A szinaptikus plaszticitás szerepe a végrehajtó funkció serdülők fejlődésében (2013)

Ford Pszichiátria. 2013 március; 3(3): e238.

Megjelent online 2013 március 5. doi:  10.1038 / tp.2013.7
PMCID: PMC3625918

Absztrakt

Aa dolescent agy érését a prefrontális kéreg által közvetített végrehajtó funkció megjelenése jellemzi, pl. céltervezés, impulzív viselkedés gátlása és eltolódás. Az ingerlő érintkezések szinaptikus metszése a késői agyi érlelés morfológiai eseménye.e. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a glutamát receptor által közvetített szinaptikus plaszticitás, különösen a hosszú távú depresszió (LTD) fontos a szinaptikus kapcsolatok kiküszöböléséhez az agy fejlődésében.

Ez a felülvizsgálat megvizsgálja azt a lehetőséget (1), hogy a koraszülött korban a prefrontális kéregben a LTD mechanizmusok fokozódnak a késői fejlődő kéreg és (2) folyamatos szinaptikus metszése miatt, amely a prefrontális kéregben a fokozott szinaptikus plaszticitás kulcsfontosságú molekuláris szubsztrátot képez a végrehajtó funkció érése.

A környezeti tényezők, például az alkohol és a stressz, valamint a glutamát receptor által közvetített plaszticitás kölcsönhatásának molekuláris helyeit tekintjük figyelembe. E tényezők kiemelt negatív hatása a serdülőkorban részben annak a LTD-mechanizmusok zavarásának köszönhető, amelyek finomítják a prefrontális kortikális áramköröket, és amikor megzavarják a végrehajtó funkció normális érlelését. A kockázatvállalási magatartás csökkent prefrontális kortikális ellenőrzése tovább súlyosbíthatja az ilyen viselkedéssel kapcsolatos negatív eredményeket, mint például a függőség és a depresszió. A serdülőkor neurobiológiájához nagyobb betekintést kell biztosítani ahhoz, hogy a serdülőkorban a megnövekedett sebezhetőség molekuláris alapját teljesen megértsük az anyaggal való visszaélés és a stressz káros hatásaihoz.

Kulcsszavak: alkohol, depresszió, dopamin, hosszú távú depresszió (LTD), prefrontális kéreg, anyaghasználat

Felnőttkori végrehajtó funkció fejlesztése

A serdülőkort inkább a pubertás kezdetével kezdődő időszak, másrészt a felnőtt felelősség vállakozásával kezdjük meg.1 A megnövekedett hajlam a kockázatos magatartásokra, amely magában foglalja az alkohollal, a dohányzással, a kábítószerrel és a szexuális viselkedéssel kapcsolatos kísérleteket. Dahl1 „serdülőkorúnak” nevezte a serdülő agyat, mivel az ivarmirigy-hormonok aktívan serkentik az affektív és étvágygerjesztő magatartást, például a nemi vágyat, a megnövekedett érzelmi intenzitást és a kockázatvállalást, de az agyi rendszerek, amelyek ezeket az érzelmi és étvágygerjesztő késztetéseket szabályozzák és mérsékelik, még nem érett.

A prefrontális kéreg (PFC) közvetíti a végrehajtó funkciókat, azaz a belső irányítású viselkedést, a céltervezést és az impulzus-szabályozást, amely a racionális gondolkodás lényegét képezi, és amely az étvágyi igények leküzdésére és a kockázatvállalási magatartás ellenőrzésére szolgál.2, 3 A PFC az utolsó agyi régió, amely érett,4, 5, 6, 7 és ezért nem meglepő, hogy a frontális lebeny kapacitása a belső irányítású viselkedésre, a munkamemóriára és a szervezeti készségekre nem éri el a teljes felnőtt funkcionális kapacitást a serdülőkorig.8, 9, 10, 11, 12

Crews és mtsai.13 párhuzamokat készítettek a serdülőkor és a korai érzékszervi kritikus időszakok között, amelyek attól függnek, hogy az érzékszervi kapcsolatok fejlődnek-e, és lehetővé teszik az érlelő érzelmi kapcsolatok környezeti (érzékszervi) modulációját. Konkrétan azt javasolják, hogy a serdülőkorban a PFC áramkörök hasonló plaszticitással és környezeti tényezőkkel való reagálással rendelkezzenek, és ennek következtében fokozottan sebezhető az anyaggal való visszaélés és a stressz káros hatásai ellen.13

Ez a felülvizsgálat a fiatalkorúak fejlődését vizsgáló szakirodalmat vizsgálja, és arra összpontosít, hogy a glutamát-receptor által közvetített plaszticitás milyen szerepet játszhat a serdülőkorban a PFC áramkör érése során. Azt feltételezzük, hogy a serdülőkor a hosszú távú depresszió (LTD) fokozott aktivitásának fázisa, amely a szinaptikus eliminációra hajlamosítja, továbbá, hogy a LTD-megengedő fázis megszüntetése a felnőttkorra való átmenetet jelzi.

Végül megvizsgáljuk annak lehetőségét, hogy a visszaélés és a stressz által okozott anyagok nagyobb sebezhetősége kölcsönhatásba léphet e környezeti tényezők és a serdülőkorban hangsúlyozott plaszticitási mechanizmusok között. Az ebben a felülvizsgálatban felvetett hipotézis, míg a spekulatív, további kutatást kíván tenni a PFC serdülők fejlődésével kapcsolatos lehetséges molekuláris mechanizmusok vizsgálatára. Természetesen a szinaptikus plaszticitást sokkal kevésbé vizsgálták a PFC-ben, mint a hippocampusban; mindazonáltal a szerelési bizonyítékok arra utalnak, hogy mind a hosszú távú potencírozás (LTP), mind a LTD fontos szerepet játszik a PFC által közvetített kognitív működésben, és talán akkor is, ha zavarják a kukorica hibás működésével kapcsolatos betegségeket.14

Előrehaladó fejlődés és érzékszervi kritikus időszakok

Taz agyi vezetékek specifitása és topográfiája nem teljesen genetikailag előre programozott, hanem a fejlődő agyban előforduló dinamikus folyamatok révén jön létre. A serdülőkor a fejlődési szakaszok sorozata, amely az éretlen agyat felnőtt formájává alakítja át. A serdülők fejlődésének teljes körű megértése érdekében fontos megérteni, hogyan különbözik a korábbi preadolescent érésektől.

Azok a fejlődési mechanizmusok, amelyek figyelembe veszik a kapcsolat jelentős átalakulását, a serdülőkori kor előtt kezdődnek, azaz az 28 (PD28) szülés utáni napja előtt rágcsálókban, 9 hónapok macskákban és 3 évek nem főemlősökben.15, 16, 17 és magában foglalja a neuronok és az axonok kiemelkedő degenerációját.18, 19 Valóban, az éretlen emlősök a felnőtt ellenkezőjétől megkülönböztetik az agyterületek közötti kapcsolatok jelenlétét, amelyek nem kapcsolódnak egymáshoz az érett agyban aa felnőtt agyban elkülönített terminál mezők átfedése. Például az újszülött hörcsögökben és patkányokban a keresztezett retinocollikuláris vetületek, azaz a retina és az ipsilaterális superior colliculus (SC) között nemcsak az SC-ben a felnőtt agyhoz képest jelentősen kiterjedt területet foglalnak el, hanem az orrból is származnak. valamint az időbeli retina ganglion sejtek.20, 21, 22 A terminális kivetítések visszahúzódása ezekhez az nazális, ipsilaterálisan kiálló ganglion sejtek elvesztéséhez kapcsolódik.22 Máltalában a központi idegrendszerben a neuronok túltermelése a következő neuronális halállal egy közös mechanizmus, amelyet a fejlődő agy használ, annak biztosítására, hogy a vetítés és a fogékony neuronok megfelelő egyensúlya elérhető legyen.19, 23, 24, 25

A fejlődő agyban a degeneráció második, átható formája a degeneráció, amely az axonális kapcsolatokra korlátozódik, így a származási idegsejtek érintetlenül maradnak. Például a központi idegrendszerben a cica és a fiatal patkányok körében elterjedt kortikális callozális kiugrások a felnőtt mintázatra szorítódnak, a sejtkárosodás nélküli sejtek visszahúzásával.26, 27, 28 Az axonszám kvantitatív elemzése a főbb traktusokban alátámasztja a degeneráció e formájának nagyságát, mivel a fiatal nem humán főemlős agyban az axonok száma kétszer (optikai traktus) az 3.5 időkig (corpus callosum) a felnőtt agyban.29, 30, 31 A degeneráció mindkét formája, amely magában foglalja az idegsejtek elvesztését vagy az axonok elvesztését, szükségszerűen a kialakult szinapszisok oldódásához kapcsolódik.32 Ezek a korai fejlődési események azonban olyan időben jelentkeznek, amikor a szinapszisok összességében növekszik a sűrűségben.33, 34, 35, 36, 37, 38 A klasszikus példa vagy a korai kapcsolati átalakítás, hogy az egyetlen izomroston lévő poliauronális bemenet csökkentése egyetlen axonra, azt mutatja be, hogy a szinaptikus szám növekedhet, mivel a túlélő egyetlen axon egy sokkal bonyolultabb terminális plexust csíráz.18, 39 Hasonlóképpen, a központi idegrendszerben a nem megfelelő szinapszisok regresszióját jobban kompenzálja a megfelelő terminálmezők növekedése és terjeszkedése.40

Számos bizonyíték bizonyította, hogy a kapcsolatok átszervezése az agy egészében aktivitásfüggő, és ezért egy Hebbian mechanizmus közvetíti.41, 42, 43, 44, 45 Bár a vizuális rendszerben a kapcsolatok normális regressziója vizuális bemenet hiányában folytatódik41 a postnatalis fejlődés során létezik egy plaszticitási időszak, amely lehetővé teszi a megváltozott érzékszervi környezetekre adott újratervezést.43, 46, 47 Figyelemre méltó, hogy az érzékszervi plaszticitás kritikus periódusai ugyanabban a periódusos időszakban fordulnak elő, amelyben a kapcsolat átalakulása következik be.34, 48, 49

