Azok a serdülők, akik érzékenyebbek a kábítószer-függőségre, mint a felnőttek? Bizonyítékok állati modellekből (2009)

Pszichofarmakológia (Berl). 2009 szeptember; 206 (1): 1-21. Epub 2009 június 23.

Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM.

forrás

Duke University, Durham, NC, USA. [e-mail védett]

Absztrakt

Háttér és indoklás:

Az epidemiológiai bizonyítékok azt sugallják, hogy azoknál az embereknél, akik a korai serdülőkorban kezdik meg a kábítószer-kábítószerekkel kísérletezni, nagyobb valószínűséggel alakulnak anyaghasználati rendellenességek (SUD), de ez a kapcsolat nem garantálja az okozati összefüggést. Az állatmodellek, amelyekben a kezdet korát szigorúan lehet szabályozni, platformot kínálnak az okozati összefüggések tesztelésére. Számos állati modell olyan gyógyszerhatásokkal foglalkozik, amelyek előmozdíthatják vagy csökkenthetik a gyógyszerek bevitelét és a gyógyszerek által kiváltott neuroplaszticitást.

MÓD:

Áttekintettük a preklinikai irodalmat annak vizsgálatára, hogy serdülő a rágcsálók különbözõen érzékenyek a visszaélések kábítószerének jutalmazására, megerõsítésére, riasztására, mozgásszervi és elvonási következményeire.

EREDMÉNYEK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK:

A rágcsáló-modell irodalom következetesen azt sugallja, hogy a kábítószer-kábítószerek jutalmazásának és az averszív hatásainak egyensúlya a serdülőkorban a jutalom felé fordul. A megnövekedett jutalom azonban nem következetesen növeli az önkéntes bevitelt: az önkéntes bevitel korhatása drog- és módszerfüggő. Másrészt a serdülők állandóan kevésbé érzékenyek az elvonási hatásokra, amelyek megóvhatják a kényszeres gyógyszerkeresést. Az idegrendszeri funkciót vizsgáló tanulmányok számos, életkorhoz kapcsolódó hatást tártak fel, ám ezeket a hatásokat még nem kell összekapcsolniuk sebezhetőség a SUD-k felé. Összegezve, az eredmények olyan tényezőkre utalnak, amelyek elősegíthetik a rekreációs drogfogyasztást serdülőknél, de a patológiás kábítószer-kereséssel kapcsolatos bizonyítékok viselkedés hiányzik. Felhívást kapnak a jövőbeli tanulmányok e hiányosság orvoslására a patológiás gyógyszerkeresés viselkedésbeli modelljei alapján, valamint a neurobiológiai vizsgálatok felhívása a korhatások és a SUD közvetlen összekapcsolására sebezhetőség.

Kulcsszavak: Függőség, alkohol, kokain, amfetamin, nikotin, kannabinoidok

Bevezetés

Az olyan drogokat, mint a kokain, amfetamin, nikotin, alkohol és a marihuána, általában a hangulatot és az elmét megváltoztató tulajdonságaik miatt használják. Ezek az anyagok addiktív hatásúak is lehetnek. Néhány emberben a rendszeres használat „függőséghez” vagy „függőséghez” vezet, vagyis kényszerítő és ismétlődő kábítószer-kereső magatartáshoz vezet a negatív egészségügyi és társadalmi következmények ellenére. Az ilyen típusú viselkedés azonban nem minden felhasználóban fordul elő (lásd: Ábra 1). Sok ember, aki kábítószerrel kísérletezik, nem találja kedvezőnek a hatásokat, és elkerüli őket a jövőben. Vannak olyan emberek, akik élvezik a drogok hatásait, és rekreációs módon használják őket anélkül, hogy soha nem válnának függővé. Mások számára azonban a kábítószerek erőteljes ellenőrzést kapnak életük felett, és felválthatják az összes többi egészséges tevékenységet (lásd: Ábra 1). Az emberek többsége, akik önként alkalmazzák a visszaélésszerű drogokat, serdülőkorban kezdődik. Epidemiológiai tanulmányok kimutatták, hogy a kábítószer-bevitel korábbi megkezdése az anyaghasználati problémák nagyobb valószínűségével jár. Vita folyik azonban arról, hogy a korai kezdetek egyedülállóan befolyásolják-e az agy fejlődését oly módon, hogy elősegítsék a kóros viselkedést, vagy hogy azok a genetikai és környezeti tényezők, amelyek miatt az egyént valószínűleg drogproblémák alakulnak ki, valószínűsítik-e őket a korai elindulást is. Ez az áttekintés az állati modellek eredményeit foglalja össze, amelyekben megvizsgálták a kialakulás korát.

Az Egyesült Államok 12 éven felüli népességének százaléka, akik valaha kipróbálták a megjelölt drogot (felső szám, világosszürke kör); aki az elmúlt hónapban használta a megjelölt drogot (középső szám, sötétebb szürke kör); akik teljesítik a függőség feltételeit ...

A „függőség”, a „kábítószerrel való visszaélés” és a „kábítószer-függőség” kifejezéseket felváltva használják a népi nyelven, és eltérő meghatározásokkal rendelkeznek a pszichológiai, szociológiai és idegtudományi irodalomban. Az érthetőség kedvéért a két anyaghasználati rendellenességre (SUD), a kábítószer-függőségre és a kábítószerrel való visszaélésre utalunk, ahogyan azokat a mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve IV. Verziója határozza meg (DSM-IV 1994).

A kábítószerrel való visszaélés diagnosztizálásához a betegnek a következő négy jellemző közül legalább egynek meg kell jelennie:

Ismétlődő anyaghasználat, amelynek eredményeként a munkahelyi, iskolai vagy otthoni főbb kötelezettségeket nem teljesítik
Ismétlődő anyag használata olyan helyzetekben, amikor fizikailag veszélyes
Ismétlődő anyaggal kapcsolatos jogi problémák
Folyamatos anyaghasználat annak ellenére, hogy tartós vagy ismétlődő társadalmi vagy interperszonális problémák vannak az anyag hatásai által okozott vagy súlyosbított

A drogfüggőség diagnosztizálásához a betegnek a következő hét jellemző közül háromnak kell szerepelnie:

Tolerancia
Visszavonás
Az anyagot nagyobb mennyiségben vagy hosszabb ideig veszik be a tervezettnél
Tartós vágy vagy sikertelen erőfeszítések vannak az anyagok felhasználásának csökkentésére vagy ellenőrzésére
Nagyon sok időt tölt az olyan tevékenységekben, amelyek szükségesek az anyag előállításához, az anyag felhasználásához vagy a hatásainak felépüléséhez
A fontos társadalmi, foglalkozási vagy rekreációs tevékenységeket az anyaghasználat miatt feladják vagy csökkentik
Az anyaghasználat folytatódik annak ellenére, hogy ismeretes egy állandó vagy ismétlődő fizikai vagy pszichológiai problémáról, amelyet valószínűleg az anyag okozott vagy súlyosbított

A kábítószer-függőség, a megvonás és a tolerancia két kritériuma az élettani jelenségekre vonatkozik, amelyek az ismételt drogbevitelből fakadnak, és amelyeket az állati modellekben viszonylag könnyű mérni. Az új viselkedési módszerek sikeresen közelítik meg a megnövekedett bevitel, a fogyasztás negatív következmények ellenére történő modellezését, valamint a drogbevitel és az egyéb tevékenységek közötti választást, az alábbiakban leírtak szerint.

A DSM-IV kritériumok „pillanatfelvételt” nyújtanak, amelyet az orvosok használhatnak, amikor a beteg diagnózist vagy kezelést igényel. A kábítószer-függőség azonban valójában progresszív betegség, több meghatározott szakaszban, amelyek gyakran átfedésben vannak a serdülőkorban (Kreek et al. 2005; lát Ábrákon. 1 és a and2).2). A kábítószer-függőség szükségszerűen kísérleti kábítószer-használatként kezdődik; senki sem válhat függõvé, ha elõször nem vesz egy kábítószert. A legtöbb ember kábítószert (legalábbis alkoholt vagy dohányt) kipróbál az élet valamilyen pontján, általában a késő tizenéves és a korai 20-k során (Chen és Kandel 1995). Egyes felhasználók ismétlik a kábítószer-fogyasztást rekreációs körülmények között. A rekreációs kábítószer-használat nagymértékben változhat, de azt határozza meg, hogy a felhasználó ellenőrzése alatt áll. A szabadidős felhasználók kábítószereket keresnek jutalmazó tulajdonságaik miatt, nem pedig kényszer nélkül (Kalivas és Volkow 2005). A kábítószerrel való visszaélés és a függőség akkor kezd megjelenni, amikor a használat kényszerítővé válik. A kísérletektől az rekreációs használattól a függőségig történő áttérés valószínűsége drogonként változik. ábra 1 szemlélteti ezt a pontot azáltal, hogy ábrázolja az USA 12 életkorú népességének azon százalékát, amely valaha vett egy adott drogot, rendszeresen használ vagy függ. Noha a függőség kialakulásának százalékos aránya kábítószerenként változik, és valószínűleg kulturális és jogi tényezők befolyásolják, a függő népesség csupán azon kis csoportját képviseli, akik kábítószerrel kísérleteztek. Ezért kulcsfontosságú kutatási kérdés az, hogy miért alakítanak ki néhány droghasználót SUD-ok, míg mások pusztán rekreációs célra maradhatnak?

