be, ami arra utal, hogy a VTA a galaninnak a mezolimbikus rendszerre gyakorolt ​​hatásának elsődleges helye.149]. E hipotézissel összhangban a galanin csökkenti a lokomotoros aktivitást patkányokban, amikor a kamrába, a VTA-ba vagy a hipotalamuszba injektálják [150]. Összefoglalva, ezek az eredmények azt sugallják, hogy a VTA galaninhatásai csökkenthetik a mezolimbikus rendszer aktivitását.

Noha a galanin önmagában nem befolyásolja a TH immunoreaktív neuronok számát, a dibutiril cAMP kezelése növeli a TH-pozitív neuronok számát, és ezt a hatást a galanin csökkenti. Ezek a tenyészetek a GalR1-et, a GalR2-t és kisebb mértékben a GalR3 receptor mRNS-t expresszálják, de a dibutiril-cAMP-vel történő kezelés kifejezetten növeli a GalR1mRNS-szintet. Ezért a galanin gátolhatja a középső agy dopamin aktivitását a GalR1 receptorok aktiválása által közvetített TH aktivitás csökkentésével. Míg a GalR1 knockout egerek és a vad típusú egerek nem különböznek egymástól az alapvonal mozgásában [151].

A galanin modulálja a függőséggel kapcsolatos viselkedést

A galanin azon képességével összhangban, hogy modulálja az agy középső részének dopamin aktivitását, számos tanulmány kimutatta, hogy a galanin rendszer modulálja a drogokkal kapcsolatos viselkedést. Például, ha a galanint az oldalkamrákba adják, az egerekben csökkenti a morfin kondicionált helypreferenciájának kialakulását [152]. Ezzel a megállapítással összhangban a galaninpeptid nélküli knockout egerek - a kongénikus vad típusú egerekkel ellentétben - érzékenyek a morfin mozgásszervi stimuláló tulajdonságaira és fokozott morfin kondicionált helypreferenciát mutatnak [153]. Számos más kapcsolatról számoltak be a galanin-rendszer és az opioid-függőség között. Patkányokban a morfin krónikus, szisztémás injekciója szabályozza a galanin expresszióját a kiterjesztett amygdalaban mu-opioid receptor-függő módon [154], míg a GalR mRNS növekedett az LC-ben az opiát-megvonás során [155]. Ezenkívül a humán galanin gén egyetlen nukleotid polimorfizmusai heroinfüggőséggel járnak [156]. Azt is kimutatták, hogy a galanin modulálja a pszichostimulánsok viselkedési válaszát. Azok az egerek, amelyekben nincs galaninpeptid, érzékenyebbek a kokain jutalmazó hatásaira, a kondicionált helypreferencia alapján mérve [157]. Ezzel összhangban a galanint expresszáló transzgenikus egerek kevésbé érzékenyek az amfetamin stimuláló hatásaira, mint a vad típusú egerek [158]. Összegezve, ezek az adatok arra utalnak, hogy a galanin általános hatása az agyban csökkenti a morfinra és a pszichostimulánsokra adott viselkedési válaszokat.

A morfinnal és a pszichostimulánsokkal ellentétben a galanin több kísérleti körülmények között is fokozhatja az alkoholfogyasztást. A galanin beadása akár a harmadik kamrába, akár a hipotalamusz hozzáadottérték-adójába fokozza az önkéntes alkoholfogyasztást normál patkányokban, ezt a hatást ételek jelenlétében és patkányoknál is megfigyelték, amelyek magas alkoholbevitelre választottak [159]. A galanin morfin, amfetamin és kokain mozgására és jutalmára gyakorolt ​​ellentétes hatása az alkoholfogyasztáshoz képest azt sugallja, hogy a különböző agyi területek közvetítik ezt a két válaszkészletet. Csábító gondolkodni, hogy a galaninnak a táplálásban részt vevő hipotalamikus áramlásokra gyakorolt ​​hatása fontos az alkoholfogyasztásra gyakorolt ​​hatása szempontjából, míg a mezolimbikus dopaminrendszerre konvergáló rendszerek modulációja kritikus lehet a pszichotimuláns és az ópiátokkal kapcsolatos viselkedésre gyakorolt ​​hatása szempontjából. A galanin azon képessége, hogy megváltoztassa a norepinefrint, a szerotonint, az acetilkolint és a glutamát felszabadulást, közvetett módon megváltoztathatja a dopamin neuronok aktivitását, ami a gyógyszerrel kapcsolatos viselkedés modulációjához vezethet. Összegezve, egy nagyméretű, konvergáló bizonyítékok azt sugallják, hogy az endogén galanin tonikus gátlást gyakorol a több neurotranszmitter rendszerre, ami közvetítheti a gyógyszer önbeadását és az elvonási tüneteket. A galaninnak a mezolimbikus út in vivo és in vitro modulálására való képességére összpontosító jövőbeli vizsgálatokra szükség lesz annak jobb megértése érdekében, hogy a galanin rendszert megcélzó farmakológiai szerek hogyan alkalmazhatók az emberi alanyok drogfüggőségének kezelésére [160].

1. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Dopaminerg jutalomrendszer: rövid integráló áttekintés. Int Arch Med. 2010; 3: 24. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. A humán ventrális striatumban a tevékenység a jutalom előrejelzésének hibáira szorult. Nat Neurosci. 2002; 5 (2): 97-98. [PubMed]
3. Shizgal P. A hasznosságbecslés neurális alapjai. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7 (2): 198-208. [PubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. A szenvedély előszava: limbikus aktiválás „láthatatlan” drog- és szexuális jelzésekkel. PLOS ONE. 2008; 3 (1): e1506. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
5. Carelli RM. A nukleusz felgyorsítja a sejtek tüzelését a kokain célzott magatartása során, szemben a „természetes” megerősítéssel. Physiol Behav. 2002; 76 (3): 379-387. [PubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. A nucleus activum neuronok különálló részhalmazait az etanolra és a vízre reagáló operáns kódolja. Eur J Neurosci. 2008; 28 (9): 1887-1894. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
7. Olsen CM. Természetes jutalmak, neuroplaszticitás és nem drogfüggőség. Neuropharmacology. 2011; 61 (7): 1109-1122. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
8. Anselme P. A drogoknak való kitettség hatása a természetes előnyök feldolgozására. Neurosci Biobehav rev. 2009; 33 (3): 314 – 335. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. A függőség idegi alapja: a motiváció és a választás patológiája. Am J Pszichiátria. 2005; 162 (8): 1403-1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, Airavaara M., Shaham Y, Lu L. A BDNF és a GDNF szerepe a kábítószer-jutalomban és a relapszusban: áttekintés. Neurosci Biobehav rev. 2010; 35 (2): 157 – 171. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
11. Wanat MJ, I. Willuhn, Clark JJ, Phillips PE. A foszfikus dopamin felszabadulás étvágygerjesztő viselkedésben és drogfüggőségben. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2 (2): 195 – 213. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. A megosztott agyi sebezhetőségek megnyitják az utat a nem-függőségi függőségek számára: a függőség megdöntése egy új közösen? Ann NY Acad Sci. 2010; 1187: 294-315. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. A függőség idegrendszere. Neuropsychop. 2010; 35 (1): 217-238. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Rúgás a szokásból: a kokainfüggőségben az elmélyült viselkedés idegi alapja. Neurosci Biobehav rev. 2010; 35 (2): 212 – 219. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Az addiktív szinapszis: a szinaptikus és a szerkezeti plaszticitás mechanizmusai a nucleus akumbens-ben. Trends Neurosci. 2010; 33 (6): 267-276. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. A kokain megfordítja a glutamát transzmisszió szinaptikus plaszticitásának szabályait a ventrális faktormentális területen. Nat Neurosci. 2011; 14 (4): 414-416. [PubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Felülvizsgálat. A függőség ösztönző szenzibilizációs elmélete: néhány aktuális kérdés. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3137 – 3146. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. A cukorfüggést elősegítő étrend a viselkedés keresztérzékenységet okoz az alacsony amfetamin adag esetén. Neuroscience. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Review. Az addiktív motivációs folyamatok neurobiológiai mechanizmusai. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3113 – 3123. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. Az ellenfél-folyamat motiváció elmélete. I. A befolyás időbeli dinamikája. Psychol Rev. 1974; 81 (2): 119 – 145. [PubMed]
21. Solomon RL. A szerzett motiváció ellenfél-folyamat elmélete: az öröm költségei és a fájdalom előnyei. Am Psychol. 1980; 35 (8): 691-712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M., Koob GF. Allosztázis és függőség: a dopamin és a korticotropin felszabadító faktor rendszerek szerepe. Physiol Behav. 2012; 106 (1): 58-64. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. A kokain bővülő hatásai: tanulmányok a kokain öninjekciózásának nem emberiségi főemlős modelljén. Neurosci Biobehav rev. 2004; 27 (8): 813 – 820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Célközpontú instrumentális akció: kontingencia és ösztönző tanulás és kortikális szubsztrátjai. Neuropharmacology. 1998; 37 (4-5): 407-419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. A mezolimbikus dopaminerg rendszer viselkedési funkciói: egy érzelmi neuroetológiai perspektíva. Brain Res rev. 2007; 56 (2): 283 – 321. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. A atommag felhalmozódásakor a dopamin szerepe a motivált viselkedésben: egységes értelmezés, különös tekintettel a jutalomkeresésre. Brain Res Brain Res rev. 1999; 31 (1): 6 – 41. [PubMed]