Serdülőkor: szinaptikus elimináció és excitációs / gátló egyensúly

A serdülõ fejlõdési szakaszhoz legkövetkezetesebben kapcsolódó érési esemény a szinaptikus sûrûség csökkenése vagy a „szinaptikus metszés”. A nem emberi főemlősök szinapszisainak kvantitatív elemzése a kortikális területeken a szinaptikus sűrűség szinkron növekedését tárta fel, amely a posztnatális 3. hónapban tetőzik, lassan csökken (10%) ~ 2 éves korig, meredekebb csökkenéssel (40%). 2.7 és 5 év között (felnőttkor).35, 36, 37, 38 Az emberi kéregben a csúcs szinaptikus sűrűség időzítése különböző régiókban oszlik meg, de a korai gyermekkori szinaptikus sűrűség csúcsmodellje, amelyet a korai (halláskéreg) vagy a középkorú serdülőkor (PFC) erős szinapszis-elimináció követ, az alapvető megállapodásban van. nem emberi főemlős vizsgálatok.4, 50 A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az emberekben a szinapszis elimináció nem ér véget a serdülőkorban, de alacsonyabb arányban folytatódik a korai felnőttkorban.51 Ezen túlmenően, a humán kéregben a szinaptikus rokon fehérjék, a synaptophysin és a posztszinaptikus sűrűségű fehérje-95 (PSD-95) hasonlóak a gyermekkori csúcsokhoz és a serdülőkorban,52 ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy a közelmúltban végzett tanulmány a szinaptikus molekulák növekvő koncentrációit tárta fel a serdülő korszakban.53 Mindazonáltal a legtöbb bizonyíték arra utal, hogy a szinaptikus metszés, mint a serdülőkorhoz kapcsolódó késői érettségi folyamat. Más fajokat kevésbé vizsgáltak, de hasonló mintázatot mutatnak. A macskában a 7th postnatalis héten a szinaptikus csúcssűrűséget figyelték meg.34 Patkányokban a közelmúlt adatai arra utalnak, hogy a PFC-ben a gerincsűrűség csúcspontja a PD31-ben található, a gerincsűrűség csökkenésével a PD 57 vagy PD60-ig, azaz korai felnőttkorban.33

A serdülőkorban a szinaptikus elimináció széles körben elterjedt a humán alanyok hosszanti mágneses rezonancia leképezésével (MRI) detektált szürkeanyag-térfogat csökkenésének. Bár a szinaptikus kapcsolat csökkenése a glialis és a neuronális folyamatok visszahúzódásával járhat együtt, a neuronális sejtek eltávolítása sokkal előbb történik a fejlődés során.54 Az emberi egyének első hosszirányú MRI-tanulmányai közül az egyik a fejlődő növekedési mintázatokat a szürke és a fehér anyag térfogatában észlelte: a fehéranyag térfogata lineárisan nőtt, amíg körülbelül 22 korig terjed, míg a frontális és parietális lebenyekben a kortikális szürkeanyag mennyisége csak a serdülőkor előtti csúcsot érte el. –10 év), majd a felnőttek mennyiségére csökkent.5 Gyermekek és serdülők keresztmetszeti tanulmányai, köztük egy közelmúltbeli nagy multicentrikus vizsgálat, szintén ellentétes mintákat mutatnak a szürke és fehér anyag esetében.55, 56, 57 Érdekes, hogy ezen korosztályban a kérgi térfogat változása a frontális és parietális lebenyekben a legjelentősebb.8, 58, 59 Valójában egy közelmúltbeli tanulmány azt jelzi, hogy van olyan progresszió, amelyben a magasabb kortikális társulási területek, mint például a PFC, utoljára mutatják a szürkeanyag mennyiségének csökkenését.7

A szinaptikus elimináció funkcionális jelentősége a serdülőkorban, bár továbbra is rejtélyes, valószínűleg az egyes neuronok és a hálózatok gerjesztő / gátló egyensúlyának kiigazítását jelenti. A hipotézis alátámasztásában a fő érv a veszteség sajátosságából következik: az ingerlő szinapszisok szelektíven degenerálódnak, míg a gátló szinapszisok kímélnek.35, 37 Még a csillogó axon boutonok elvesztése a PFC-ben, amit eredetileg gátló szinapszisok elvesztéseként értelmeztek,60 most támogatja az izgalmas bemenet eltávolítását az új fiziológiai adatok fényében.61 Ezenkívül a közelmúltbeli bizonyítékok azt mutatták, hogy a D2 dopamin receptorai interneuronokon mély érési változáson mennek keresztül a serdülőkorban.62, 63, 64 A serdülőkor előtt a D2 stimuláció nem eredményez vagy csak gyenge gátlást okoz az interneuronokra. Ugyanakkor a felnőtt állatokban a D2 receptorok stimulálása erősen ingerlő, és ezáltal az interneuronok robusztus tüzelését eredményezi, és erősen gátolja a piramissejtek célpontjait. Ennek eredményeképpen a gátlás fokozatosan növekszik a serdülőkorban az interneuronok fokozott dopamin által közvetített tüzelésével, valamint a gátló / excitáló szinapszis arány relatív növekedésével. A PFC-ben a neurofiziológiai vizsgálatok kritikus szerepet játszottak a gátló szinapszisokban az információáramlás helyi hálózatokon keresztüli közvetítésében.65, 66 Ráadásul a gyors ütemű interneuronok közvetítik a gamma-oszcillációkat, amelyek a kéregszámításhoz elengedhetetlenek a kéreg számos területén és a kognitív feldolgozásban a PFC-ben.67, 68 Tehát a gátlás és a gerjesztés helyes egyensúlya kritikusnak tűnik a normatív végrehajtó funkció szempontjából, és ellenkezőleg, az egyensúly megzavarása a pszichiátriai betegség alapvető eleme.69, 70

A szinaptikus stabilizálással és szinaptikus metszéssel kapcsolatos molekuláris mechanizmusok

A szinapszis stabilizálása és a szinapszis elimináció elsődleges szereplők a preadolescent és a serdülők fejlődésével kapcsolatos érési folyamatokban. A szinapszisok érett szinapszisokba történő átmenete az első lépés a szinapszis stabilizálásában. Az N-metil-D-aszpartát receptorok (NMDAR) nagyon korán lokalizálódnak a posztszinaptikus membránhoz, de egy érettebb szinapszisállapotra való áttérést az alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav felvétele jellemzi receptorok (AMPAR) a szinapszishoz.71, 72, 73, 74 Az AMPAR-ok expresszióját a posztszinaptikus membránon az NMDAR által közvetített hosszú távú potencírozás (LTP) indítja, amely ugyanaz a mechanizmus, amelyet eredetileg a hippocampusban írtak le a tanuláshoz és a memóriához.73, 74, 75, 76 Egy második NMDAR által közvetített folyamat, LTD, akkor keletkezik, amikor az afferens stimuláció nem képes aktiválni egy cél neuront.76 Az LTP és a LTD sok tekintetben ellentétes folyamatok, bár különféle intracelluláris jelátviteli mechanizmusokat alkalmaznak.77, 78, 79, 80 Lényegében az NMDAR-ok stimulálása indukálhat a szinapszisok aktivitásfüggő erősítését LTP-n keresztül vagy gyengülést a LTD-en keresztül, és az AMPAR beillesztése vagy a posztszinaptikus membránból történő eltávolítása a szinaptikus erő ezen változásának csatornája.81, 82 Fontos, hogy az LTP és a LTD nem csak erősíti vagy gyengíti a szinaptikus kapcsolatokat (rövidtávú plaszticitás), hanem ténylegesen kiváltja a szinapszisok (hosszú távú plaszticitás) hozzáadását vagy elvesztését még a felnőtt agyban is.83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92

Nos, mielőtt az NMDAR által közvetített LTP szerepét az érett szinaptikus kapcsolatok kialakításában felismerte, Constantine-Paton és mtsai.44 feltételezi, hogy a fejlődő agyban a kapcsolat függőségi függő átalakítása az NMDAR-ok által közvetíthető, mivel ezek a receptorok tökéletesen alkalmasak a szinkronizált pre- és posztszinaptikus aktiválás kimutatására. A növekvő bizonyítékok most alátámasztják azt az elképzelést, hogy az LTP-t és a LTD-t az elsődleges szomatoszenzoros kéregben és az elsődleges vizuális kéregben lévő szemészeti dominanciaoszlopok előállításához szükségesek, mind a thalamic bemenetek átszervezését az 4 rétegbe.49, 93, 94, 95, 96 A fejlődésben, mint a tanulásban és a memóriában, a plaszticitás kétirányú, azaz az afferens bemenetek szinkronizált aktivitása LTP-t okozhat, és ennek következtében a szinapszis érés és stabilizáció; ezzel szemben az aszinkron aktivitás csökkentheti a szinaptikus erőt a LTD-en keresztül, és előidézheti a szinapszis megszűnését.97

A közelmúltban az NMDAR változásai a korai fejlődési plaszticitás kritikus időszakaihoz kapcsolódnak. Az NMDAR alegységösszetétel az NR2B-től az NR2A domináns formáihoz viszonyul át a korai fejlődésben a vizuális és szomatoszenzoros korpuszokban.98, 99, 100 Továbbá, az NR2B NR2A-ra való áttérése durva megfelelést mutat az érzékszervi plaszticitás kritikus periódusaihoz: a kritikus időszak kezdetét az NR2A expresszió növekedése jellemzi, és a kritikus időszak vége az NR2B expresszió csökkenéséhez kapcsolódik.100, 101 Fontos, hogy a kapcsoló egy adott korhoz nincs rögzítve, de valójában késleltetheti az érzékszervi megfosztást, ami azt sugallja, hogy a tevékenységet szabályozza.93, 102, 103, 104, 105 Az NR2B-ről az NR2A receptor altípusokra való áttérés viszont az ilyen kapcsolatok érzékenységét szabályozza az NMDAR-ok stimulációjával. Például a vadászgörény elsődleges vizuális kéregében az NR2B szintek már a szemnyílásnál magasak, és az 4 rétegben az okuláris dominanciájú oszlopok plaszticitására vonatkozó kritikus időszak végén csökken, de továbbra is magasak az 2 / 3 rétegben.106 Ennek megfelelően a macska vizuális kéregben végzett fiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az 4 neuronok kortikális rétegei, de nem 2 / 3 sejtek, a kritikus periódus végén csökkentik a vizuális és spontán aktivitás érzékenységét az NMDAR antagonistával szemben.107 Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy az NR2B-ről NR2A dominanciájú receptorok közötti váltás megszünteti a tapasztalatfüggő plaszticitás kritikus periódusát a szemkörüli domináns oszlopok létrehozásához a vizuális kéregben.