A kábítószer-függőség felé haladás szakaszai (téglalapok) és az egyes szakaszokhoz kapcsolódó állatmodellek (ovális; maga-admin, önigazgatás)

Az epidemiológiai tanulmányok betekintést nyújtottak néhány olyan tényezőbe, amelyek magyarázzák a rekreációs felhasználók és az SUD-ban szenvedő személyek közötti különbséget. Az egyik gyakran megfigyelt összefüggés az, hogy azokban az emberekben, akik fiatalon kezdik el a használatot, nagyobb valószínűséggel alakul ki SUD (Robins és Przybeck 1985; Meyer és Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott és Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown és mtsai. 2004; Patton és mtsai. 2004), és inkább gyorsabban haladnak a kísérletektől a problémák használatáig (Chen és Kandel 1995; Chen és mtsai. 1997). Ez a korreláció a jelen áttekintés középpontjában. További hozzájáruló tényezők közé tartozik a SUD-k családi története (Hoffmann és Su 1998; Hill et al. 2000) és pszichopatológia, például depresszió, szorongás, figyelemhiányos rendellenesség, skizofrénia és magatartási rendellenesség (Deykin et al. 1987; Russell és munkatársai. 1994; Burke et al. 1994; Abraham és Fava 1999; Compton és munkatársai. 2000; Shaffer és Eber 2002; Costello et al. 2003). Mindezek a tényezők társult megnövekedett SUD-k kialakulásának kockázata, de az okozati összefüggéseket nehéz megoldani az emberi populációkban. Ebben a felülvizsgálatban megvizsgáljuk az állatmodellek kísérleteit annak kérdésére, hogy a drogfogyasztást fiatal korban bevezették-e okozati vagy csak véletlenszerű a SUD fejlődésében.

Ezen a ponton alapvető fontosságú annak meghatározása, hogy mit értünk „fiatalon”. Az alkohollal, dohányzással és a marihuánával történő kísérletezés általában a tizenéves években kezdődik (SAMHSA 2008). Az alkoholfogyasztás csúcsa az 18 – 20 életkor körül változik, és felnőttkorba csökken (Chen és Kandel 1995). A marihuána és a dohányzás fogyasztása kissé később, 19 és 22 korosztályon (Chen és Kandel 1995). A kokain-fogyasztás csúcspontja az 20 korai és közepén jelentkező, és a felnőttkorban is csökken (Chen és Kandel 1995). A kábítószer-használat tipikus, életkorhoz kapcsolódó mintázata a késői tizenévesekben és a korai 20-kben végzett kísérleteket foglalja magában, tehát azok, akik ezen tipikus idő előtt kísérleteznek (alkohol és cigaretta a késő gyermekkorban, vagy a korai tizenévesek, vagy az illegális drogok a tizenévesekben) vannak a legnagyobb veszélyben . Noha sok tanulmány az 15 évet megelőző életkora alapján határozza meg a „korai megjelenés” határát, általában fordított összefüggés van: a fiatalabb felhasználók nagyobb valószínűséggel alakulnak ki SUD-k.

Noha a kezdeti életkor és a SUD-felelősség közötti fordított korreláció az emberekben jól kimutatható, ez nem jelenti azt, hogy a korai alkalmazás okozati-e. Az ok-okozati összefüggés vizsgálatára szolgáló epidemiológiai vizsgálatok kettős vagy longitudinális vizsgálatokat igényelnek, amelyek nehézek és ritkák. Két ikervizsgálat ellentmondásos eredményeket eredményezett, bár különféle anyagokkal. Az alkoholfogyasztással és a függőséggel járó kockázatot vizsgáló egy nagy tanulmány arról számolt be, hogy a korai életkor összefüggésben volt az alkoholfogyasztási rendellenességek kialakulásával, de nem okozati összefüggésekkel (Prescott és Kendler 1999). Ezzel szemben egy ikrekkel végzett kisebb tanulmány, akik nem voltak hajlandóak a korai kezdetű marihuána használatára, azt jelentette, hogy a korai életkor okozati összefüggést mutatott a későbbi kábítószer-használat és a visszaélés problémáinak kialakulásában (Lynskey et al. 2003). Ezért az epidemiológiai szakirodalomban ritka bizonyítékok és tartós vita folyik a korai megjelenésű kábítószer-használat okozati összefüggéséről, mivel ez kapcsolódik a későbbi kábítószer-problémákhoz. Emberi tanulmányok azt mutatják, hogy a családtörténelem és a pszichopatológia egyaránt növeli a korai beindulás valószínűségét (Tarter és munkatársai. 1999; Franken és Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Ezért működnek-e ezek a biológiai és környezeti hatások a korai beavatkozáson keresztül a SUD-okkal szembeni sebezhetőség fokozása érdekében? Vagy a családtagban és / vagy a pszichopatológiában szenvedő felhasználók kialakulnak-e SUD-k, függetlenül attól, mikor indítják őket? Ezeket a kérdéseket nehéz megoldani az emberi tanulmányok során. A későbbi SUD-n belüli korai gyógyszer-expozíció okozati tényezőjének teljes körű kezeléséhez állatmodellekre van szükség.

Az állati modelleknek megvan a maga előnye a kísérleti kontroll. A kísérleti személyek véletlenszerűen adhatják meg a kezdeti expozíció életkorát, valamint a gyógyszert, a dózist, az időtartamot és az expozíció időzítését, míg emberi vizsgálatokban ezeket a feltételeket a felhasználó határozza meg. Ezért az állatmodellek sok értékes információt szolgáltattak. Az állatok felhasználásának egyik hátránya, hogy egyetlen modell sem foglalja össze teljesen a SUD kifejlődésének szakaszát. Ezért a teljes megértés érdekében integrálnunk kell a többféle viselkedési és neurobiológiai modell eredményeit.

Az anyaghasználati rendellenességek rágcsáló magatartási modelljei

A rágcsáló magatartási feladatai modellezik azokat az alapvető folyamatokat, amelyek a SUD patológia alkotóelemei, de nem képesek teljesen utánozni a betegséget. Több modell került felhasználásra, amelyek érvényessége és relevanciája az emberi állapotra változik, és amelyeket az alábbiakban és az alábbiakban foglalunk össze Ábra 2.

Kondicionált helybeállítás

A kondicionált helypreferencia (CPP) célja annak felmérése, hogy vajon egy gyógyszer jutalomban van-e. Az állatot kiképezték, hogy a helyet a kísérletező által injektált, gyógyszer által kiváltott szenzációk jutalmazó hatásaihoz kapcsolják. Ha az állat később szabadon megközelíti a kábítószerrel társított helyet, akkor a drogot jutalmazónak kell tekinteni (Carr és munkatársai. 1989; Bardo és Bevins 2000). Feltételezzük, hogy a kábítószer-jutalmakat inkább keresik, mint a nem jutalmazó gyógyszereket. Ez a teszt hasznos a gyógyszer által kiváltott jutalom szintjének és perzisztenciájának mérésére. Ez nem a patológiás gyógyszerkeresés vagy -bevétel hasznos modellje. Ez a teszt szintén nagyon dózisérzékeny: a visszaélésszerű gyógyszerek általában alacsony vagy közepes adagok esetén jutalmazzák meg a nagy dózisokat.

Kondicionált hely és ízléstelenség

Ezeknek a teszteknek a célja a kábítószer-visszaélések kábító hatásainak felmérése. Feltételezzük, hogy a riasztó hatások visszatartják a bevitelt. Ezekben a feladatokban az állatokat megtanítják, hogy egy helyet vagy más módon ízléses ízet rendeljenek hozzá egy kísérletbe befecskendezett gyógyszer (Welzl et al. 2001). A hely vagy az íz későbbi elkerülése riasztó hatásokat mutat. Ezek a tesztek a visszaélés gyógyszereinek korlátozó hatásait mérik, de nem modellezik a kóros drogok keresését vagy szedését.

Visszavonás

Az abbahagyás az érzelmi és élettani változások összessége, amely bizonyos visszaélésszerű gyógyszerek bevételének abbahagyása után következik be. A tünetek a felhasznált gyógyszertől, az expozíció időtartamától és mértékétől függően változnak, és általában a kezdeti gyógyszerhatások megfordulását tükrözik. Ezeknek a viselkedéseknek nagy része az állati modellekben könnyen meghatározható. Az etanol elvonását például az autonóm izgalom és magatartás aktiválódása jelzi, például piloerection, mozgásszervi aktiválás, remegés és rohamok (Majchrowicz 1975). Az opiátokból való abbahagyás mind viselkedésbeli, mind autonóm aktiválást vált ki, amire utal a ptózis, a fogak zavarodása, a szemhéjpótlás, a nedves kutyarázások és az ugrás (Rasmussen et al. 1990). A nikotinból történő abbahagyás magában foglalja az autonóm és viselkedésbeli jeleket, mint például a test remegése, remegés, gyűrődések, menekülési kísérletek, rágás, gázolódás, ptosis, fogak fecsegése és ásítás (O'Dell et al. 2007b). Ezek a jelek hasonlóak az emberekre gyakorolt hatásokhoz (DSM-IV 1994). A pszichostimulánsok, például a kokain és az amfetamin esetében az ilyen élettani megvonási jeleket ritkán figyelik meg (DSM-IV 1994). A pszichostimulánsoktól és a legtöbb más drogfogyasztástól való kivonás általánosított „negatív motivációs állapotot” vált ki, amelyet magasabb jutalomküszöb jellemez, amelyet intrakraniális önstimuláció segítségével lehet megbecsülni (O'Dell et al. 2007b). A visszavonás szorongásos állapotot vált ki, amelyet több modell segítségével lehet megbecsülni, mint például a társadalmi interakciós teszt, az emelkedett plusz labirintus, a világos-sötét feladat és mások (lásd alább).