27. Bölcs RA. Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. Neurotox Res. 2008; 14 (2–3): 169–183. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
28. Ikemoto S. Agy jutalmazási áramköre a mezolimbikus dopamin rendszeren túl: neurobiológiai elmélet. Neurosci Biobehav rev. 2010; 35 (2): 129 – 150. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. A KERESŐ gondolkodásmód: az étvágygerjesztő állapotok primer neuro-affektív szubsztrátjai és patológiás dinamikájuk függőségek és depresszió esetén. Neurosci Biobehav rev. 2011; 35 (9): 1805 – 1820. [PubMed]
30. Koob GF. Az idegrendszer dinamikája a függőségben: jutalom, antireward és érzelmi memória. Pharmacopsychiatry. (2009 tartozék): S42 – S1. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Mi a dopamin szerepe a jutalomban: hedonikus hatás, jutalom tanulás vagy ösztönző ösztönzés? Brain Res Brain Res rev. 1998; 28 (3): 309 – 369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamin, tanulás és jutalom-kereső viselkedés. Acta Neurobiol Exp. 2007; 67 (4): 481-488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. A dopamin, a motiváció és az emlékezet felülről lefelé mutató perspektívája. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (2): 236-249. [PubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. A mezencephalic dopamin rendszerek kerete prediktív hébi tanuláson alapul. J Neurosci. 1996; 16 (5): 1936-1947. [PubMed]
35. Montague PR. Információk integrálása egyetlen szinaptikus kapcsolaton keresztül. Proc Natl Acad Sci USA A. 1995; 92 (7): 2424 – 2425. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Az agy dopamin idegrendszerei: frissítés. Trends Neurosci. 2007; 30 (5): 194-202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Striatális és extrastriatalis dopamin a bazális ganglionokban: anatómiai szervezetének áttekintése a normál és a parkinsonismi agyban. Mov Disord. (2008 tartozék): S23 – S3. [PubMed]
38. Barbeau A. Magas szintű levodopa kezelés Parkinson-kórban: öt évvel később. Trans Am Neurol Assoc. 1974; 99: 160-163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. A neuronok elektrofiziológiai vizsgálata a Tsai ventrális tegmentális területén. Brain Res. 1980; 181 (2): 301-313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. A dopaminerg szignálokat tükröző BOLD válaszok az emberi ventrális testmental területén. Tudomány (New York, NY) 2008; 319 (5867): 1264 – 1267. [PubMed]
41. Wise RA. A jutalom és a motiváció előagyi szubsztrátjai. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 115-121. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
42. Wise RA. Dopamin, tanulás és motiváció. Nat. Rev. 2004; 5 (6): 483 – 494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. A Parkinson-kór etiopatogenezise: új kezdete? Neurológus. 2009; 15 (1): 28-35. [PubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Kolinerg interneuron és nikotin tulajdonságok a striatumban. J Neurobiol. 2002; 53 (4): 590-605. [PubMed]
45. Zhou FM, Wilson C, Dani JA. Muszkarin és nikotin kolinerg mechanizmusok a mezostriatális dopamin rendszerekben. Neurológus. 2003; 9 (1): 23-36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamin receptorok: a szerkezetektől a működésig. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189 – 225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. A dopamin receptorok felépítése és működése. Neurosci Biobehav rev. 2000; 24 (1): 125 – 132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. In vivo képalkotó agy dopaminerg neurotranszmissziós rendszer kis állatokban nagy felbontású, egy foton emissziós számítástechnikai tomográfia. Anal Sci. 2003; 19 (1): 67-71. [PubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Dopamin receptorok és az agy működése. Neuropharmacology. 1996; 35 (11): 1503-1519. [PubMed]
50. Verhoeff NP. A dopaminerg transzmisszió radiotracerrel történő leképezése neuropszichiátriai rendellenességekben. Psychopharmacology. 1999; 147 (3): 217-249. [PubMed]
51. Piccini P. Neurodegeneratív mozgási rendellenességek: a funkcionális képalkotás hozzájárulása. Curr Opin Neurol. 2004; 17 (4): 459-466. [PubMed]