Az NMDAR által közvetített LTP és LTD szintén a serdülők szinaptikus metszésének molekuláris alapját képezheti, bár nagyobb hangsúlyt fektet a LTD-re és a szinaptikus eliminációra. Hogyan tudná ugyanaz a mechanizmus két nagyon eltérő fejlődési folyamatot képviselni? Talán a serdülőkori időszak az LTP / LTD-mechanizmusok egyensúlyának széles körű elmozdulását és a szinaptikus elimináció megfelelő előfordulását jelenti a szinaptikus addíció felett. A patkány hippokampális szeletekben a megnövekedett NR2A / NR2B arány összefügg a gerinc motilitásának csökkenésével és a fokozott szinaptikus stabilizációval, ami arra utal, hogy szerepet játszik az NMDAR alegység összetételében a szinaptogenezis megállításában.108 Továbbá az NR2A állapot kevésbé kedvező az LTP-nek. Ez azért van, mert a kalcium / kalmodulin-függő protein kináz II (CaMKII), amely jól ismert szerepet játszik az LTP-ben,109, 110 az NR2B alegységhez kötődik.110, 111, 112 Ennek megfelelően a posztszinaptikus membránon az NR2B expressziója szükséges az LTP indukcióhoz, míg az NR2A szerepe az LTP-ben nem jól ismert.113, 114, 115 Továbbá, az NR2A expresszióját az NMDAR-okhoz kötődő ligandum fokozza, ezért aktivitás-modulált, míg az NR2B expresszió nem függ a korábbi aktivitástól.116 Az NR2A alegység ezért úgy gondolja, hogy felelős a szinapszisok metaplasticitásáért, azaz a későbbi szinaptikus plaszticitás valószínűségének változásáért.117, 118 Az életkorral és aktivitással az NR2A alegységek beépülnek a posztszinaptikus membránba, helyettesítve az NR2B alegységeket.116 A megnövekedett NR2A / NR2B arány az LTP indukciójának magasabb küszöbértékévé válik, és ezzel szemben egy olyan állapot, amely kedvezőbb a LTD indukciójára.118, 119

A plaszticitás szerepe a neocortexben nem olyan jól megalapozott, mint a hippocampusban. Azonban az NMDAR-közvetített LTP-t és a LTD-t leírták a vizuális neocortexben120 és több szinapszisban a PFC-ben.121, 122, 123 Nevezetesen, a metabotróp glutamát receptorok (mGluR) által közvetített LTD az NMDAR által közvetített LTD-nek az agy széles körben elterjedt területein jelentkező fő alternatívájaként fejlődött ki.124, 125, 126 ezért érdemes megfontolni a PFC-ben a szinaptikus metszés lehetséges molekuláris alapjait. Ebben a tekintetben az mGluR plaszticitását a talamokortikális szinapszisban leírták a szomatoszenzoros kéregben,127 talán azt jelzi, hogy a plaszticitás ezen formája a PFC mediodorsalis thalamic szinapszisokban is jelen van. A thalamocorticalis szinapszisban azonban az mGluR LTD elővigyázatosan csökkenti az adó kioldódását és lecsökkenti a szinaptikus aktivitást.127 Egy ilyen mechanizmus nem valószínű, hogy szinapszis veszteséget és gerinc involúciót eredményezne, és ezért nem lenne erős jelölt a serdülőkorban a szinaptikus metszésre. Ezenkívül a hippocampusban a posztszinaptikus helyeken található mGluR LTD-t nagy tüskékkel társították, amelyek sok AMPAR-t tartalmaznak.128 Ellentétben a hippocampussal, ahol a nagy gomba tüskék a többségben vannak, a vékony, filopodialis tüskék dominálnak a PFC-ben.129 Tehát jelenleg hiányoznak a PFC szinaptikus metszéssel kapcsolatos plaszticitás mGluR-re vonatkozó szilárd bizonyítékok; mindazonáltal az mGLuR-közvetített LTD-nek a prefrontális serdülők érésében való lehetséges bevonása nem diszkontálható.

A metaplasticitásnak a PFC-ben betöltött szerepéről még sok kérdésre van szükség. Mivel az NR2A altípus a szinapszisban előmozdítja a LTD-befogadó állapotot, és az LTD szinaptikus eliminációval jár együtt, érdekes lenne tudni, hogy az NR2B-NR2A kapcsoló bekövetkezik-e a PFC-ben és hogyan kapcsolódik az összekapcsolhatóságot javító szinaptikus metszéshez a viselkedés kognitív kontrolljához kapcsolódik. Ha a LTD-befogadó állapot a serdülők fejlődésének jellemzője, akkor egy ésszerű feltételezés az, hogy létezik egy további molekuláris kapcsoló, amely nagymértékben korlátozza a serdülőkorban a LTD-befogadó állapotot a felnőttkor sokkal kevésbé fogékony állapotába. Ez a kapcsoló, bár jelenleg ismeretlen, olyan állapotba alakítja át a szinapszist, amely kevésbé érzékeny az AMPAR expressziójának a posztszinaptikus membránon történő megváltozására. Tekintettel arra, hogy a szinaptikus metszés a korai felnőttkorban folytatódik, bár alacsonyabb szinten, mint a serdülőkor,33, 51 valószínűnek tűnik, hogy az átmeneti fázis fokozatosan, nem pedig hirtelen következik be, ami a harmadik évtized végére sokkal kevésbé műanyag állapotot eredményez.

A kognitív funkció és a szinaptikus plaszticitás serdülőkori fejlődése

A PFC által irányított végrehajtó funkciók hosszabb érlelési időszakot mutatnak, ami csak késő serdülőkorban érhető el.11, 130 A serdülőkorban bekövetkező volumetrikus változásokat korrelálták a jobb kognitív teljesítménygel, pl. A verbális és a térbeli memória teljesítménye pozitívan korrelál a homlokhüvelyben lévő szürke anyaggal.6 Az általános intelligencia azt is kimutatta, hogy a frontális corticalis szürkeanyag-elvékonyodás görbéjéhez viszonyul, így a kiváló intelligenciával rendelkező személyek erős korai serdülőkor növekedést mutatnak a szürkeanyag-térfogatban, amit a későbbi serdülőkorban ugyanolyan erős hígítás követ.131 Azonban a serdülőkorban túl sok kortikális elvékonyodást társítottak olyan beteg állapotokhoz, mint a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD).132 Így a szinaptikus metszés optimális szintje a felnőtt kognitív funkció normális fejlődéséhez elengedhetetlen.

Az egyik legutóbbi tanulmány az AMPAR kifejezés és a LTD szerepét az egér PFC funkciójának fejlesztésében foglalkozott. Vazdarjanova és mtsai.133 olyan transzgénikus egeret használt, amely túlnyomóan expresszálja a calcyont, egy olyan fehérjét, amely közvetíti az aktivitásfüggő AMPAR internalizációt, és megállapította, hogy az egér élettartama alatt a calcyon túlzott expressziója jelentősen rontotta a kontextusbeli félelem kihalását (CFE) és a munkamemória kapacitását, mindkettőt függ a normál PFC funkciótól. A megbeszélés szempontjából leginkább a serdülőkor volt a kritikus időszak ezeknek a hiányoknak a előállításához. Amikor a túlzott kifejezést kifejezetten elnémították a serdülő korszakban, a normál CFE funkció megmentésre került.133 Ezeknek a megállapításoknak az egyik lehetséges magyarázata, hogy az AMPAR internalizálása és a kapcsolódó funkciók, mint például a LTD érzékenyebbek a serdülőkor szabályozására, és ez a szabályozás ki van kapcsolva, vagy legalábbis nagymértékben csökken a felnőtt agyban. Az, hogy a serdülőkorban a túlzott aktivitás a megváltozott szinaptikus számra fordul-e a PFC-ben vagy máshol, jelenleg nem ismert. Érdekes azonban, hogy a skizofrénia, a neuronfejlődési betegség, amelyben a PFC szürkeáram-hiányok kiemelkedőek, felfelé szabályozott calcyon-expressziót találtak.134, 135, 136

A PFC-ben a szinaptikus plaszticitás nagymértékben modulálódik a dopamin-receptor, különösen a D1-receptor által.14, 122, 137 Ez nem meglepő, mivel a D1 receptor stimulációja kimutatta, hogy az AMPAR foszforilációját idézi elő, ami elősegíti ezen receptorok kereskedelmét a külső membránnal.138, 139 A D1 receptor tehát stratégiai helyzetben van ahhoz, hogy az AMPAR szinaptikus expressziójában és végül szinaptikus szilárdságban és / vagy számban változzon. A felnőtt nem humán főemlősökben az amfetamin hosszú távú szenzibilizáló kezelési rendje csökkenti a gerincsűrűséget a PFC piramissejtjein, és káros hatással van a munkamemória teljesítményére.140 Ezen túlmenően ezek a hatások a D1 receptorban bekövetkezett változásokból adódnak, mivel mind a kognitív, mind a morfológiai hatások a PFC piramis neuronokra D1 antagonistával történő hosszú távú kezeléssel megfordíthatók.141 Ha az AMPAR által közvetített LTD expresszió a serdülőkorban nagyobb érzékenységű a modulációra, akkor a D1 receptor stimulált interferenciát a serdülőkorban növelni lehet, ami túlzott következményeket eredményez a szinapszisban. Egyéb ismert szinaptikus plaszticitás modulátorok, pl. D2,139 muszkarin,142 és kannabinoid143 hasonlóan megnövekedett hatásfokot mutatott ki a serdülőkorban.