Mozgásszervi viselkedés

A legtöbb visszaélésszerű gyógyszer stimulálja a mozgásszervi viselkedést a dopaminerg áramkörök aktiválásával, amelyek hozzájárulnak a megerősítő hatásukhoz (Bölcs 1987; Di Chiara 1995). A kokain és az amfetamin általában kétféle módon növeli a motoros aktivitást. Alacsonyabb dózisok esetén az ambulatorikus aktivitás fokozódik, amelyet leggyakrabban a mátrix kereszteződéseinek vagy a megtett távolságnak a növekedésével mérnek. Nagyobb adagoknál a mozgás esik és sztereotípiás viselkedés alakulhat ki, amely a szippantás, ápolás, a fej dörzsölése vagy más ismétlődő viselkedés növekedéseként, valamint a megtett távolság következményeként nyilvánul meg. Az etanol az emberekben hajlamosak alacsony dózisokban aktiválódni (ami a csökkent gátlások következménye lehet), és nagy adagokban nyugtatni (DSM-IV 1994). Patkányokban az etanol szerint növelik vagy csökkentik a mozgást, de a dózishatások nem következetesen párhuzamosak az emberi mintával (lásd alább). Hasonlóképpen, a nikotin növelheti vagy csökkentheti a rágcsálók mozgását (lásd alább). Az opiátok mozgásszervi aktivációt is okozhatnak (Buxbaum et al. 1973; Pert és Sivit 1977; Kalivas et al. 1983). A mu opioid agonisták mind lokálmozgásos stimulációt okoznak egerekben, mind patkányokban, és az ismételt kezelés szenzibilizációt okoz (Rethy et al. 1971; Babbini és Davis 1972; Stinus és mtsai. 1980; Kalivas és Stewart 1991; Gaiardi et al. 1991). Összefoglalva: az akut motoros válaszok a gyógyszerérzékenység egyik mutatója, de erősen változóak.

Ezen gyógyszerek bármelyikének ismételt kitettsége olyan szenzibilizációnak nevezett jelenséghez vezethet, amelyben megismétlődik az ismételt alacsony dózisra adott ambulatorikus vagy sztereotipikus válasz (Shuster és munkatársai. 1975a, b, 1977, 1982; Aizenstein et al. 1990; Segal és Kuczenski 1992a, b). A szenzibilizáció az ismételt expozícióra adott válasz neuroplasztikus változásainak megnyilvánulása, és egyes kutatók feltételezték, hogy ez a fokozott kábítószer-vágy és a függőség kialakulásának viselkedési korrelációja (Robinson és Berridge 1993, 2000, 2001, 2008), bár mások vitatják ezt az állítást (Di Chiara 1995). Az szenzibilizáció nyilvánvalóan tartós, könnyen mérhető neuroplasztikus változást jelent. Ennek fontosságát a kábítószer-függőség szempontjából továbbra is vitatják.

Önbeadása

Mivel az emberek, akik kábítószer-függõkké válnak, önként fogyasztanak drogokat, fontos megvizsgálni azokat az állati modelleket, amelyekben az állatok önként adják be (vagy önmaguknak adják be a drogokat). Az olyan kábítószerek, mint a kokain és a nikotin esetében a rágcsálók önbeadását (SA) intravénás beadás útján érik el, belsejében lévő katéterek segítségével (mivel a rágcsálók nem megbízhatóan horkolják vagy dohányozzák ezeket a vegyületeket). Nyilvánvaló, hogy míg a legtöbb serdülő ember nem intravénás úton ad be kokaint és nikotint, ők alkalmaznak olyan útvonalakat, amelyek a gyógyszerek gyors vér felszívódását eredményezik (kokain beszívása, crack kokain és nikotin dohányzása). Az etanol sokkal egyszerűbb modellt mutat, mivel a szájon át történő bevitel rágcsálókban könnyen elvégezhető, feltéve, hogy az íz, a kalóriabevitel és a folyadék egyensúlya megfelelő. Mind az orális, mind az intravénás megközelítést alkalmazták az önkéntes bevitel korfüggőségének megítélésére az állati modellekben.

Úgy gondolják, hogy az állatok, amelyek gyorsabban szereznek kábítószer-kereső magatartást vagy gyakorolják azt gyakrabban, az emberi kábítószer-függőkhöz hasonlítanak. A kábítószer-fogyasztás azonban még akkor is, ha gyorsan elsajátítja, nem felel meg a kábítószer-függőségnek. A kísérleti állatok arra is törekszenek, hogy táplálékot és egyéb környezeti feltételeket szerezzenek visszaélési felelősség hiányában. A függőség-szerű viselkedés összetettebb teszteket igényel, és jelenleg számos kifinomultabb operatív kondicionáló módszer van használatban, amelyek jobb modelleket biztosítanak a SUD-k számára. Az egyik ilyen példa a progresszív arányra reagáló reakció, amelyben minden egyes egymást követő infúzióhoz több kart kell megnyomni, mint az előzőnél. Ezt az ütemtervet arra tervezték, hogy felmérje a kábítószer keresésének motivációját (Hodos 1961; Roberts és mtsai. 1989; Depoortere et al. 1993). A visszaesés és a visszaállítási paradigmákat használják a visszaesés modellezésére (de Wit és Stewart 1981; Shaham és mtsai. 2003). Az időtúllépés és a büntetett válaszadás a kényszeres használat modellezésére szolgál (Vanderschuren és Everitt 2004; Deroche-Gamonet et al. 2004). A kiterjesztett vagy hosszú hozzáférésű (LgA) képzési ütemterveket használják a magas szintű vagy túlzott szintű használat modellezésére (Knackstedt és Kalivas 2007; O'Dell et al. 2007a; George et al. 2008; Mantsch et al. 2008). Egy átfogó önigazgatási modellben Deroche-Gamonet et al. (2004) kombinálta ezen intézkedések közül többet, és megfigyelte, hogy az önmagukban beadott patkányok kis százaléka többféle függőség-szerű viselkedést mutatott, hasonlóan az emberi populációban kapott eredményekhez Ábra 1. Ezek a modellek csak most jelennek meg a serdülők és felnőttek összehasonlítását szolgáló tanulmányokban.

A viselkedési modellek rangsorolása

Meg lehet vitatni ezen rágcsáló-modellek relevanciáját az emberi SUD szempontjából. A következő elemzésben nagyobb súlyt tulajdonítunk azoknak a módszereknek, amelyek legközelebb állnak az emberi SUD modellezéséhez, és kevesebb súlyt azoknak a modelleknek tulajdonítunk, amelyek nem egyértelműen kapcsolódnak a patológiás gyógyszerbevitelhez. Ezért az önadminisztráció bonyolultabb módszereivel (progresszív arány, kihalás, visszaállítás, büntetés, LgA stb.) Végzett vizsgálatok valószínűleg a leginformatívabbak a SUD-re való sebezhetőség tekintetében. Ezek azonban a legújabb technikák, a fejlesztési vizsgálatokban a legnehezebbek, és következésképpen a legkevésbé vizsgálják serdülőkorúak és felnőtt rágcsálók körében. Ezután hozzávetőlegesen azonos súlyt tulajdonítunk azoknak a tanulmányoknak, amelyek ezen gyógyszerek erősítő, jutalmazó, riasztó és elvonási hatásait vizsgálják (egyszerű önbeadás, kondicionált helypreferencia, kondicionált íz- / helymegfigyelés, illetve absztrakciós intézkedések). Ezek az intézkedések a jelenséghez kapcsolódnak, amelyek elősegítik vagy visszaszorítják a kábítószer-fogyasztást, ezért hasznos közvetett mutatók a kábítószer-bevitel hajlandósága szempontjából. A visszaélés gyógyszereinek mozgásszervi hatásait érvényességük szerint kevésbé vonzónak tekintjük. Az akut mozgásszervi hatások hasznos indikátorok a gyógyszer érzékenységére, és az szenzibilizációt széles körben alkalmazzák a megerősítés helyettesítőjeként. A mozgás és a megerősítés azonban átfedő, de nem lokális folyamatokkal jár (Di Chiara 1995; Robinson és Berridge 2008; Vezina és Leyton 2009).

Amellett, hogy az emberi SUD szempontjából eltérő jelentőséggel bírnak, ezek a modellek a SUD fejlődésének fázisában is változnak, amelyet modelleznek. Az önbeadás modellezi mind a betegség korai, mind késői fázisát. A CPP, a kondicionált helytlenség (CPA), a kondicionált ízléstelenség (CTA) és az akut mozgásszervi hatások modellezik a korai gyógyszeres bevitelt, az érzékenységi modellek ismételt bevitelét, valamint az elvonási modell hosszú távú használatát és absztinenciakísérletet. Lát Ábra 2.

Ebben a felülvizsgálatban összefoglaljuk azokat az állati modellek eredményeit, amelyekben megvizsgálták a gyógyszer expozíciójának életkorának hatásait serdülőkorú és felnőtt rágcsálókban. Ez az összehasonlítás elengedhetetlen: számos tanulmány csak serdülőknél vagy felnőtteknél vizsgálta a hatásokat, amelyeket korábban exponáltak, ám ezek a vizsgálatok nem tesztelik a megállapítások életkor-specifitását. A beszámoló a nikotinra, az etanolra, a marihuánara és a pszichostimulánsokra összpontosít, mivel jelentős szakirodalom ismerteti ezen gyógyszerek serdülők és felnőttek hatásait. Sajnos csak néhány tanulmány vizsgálja meg serdülőknél a kábítószert (pl Zhang és mtsai. 2008). A felülvizsgálat vázlata a kezdeti felhasználástól a függőségig terjedő utat követi. Először egy vagy néhány gyógyszerbeadás hatásainak vizsgálatával kezdjük, amelyek során megvizsgáltuk a jutalmazó, riasztó és mozgásszervi hatásokat. Ezután megvitatjuk a hosszú távú önkéntes bevitel hatásait orális és intravénás önbeadás útján. Végül megvitatjuk a megvonási vizsgálatok bizonyítékait, amelyek modellezik a kilépési kísérletek valószínű következményeit.