52. Greengard P. A dopamin szignál neurobiológiája. Biosci Rep. 2001; 21 (3): 247 – 269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. A glutamát-dopamin kölcsönhatások anatómiai szubsztrátjai: a kapcsolatok specifitása és az extraszinaptikus hatások bizonyítéka. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 36-52. [PubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. A mezokortikális dopamin rendszer képessége arra, hogy különféle időbeli módokban működjön. Psychopharmacology. 2007; 191 (3): 609-625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. A dopamin-koncentráció valósidejű dekódolása a caudate-putamenben tonikus és fázisos égetés során. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295. [PubMed]
56. O'Donnell P. Az agy idegi együtteseinek dopamin gátlása. Eur J Neurosci. 2003; 17 (3): 429-435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, M. nap, Wang Z, Shen W. D1 és D2 dopamin-receptor dopamin-receptor modulációja a striatális glutamatergikus jelátvitelhez striatális közepes tüskés idegsejtekben. Trends Neurosci. 2007; 30 (5): 228-235. [PubMed]
58. Gonon F. A D1 receptorok által közvetített dopamin elhúzódó és extrasinaptikus izgató hatása in vivo patkány striatumban. J Neurosci. 1997; 17 (15): 5972-5978. [PubMed]
59. Schultz W. Dopaminnal és jutalommal formális formában. Idegsejt. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Schultz W. Több dopamin funkció különböző időpontokban. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 259-288. [PubMed]
61. Schultz W. Viselkedési dopamin jelek. Trends Neurosci. 2007; 30 (5): 203-210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaéltek drogjai elsősorban növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében. Proc Natl Acad Sci USA A. 1988; 85 (14): 5274 – 5278. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Az endorfin neurotranszmissziójának stimulálása a magban felhalmozódó etanol, kokain és amfetamin által. J Neurosci. 2001; 21 (23): RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. A kokain-rezisztencia és a normál dopamin-felvétel dopamin transzporter mutánsai célozzák a kokain antagonizmust. Mol Pharmacol. 2002; 61 (4): 885-891. [PubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. A dopamin transzporterek kereskedelme pszichostimuláns tevékenységekben. Semin Cell Dev Biol. 2009; 20 (4): 411-417. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. A dopamin transzporterek kereskedelmének szabályozása intracelluláris amfetamin segítségével. Mol Pharmacol. 2006; 70 (2): 542-548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. A dopamin transzporter szerepe pszichostimulánsok, nikotin és más visszaélésszerű drogok hatására. CNS Neurol Disord kábítószercélok. 2008; 7 (5): 393-409. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamin és a beteg agy. CNS Neurol Disord kábítószercélok. 2006; 5 (1): 109-131. [PubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Diaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. A GABA (A) receptorok szerepe az etanol akut és krónikus hatásaiban: egy évtized előrehaladás. Psychopharmacology. 2009; 205 (4): 529-64. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Alacsony etanol dózisok gátolják az idegsejtek kiürülését a jóindulatú nigra, pars reticulata: GABAergikus hatás? Brain Res. 1985; 360 (1-2): 325-330. [PubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. GABAerg mechanizmusok a jóindulatú nigra pars reticulata idegsejtek aktivitásának szabályozásában. Neuroscience. 2006; 140 (4): 1289-1299. [PubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. A tonik és a fázisos etanol által indukált dopamin közötti különbség növekszik a patkányok magmag-akumulációjában. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33 (7): 1187-96. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. A dopaminválasz a nucleus carrbens mag-héja határán különbözik a magban és a héjban levő dopaminválasztól az operatív etanol önbeadás során. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33 (8): 1355-65. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Farmakogenetikai kezelések drogfüggőséghez: alkohol és opiátok. Am J kábítószer-alkoholizmus. 2008; 34 (4): 355-381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Az addiktumok farmakoterápiája. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (9): 710-726. [PubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. A dopamin-leürítés átalakítja az atommagos magokból és a ventrális pallidumból származó vetületeket, amelyek az opioidok által indukált motoros aktivitást közvetítik. J Neurosci. 1998; 18 (19): 8074-8085. [PubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. A patkányok önmagukban adják be az intravénás nikotint a dohányzás szempontjából releváns eljárás során: a dopamin antagonisták hatásai. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 2009: 2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. A dopamin receptorok genetikája és a drogfüggőség: átfogó áttekintés. Behav Pharmacol. 2009; 20 (1): 1-17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Hipotézis, miszerint a mezolimbikus dopamin (DA) kulcsszerepet játszik a visszaélés gyógyszereinek erősítő hatásai, valamint az ingesztett magatartás jutalmazó hatásainak közvetítésében. J Subst Abus Treat. 1994; 11 (3): 273-275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Az ERK / MSK1 jelátviteli út szerepe a kromatin-átalakításban és az agyi válaszok a visszaélés elleni gyógyszerekre. J Neurochem. 2009; 108 (6): 1323-1335. [PubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Egyszeri morfin adag hosszan tartó hatást gyakorolt ​​a dopamin idegsejtek aktivitására. Mol Pain. 2008; 4: 57. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Az élvezet hatásos idegtudománya: jutalom az emberekben és az állatokban. Psychopharmacology. 2008; 199 (3): 457-480. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
83. Berridge KC. A vita a dopamin jutalomban betöltött szerepéről: az ösztönző tisztesség esete. Psychopharmacology. 2007; 191 (3): 391-431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. A kokainnal szembeni különbség a C57BL / 6J és DBA / 2J egerekben. Psychopharmacology. 1998; 138 (1): 82-88. [PubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. A C57BL / 6J egerek csökkentett dopamin D3 receptor által közvetített lokomotor-gátló funkciót mutatnak a DBA / 2J egerekhez viszonyítva. Neuroscience. 2006; 143 (1): 141-153. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
86. Belej T., Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Szerotonin- és norepinefrin-felvételi helyek változásai krónikus kokain után: előtti és utóhatások. Brain Res. 1996; 736 (1-2): 287-296. [PubMed]
87. Johnson BA. A szerotonerg rendszer szerepe az alkoholizmus neurobiológiájában: a kezelés következményei. Központi idegrendszeri gyógyszerek. 2004; 18 (15): 1105-1118. [PubMed]
88. Johnson BA. Frissítés az alkoholizmus neurofarmakológiai kezeléseiről: tudományos alap és klinikai eredmények. Biochem Pharmacol. 2008; 75 (1): 34-56. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
89. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M., Lubman DI, Bradshaw JL. Függőség, kényszeres gyógyszerkeresés és a frontostriatális mechanizmusok szerepe a gátló szabályozás szabályozásában. Neurosci Biobehav rev. 2010; 35 (2): 248 – 275. [PubMed]
90. Kelley AE. A ventrális striatális rekeszek funkcionális sajátossága étvágygerjesztő viselkedésben. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 71-90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, JJ Day, Carelli RM, Wightman RM. A dopamin transzmissziónak a kokain általi fokozott javulása a magvagyon felépítésében a fázisos dopamin felszabadulási események közvetlen növekedésének tulajdonítható. J Neurosci. 2008; 28 (35): 8821-8831. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
92. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. A D-amfetamin primer megerősítésének funkcionális megoszlása ​​a medialis és az oldalsó ventrális striatum között fekszik: érvényes-e a felbukkanó mag, a héj és a szaglógumó megoszlása? J Neurosci. 2005; 25 (20): 5061-5065. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Pozitív és negatív motiváció a nucleus accumbens héjában: bivalens rostrocaudal gradiensek a GABA által kiváltott táplálkozáshoz, az íz „tetszik” / „nem tetszik” reakciói, helypreferencia / elkerülés és félelem. J Neurosci. 2002; 22 (16): 7308-7320. [PubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Day JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. A kokain-utalások ellentétes kontextusfüggő változásokat vezetnek a jutalomfeldolgozás és az érzelmi állapot között. Biol Psychiatry. 2011; 69 (11): 1067-1074. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