A serdülőkor sérülékenysége a környezeti tényezőkkel szemben

A serdülőkort a kiemelt lehetőség és a fokozott sebezhetőség időszakaként írták le.1 Régóta felismerték, hogy az anyaggal való visszaélés korai kezdete a problémás kábítószer-használat későbbi életkorban való nagyobb hajlamával jár.144, 145, 146, 147 Az utóbbi években kimutatták, hogy a serdülőkori plaszticitás időtartama időben korrelál a függőséggel szembeni legnagyobb sebezhetőséggel.148 Néhányan azt állították, hogy a függőség konzisztensek a tanulás és a memória útjai rosszul alkalmazkodó módon,149, 150 az a kérdés, hogy miért függ a szenvedélybetegség a serdülőkorban, mint a felnőttkorban, megválaszolatlan marad. A serdülőkorban a mentális betegségek kialakulása is előfordul, mint például a serdülőkorban, különösen a nőknél a depresszió mértéke,151 és a pszichózis prodromális fázisa, ideértve a korai szkizofrénia, a serdülőkor ablakai felszínét.152 Annak ellenére, hogy a serdülők nagyobbak és erősebbek, mint a fiatalabb gyermekek, a gyermekkori halálozási arány több mint a gyermekkori növekedés, főként a balesetek, az öngyilkosság, az anyaghasználat és az étkezési zavarok miatt.1

A serdülőkorban az egyik leggyakrabban vizsgált környezeti hatás az alkoholfogyasztás. Felnőtteknél az agyi toxicitást a krónikus alkoholfogyasztás következményeként dokumentálták: a kéregszürke szürke hígítása a legjelentősebb a PFC-ben153 és a neuronális és a glia-sűrűség változásaihoz kapcsolódik mind az orbitofrontálisan154 és kiemelkedő frontális cortices.155 Aggasztó módon az alkoholfogyasztás káros hatásai úgy tűnik, hogy a serdülőkorban megnő. Emberi vizsgálatok azt mutatták, hogy a memóriafunkció károsodása a fiataloknál (21 – 24 korban) még akut expozíció után is kifejezettebb, mint az idősebb (25 – 29 korúak).156 Serdülőkorú patkányokban az etanol adagolása szelektíven rontja a térbeli memóriát, míg a felnőtt patkányokat ugyanazok a dózisok nem befolyásolják.157 Ezen túlmenően, a patkányok etanol-fogyasztása, amely szimulálja a ivóvíz-fogyasztást, a serdülőknél szélesebb körben elterjedt patológiát eredményez, mint a felnőtteknél.158

A serdülőkorban az alkohollal szembeni fokozott sebezhetőség alapja kétségtelenül összetett, és több neurotranszmitter rendszerrel való interakciót is magában foglal.159 Ami a neuroplasztikát illeti, az alkohol jól dokumentált hatásai vannak a glutamát rendszerre. Akut módon az etanol gátolja az NMDAR neurotranszmissziót, míg a hosszú távú expozíció az NMDAR jelátvitel homeosztatikus felszabályozását eredményezi.159, 160 Egyre több bizonyíték van arra, hogy az etanol nagyobb hatással van a glutamát neurotranszmisszióra a serdülőkorban, mint a későbbi életkorban. Az etanolos expozíció kis adagokban serdülő patkányokban az NMDAR által közvetített EPSC-k gátlásával jár a hippocampus CA1 régiójában, míg nagy adagok szükségesek az EPSC-k gátlásához felnőttekben.161 Az etanol blokkolja az LTP-t a hippocampus CA1 neuronjaiban is serdülőkben, de nem felnőtt patkányokban.162 Így még a serdülőkorban is az akut alkoholfogyasztás megzavarhatja a hebbi plaszticitás mechanizmusait, és a serdülőkorban a krónikusabb alkoholfogyasztás a glutamát neurotranszmisszió homeosztatikus felépítését idézheti elő, ami hosszú távú változásokat eredményezhet a szinapszisszámban és a dendritikus gerinc morfológiában.160 A szinaptikus aktivitás homeosztatikus szabályozása, azaz a szinapszisok teljes populációján belüli szinaptikus skálázás növelése vagy csökkentése szintén az AMPAR receptorok fokozott vagy csökkent expressziójának közvetítésével jön létre a posztszinaptikus membránon.163 Ez arra utal, hogy a fejlődési plaszticitás és a homeosztatikus plaszticitás közötti kölcsönhatás lehetséges helye, mivel mindkettő az AMPAR-ok kereskedelmét foglalja magában. Továbbá, a homeosztatikus plaszticitás helyszínei a vizuális és szomatoszenzoros korpusok kritikus időszakaiban plaszticitást mutató laminnal korrelálnak, ami arra utal, hogy a kiválasztott áramkörök fokozott sérülékenysége a fejlődés különböző fázisaiban lehetséges.163 Ha a serdülőkorban a szinaptikus plaszticitás elsősorban a vezetői feldolgozást közvetítő neurális áramkörben fordul elő, akkor a szinaptikus plaszticitás megszakítása ebben az időben tartós hiányt eredményezhet az érzelmek, a logikai gondolkodás és az impulzivitás gátlásában. Ez a végrehajtó kontroll hiánya súlyosbíthatja az addiktív tendenciákat és súlyosabb alkoholizmust eredményezhet.

A serdülők agya is jobban reagál a stresszre, mint a felnőtt agy164 és ennek következtében érzékenyebb lehet a depresszióra.151 Az alkohollal összefüggő hatásokhoz hasonlóan, amelyek az agy legkülönbözőbb területeitől függhetnek, egy újabb tanulmány kimutatta, hogy a szexuális bántalmazás hatásai, feltehetően a visszaéléssel kapcsolatos stressz, különböző agyi patológiát eredményez gyermekkorban és serdülőkorban.165 Nevezetesen, a frontális szürkeanyag-térfogat-hiány hiánya leginkább felnőtteknél jelentkezett, akik 14 – 16 korában szexuális bántalmazást tapasztaltak.165

A PFC-ben a kognitív funkcióra gyakorolt ​​stresszhatást közvetítő és moduláló idegi útvonalak monoamin jelátvitelt jelentenek.164 Figyelembe véve a dopamin neurotranszmisszió jelentőségét a stressz közvetítésében, a PFC dopamin beidegzésének kialakulása a késői érés során betekintést nyújthat a stressz fokozott érzékenységébe ebben a korban. A nem humán főemlősökben a középső PFC-rétegek dopamin beidegzése a pubertás kezdetéhez közeledik, majd gyorsan csökken a felnőttek szintjére, míg más rétegek beidegzése stabil a posztnatális időszak alatt.166 A D1 receptor szintje szintén a felnőttkori szintek csúcsát és csökkenését jelenti a pubertás elején.167 Ezek a megállapítások, amelyek arra utalnak, hogy a felnőtt D1 receptor mintázat elején elérik, nem tűnik úgy, hogy támogatják a dopamin szerepét a serdülőkorban a plaszticitás fokozásában. A rágcsáló prefrontális kéregben azonban a sejtspecifitást megfigyelték a D1 receptorok eloszlásában piramissejt neuronokkal, de nem interneuronokkal, ami a D1 receptorok magasabb szintjét fejezi ki serdülőkorban, mint felnőttkorban.168 Ezek a rágcsálók adatai arra utalnak, hogy a D1 receptor expressziójának változása fokozhatja a dopamin jelátvitelét a serdülőkorban, és ezzel nagyobb kritikus időszakban a plaszticitást eredményezi. A hiteles alternatív magyarázat azonban az, hogy a serdülőkorban a LTD-fogékony állapot érzékenyebb a modulátorokra, mint a dopamin, és a kritikus különbségek megtalálhatók a glutamát receptor által közvetített szinaptikus plaszticitás mechanizmusában a felnőttkorban.

Klinikai megfontolások

A serdülőkorban a szinaptikus metszés molekuláris alapjainak meghatározása széles körű klinikai következményekkel járhat. Ha az NMDA-közvetített LTD-t bizonyítottan alátámasztják a kapcsolat csökkenését, akkor az LTD-folyamatokkal kapcsolatos intracelluláris utak, beleértve az AMPAR-internalizációt közvetítő folyamatokat is, célozhatók a túlzott szinaptikus metszés csökkentésére olyan betegségekben, mint a skizofrénia és az ADHD. Mivel a D1 receptor a szinaptikus plaszticitás kulcsmodulátora a PFC-ben, és még a plaszticitás polaritását is meghatározhatja, azaz a magas dopaminszint előrejelezheti a prefrontális szinapszisokat az LTP felett,137 a dopaminerg antagonistákkal vagy az intracelluláris dopamin jelátvitelt célzó gyógyszerekkel történő kezelés szintén hasznos lehet a túlműködő LTD mechanizmusok csökkentésében. Ugyanezen vonalak mentén a D1-receptorra vagy annak jelátviteli útjaira ható gyógyszerek javíthatják a depresszió kockázatának kitett személyek serdülőkorának a stressz hatását. Hasonlóképpen a glutamát receptorok, köztük az mGluR-ek, \ t126 a kábítószer- és alkohol-függőségben felveti annak a lehetőségét, hogy a glutamát-jelzés farmakológiai célzása potenciálisan csökkenti a serdülőkorban az anyaggal való visszaélés hosszú távú következményeit. Ugyanígy, hogy a törékeny X-szindrómában a rendellenes mGluR5-mechanizmusok felfedezése új terápiás megközelítéseket eredményezett e betegség kezelésére,169, 170, 171 a prefrontális kéreg serdülők érlelésének molekuláris szubsztrátjaihoz való jobb betekintés hasonló újszerű gyógyszerfejlesztéshez vezethet a rendellenes serdülők fejlődésével kapcsolatos rendellenességek és környezeti expozíciók esetében.