Általában a rágcsáló modellek eredményei azt sugallják, hogy:

A serdülők néhány addiktív gyógyszert kedvezőbbnek találnak, mint a felnőttek
A serdülőkorú rágcsálók következetesen kevésbé valószínűsítik, hogy a visszaélés elleni drogok riasztó hatásait mutatják be
A serdülőkorú rágcsálók bizonyos körülmények között magasabb adagokat adhatnak be az erőszakos drogokkal szemben
A serdülőkorú rágcsálók következetesen kevésbé súlyos elvonási hatásokat tapasztalnak

Ezek a következtetések, amelyekre az alábbiakban bizonyítékokat szolgáltatunk, arra utalnak, hogy maga a serdülőkor fejlődési stádiuma fokozhatja a korai drogfogyasztást, mivel az addiktív gyógyszerek egyensúlyban részesülnek jobban és kevésbé támadók. Ezek a tanulmányok azonban nem támasztják alá annak lehetőségét, hogy a kényszeres használatba való áttérés valószínűbb, amikor a kábítószer-használat serdülőkorban kezdődik: a kritikai vizsgálatokat még nem végezték el.

A felülvizsgálat a rágcsálók serdülőkori fejlődésének ismertetésével kezdődik, szemben az emberekkel. Ezután megvizsgáljuk azoknak a tanulmányoknak az eredményeit, amelyekben mindegyik modellt alkalmazták a serdülők és a felnőttek expozíciójának összehasonlítására.

Serdülőkorú rágcsálók mint serdülőkorú emberek

Összpontosítottunk a függőséggel kapcsolatos viselkedés rágcsálóinak modelleire, mivel ezekkel a modellekkel közzétett kiterjedt adatokkal és a serdülőkorú és felnőtt rágcsálók összehasonlításának relatív egyszerűsége miatt van szó. Noha a főemlősmodellek nagyon informatívak lennének, csak egy olyan vizsgálatot találtunk, amely közvetlenül összehasonlítja a serdülőkorúak és a felnőttkori főemlősök droghatásait (Schwandt et al. 2007). A másutt széles körben áttekintett adatok alapján (Spear 2000), akkor az 28 – 42 nap korosztályát „serdülőkornak” tekintjük rágcsálókban. Hormonális, fizikai és társadalmi érési kritériumok alapján ez a fejlődés fázisa megfelel az emberek 12 – 18 éveinek (Spear 2000). Fontos megemlíteni, hogy az állatok ezen időszak alatt nem egységesek. Valójában néhány, az alábbiakban tárgyalt viselkedési intézkedés jelentősen különbözik az 28- és az 42-napos rágcsálók között, ugyanakkor az addiktív sebezhetőség jelentősen különbözik az 12- és az 18-éves emberek között.

A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a serdülőkorú emberek és rágcsálók sok hasonló szerkezeti és funkcionális változást tapasztalnak meg az agyban, amint felnőttkoruk felé haladnak. Például, az előagy dopamin beidegződése mindkét embernél továbbra is érett (Seeman és mtsai. 1987) és rágcsálók. A dopamin D1 és D2 receptor szintje eléri a csúcspontját, majd serdülőkorban csökken (Gelbard és mtsai. 1989; Teicher és mtsai. 1995; Andersen és Teicher 2000). Ezen túlmenően az amygdala és a prefrontalis kéreg közötti kapcsolatok ebben a szakaszban érik meg, amint azt rágcsálók mikroszkópos vizsgálata kimutatta (Cunningham et al. 2002, 2008) és funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatok embereknél (Ernst et al. 2005; Eshel és mtsai. 2007). Így az agyi fejlődés serdülőkorban valószínűleg sok szempontból hasonló az emberek és a rágcsálók között.

Korai gyógyszer expozíció

Ahogy látható Ábra 2, a kábítószer-függőség kialakulásának szükséges első lépése a kábítószer-bevitel. Az első kábítószer-élmény minősége döntő jelentőségű a jövőbeli fogyasztás meghatározásakor: a legtöbb drog esetében az emberek, akik élvezik a kezdeti tapasztalataikat, nagyobb valószínűséggel fogják megismételni a kábítószer-bevitelt (Haertzen és munkatársai. 1983). A bántalmazás kábítószerként jövedelmező és riasztó hatása van (Wise és mtsai. 1976), és ezen tapasztalatok közötti általános egyensúly a korai droghasználat során meghatározza, hogy az egyén meg fogja-e ismételni a drogosztást a jövőben. Rágcsálókban, a fentebb leírtak szerint, a CPP-t, a CPA-t és a CTA-t használják a kezdeti jutalom és ellenszenv felmérésére, és értékes betekintést nyújtottak az ilyen hatások életkorfüggőségéhez.

Jutalmazó hatások

Néhányan azt gondolják, hogy a serdülőkorban a megnövekedett kábítószer-fogyasztás azért fordul elő, mert a fiatalabb felhasználók kábítószer-hasznosnak találják a drogokat (Vastola és mtsai. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich és mtsai. 2006; O'Dell 2009). Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy a fiatalabb emberek és rágcsálók nagyobb jutalmat nyernek a természetes anyagokból (Vaidya et al. 2004), amely általánosíthatja a függőséget okozó anyagokat. Ha igen, akkor a fiatalabb felhasználók valószínűleg gyakrabban vagy magasabb dózisban vesznek kábítószert, ami megmagyarázhatja a serdülőknél tapasztalható függőség gyorsabb előrehaladását. A kritikus kérdés megválaszolására vonatkozó bizonyítékok vegyesek, de azt jelzik, hogy a serdülők érzékenyebbek legalább néhány drog jutalmazó hatásaira.

Nikotin következetesen jutalmazottabb a serdülőknél (Vastola és mtsai. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram és mtsai. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres és mtsai. 2008). Egy tanulmány ezt kimutatta etanol a serdülőknél kedvezőbb (Philpot és mtsai. 2003). A pszichostimuláns jutalom tanulmányai (kokain, amfetamin, metamfetamin) kevésbé vegyesek, de serdülőknél általában nagyobb jutalomérzékenységet jeleznek, különösen alacsonyabb dózisok esetén (Badanich és mtsai. 2006; Brenhouse és Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; de lásd Aberg és mtsai. 2007; Adriani és Laviola 2003; Balda és mtsai. 2006; Campbell és mtsai. 2000; Schramm-Sapyta és mtsai. 2004; Torres és mtsai. 2008). A tetrahidrokannabinol (THC) nem hoz létre erős kondicionált helypreferenciákat rágcsálókban. Lát Táblázat 1. Összességében a kondicionált helypreferencia-tanulmányok azt sugallják, hogy a serdülők valószínűleg sokkal több visszaélésszerű drogot találnak, különösen küszöbdózisok esetén. A szakirodalomban szisztematikusabb adag-hatás összehasonlításokra van szükség.

A jutalom, a vonzalom, az önigazgatás és az elvonulás korfüggése

Riasztó hatások

Az irodalomban egyértelmű egyetértés van abban, hogy a serdülőkorú rágcsálók kevésbé hajlamosak minden tesztelt visszaélésszerű gyógyszer riasztó hatásaira. Ez igaz erre nikotin (Wilmouth és Spear 2004; Shram és mtsai. 2006), etanol (Philpot és mtsai. 2003; és Schramm-Sapyta és mtsai., nem közzétett megfigyelések), THC (Schramm-Sapyta és mtsai. 2007; Quinn et al. 2008), amfetamin (Infurna és lándzsa 1979), És kokain (Schramm-Sapyta és mtsai. 2006); lát Táblázat 1. Valójában egy nem addiktív anyag kondicionált ízeltérzése, lítium-kloridserdülő patkányokban is csökken (Schramm-Sapyta és mtsai. 2006), amely arra utal, hogy az averzív hatásokkal szembeni érzéketlenség lehet a serdülőkor általános jellemzője. A riasztó hatások ezen közvetlen tesztein túl a serdülőknél a felnőttekhez képest számos visszaélésszerű gyógyszer egyéb, potenciálisan felhasználást korlátozó hatása is csökken. Például, nikotin serdülőkorú hím patkányokban szorongásoldó, felnőtteknél szorongásos (Elliott és mtsai. 2004). A serdülő patkányok kevésbé érzékenyek a az etanol társadalmi gátló hatások (Varlinskaya és Spear 2004b), másnaposság okozta szorongás (Doremus et al. 2003; Varlinskaya és Spear 2004a) és nyugtató hatások (Little et al. 1996; Swartzwelder et al. 1998). Amióia szorongásos és nyugtató hatásai THC serdülőkorban is csökkennek (Schramm-Sapyta és mtsai. 2007). Összességében vagy a serkentőkorban az averzív hatások súlyossága vagy az averz tapasztalatokból való tanulás képessége globálisan csökken, ami elősegítheti a serdülőknél a felnőttekhez képest magasabb vagy gyakoribb drogbevitelt.