95. BB föld, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. A stressz diszforikus komponensét a dynorfin kappa-opioid rendszer aktiválása kódolja. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407-414. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, HL mezők. A kappa opioid receptor aktiválása a nucleus activumban gátolja a glutamát és a GABA felszabadulását különböző mechanizmusokon keresztül. J Neurophysiol. 2003; 89 (5): 2389-2395. [PubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L, Hanson GR, Kish SJ. A striatalis és a ventrális pallidum dynorfin koncentrációja jelentősen megnőtt a krónikus humán kokainhasználókban. Neuropharmacology. 2008; 55 (1): 41-46. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Az rTMS hatékony terápiás stratégia, amely felhasználható szorongásos rendellenességek kezelésére? Neuropharmacology. 2012; 62 (1): 125-134. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. A kannabiszra adott korai reakciók előre jelezik a későbbi függőséget. Arch pszichiátria. 2003; 60 (10): 1033-1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Az emberi pszichostimulánsokra adott válaszok megerősítésének előrejelzése az agy dopamin D2 receptor szintjei alapján. Am J Psychiatr. 1999; 156 (9): 1440-1443. [PubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Amfetamin által kiváltott extracelluláris dopamin, kábítószer iránti igény és újdonságkeresés: PET / [11C] raclopride vizsgálat egészséges férfiakon. Neuropsychop. 2002; 27 (6): 1027-1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. A jutalomkezelés egyéni különbségeinek genetikai alapjai, valamint a kapcsolat az addiktív viselkedéshez és a társadalmi megismeréshez. Neuroscience. 2009; 164 (1): 55-71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. A hypocretin (orexin) tartalmú neuronok több idegrendszerbe jutnak. J Neurosci. 1998; 18 (23): 9996-10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Csökkent hypocretin neuronok száma az emberi narkolepsziában. Idegsejt. 2000; 27 (3): 469-474. [PubMed]
105. Sakurai T. Az orexin (hypocretin) idegi körzete: alvás és ébrenlét fenntartása. Nat. Rev. 2007; 8 (3): 171 – 181. [PubMed]
106. Y dátum, Y Ueta, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Az orexinek, orexigén hipotalamusz peptidek kölcsönhatásba lépnek autonóm, neuroendokrin és neuroregulációs rendszerekkel. Proc Natl Acad Sci USA A. 1999; 96 (2): 748 – 753. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
107. van den Pol AN. Hipotalamikus hipokretin (orexin): a gerincvelő erős beidegzése. J Neurosci. 1999; 19 (8): 3171-3182. [PubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Az orexin-indukálta hiperlokomotációt és sztereotípiát a dopaminerg rendszer közvetíti. Brain Res. 2000; 873 (1): 181-187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Az oldalsó hipotalamikus orexin neuronok szerepe a jutalomkeresésben. Természet. 2005; 437 (7058): 556-559. [PubMed]
110. B-kesztyű, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. A hypocretin szerepe a kokain-kereső viselkedés stressz által kiváltott visszaállításának közvetítésében. Proc Natl Acad Sci USA A. 2005; 102 (52): 19168 – 19173. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Az orexinerg rendszerek közvetlen bevonása a mezolimbikus dopamin út aktiválásába és az ehhez kapcsolódó viselkedésmódokba morfin által. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398-405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. A protein-kináz C szerepe az extracelluláris dopamin szintek orexin-indukált emelkedésében és jutalmazó hatása. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537-1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, HL mezők, Bonci A. A VTA-ban az Orexin A kritikus jelentőségű a szinaptikus plaszticitás és a viselkedéshez való kokain-szenzibilizáció indukciója szempontjából. Idegsejt. 2006; 49 (4): 589-601. [PubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, B butrel, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Függőség és izgalom: a hipotalamusz peptidek alternatív szerepei. J Neurosci. 2006; 26 (41): 10372-10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Az oldalsó hipotalamusz peptid orexin bevonása a morfinfüggőségbe és megvonásba. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3106-3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. A gyors szemmozgás narkolepszia kezeléséről. Arch Neurol. 1974; 30 (1): 90-93. [PubMed]
117. AM Cason, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Az orexin / hypocretin szerepe jutalomkeresésben és függőségben: az elhízás következményei. Physiol Behav. 2010; 100 (5): 419-428. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin szükséges a kontextus orientált kokainkereséshez. Neuropharmacology. 2010; 58 (1): 179-184. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