Következtetések

A serdülő korszak az az idő, amikor a csatlakozás finomítása megteremti a PFC megfelelő excitációs / gátló egyensúlyát, és ez a kritikus időszak a végrehajtó működés normál érleléséhez. A serdülőkortól azt feltételezzük, hogy a LTD által vezérelt szinaptikus metszés nagy sebességgel történik a magasabb kognitív funkciókat szabályozó régiókban, mint a PFC. Továbbá a felnőttkorra való áttérés feltételezhető, hogy a szinapszisban bekövetkező változások jelzik, hogy az érett idegsejt kevésbé érzékeny az AMPAR internalizációra, kevésbé valószínű, hogy átesik a LTD-re, és így kevésbé valószínű, hogy a szinaptikus kapcsolatok visszahúzódnak.

Köszönetnyilvánítás

Köszönöm Dr. Keith Youngnak a kézirat és a hasznos megjegyzések előzetes benyújtását.

Megjegyzések

A szerző nem jelenthet összeférhetetlenséget.

Referenciák

  • Dahl RE. A serdülők agyi fejlődése: sebezhetőség és lehetőség. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 1-22. [PubMed]
  • Goldman-Rakic ​​PS. A prefrontális kéreg áramköre és a reprezentációs tudás szabályozásaA Plum F, Moutcastle V, (szerk.)Fiziológiai kézikönyv repülés. 5Amerikai fiziológiai társadalom: Bethesda, MD; 373-417.4171987.
  • Fuster JM. Frontális lebeny és kognitív fejlődés. J Neurocytol. 2002;31: 373-385. [PubMed]
  • Huttenlocher PR, Dabholkar AS. A szinaptogenezis regionális különbségei az emberi agykéregben. J Comp Neurol. 1997;387: 167-178. [PubMed]
  • Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NE, Castellanos FX, Liu H, Zijdenbos A és mtsai. Agyfejlődés gyermekkorban és serdülőkorban: Egy hosszirányú MRI vizsgálat. Nature Neurosci. 1999;2: 861-863. [PubMed]
  • Sowell ER, Delis D, Stiles J, Jernigan TL. Javított memóriafunkció és frontális lebenyérés a gyermekkor és a serdülőkor között: strukturális MRI vizsgálat. J Internatl Neuropsychol Soc. 2001;7: 312-322. [PubMed]
  • Gotay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC és mtsai. Az emberi kortikális fejlődés dinamikus feltérképezése gyermekkorban a korai felnőttkorban. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 8174-8179. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Sowell ER, Trauner DA, Gamat A, Jernigan TL. Kortikális és szubkortikális agyi struktúrák fejlődése gyermekkorban és serdülőkorban: strukturális MRI vizsgálat. A Med Child Neurol kifejlesztése. 2002;44: 4-16. [PubMed]
  • De Luca DR, Wood SJ, Anderson V, Buchanan JA, Proffitt TM, Mahony K és mtsai. Normál adatok a CANTAB-tól. I: Funkció fejlesztése az élettartam alatt. J Clin Exp Neuropsychol. 2003;25: 242-254. [PubMed]
  • Luna B, Garver KE, Urban TA, Lazar NA, Sweeney JA. A kognitív folyamatok érése a késői gyermekkortól a felnőttkorig. Gyermek fejlesztése. 2004;75: 1357-1372. [PubMed]
  • Luciana M, Conklin HM, Hooper CJ, Yarger RS. A nem verbális munkamemória és a kontrollfolyamatok fejlesztése a serdülőkben. Gyermek fejlesztése. 2005;76: 697-712. [PubMed]
  • A legjobb JR, Miller PH. A végrehajtó funkció fejlődési perspektívája. Gyermek fejlesztése. 2010;81: 1641-1660. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • F, He J, Hodge C. Felnőttkori kérgi fejlődés: A függőség kritikus időszakának kritikus időszaka. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 189-199. [PubMed]
  • Goto Y, Yang CR, Otani S. Funkcionális és diszfunkcionális szinaptikus plaszticitás a prefrontális kéregben: szerepek a pszichiátriai rendellenességekben. Biol Psychiatry. 2010;67: 199-207. [PubMed]
  • Spear LP. Serdülők agyfejlődése és állati modelljei. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 23-26. [PubMed]
  • Plant TM. A postnatalis herék szerepének vizsgálata a gonadotropin szekréciójának a hím rhesus majomban (Macaca mulatta) történő ontogének meghatározásában Endocrinol. 1985;116: 1341-1350. [PubMed]
  • Butterwick RF, McConnell M, Markwell PJ, Watson TD. Az életkor és a szex hatása a plazma lipid- és lipoprotein-koncentrációjára és a kapcsolódó enzimaktivitásokra macskákban. Am J Vet Res. 2001;62: 331-336. [PubMed]
  • Purves D, Lichtman JW. A fejlődő idegrendszerben a szinapszisok kiküszöbölése. Science. 1980;210: 153-157. [PubMed]
  • Cowan WM, Fawcett JW, O'Leary DDM, Stanfield BB. Regresszív események a neurogenezisben. Science. 1984;225: 1258-1265. [PubMed]
  • Land PW, Lund RD. A patkány kereszteződés nélküli retinotectalis útvonalának alakulása és kapcsolata a plaszticitási vizsgálatokkal. Science. 1979;205: 698-700. [PubMed]
  • Frost DO, So KF, Schneider GE. A retinális projekciók szíriai hörcsögökben történő postnatalis fejlődése: Egy autoradiográfiai és anterográd degenerációs technikával végzett vizsgálat. Neuroscience. 1979;4: 1649-1677. [PubMed]
  • Insausti R, Blackemore C, Cowan WM. Ganglion sejthalál az ipsilaterális retino-kollikuláris vetítés során aranyhörcsögben. Nature. 1984;308: 362-365. [PubMed]
  • Williams RW, Herrup K. A neuronszám ellenőrzése. Ann Rev Neurosci. 1988;11: 423-453. [PubMed]
  • Williams RW, Rakic ​​P. Neuronok eltávolítása a rhesusmajom laterális geniculáris sejtjeiből a fejlődés során. J Comp Neurol. 1988;272: 424-436. [PubMed]
  • Lotto RB, Asavartikra P, Vail L, Ár DJ. A célból származó neurotróf faktorok szabályozzák az előrehaladott idegsejtek halálát a trófiai követelmények megváltozása után. J Neurosci. 2001;21: 3904-3910. [PubMed]
  • Innocenti GM. Az axonok növekedése és átalakítása a vizuális callozális kapcsolatok kialakításában. Science. 1981;212: 824-827. [PubMed]
  • O'Leary DDM, Stanfield BB, Cowan WM. Bizonyíték arra, hogy a callosális vetület eredetsejtjeinek korai posztnatális korlátozása inkább az axonális kollaterálisok megszüntetéséből fakad, mintsem az idegsejtek halálából. Brain Res. 1981;1: 607-617. [PubMed]
  • Ivy GO, Killackey HP. Ontogenetikai változások a neokortikális neuronok vetületeiben. J Neurosci. 1982;2: 735-743. [PubMed]
  • Rakic ​​P, Riley KP. A retina axonok túltermelése és eltávolítása a magzati rhesus majomban. Science. 1983;219: 1441-1444. [PubMed]
  • LaMantia AS, Rakic ​​P. Axon túltermelés és elimináció a fejlődő rhesus majom corpus callosumában. J Neurosci. 1990;10: 2156-2175. [PubMed]
  • LaMantia AS, Rakic ​​P. Axon túltermelés és elimináció a fejlődő rhesus majom elején. J Comp Neurol. 1994;340: 328-336. [PubMed]
  • Campbell G, Shatz CJ. Az azonosított retinogén hatású axonok által képződő szinapszisok a szembemenet szegregációja során. J Neurosci. 1992;12: 1847-1858. [PubMed]
  • Gourley SL, Olevska A, Sloan Warren M, Taylor JR, Koleske AJ. Az Arg kináz szabályozza a prefrontális dendritikus gerinc finomítást és a kokain által kiváltott plaszticitást. J Neurosci. 2012;32: 2314-2323. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Cragg BG. A szinapszisok fejlődése a macska vizuális rendszerében. J Comp Neurol. 1972;160: 147-166. [PubMed]
  • Rakic ​​P, Bourgeois JP, Eckenhoff MF, Zecevic N, Goldman-Rakic ​​PS. A szinapszisok egyidejű túltermelése a főemlőséreg különböző régióiban. Science. 1986;232: 232-235. [PubMed]
  • Zecevic N, Bourgeois JP, Rakic ​​P. A szinaptikus sűrűség változása a rhesus majom motoros kéregében a magzati és a szülés utáni élet során. Brain Res. 1989;50: 11-32. [PubMed]
  • Bourgeois JP, Rakic ​​P. A szinaptikus sűrűség változása a makákó majom elsődleges vizuális kéregében a magzati és a felnőtt stádium között. J Neurosci. 1993;13: 2801-2820. [PubMed]
  • Bourgeois JP, Goldman-Rakic ​​PS, Rakic ​​P. Synaptogenesis a rhesus majmok prefrontális kéregében. Cereb Cortex. 1994;4: 78-96. [PubMed]
  • Redfern PA. Neuromuszkuláris átvitel újszülött patkányokban. J Physiol. 1970;209: 701-709. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Sretavan D, Shatz CJ. Az egyes retinogén hatású axonok prenatális fejlődése a szegregáció időszakában. Nature. 1984;308: 845-848. [PubMed]
  • Changeux JP, Danchin A. A fejlődő szinapszisok szelektív stabilizálása a neuronális hálózatok specifikációjának mechanizmusaként. Nature. 1976;264: 705-712. [PubMed]
  • Stryker MP, Harris WA. A binokuláris impulzus blokád megakadályozza az okuláris dominancia oszlopok kialakulását macska vizuális kéregben. J Neurosci. 1986;6: 2117-2133. [PubMed]
  • Shatz CJ, Stryker képviselő. Szem dominancia a macska vizuális kérgének IV. Rétegében és a monokuláris depriváció hatása. J Physiol. 1978;281: 267-283. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Constantine-Paton M, Cline HT, Debski E. Mintás aktivitás, szinaptikus konvergencia és az NMDA receptor a vizuális útvonalak kialakításában. Ann Rev Neurosci. 1990;13: 129-154. [PubMed]