Mozgásszervi hatások

Mint fentebb leírtuk, a visszaélés elleni gyógyszerek mozgásszervi hatásai felhasználhatók az életkorral összefüggő hatások vizsgálatára a drogérzékenységre és a gyógyszer-indukált neuroplaszticitásra. Számos közzétett tanulmány vizsgálta ezeket a jelenségeket, amelyeket most összefoglalunk.

Akut mozgás

A visszaélés elleni gyógyszerek akut mozgásszervi hatásai nagyon változatosak, életkorukra, gyógyszereire és laboratóriumukra jellemzőek. Nikotin növelheti vagy csökkentheti a mozgást. Az irodalomban vita folyik arról, hogy mi határozza meg a nikotin mozgásszervi hatásait (Jerome és Sanberg 1987), tehát nem meglepő, hogy az életkor szerepét is vitatják. Két tanulmány megfigyelt fokozott mozgást a serdülőknél, de csökkent mozgást felnőtteknél (Vastola és mtsai. 2002; Cao et al. 2007a). Egy másik tanulmány megfigyelték, hogy csökkent a mozgás felnőttekben és a félhomályban (45 napos), de fiatal serdülőknél (28 napos; Belluzzi et al. 2004). Két tanulmányban mindkét korban csökkent a mozgásképesség, a serdülőknél nagyobb hatású (Lopez és mtsai. 2003; Rezvani és Levin 2004). Négy másik vizsgálatban mindkét korban megegyező mértékben nőtt a mozgás (Faraday és mtsai. 2003; Schochet et al. 2004; Collins és mtsai. 2004; Cruz és mtsai. 2005). Egy vizsgálat szerint a serdülőknél fokozódott az akut mozgásképesség (Collins és Izenwasser 2004). Ezeket az egymásnak ellentmondó eredményeket kaptuk annak ellenére, hogy a nikotin adagok hasonló tartományban voltak a vizsgálatok során. Jelentések etanol hasonlóan nem meggyőzőek annak ellenére, hogy a vizsgálatok során vizsgált hasonló dózisok között. Egy tanulmány szerint a motoros csökkent csökkenés felnőtt egerekben (Lopez és mtsai. 2003), míg egy másik tanulmány a mozgáskori egyenlő csökkenését jelentette két életkorban (Rezvani és Levin 2004). Egy másik tanulmány mindkét életkorban a mozgásszervi aktivációról számolt be, amely nagyobb hatást gyakorolt a serdülőkre (Stevenson és mtsai. 2008). A főemlősökben az etanol ataxiás hatása az életkorral csökken, míg az ugrálóképesség és a motoros stimuláció romlása a serdülőkorban nőtt (Schwandt et al. 2007). amfetaminok és a kokain mindkettő növeli a mozgást. A serdülők folyamatosan hyporesponzív (mind az ambulatorikus, mind a sztereotipikus aktivitás szempontjából) amfetamin és a metamfetamin felnőttekkel összehasonlítva (Lanier és Isaacson 1977; Bolanos és munkatársai. 1998; Laviola és mtsai. 1999; Zombeck és mtsai. 2009). Azonban, válaszul kokain, azok a tanulmányok, amelyekben összehasonlítják a patkányokat az élet harmadik vagy negyedik hetében (predoleszcencia a korai serdülőkorig) az ötödik vagy hatodik hét heti patkányokkal (midadolescencia a késői serdülőkorig), általában a nagyobb serkentést és sztereotípiát mutatják a korai serdülőknél (Lándzsa és tégla 1979; Snyder és mtsai. 1998; Caster és mtsai. 2005; Parylak és mtsai. 2008). A legtöbb vizsgáló ezután nem észlel változást a késői serdülőkorból felnőttkorig (Laviola és mtsai. 1995; Maldonado és Kirstein 2005; Caster és mtsai. 2005; Parylak és mtsai. 2008), míg mások enyhe tendenciát tapasztaltak a serdülőknél az alacsonyabb ambíció és sztereotípia irányában a felnőttekhez képest (Laviola és mtsai. 1995; Frantz és mtsai. 2007), különösen nőkben (Laviola és mtsai. 1995). morfin serdülőknél fokozza a nagyobb mozgásszervi aktivációt, mint a felnőttek (Spear et al. 1982). Összességében az irodalomban nincs konszenzus az életkor és a visszaélések drogok akut mozgásszervi hatásainak kapcsolatáról.

Túlérzékenységet

Számos jelentés megvizsgálta az életkornak a mozgásszervi szenzibilizáció hatását a pszichostimulánsok iránt. Az szenzibilizáció egyértelműen megváltoztatja a fejlődést. A kora újszülöttkor hiányzik, és az állatok érett állapotában jelentkezik (Kolta és mtsai. 1990; McDougall és mtsai. 1994; Ujike et al. 1995). A kokain, amfetamin, metamfetamin és fenciklidin esetében a szenzibilizáció kimutatható szintje nyilvánvalóvá válik a késő újszülöttkori fejlődés és a korai serdülőkor során, a harmadik és a negyedik szülés utáni hét között (Tirelli és mtsai. 2003). Ha az szenzibilizáció kimutatható, vita folyik arról, hogy megváltozik-e a serdülőkorban.

A nikotin, egyes kísérletezők csökkent szenzibilizációt figyeltek serdülőknél (Schochet et al. 2004; Collins és mtsai. 2004; Collins és Izenwasser 2004; Cruz és mtsai. 2005); egyesek nagyobb érzékenységet tapasztaltak serdülőknél (Belluzzi et al. 2004; Adriani et al. 2006); és mások nem észleltek korhatást (Faraday és mtsai. 2003), különösen nőkben (Collins és mtsai. 2004; Collins és Izenwasser 2004). Ezért a szakirodalom azt mutatja, hogy a nikotin globálisan nem szenzibilizáló a serdülőknél, mint a felnőtteknél. Az egyik vizsgálat a szenzibilizációt vizsgálta a etanol és megállapította, hogy a serdülő egerek kevésbé érzékenyek (Stevenson és mtsai. 2008).

A amfetamin, két jelentés arra a következtetésre jutott, hogy a serdülők jobban érzékenyítik, mint a felnőttek (Adriani et al. 1998; Laviola és mtsai. 2001). mert kokain, három vizsgálat szerint serdülő patkányokban csökkent szenzibilizáció mutatkozik (Laviola és mtsai. 1995; Collins és Izenwasser 2002; Frantz és mtsai. 2007). Más tanulmányok szerint serdülő patkányokban nagyobb szenzibilizációt mutattak ki (Caster és mtsai. 2005, 2007) és egerek (Schramm-Sapyta és mtsai. 2004). Két olyan vizsgálat közül, amelyek serdülőknél nagyobb kokain-szenzibilizációról számoltak be (Caster és mtsai. 2005, 2007) az szenzibilizáció gyors felmérését végezte (ismételt dózisú adagolás és 24 h belül egyetlen nagy adag után). Így a serdülőknél az érzékenység gyorsabban alakulhat ki.

Ezeknek a gyógyszereknek a viselkedésbeli plaszticitása egyértelműen lehetséges serdülőkorú és felnőtt rágcsálókban, de a két életkor relatív nagysága függhet a gyógyszertől, a dózistól és az expozíció időtartamától. Összességében a bizonyítékok súlya azt mutatja, hogy a serdülők nem érzékenyebbek a felnőttekre, mint a mozgásszervi viselkedés áramkörének neuroplasztikus változásaira, válaszul a szóban forgó gyógyszerek időszakos ismételt kitettségére.

Tartós gyógyszer-expozíció

Önbeadása

A pszichostimulánsok, a nikotin és az etanol SA kiváló modellje lehet az emberi kábítószer-fogyasztásnak és a függőség kialakulásának (a rágcsálók nem adják megbízhatóan a THC-t önállóan). Az eddig közzétett kutatások nagy része a SA kezdeti megszerzésére összpontosított, amely jelzi a vizsgált gyógyszerek megerősítő hatásait. Néhány tanulmány megvizsgálta a hosszú távú SA-t és a permutációkat, például a progresszív arányt, az LgA-t, az extinkciót és a visszaállítást, amelyek a leginkább informatívak a függőség előrehaladásáról.

A frekvencia nikotin az önbeadás nagyobb lehet serdülőkorban, bár az eredmények eltérőek. Levin et al. (2003, 2007) kimutatták, hogy serdülő patkányok több nikotint (több infúziót óránként) vesznek folyamatos megerősítési ütemterv szerint (egy infúzió karonként), mint felnőtt patkányoknál. Ez a hatás nagymértékben függ a serdülőkoron belüli kezdeti képzés korától. A szekvenciánkénti infúziók átlagos száma csökken a kezdeti életkor növekedésével a serdülőkor életkorában és a korai felnőttkorba. Az állatok érett állapotában történő több hétig történő önigazgatás esetén nemi különbségek lépnek fel. A serdülőkorban kezelt hím patkányok kezdetben magasabb nikotin-önmagukban részesülnek, de öregedésükkor csökkentik a felvételüket a felnőttkori szintre (Levin és mtsai. 2007). Ezzel szemben a serdülőkorban kezelt nőstény patkányok magasabb nikotin-önmagukban részesülnek, amelyek felnőtté válása esetén fennmaradnak (Levin és mtsai. 2003). Egy másik csoport azt is kimutatta, hogy serdülőkorú nőstény patkányok gyorsabban szerezzék be a nikotin önbeadását, mint a felnőtt nőstények (Chen és mtsai. 2007). Ezzel szemben Shram et al. kimutatták, hogy magas válaszaránynál (infúziónként öt karnyomás) serdülő hím patkányok kevesebb nikotint adnak be, mint felnőttek (Shram és munkatársai. 2007b). A serdülő patkányok ebben a vizsgálatban szintén kevésbé motiváltak arra, hogy progresszív arány szerint alkalmazzák a gyógyszert, és kevésbé voltak ellenállók a kihalásnak, amikor a nikotint sóoldattal helyettesítették. Összességében ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy a serdülők valószínűleg valószínűleg magasabb szintű kezdeti bevitelben vesznek részt, de kevésbé valószínű, hogy nikotinfüggőségi viselkedést mutatnak. Lát Táblázat 1.