119. Smith RJ, lásd RE, Aston-Jones G. Az orexin / hypocretin jelátvitel az orexin 1 receptoron szabályozza a cue-kiváltott kokainkeresést. Eur J Neurosci. 2009; 30 (3): 493-503. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Az orexin-1 / hypocretin-1 receptorok gátlása gátolja a yohimbin által kiváltott etanol és szacharóz visszaállítását a Long-Evans patkányokban. Psychopharmacology. 2008; 199 (1): 109-117. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. Az Snf1 kináz a Saccharomyces cerevisiae meiozisát szabályozó táplálkozási útvonalakat összeköti. Mol Cell Biol. 1998; 18 (8): 4548-4555. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Izgalom és jutalom: dichotómia orexin funkcióban. Trends Neurosci. 2006; 29 (10): 571-577. [PubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Az orexin idegsejtekben a Fos expressziója a viselkedés állapotától függ. J Neurosci. 2001; 21 (5): 1656-1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Az orexin neuronok differenciális aktiválása antipszichotikus szerekkel, súlygyarapodással összefüggésben. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6742-6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Toll L, Kilduff TS. A hypocretin / orexin és a nociceptin / orphanin FQ koordinálja a fájdalomcsillapítást stressz-indukált fájdalomcsillapító egér modelljében. J Clin Invest. 2008; 118 (7): 2471-2481. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Az agyi stressz és az izgalmi rendszerek veleszületett és gyógyszer-indukált rendellenességeinek szerepe függőségben: Összpontosítás a kortikotropint felszabadító faktorra, a nociceptin / orphanin FQ-ra és az orexin / hypocretinre. Brain Res. 2010; 1314: 145-161. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, Blaha CD. Az acetilkolin-dopamin kölcsönhatások a központi idegrendszeri rendellenességek patofiziológiájában és kezelésében. CNS Neurosci Ther. 2010; 16 (3): 137-162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I., Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. A hisztamin H (3) receptor inverz agonistája javítja az ébrenlét narkolepsziában: vizsgálatok orexin - / - egerekkel és betegekkel. Neurobiol Dis. 2008; 30 (1): 74-83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Hisztamin az idegrendszerben. Physiol Rev. 2008; 88 (3): 1183 – 1241. [PubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. A hisztamin H (3) receptor és génátírásainak részletes feltérképezése patkányagyban. Neuroscience. 2002; 114 (1): 173-193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Nagy neostriatalis interneuronok hisztaminválasza Histamián H1 és H2 receptor knock-egerekben. Brain Res Bull. 2009; 78 (4-5): 189-194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Az agyi histaminerg rendszer bevonása a függőségbe és a függőséggel kapcsolatos viselkedésekbe: átfogó áttekintés, hangsúlyozva a histaminerg vegyületek lehetséges terápiás felhasználását drogfüggőségben. Prog Neurobiol. 2010; 92 (3): 421-441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Növekedési hormon (GH) -független stimuláció az adipozitás GH szekretagógok által. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280 (1): 132-138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz, TW. Konstitutív ghrelin-receptor aktivitás jelzőpontként az étvágy szabályozásában. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (3): 113-117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. Az új szintetikus hexapeptid in vitro és in vivo aktivitásáról, amely az agyalapi mirigyben hat a specifikus növekedési hormon felszabadítására. Endokrinológia. 1984; 114 (5): 1537-1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. A Ghrelin modulálja a középsó agy dopamin idegsejtjeinek aktivitását és szinaptikus bemeneti szervezetét, miközben elősegíti az étvágyat. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-3239. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. A központi nikotin-acetilkolin receptor jelzés blokkolása enyhíti a rágcsálók ghrelin által kiváltott táplálékfelvételét. Neuroscience. 2010; 171 (4): 1180-1186. [PubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. A Ghrelin a dopamin jelátvitelt erősíti keresztbeszélgetéssel, magában foglalva a növekedési hormon szekretagóg receptor / dopamin receptor 1 altípus heterodimerek képződését. Mol Endocrinol. 2006; 20 (8): 1772-1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. A ghrelin knockout egerekben elnyomják az alkohol által kiváltott mozgásszervi stimulációt és a felhalmozódott dopamin felszabadulást. Alkohol. 2011; 45 (4): 341-347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Az alkohol jutalom követelménye a központi ghrelin jelzés. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (27): 11318 – 11323. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. A Ghrelin receptor antagonizmus enyhíti a kokain és amfetamin által kiváltott mozgásszervi stimulációt, a akumulációs dopamin felszabadulást és a kondicionált helypreferenciát. Psychopharmacology. 2010; 211 (4): 415-422. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D., Bjursell M., Perrissoud D., Engel JA, Dickson SL. A Ghrelin növeli a jutalmazott étel fogyasztását rágcsálókban. Biol rabja. 2010; 15 (3): 304-311. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin - új, biológiailag aktív peptid sertésbélből. FEBS Lett. 1983; 164 (1): 124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin és gerincfájdalmi mechanizmusok: hol állunk az 2008-ben? Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (12): 1813-1819. [PubMed]
145. Kolakowski LF Jr, O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M, Nguyen T, Kargman S, Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J, Abramovitz M, Chateauneuf A, Coulombe N , Ng G, Johnson képviselő, thai A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. A GALR2 és GALR3 klónozott humán galanin receptorok molekuláris jellemzése és expressziója. J Neurochem. 1998; 71 (6): 2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. A galaninpeptid család: receptor farmakológia, pleiotrop biológiai hatások, valamint az egészség és a betegség következményei. Pharmacol Ther. 2007; 115 (2): 177-207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R., Picciotto MR. A galanin és a galanin-szerű peptid az extracelluláris szignálhoz kapcsolódó kináz protein-kináz C-közvetített aktivációjával modulálja a neurit kinövését. Eur J Neurosci. 2006; 23 (11): 2937-2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. A galanin hatása a dopamin felszabadulásra a normotenzív és spontán hypertoniás patkányok központi idegrendszerében. Am J Hypertens. 1998; 11 (12): 1475-1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Javaslatos bizonyítékok a galanin gátló hatásairól a mezolimbikus dopaminerg neurotranszmisszióra. Brain Res. 1999; 822 (1-2): 200-209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, West CH. Annak a hipotézisnek a tesztelése, miszerint a locus coeruleus hiperaktivitás depresszióval kapcsolatos változásokat idéz elő a galanin révén. Neuropeptidek. 2005; 39 (3): 281-287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. A Galanin GAL-R1 receptor null mutáns egerek fokozott szorongásos viselkedést mutatnak a megemelt plusz labirintusban. Neuropsychop. 2003; 28 (6): 1031-1044. [PubMed]
152. Zachariou V., Parikh K, Picciotto MR. A központilag beadott galanin blokkolja a morfin hely preferenciáját az egérben. Brain Res. 1999; 831 (1-2): 33-42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R., Langel U, Wynick D., Picciotto MR. A galanin megvédi az opiátjutalom viselkedésbeli és neurokémiai összefüggéseit. Neuropsychop. 2008; 33 (8): 1864-1873. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. A mu-opioid receptor aktiválás transzkripciós plaszticitást indukál a meghosszabbított központi amygdalaban. Eur J Neurosci. 2008; 27 (11): 2973-2984. [PubMed]
155. Zachariou V., Thome J, Parikh K, Picciotto MR. A galanin-kötő helyek és a GalR1 mRNS-szintek szabályozása az egér locus coeruleus-ban krónikus morfinkezelés és a kivált morfinkivonás után. Neuropsychop. 2000; 23 (2): 127-137. [PubMed]
156. Levran O, Londono D, O'Hara K, Nielsen DA, Peles E, Rotrosen J, Casadonte P, Linzy S, Randesi M, Ott J, Adelson M, Kreek MJ. A heroinfüggőséggel szembeni genetikai érzékenység: jelölt génegyesítési tanulmány. Genes Brain Behav. 2008; 7 (7): 720-729. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
157. Narasimhaiah R., Kamens HM, Picciotto MR. A galanin hatása a kokain által közvetített kondicionált helypreferenciára és az ERK jelátvitelre egerekben. Psychopharmacology. 2009; 204 (1): 95-102. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. A galanint a PDGF-B promoter alatt kifejeződő fiatal felnőtt transzgenikus egerek viselkedési jellemzése. Regul Pept. 2005; 125 (1-3): 67-78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Orexigén peptidek és alkohol bevitel: az orexin, a galanin és a ghrelin eltérő hatásai. Alkohol Clin Exp Res. 2007; 31 (11): 1858-1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. A galanin hatásai a monoaminerg rendszerekre és a HPA tengelyre: A galaninnak a függőséggel és a stresszzel kapcsolatos viselkedésére gyakorolt ​​hatásának alapjául szolgáló lehetséges mechanizmusok. Brain Res. 2010; 1314: 206-218. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]