  • Shatz CJ. Impulzusaktivitás és a kapcsolatok mintázata a központi idegrendszer kialakulása során. Neuron. 1990;5: 745-756. [PubMed]
  • Hubel H, Wiesel TN, LeVay S. Az okuláris dominanciájú oszlopok plaszticitása a majom striatális kéregében. Philos Trans Roy Soc Lond. Ser B Biol Nerv Syst. 1977;278: 377-409. [PubMed]
  • LeVay S, Wiesel TN, Hubel DH. Szem domináns oszlopok kialakulása normál és vizuálisan megfosztott majmoknál. J Comp Neurol. 1980;191: 1-51. [PubMed]
  • Hubel DH, Wiesel TN. Az egyoldalú szemzárás fiziológiai hatásaira való hajlamosodási időszak a cica. J Physiol. 1970;206: 419-436. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Foeller E, Feldman DE. A szomatoszenzoros kéreg fejlődési plaszticitásának szinaptikus alapja. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 89-95. [PubMed]
  • Huttenlocher PR. Szinaptikus sűrűség az emberi frontális kéregben - Fejlődési változások és az öregedés hatása. Brain Res. 1979;163: 195-205. [PubMed]
  • Petanjek A, Judas M, Simic G, Roko Rasin M, Uylings HBM, Rakic ​​P és mtsai. A szinaptikus tüskék rendkívüli neotenye a humán prefrontális kéregben. Proc Nat Acad Sci USA. 2011;108: 13281-13286. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Glantz LA, Gilmore JH, Hamer RM, Lieberman JA, Jarskog LF. Synaptophysin és postsynaptikus sűrűségű fehérje 95 a humán prefrontális kéregben a terhesség közepétől a korai felnőttkorig. Neuroscience. 2007;149: 582-591. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Webster MJ, Elashoff M, Weickert CS. Az emberi élet első évtizedében a kortikális szinaptikus növekedés domináns molekuláris bizonyítéka. Internat J Neurosci fejlesztése. 2011;29: 225-236. [PubMed]
  • Finlay BL, Slattery M. Helyi különbségek a korai sejthalál mennyiségében a neocortexben a felnőtt helyi specializációkat jelzik. Science. 1983;219: 1349-1351. [PubMed]
  • Pfefferbaum A, Mathalon DH, Sullivan EV, Rawles JM, Zipursky RB, Lim KO. Kvantitatív mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat az agy morfológiájának változásairól a gyermekkortól a késő felnőttkorig. Arch Neurol. 1994;51: 874-887. [PubMed]
  • Reiss AL, Abrams MT, Singer HS, Ross JL, Denckla MB. Agyfejlődés, nemek és IQ gyermekeknél: volumetrikus képalkotó vizsgálat. Brain. 1996;119: 1763-1774. [PubMed]
  • Brain Development Cooperative Group Az 4-tól 18-ig terjedő népesség alapú normál minta teljes és regionális agyi volumene: A normális agyfejlődés NIH MRI vizsgálata. Cereb Cortex. 2012;22: 1-12. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Jernigan TL, Trauner DA, Hesselink JR, Tallal PA. Megfigyelték az emberi cerebrum érését in vivo serdülőkorban. Brain. 1991;114: 2037-2049. [PubMed]
  • Sowell ER, Thompson PM, Holmes CJ, Batth R, Jernigan TL, Toga AW. A gyermekkori és a serdülőkor közötti, az életkorral kapcsolatos változások lokalizálása az agyi struktúrában statisztikai parametrikus leképezéssel. NeuroImage. 1999;9: 587-597. [PubMed]
  • Anderson SA, Classey JD, Conde F, Lund JS, Lewis DA. A piramisos neuron dendrites tüskék és parvalbumin-immunreaktív csillár neuron axon terminálok szinkronikus fejlődése a majom prefrontális kéreg II. Rétegében. Neuroscience. 1995;67: 7-22. [PubMed]
  • Woodruff AR, Anderson SA, Yuste R. A csillársejtek rejtélyes funkciója. Első Neurosci. 2010;4: 201. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gorelova N, Seamans JK, Yang CR. A patkány prefrontális kéregben gátló hatást kifejtő, gyors spikáló interneuronok dopamin aktiválásának mechanizmusai. J Neurophysiol. 2002;88: 3150-3166. [PubMed]
  • Tseng KY, O'Donnell P. D2 dopamin receptorok GABA komponenst toboroznak a gerjesztő szinaptikus átvitel csillapítására felnőtt patkány prefrontális kérgében. Szinapszis. 2007;61: 843-850. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Tseng KY, O'Donnell P. A prefrontális kortikális interneuronok dopamin modulációja a serdülőkorban. Cereb Cortex. 2007;17: 1235-1240. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Rao SG, Williams GV, Goldman-Rakic ​​PS. A szomszédos interneuronok és piramissejtek egyirányú elforgatása a munkamemória során: Bizonyíték a mikrokollektoros szervezetről a PFC-ben. J Neurophsyiol. 1999;81: 1903-1916. [PubMed]
  • Constantinidis C, Williams GV, Goldman-Rakic ​​PS. A gátlás szerepe az információ időbeli áramlásának alakításában a prefrontális kéregben. Nat Neurosci. 2002;5: 175-180. [PubMed]
  • Cho RY, Konecky RO, Carter CS. A skizofrénia frontális corticalis γ szinkroniájának és kognitív kontrolljának károsodása. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103: 19878-19883. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Fries P. Neuronális gamma-sáv szinkronizálás, mint a kortikális számítás alapvető folyamata. Ann Rev Neurosci. 2009;32: 209-224. [PubMed]
  • Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Kortikális gátló neuronok és skizofrénia. Nat Rev Neurosci. 2005;6: 312-324. [PubMed]
  • O'Donnell P. A kortikális diszinhibíció serdülőkori kezdete skizofrénia esetén: Állatmodellek betekintése. Schizophr bika. 2011;37: 484-492. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wu G, Malinow R, Cline HT. A központi glutamaterg szinapszis érése. Science. 1996;274: 972-976. [PubMed]
  • Durand GM, Koyalchuk Y, Konnerth A. Hippocampus kifejlődésének hosszú távú potenciálása és funkcionális szinapszis indukciója. Nature. 1996;381: 71-75. [PubMed]
  • Isaac JT, Crair MC, Nicoll RA, Malenka RC. Csendes szinapszisok a thalamocoritcal bemenetek fejlesztése során. Neuron. 1997;18: 269-280. [PubMed]
  • Zhu JJ, Esteban JA, Hayashi Y, Malinow R. Postnatalis szinaptikus potenciáció: a GluR4-kontamináló AMPA receptorok spontán aktivitással történő szállítása. Nat Neurosci. 2000;3: 1098-1106. [PubMed]
  • Liao D, Hessler NA, Malinow R. A posztszinaptikusan csendes szinapszisok aktiválása a hippokampális szelet CA1 régiójában a párosítás által indukált LTP-ben. Nature. 1995;375: 400-404. [PubMed]
  • Dudek SM, Bear MF. Hippocampus CA1 területén hosszú távú depresszió és az N-mety-D-aszpartát receptor blokád hatása. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89: 4363-4367. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Barria A, Muller D, Derkach V, Griffith LC, Soderling TR. Az AMPA-típusú glutamát receptorok szabályozó foszforilációja CaM-Kii segítségével a hosszú távú potencírozás során. Science. 1997;276: 2042-2045. [PubMed]
  • Leonard AS, Lim IA, Hemsworth DE, Horne MC, Hell JW. A kalcium / kalmodulin-függő protein kináz II az N-metil-D-aszpartát receptorhoz kapcsolódik. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96: 3239-3244. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Lee HK, Kameyama K, Huganir RL, Bear MF. Az NMDA az AMPA receptorok GluR1 alegységének hosszú távú szinaptikus depresszióját és defoszforilációját indukálja a hippocampusban. Neuron. 1998;21: 1151-1162. [PubMed]
  • Lee HK, Barbarosie M, Kameyama K, Bear MF, Huganir RL. Különböző AMPA receptor foszforilációs helyek szabályozása kétirányú szinaptikus plaszticitás során. Nature. 2000;405: 955-959. [PubMed]
  • Malenka RC. Szinaptikus plaszticitás a hippocampusban: LTP és LTD. Sejt. 1994;79: 535-538. [PubMed]
  • Malinow R, Malenka RC. AMPA-receptor-kereskedelem és szinaptikus plaszticitás. Ann Rev Neurosci. 2002;25: 103-126. [PubMed]
  • Maletic-Savatic M, Malinow R, Svoboda K. Gyors dendritikus morphogenezis CA1 hippokampális dendritekben szinaptikus aktivitással indukálva. Science. 1999;283: 1923-1927. [PubMed]
  • Engert F, Bonhoeffer T. Dendritikus gerincváltozások hippokampális szinaptikus plaszticitással. Nature. 1999;399: 66-70. [PubMed]
  • Toni N, Buchs PA, Nikonenko I, Bron CR, Muller D. LTP elősegíti a több gerinc szinapszis kialakulását egyetlen axon terminál és egy dendrit között. Nature. 1999;402: 421-425. [PubMed]
  • Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GC, Kasai H. Egyetlen dendritikus tüskékben a hosszú távú potencírozás strukturális alapja. Nature. 2004;429: 761-766. [PubMed]
  • Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. Kétirányú aktivitásfüggő morfológiai plaszticitás a hippokampális neuronokban. Neuron. 2004;44: 759-767. [PubMed]
  • Zhou Q, Homma KJ, Poo MM. A hippocampális szinapszisok hosszú távú depressziójához kapcsolódó dendritikus tüskék zsugorodása. Neuron. 2004;44: 749-757. [PubMed]