A etanol, számos tanulmány összehasonlítja a serdülőkorúak és a felnőtt rágcsálók önkéntes alkoholfogyasztását. Van bizonyíték arra, hogy serdülő patkányok több etanolt fogyasztanak (Doremus et al. 2005; Brunell és Spear 2005; Vetter és mtsai. 2007), de ez nem minden tanulmányban nyilvánvaló (Siegmund et al. 2005; Bell és mtsai. 2006; Truxell és munkatársai. 2007) vagy egerekben (Tambour et al. 2008). Két tanulmány megvizsgálta az életkor relapszusra gyakorolt hatását, és megállapította, hogy a serdülőkorban elkezdett itatók hajlamosabbak a stressz által kiváltott újrafogyasztásra, ha felnőttkorban hosszú távú ivás után vizsgálják őket (Siegmund et al. 2005; Fullgrabe et al. 2007), az alkalmazott stressztől függően (Siegmund et al. 2005). A nikotinnal ellentétben az etanol serdülőkorú patkányokban sokkal inkább függőségi-szerű viselkedést válthat ki, függetlenül a bevitel szintjétől. Lát Táblázat 1.

A legtöbb tanulmány nem figyelt meg különbségeket a serdülők és a felnőttek között a kokain önigazgatás (Leslie et al. 2004; Belluzzi et al. 2005; Kantak et al. 2007; Kerstetter és Kantak 2007; Frantz és mtsai. 2007). Egy tanulmány azonban kimutatta, hogy az életkori különbségek a genetikától függhetnek. Perry és munkatársai. (2007) megfigyelték, hogy az alacsony szacharin bevitel céljából nevelt serdülő patkányok gyorsabban szereztek be önbeadást, mint a felnőttek alacsony szacharin bevitel esetén. Ezzel szemben a serdülők és a felnőttek tenyésztik a magas szacharin-bevitelt igénybe vevő, önmagukban alkalmazott kokaint, azonos arányban. Ezen a ponton a bizonyítékok azt sugallják, hogy a kokaint a serdülők nem magasabb szinten adják be, mint a felnőttek, hanem a genetikai különbségek kölcsönhatásba léphetnek az életkorral, hogy meghatározzák a kokain önadási szintjét. Lát Táblázat 1. A laboratóriumunkból származó előzetes vizsgálatok azt sugallják, hogy a kokainkeresés progresszív aránya, kihalása és visszaállítása nem különbözik a serdülőkorú és felnőtt patkányok között.

Ezek a kokain, nikotin és etanol önálló beadásáról szóló, egymással ellentmondó jelentések azt sugallják, hogy e gyógyszerek önkéntes bevitelének szintje nem következetesen függ az életkorától. A vizsgált gyógyszertől függően a serdülők több (etanol) vagy kevesebb (nikotin, kokain) hajlamosak a függőséghez hasonló viselkedésre. A függőség-szerű önadminisztrációs magatartás részletes tanulmányozása kulcsfontosságú annak megértéséhez, hogy a serdülők gyorsabban haladnak-e a kábítószer-bevitel kényszeres mintáira. A jövőbeni munkának nagyobb hangsúlyt kell fektetnie a progresszív arányra, az LgA-ra, a kihalás elleni ellenállásra, valamint a büntetett vagy kényszeres kábítószer-keresésre. Az ilyen technikák képesek felfedni, hogy a serdülők hajlamosabbak-e addiktív viselkedésre, különbözve a kábítószer-készségtől.

Visszavonás

Az abbahagyás a viselkedésbeli és élettani változások összessége, amelyek sok visszaélésszerű gyógyszer bevételének abbahagyása után következnek be. Mint fentebb leírtuk, fiziológiás (hasmenés, rohamok stb.) És pszichológiai reakciók (szorongás, diszforia, vágy stb.) Jellemzik, amelyek magukban foglalhatják mind a gyógyszerespecifikus válaszokat, mind a viselkedést, amely tükrözheti az „alapvető” riasztó választ (Koob 2009). A visszavonás hatása a későbbi drogbevitelre és a SUD-ra való átalakulás függ a drogbevitel időtartamától és a felhasználó tapasztalataitól. A kábítószer-fogyasztás egyetlen epizódja után az abbahagyás csökkentheti vagy növelheti a jövőbeli felhasználást. A rossz másnaposság miatt néhány ember ideiglenesen elkerüli az alkoholt (Prat és mtsai. 2008), de azok az emberek, akiknek következetesen súlyosabb másnaposságai vannak, és iszik, hogy enyhítsék a másnaposság tüneteit, nagyobb valószínűséggel válnak alkoholfüggőségbe (Earleywine 1993a, b). Sokféle kábítószer ismételt bevétele után olyan tünetek, mint a negatív hatások, a megnövekedett jutalomküszöb és a vágy, a tartósan folytatott drogfogyasztást (Koob 1996; Koob és Le Moal 1997). Számos tanulmány azt sugallja, hogy a serdülőkorú rágcsálóknál a nikotin és az etanol esetében a felnőttekhez képest csökkent elvonási tünetek tapasztalhatók, az alábbiakban összefoglalva. A kokainból, amfetaminból és a THC-ből történő abbahagyást serdülőkorúak és felnőtt rágcsálók esetében nem hasonlították össze.

Sok tünete nikotin serdülő patkányokban csökkent az elvonás, például az elvonással kapcsolatos kondicionált helymegtartóztatás (O'Dell et al. 2007b), szorongásos viselkedés (Wilmouth és Spear 2006; de lásd Kota et al. 2007), és a jutalomcsökkentések (O'Dell et al. 2006). A serdülőknél kevesebb a nikotin-megvonás szomatikus tünete is (O'Dell et al. 2006; Kota et al. 2007). Lát Táblázat 1. A legtöbb etanol A megvonási tünetek serdülőkorban szintén csökkennek a felnőtt rágcsálókhoz képest. Ide tartoznak az elvonás által kiváltott társadalmi gátlás (Varlinskaya és Spear 2004a, b), szorongásos viselkedés (Doremus et al. 2003) és rohamok (Acheson és mtsai. 1999). Ezzel szemben legalább két mértékű megvonás, kortikális elektroencephalogram aktivitás (Slawecki et al. 2006) és hipotermia (Ristuccia és Spear 2005) a serdülőknél még kifejezettebb, ha az etanolt gőzzel történő inhaláció útján juttatják el. Lát Táblázat 1.

Ezekből az adatokból nehéz következtetni, hogy a hatások hogyan válnának általánosabbak az ember drogfogyasztására. A megvonási jelek relatív hiánya hosszan tartó expozíció esetén várhatóan lelassítja a kényszeres alkalmazásra való áttérést. Ezzel szemben az elvonási tünetek hiánya a kezdeti kísérlet után motiválhatja a fokozott használatot annak felfogása miatt, hogy a gyógyszer nem káros.

Kognitív hatások

A kábítószereknek számos olyan hatása van, amelyek szoros kapcsolatban állnak a visszaélés lehetőségeivel, és amelyeket még nem fedeztek fel teljesen. Például, a szenvedélybetegek ismert kognitív károsodásokkal rendelkeznek, amelyek befolyásolják a kábítószer-kezelés sikerét (Volkow és Fowler 2000; Kalivas és Volkow 2005; Moghaddam és Homayoun 2008). Jelenleg nem tisztázott, hogy a kognitív zavarok megelőzik-e vagy sem a kábítószer-fogyasztás eredményeit. Ezenkívül a klinikai adatok arra utalnak, hogy a végrehajtó funkció károsodhat mind serdülők, mind drogfüggők körében, megkönnyítve a kettő közötti kapcsolat megjelenését (Chambers et al. 2003; Volkow és mtsai. 2007; Beveridge et al. 2008; Pattij és mtsai. 2008). Ezen hatások némelyikét serdülőkorúak és felnőtt rágcsálók között vizsgálták, amelyeket most összefoglalunk.

Tanulás és memória

Az erőszakos kábítószerek akut hatással lehetnek a tanulásra és az emlékezetre, és tartós hatásokat okozhatnak, amelyek a drogmentes állapotban is nyilvánvalóak. Ez a károsodás több okból is fontos, amelyek eltérően érinthetik a serdülőket és a felnőtteket. Először: míg az emberek depresszánsok, például alkohol és THC hatása alatt állnak, a reakcióidő és döntéshozatali idejük befolyásolhatja (DSM-IV 1994), ami veszélyt jelenthet az egyénre és másokra a közelükben. Ezzel szemben az olyan stimulánsok, mint a nikotin és az amfetamin képesek akut javítani az emlékezetet (Martinez et al. 1980; Provost és Woodward 1991; Levin 1992; Soetens et al. 1993, 1995; Le Houezec et al. 1994; Lee és Ma 1995; Levin és Simon 1998). Hosszú távú használat után az addiktív gyógyszerek csökkenthetik a kognitív képességeket, megnehezítve a gyógyulási és kezelési erőfeszítéseket (bár az is lehetséges, hogy a meglévő csökkent kognitív képességű emberek kezelése a legnehezebb; Aharonovich et al. 2006; Teichner et al. 2001). Számos rágcsálókkal végzett vizsgálat hasonlította össze a serdülõket és a felnõtteket kognitív feladatokban, mind akutan, mind a hosszú távú kitettség és az absztinencia után. Úgy tűnik, hogy a depressziós gyógyszerek inkább a serdülőkre, mint felnőttekre károsítják. A hosszú távú expozíció után az életkor kezdetének hatása gyógyszer- és feladat-specifikus.

Akut mérgezés etanol or THC a serdülőknél nagyobb mértékben rontja a térbeli tanulást a Morris Water Maze-ban (Acheson és mtsai. 1998, 2001; Cha és mtsai. 2006, 2007; Markwiese et al. 1998; Obernier et al. 2002; Sircar és Sircar 2005; White és mtsai. 2000; Fehér és Swartzwelder 2005; de lásd Rajendran és Spear 2004). Az serdülõket az etanol is jobban hátrányosan érinti, mint felnôtteket az étvágygerjesztõen motivált szagmegkülönböztetés (Land and Spear 2004). A hosszú távú károsodás szintén nagyobbnak tűnik a serdülőkori expozíció után, mint a felnőttkori expozíció. Egy tanulmány kimutatta, hogy a etanol serdülőknél, de felnőtteknél nem maradt fenn az etanol-expozíció megszűnését követő 25 napig (Sircar és Sircar 2005). Hasonlóképpen, a tárgyfelismerés teljesítménye jobban romlik a serdülőkori expozíció után THC (Quinn et al. 2008) és szintetikus kannabinoidok (Schneider és Koch 2003; O'Shea et al. 2004), mint a felnőtt expozíciója. Van egy ellentmondásos tanulmány, amely kimutatja, hogy a THC a térbeli tanulásban az 4 absztinencia heteiben mindkét korban eloszlik (Cha és mtsai. 2007).

A serdülőkori expozíció hosszú távú hatásait néhány pszichostimulánsokra adott válaszként megvizsgálták. Meghosszabbítás után kokain önbeadás és absztinencia, az amygdala-függő tanulás kisebb mértékben romlik serdülőkorban, mint felnőttkorban kezelt patkányok (Kerstetter és Kantak 2007), amely arra utal, hogy a serdülők megvédhetők a hosszú távú kognitív hatásoktól. Külön tanulmányban a kokain a korai serdülőkorban hiányosságokat okozott a Morris Water Maze tanulásában, amelyeket visszafordítottak a hosszú távú kokain absztinencia esetén (Santucci et al. 2004). Ez a tanulmány azonban nem hasonlította össze a felnőtt expozíció hatásait. Ezzel szemben a neurotoxikus dózisok metamfetamin kicsi, de tartós hiányt okoz a térbeli tanulásban mind a Morris Water Maze, mind a Cincinnati Water Labirintusban, ha 41 és 50 napos kor között adják be (késő serdülőkorban). Az 51 – 60 napi adagolásnak nincs hatása (Vorhees et al. 2005).

Összefoglalva: depressziós gyógyszerek, etanol és THC akut a serdülőknél több, mint felnőtteknél. Ez befolyásolhatja a döntéshozatalt, miközben a felhasználók kábítószer hatása alatt állnak. Az stimulánsok kognitív képességre gyakorolt akut hatásainak tanulmányozása informatív lenne. Hosszú-tartós A hatások gyógyszerespecifikusnak tűnnek: az alkohol, a THC és a metamfetamin neurotoxikus dózisának tartós hatásait leírták, bár ellentmondó jelentések vannak. Ezek a tanulmányok felvetik az aggodalmat, hogy a serdülőkori gyógyszeres expozíció következtében fennálló tartós kognitív zavarok, különösen a depresszánsok, fokozhatják a jövőbeni kábítószer-használat veszélyét.

Impulzivitás és végrehajtó funkció

A SUD-kat gyakran úgy értelmezik, mint az impulzus-szabályozás vagy a végrehajtó funkció kudarcát: a szenvedélybetegek nem képesek a káros következmények ellenére a drogok késztetését ellenőrizni. Emellett nem képesek előre megtervezni és a saját érdekeik alapján hozni döntéseket (Kalivas és Volkow 2005). Úgy gondolják, hogy a függőség függvényében a végrehajtó kontroll elvesztése a prefrontális kéreg és a nucleus accumbens közötti csökkent glutamátergikus hajtóképesség következménye a természetes előnyökre, és a felesleges hajtóerő hatására a gyógyszerrel összefüggő ingerekre adott válaszként (Kalivas és Volkow 2005). A serdülőkről ismert, hogy csökkent a „felügyeleti rendszer”, a prefrontalis cortex aktivitása (Ernst et al. 2006), és a serdülőkorúak éretlen prefrontális kortikális áramkörrel rendelkeznek (Lenroot és Giedd 2006). Ebben az értelemben a serdülőknek hiányos lehet a végrehajtó funkciója, még gyógyszer expozíció nélkül is. THC bebizonyosodott, hogy hátrányosan befolyásolja a végrehajtó funkciókat (Egerton et al. 2005, 2006) a prefrontalis kéreg függvényében (McAlonan és Brown 2003), de az eddig közzétett kísérletekben nem vizsgálták meg, hogy ez a hatás kor-specifikus-e.

Az impulzivitás összetett fogalom, és a legtöbb kutató több területre osztja (Evenden 1999). Rágcsálókban az impulzivitást leggyakrabban háromféle feladattal modellezik. Először, a késleltetett diszkontálási eljárások megkövetelik az állattól, hogy válasszon egy kicsi azonnali erősítő és egy nagyobb késleltetett között. Az ilyen modellekben kokain és a amfetamin növelje az impulzív választást (Paine és munkatársai. 2003; Helms és mtsai. 2006; Roesch és mtsai. 2007), és a patkányok magas tenyésztést végeztek alkohol a fogyasztás általában nagyobb impulzivitást mutat (Wilhelm és Mitchell 2008). A serdülők impulzív módon járnak el az ilyen feladatoknál a kiindulási állapotban (Adriani és Laviola 2003). Nikotin serdülőkori expozíció nem befolyásolja hátrányosan e feladat teljesítményét, ha felnőttkorban tesztelték (Counotte et al. 2009). Az impulzivitás egy másik aspektusát a fix sorszámú (FCN) feladat és a Go / No-go feladat modellezi. Ezek a feladatok megvizsgálják a nem megfelelő válasz gátlásának képességét a megfelelő végrehajtás közben. etanol és a amfetamin növeli az impulzivitást az FCN feladatban (Evenden és Ko 2005; Bardo és mtsai. 2006). Kokain nem befolyásolja a Go / No-go feladat viselkedését (Paine és munkatársai. 2003). Az egereket magasan tenyésztették alkohol a fogyasztás nagyobb impulzivitást mutat a Go / No-go feladatban (Wilhelm et al. 2007). Az impulzivitás harmadik típusát az alacsony válaszadási (DRL) feladat differenciális megerősítésében modellezzük. Ez modellezi a várakozási képességet, mielőtt megerősítést keresne. Kokain (Wenger és Wright 1990; Cheng et al. 2006), amfetamin (Wenger és Wright 1990), És etanol (Popke et al. 2000; Arizzi et al. 2003) növeli az impulzivitást a DRL feladatban. A serdülőkor hatása a kábítószerre adott válaszokra ezen feladatok mindegyike szempontjából kritikus terület a jövőbeni tanulmányozás szempontjából, mivel maga a fejlődési szakasz jelentős sérülékenységet jelenthet ezen a területen.

A farmakokinetika szerepe a viselkedésbeli intézkedésekben

A visszaélés elleni gyógyszerek számos farmakokinetikai tulajdonsága hozzájárulhat a függőség kialakulásához. A gyógyszer megjelenése és clearance-e az agyban (és molekuláris célpontjainál), a csúcskoncentráció és az expozíció időtartama befolyásolhatja a drogok addiktív hatásait (Sellers et al. 1989; de Wit és munkatársai. 1992; Gossop et al. 1992). A gyógyszerek euforigenes hatásait fokozza az agyban történő gyors felhalmozódás (de Wit és munkatársai. 1992; Abreu és mtsai. 2001; Nelson és mtsai. 2006). Bár kevésbé tanulmányozták, ezek a farmakokinetikai változók hasonló módon befolyásolhatják a visszaélés elleni drogok riasztó, erősítő és kognitív hatásait. A gyógyszer leadásának sebességét maga a gyógyszer, a készítmény és a kiválasztott beadási mód határozza meg. A gyakori visszaélések gyógyszerének felnőtt és serdülőkori farmakokinetikáját összehasonlító vizsgálatok ritkák és még nem teljesek a dózis, az alkalmazás módja és az időzítés szempontjából. A leginformatívabb tanulmányok párhuzamosan vizsgálták a viselkedés hatásait és a farmakokinetikát, és általánosságban kimutatták, hogy a viselkedés korbeli különbségei nem kapcsolódnak a gyógyszer szintjének változásához.