  • Tominaga-Yoshino K, Kondo S, Tamotsu S, Ogura A. A protein-kináz A ismétlődő aktiválása lassú és tartós szaporodást okoz a szinaptogenezissel a tenyésztett hippocampusban. Neurosci Res. 2002;44: 357-367. [PubMed]
  • Shinoda Y, Kamikubo Y, Egashira Y, Tominaga-Yoshino K, Ogura A. Az mGluR-függő LTD ismétlődése lassan fejlődő szinaptikus erő csökkenését eredményezi a szinaptikus eliminációval együtt. Brain Res. 2005;1042: 99-107. [PubMed]
  • Kamikubo Y, Egashira Y, Tanaka T, Shinoda Y, Tominaga-Yoshino K, Ogura A. Tartós szinaptikus veszteség a LTD ismételt indukciója után: függetlenség a LTD indukció eszközeihez. Eur J Neurosci. 2006;24: 1606-1616. [PubMed]
  • Bastrikova N, Gardner GA, Reece JM, Jeromin A, Dudek SM. A szinapszis elimináció a hippokampális neuronok funkcionális plaszticitásával jár. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105: 3123-3127. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Crair MC, Malenka Kritikus időszak a talamokortikális szinapszisok hosszú távú potencírozására. Nature. 1995;375: 325-328. [PubMed]
  • Allen CB, Celikel T, Feldman DE. Az érzékszervi depriváció okozta hosszú távú depresszió a kérgi térkép plaszticitása során in vivo. Nat Neurosci. 2003;6: 291-299. [PubMed]
  • Lu HC, She WC, Plas DT, Neumann PE, Janz R, Crair MC. Az I adenilil-kláz szabályozza az AMPA receptor-kereskedelmet az egér kérgi „hordó” térképének fejlesztése során. Nat Neurosci. 2003;6: 939-947. [PubMed]
  • Yoon BJ, Smith GB, Heynen AJ, Neve RL, Bear MF. A hosszú távú depressziós mechanizmus lényeges szerepe a szemészeti dominancia plaszticitásában. Proc Nat Acad Sci USA. 2009;106: 9860-9865. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Medve MF. Szinaptikus plaszticitás: az elmélettől a valóságig. Philos Trans Biol Sci. 2003;358: 649-655. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Kato N, Artola A, Singer W. Fejlődési változások a neuronok hosszú távú potencírozódásának érzékenységében patkány vizuális kéregszeletekben. Brain Res. 1991;60: 43-50. [PubMed]
  • Flint AC, Maisch Us, Weishaupt JH, Kriegstein AR, Monver H. NR2A alegység kifejezése rövidíti az NMDA receptor szinaptikus áramokat a fejlődő neocortexben. J Neurosci. 1997;17: 2469-2476. [PubMed]
  • Roberts EB, Romoa AS. Továbbfejlesztett NR2A alegység-expresszió és csökkent NMDA-receptor-bomlási idő a vadászgörényben a szemészeti dominancia plaszticitásának kezdetén. J Neurophysiol. 1999;81: 2587-2591. [PubMed]
  • Sheng M, Cummings J, Roldan LA, Jan YN, Jan LY. A heteromer NMDA receptorok alegységösszetételének megváltoztatása patkánykéreg kialakulása során. Nature. 1994;368: 144-147. [PubMed]
  • Carmignoto G, Vicini S. Az NMDA receptor válaszok aktivitásfüggő csökkenése a vizuális kéreg kialakulása során. Science. 1992;258: 1007-1011. [PubMed]
  • Fox K, Daw N, Sato H, Czepita D. A vizuális élmény hatása az NMDA receptor szinaptikus transzmisszió kialakulására cica vizuális kéregében. J Neurosci. 1992;12: 2672-2684. [PubMed]
  • Nase G, Weishaupt J, Stern P, Singer W, Monver H. Az NMDA receptor expressziójának genetikai és epigenetikai szabályozása a patkány vizuális kéregében. Eur J Neurosci. 1999;11: 4320-4326. [PubMed]
  • Quinlan EM, Olstein DH, Bear MF. Az N-metil-D-aszpartát receptor alegység összetételének kétirányú, tapasztalatfüggő szabályozása a patkány vizuális kéregében a postnatalis fejlődés során. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96: 12876-12880. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Erisir A, Harris JL. A vizuális plaszticitás kritikus periódusának csökkenése párhuzamosan csökken a szinaptikus NMDA receptor NR2B alegységének csökkenésével az 4 rétegben. J Neurosci. 2003;23: 5208-5218. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Fox K, Sato H, Daw N. Az NMDA receptorok helye és funkciója macska- és cica vizuális kéregben. J Neurosci. 1989;9: 2443-2454. [PubMed]
  • Gambrill AC, Barria A. NMDA receptor alegység összetétele szabályozza a szinaptogenezist és a szinapszis stabilizálódását. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108: 5855-5860. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Barria A, Muller D, Derkach V, Griffith LC, Soderling TR. Az AMPA-típusú glutamát receptorok szabályozó foszforilációja CaM-KII-val a hosszú távú potencírozás során. Science. 1997;276: 2042-2045. [PubMed]
  • Leonard AS, Lim IA, Hemworth DE, Horne MC, Hell JW. A kalcium / kalmodulin-függő protein kináz II az N-metil-D-aszpartát receptorhoz kapcsolódik. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96: 3239-3244. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Strack S, Colbran RJ. A N-metil-D-aszpartát receptor NR2B alegységének kalcium / kalmodulin-függő protein kináz II autofoszforilációfüggő célzása. J. Biol. Chem. 1998;273: 20689-20692. [PubMed]
  • Gardoni F, Schrama LH, van Dalen JJ, Gispen WH, Cattabeni F, Di Luca M. AlphaCaMKII kötődnek az NMDA receptor alegység NR2A C-terminális farokához és annak módosításához autofoszforilációval. FEBS Lett. 1999;456: 394-398. [PubMed]
  • Barria A, Malinow R. NMDA receptor alegység összetétele szabályozza a szinaptikus plaszticitást a CaMKII-hez való kötődés szabályozásával. Neuron. 2005;48: 289-301. [PubMed]
  • Zhao JP, Constantine-Paton M. NR2A - / - egerek nem rendelkeznek hosszú távú potencírozással, de megtartják az NMDA-receptort és az L-típusú Ca2 + csatornától függő hosszú távú depressziót a fiatalkorúaknál. J Neurosci. 2007;27: 13649-13654. [PubMed]
  • Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M és mtsai. Az NR2A és az NR2B citoplazmatikus farok megkülönböztetett szerepe a hosszú távú potencírozásban. J Neurosci. 2010;30: 2676-2685. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Barria A, Malinow R. Alegységspecifikus NMDA-receptor kereskedés szinapszisokhoz. Neuron. 2002;35: 345-353. [PubMed]
  • Abraham WC, Bear MF. Metaplasticitás: a szinaptikus plaszticitás plaszticitása. Trendek Neurosci. 1996;19: 126-130. [PubMed]
  • Philpot BD, Cho KK, Bear MF. Az NR2A kötelező szerepe a metaplasticitásra a vizuális kéregben. Neuron. 2007;53: 495-502. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Yashiro K, Philpot BD. Az NMDA receptor alegység expressziójának szabályozása és annak következményei a LTD, LTP és metaplasticitás vonatkozásában. Neuropharmacoi. 2008;55: 1081-1094. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Bear MF, Kirkwood A. Neokortikális hosszú távú potencírozás. Curr Opin Neurobiol. 1993;3: 197-202. [PubMed]
  • Herry C, Vouimba RM, Carcia R. Plaszticitás a mediodorsalis thalamo-prefrontális kortikális transzmisszióban az egerek viselkedésében. J Neurophysiol. 1999;82: 2827-2832. [PubMed]
  • Gurden H, Tassin JP, Jay TM. A mezokortikális dopaminerg rendszer integritása szükséges a teljes expresszióhoz in vivo hippocampal-prefrontális cortex hosszú távú potencia. Neuroscience. 1999;94: 1019-1027. [PubMed]
  • Bueno-Junior LS, Lopes-Agular C, Ruggiero RN, Romcy-Pereira RN, Leite JP. A talamo-prefrontális kéreg szinaptikus plaszticitásának muszkarin és nikotin modulációja in vivo. PLoS One. 2012;7: E47484. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Bellone C, Luscher C, Mameli M. A metabotróp glutamát receptorok által kiváltott szinaptikus depresszió mechanizmusai. Cell Mol Life Sci. 2008;65: 2913-2923. [PubMed]
  • Gladding CM, Fitzjohn SM, Molnar E. Metabotróp glutamát receptor közvetített hosszú távú depresszió: Molekuláris mechanizmusok. Pharmacol Rev. 2009;61: 395-412. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Luscher C, Huber KM. 1 csoport mGluR-függő szinaptikus hosszú távú depresszió: mechanizmusok és következmények az áramkörre és a betegségre. Neuron. 2010;65: 445-459. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Mateo Z, Porter JT. A II. Csoportba tartozó metabotróp glutamát receptorok gátolják a glutamát felszabadulást a fejlődő szomatoszenzoros kéreg talamokortikális szinapszisaiban. Neuroscience. 2007;146: 1062-1072. [PubMed]
  • Holbro N, Grunditz A, Oertner TG. Az endoplazmatikus reticulcum differenciális eloszlása ​​szabályozza a metabotróp jelzést és a hippocampális szinapszisok plaszticitását. Proc Nat Acad Sci USA. 2009;106: 15055-15060. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Dimitriu D, Hao J, Hara Y, Kaufman J, Janssen WGM, Lou W és mtsai. A majom prefrontális kéregében a vékony gerincsűrűség és a morfológia szelektív változása korrelál az öregedéssel kapcsolatos kognitív károsodással. J Neurosci. 2010;30: 7507-7515. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Andersen P. A végrehajtó funkció (EF) értékelése és fejlesztése gyermekkorban. Gyermek Neuropsychol. 2002;8: 71-82. [PubMed]
  • Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, et al. Gyermekek és serdülők intellektuális képessége és kérgi fejlődése. Nature. 2006;440: 676-679. [PubMed]
  • Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS és munkatársai. Pszichostimuláns kezelés és a fejlődő kéreg a figyelemhiányos hiperaktivitás zavarában. J J Pszichiátria. 2009;166: 58-63. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Vazdarjanova A, Bunting K, Muthusamy N, Bergson C. Calcyon felnagyobbodása a serdülőkorban a felnőttkorban károsítja a válaszgátlást és a munkamemóriát. Molec pszichiátria. 2011;16: 672-684. [PubMed]
  • Selemon LD. A skizofrénia regionálisan változatos kortikális patológiája: A betegség etiológiájára utaló jelek. Schizophr bika. 2001;27: 349-377. [PubMed]
  • Koh P, Bergson C, Undie A, Goldman-Rakic ​​PS, Lidow M. A D1 dopamin receptor kölcsönhatásba lépő fehérje, a calcyon fel-szabályozása skizofrén betegeknél. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: 311-319. [PubMed]
  • Bai J, He F, Novikova S, Undie A, Dracheva S, Haroutunian V és mtsai. A skizofrénia dopaminrendszerében a rendellenességek a dopamin kölcsönhatásba lépő fehérjék megváltozott szintjei lehetnek. Biol Psychiatry. 2004;56: 427-440. [PubMed]
  • Law-Tho D, JE, Crepel F. Dopamin előnyben részesíti a hosszú távú depresszió kialakulását a patkány prefrontális kéreg szeleteinél. Neurosci Lett. 1995;188: 125-128. [PubMed]
  • Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, et al. A gluR1 AMPA receptor foszforilációjának szabályozása a dopamin és a pszichostimulánsok neostriatumában in vivo. J Neurosci. 2000;20: 4480-4488. [PubMed]
  • Sun X, Zhao Y, Wolf ME. A dopamin receptor stimuláció modulálja az AMPA receptor szinaptikus behelyezését a prefrontális kéreg neuronokba. J Neurosci. 2005;25: 7342-7351. [PubMed]
  • Selemon LD, Begovic 'A, Goldman-Rakic ​​PS, Castner SA. Az amfetamin-szenzibilizáció megváltoztatja a dendrites morfológiát a nem humán főemlősök prefrontális kérgi piramissejtjeiben. Neuropsychop. 2007;32: 919-931. [PubMed]
  • Selemon LD, Begovic 'A, Williams GV, Castner SA. Az amfetamin-szenzibilizáció neuronális és kognitív következményeinek visszafordítása a D1 antagonistával végzett krónikus kezelést követően. Pharmacol Biochem Behav. 2010;96: 325-332. [PubMed]
  • Caruana DA, Warburton EC, Bashir ZI. Az aktivitásfüggő LTD indukciója muszkarin receptor aktiválást igényel a mediális prefrontális kéregben. J Neurosci. 2011;31: 18464-18478. [PubMed]
  • Auclair N, Otani S, Soubrie P, Crepel F. Cannabinoids módosítja a szinaptikus erőt és a plaszticitást a patkány prefrontális kéreg piramális neuronjainak glutamatergikus szinapszisaiban. J Neurophysiol. 2000;83: 3287-3293. [PubMed]
  • Anthony JC, Petronis KR. A korai gyógyszeres használat és a későbbi kábítószer-problémák kockázata. A kábítószer-alkohol függ. 1995;40: 9-15. [PubMed]
  • Adriani W, Spiker S, Deroche-Gamonet V, Laviola G, Le Moal M, Smit AB és mtsai. Bizonyíték a nikotinnal szembeni fokozott neurobehabilitációs sebezhetőségre periadolescencia során patkányokban. J Neurosci. 2003;23: 4712-4716. [PubMed]
  • Kandel DB. Epidemiológiai és pszichoszociális szempontok a serdülők kábítószer-használatára vonatkozóan. J Am Acad gyermekpszichiátria. 1982;21: 4328-4347.
  • Taioli E, Wynder EL. A dohányzás kezdetének a felnőttkorban történő dohányzás gyakoriságának hatása. New Engl J Med. 1991;325: 968-969. [PubMed]
  • Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. A serdülőkorban a motiváció fejlődési neurocircuitje: A függőség sérülékenységének kritikus időszaka. J J Pszichiátria. 2003;160: 1041-1052. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Kelley AE. Memória és függőség: megosztott neurális áramkör és molekuláris mechanizmusok. Neuron. 2004;44: 161-179. [PubMed]
  • Hyman SE. Függőség: A tanulás és a memória betegsége. J J Pszichiátria. 2005;162: 1414-1422. [PubMed]
  • Andersen SL, Stress TeicherMH. érzékeny periódusok és éréses események a serdülők depressziójában. Trendek Neurosci. 2008;31: 183-191. [PubMed]
  • Hafner H, Maurer K, Loffler W, Riecher-Rossler A. Az életkor és a szex hatása a skizofrénia kezdetére és korai lefolyására. Brit J Pszichiátria. 1993;162: 80-86. [PubMed]
  • Pfefferbaum A, Sullivan EV, Rosenbloom MJ, Mathalon DH, Lim KO. Ellenőrzött tanulmány a kortikális szürkeanyagról és a kamrai változásokról az alkoholos férfiaknál egy 5-évet követően. Arch Gen Psychiatry. 1998;55: 905-912. [PubMed]
  • Miguel-Hidalgo JJ, Overholser JC, Meltzer HY, Stockmeier CA, Rajkowska G. Az orbitofrontális kéregben csökkentett glialis és neuronális csomagolási sűrűség az alkoholfüggőségben és az öngyilkossággal és az alkoholfüggőség időtartamával való kapcsolatában. Alkohol Clin Exp Res. 2006;30: 1845-1855. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Harper C, Kril J. A neuronális veszteség mintái az agykéregben a krónikus alkoholos betegeknél. J Neurol Sciences. 1989;92: 81-89. [PubMed]
  • Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. A szemantikus és figurális emlékezet károsodása akut etanollal: Korfüggő hatások. Alkohol Clin Exp Res. 1998;22: 1437-1442. [PubMed]
  • Markwiese BJ, Acheson SK, Levin ED, Wilson WA, Swartzwelder HS. Az etanol differenciális hatásai a serdülők és a felnőtt patkányok memóriájára. Alkohol Clin Exp Res. 1998;22: 416-421. [PubMed]
  • Csapatok FT, Braun CJ, Hoplight B, Switzer RC, Knapp DJ. Az etanol-fogyasztás a fiatal serdülőknél differenciált agykárosodást okoz a felnőtt patkányokhoz képest. Alkohol Clin Exp Res. 2000;24: 1712-1723. [PubMed]
  • Fadda F, Rossetti ZL. Krónikus etanol-fogyasztás: Neuroadaptációtól a neurodegenerációig. Progr Neurobiol. 1998;56: 385-431. [PubMed]
  • Carpenter-Hyland EP, Chandler LJ. Az NMDA-receptorok és a dendritikus tüskék adaptív plaszticitása: A serdülők agyának az alkoholfüggőség fokozott sebezhetőségére gyakorolt ​​hatás. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 200-208. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Swartzwelder HS, Wilson WA, Tayyeb MI. Az NMDA receptor által közvetített szinaptikus potenciálok differenciális érzékenysége az érett és érett hippocampus etanolhoz viszonyítva. Alkohol Clin Exp Res. 1995;19: 320-323. [PubMed]
  • Swartzwelder HS, Wilson WA, Tayyeb MI. Az etanollal szembeni hosszú távú potencírozás korfüggő gátlása éretlen és érett hippocampusban. Alkohol Clin Exp Res. 1995;19: 1480-1484. [PubMed]
  • Turrigiano GG, Nelson SB. Homeosztatikus plaszticitás a fejlődő idegrendszerben. Nat Rev Neurosci. 2004;5: 97-107. [PubMed]
  • Arnsten AFT, Shansky RM. Serdülőkorban: a stressz által indukált prefrontális kérgi funkció sérülékeny periódusa. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 143-147. [PubMed]
  • Andersen LS, Tomada A, Vincow ES, Valente E, Polcari A, Teicher MH. Előzetes bizonyítékok a gyermekkori szexuális bántalmazás hatásának érzékeny időszakaira a regionális agyfejlődésre vonatkozóan. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2008;20: 292-301. [PubMed]
  • Rosenberg DR, Lewis DA. A majom prefrontális és motoros cortices dopaminerg beidegzésének postnatalis érése: tirozin-hidroxiláz immunhisztokémiai analízis. J Comp Neurol. 1995;358: 383-400. [PubMed]
  • Lidow MS, Rakic ​​P. A monoaminerg neurotranszmitter receptor expressziójának ütemezése a prímás neocortexben a postnatalis fejlődés során. Cereb Corex. 1992;2: 401-416. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Átmeneti D1 dopamin receptor expresszió prefrontális cortex vetítési idegsejteken: Kapcsolat a fokozott motivációs figyelemhez a kábítószer-jelzésekhez serdülőkorban. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
  • Bassell GJ, Warren ST. A törékeny X-szindróma: A helyi mRNS-szabályozás csökkenése megváltoztatja a szinaptikus fejlődést és a funkciót. Neuron. 2008;60: 201-214. [PubMed]
  • Berry-Kravis E, Sumis A, Hervey C, Nelson M, Porges SW, Weng N, et al. A lítium nyílt kezelési vizsgálata a törékeny X-szindróma mögöttes hibájának megcélzására. J Dev Behav Pediatr. 2008;29: 293-302. [PubMed]
  • Berry-Kravis E, Hessl D, Coffey S, Hervey C, Schneider A, Yuhas J, et al. Pilóta nyitott címke, egyszeri dózisú fenobam-vizsgálat a törékeny X-szindrómás felnőtteknél. J Med Genet. 2009;46: 266-271. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]