Nikotin és metabolitja, kotinint, amely biológiailag is aktív lehet (Terry és munkatársai. 2005) serdülőkorban gyorsabban metabolizálódnak, mint felnőtt patkányokban (Slotkin 2002). Két olyan vizsgálatban, amelyben a nikotin adagolását úgy állították be, hogy összehasonlítható plazmaszint elérjék, a serdülők még mindig csökkentették a megvonás jeleit (O'Dell et al. 2006, b). etanol Úgy tűnik, hogy hasonló sebességgel és kiterjedéssel jut az agyba és a vérbe serdülőknél és felnőtteknél (5 – 30 min; Varlinskaya és Spear 2006), de gyorsabban ürül a serdülőkorban, mint felnőtt rágcsálókban, az 2 – 18 h tartományban (Doremus et al. 2003). A szedálás különbségei azonban nem tulajdoníthatók a clearance különbségének. Little et al. (1996) kimutatták, hogy a serdülő patkányok rövidebb ideig elveszítik a kiegyenlítő reflexüket, mint a felnőttek, de ébredéskor magasabb a vér alkoholszintjük. Hasonlóképpen, az etanollal szembeni lokomotoros szenzibilizáció korbeli különbségei függetlenek a vér alkoholszintjétől (Stevenson és mtsai. 2008). A metamfetamin serdülőkorban kisebb mértékben serkenti a mozgásszervi aktivitást, mint a felnőtt egerek, annak ellenére, hogy összehasonlítható agyi koncentrációt érnek el (Zombeck és mtsai. 2009). mert kokain, az egyik csoport megfigyelte, hogy a serdülő egerek alacsonyabb vér- és agyszintje az 15 perc beadása után, mint a felnőtteknél (McCarthy et al. 2004). Ezzel szemben egy másik csoport magasabb szintet mutatott az 5 min (Zombeck és mtsai. 2009) annak ellenére, hogy megfigyelték a csökkent mozgásszervi stimulációt. Csoportunk az agyszövet ekvivalens szintjét és a serdülőknél alacsonyabb vérszintet mért a felnőttekhez képest annak ellenére, hogy serdülő patkányokban megnövekedett mozgásszervi válaszokat tapasztaltunk (Caster és mtsai. 2005). Összefoglalva: vannak jelentések a serdülőkorúak és a felnőtt rágcsálók eltérő farmakokinetikai profiljairól, ám ezek nem veszik figyelembe az életkorhoz kapcsolódó viselkedési különbségeket.

Neurobiológiai megfontolások

A fentiekben összeállított viselkedési tanulmányok arra a következtetésre mutatnak, hogy a serdülők meg tolerálhatják a magasabb és gyakoribb gyógyszeres expozíciót, de még nem állnak rendelkezésre elegendő adat annak bizonyítására, hogy valószínűbb-e a kábítószer-fogyasztás és a függőséghez hasonló viselkedés kényszeres mintáinak kialakulása. További spekulációkat kell készíteni a kábítószer-függőség átfogóbb modelljeivel a spekuláció megerősítésére vagy megcáfolására. Ezenkívül a gyógyszerfüggőség molekuláris és neurofiziológiai alapjának megértése kulcsfontosságú annak meghatározásához, hogy a folyamat serdülőknél gyorsabban vagy kiterjedtebben zajlik-e. Egy nagyszámú kutatás célja a gyógyszerfüggőség fiziológiai alapjának megértése. Ezeket az eredményeket másutt alaposan áttekintették (Robinson és Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald és Nestler 1995; Nestler és mtsai. 1996; Volkow és Fowler 2000; Koob és Le Moal 2001; Hyman és Malenka 2001; Shalev és mtsai. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein és Volkow 2002; Kalivas és Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas és O'Brien 2008). Keretet nyújtanak azoknak a molekuláris és neurofiziológiai mechanizmusoknak az értékeléséhez, amelyek közvetíthetik a szerhasználó szerekkel való visszaélés veszélyét serdülőknél.

Számos tanulmány vizsgálta, hogy vannak-e olyan molekuláris és élettani különbségek a serdülők és a felnőttek között, amelyek alátámaszthatják a kábítószer-függőség különféle sebezhetőségét (lásd (Schepis és munkatársai. 2008) ellenőrzésre). Általánosságban elmondható, hogy a molekuláris és élettani vizsgálatok olyan mechanizmusokat tártak fel, amelyek összefüggésben lehetnek a kábítószer-jutalom érzékenységének korbeli különbségeivel, ám a kényszeres gyógyszerhasználatra való áttéréssel kapcsolatos neuroplasztikus eseményekről még nem állnak rendelkezésre bizonyítékok. A visszaélés elleni drogok kezdeti jutalmazó hatása a dopaminerg jelzéstől függ. A serdülők gyorsan érik a dopaminerg neurokeringést a gyógyszerjutalomhoz kapcsolódó területeken, preszinaptikus és posztszinaptikus funkciók, például dopamin transzporter és receptor expresszió szempontjából (Seeman és mtsai. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher és mtsai. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng és mtsai. 1999; Montague et al. 1999; Andersen és mtsai. 2002; Andersen 2003, 2005) és a dopamin tartalom az agyszövetben (Andersen 2003, 2005). Ezek a tanulmányok kimutatták, hogy az előagy beidegzése serdülőkorban folytatódik, a terminális markerek, például a dopamin-tartalom, a transzporterek és a szintetikus enzimek szintje a késői serdülőkorban eléri a csúcsot. A posztszinaptikus receptorok száma eléri a csúcsot, majd felnőtt szintre csökken, amikor a beidegződés teljessé válik. A legtöbb tanulmány azt mutatja, hogy a szinaptikus dopamin alapszintje alacsonyabb a fejlődés ezen szakaszában (Andersen és Gazzara 1993; Badanich és mtsai. 2006; Laviola és mtsai. 2001; de lásd Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz és mtsai. 2007), amely összhangban áll a hiányos beidegzéssel. A serdülők az amfetaminra és a kokainra adott válaszként felszabaduló dopamin mennyiségétől is különböznek a serdülőknél: az extracelluláris dopamin szint változása a serdülőknél nagyobb, mint a felnőtteknél (Laviola és mtsai. 2001; Walker és Kuhn 2008; de lásd Badanich és mtsai. 2006; Frantz és mtsai. 2007), és a növekedés üteme serdülőknél gyorsabb lehet (Badanich és mtsai. 2006; Camarini et al. 2008). Ezekben a vizsgálatokban a kísérleti eredmények egyik kritikus meghatározója az a kor, amikor a kísérletet elvégezték: a dopamin rendszerek a korai serdülőkorban (28. Nap) nagyon különböznek a késői serdülőkorban (42. Nap) és a felnőttkor elején (nap 60).

Ezek a serdülők és felnőttek közötti neurobiológiai különbségek gyakran nem egyeznek meg a viselkedésbeli intézkedésekkel. Például serdülőknél csökkent a pszichostimuláns szenzibilizáció annak ellenére, hogy a dopamin nagyobb mértékben emelkedik (Laviola és mtsai. 2001; Frantz és mtsai. 2007), míg a kondicionált helypreferencia nagyobb a serdülőknél, annak ellenére, hogy összehasonlítva a dopamin (Badanich és mtsai. 2006). Egy olyan vizsgálatban, amely megfigyelte a dopamin felszabadulása és az intravénás önbeadás közötti egyezést, egyik esetben sem volt különbség az életkorban (Frantz és mtsai. 2007).

Hasonlóképpen nem meggyőző eredményekről számoltak be a meghosszabbított gyógyszeres szedés molekuláris és élettani válaszairól is. A hosszan tartó expozíció az azonnali korai gének (mint például a c-fos) indukciójának csökkenéséhez, más gének fokozott szabályozásához és a hosszú élettartamú fehérjék felhalmozódásához vezet, például napok vagy hetekig (delta Fos B) (Kalivas és O'Brien 2008). Ezek a változások kísérik és közvetíthetik a kortikális áramlás szinaptikus átrendeződését és a rendellenes glutamatergikus jelátvitelt, amelyekről feltételezik, hogy a patológiás gyógyszerkeresés alapjául szolgálnak. Néhány tanulmány megvizsgálta a c-fos indukcióját serdülőknél és felnőtteknél elkövetett visszaélésekkel szemben, és az eredmények nagyon változók, és a vizsgált agyi régiótól, az alkalmazott stimulánstól és az adagotól függenek. Shram és munkatársai. megfigyelték, hogy alacsony dózis (0.4 mg / kg), de nem nagy adag után (0.8 mg / kg) nikotin, a serdülők nagyobb c-fos-okat expresszáltak a felhalmozódás medialis magjában (Shram és munkatársai. 2007a). Hasonló életkori dózis-specifitást jelentettek a kokain esetében. Három tanulmány kimutatta, hogy a nagy dózisok (30 – 40 mg / kg) után a felnőttek több c-fos expressziót generálnak, mint a serdülők néhány striatális alrégióban kokain (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Caster és Kuhn 2009). Ezzel szemben a serdülők nagyobb reakcióval reagálnak az alsó dózisú kokainra adott válaszként a hátsó striatumban és a felhalmozódási mag mediális héjában (10 mg / kg; Caster és Kuhn 2009). Sok agyrégióban azonban a fos indukció hasonló a két kor között (a nikotin amygdala, locus coeruleus, oldalsó septum, felső colliculus (Cao et al. 2007a; Shram és munkatársai. 2007a) és a kokain a stria terminalis ágymaga (Cao et al. 2007b), kéreg és a kisagy (Kosofsky et al. 1995)). A fos-gén stabil fehérjetermékét, a delta Fos B-t szintén szabályozják gyógyszer- és régióspecifikus módon. Kezeléssel nikotin, egy csoport nem számolt be korhatásáról (Soderstrom et al. 2007). Után kokain or amfetamin, a serdülők több delta Fos B-t expresszálnak a nucleus activum és a caudate putamenben (Ehrlich és mtsai. 2002). Általában véve, a jelenlegi tanulmányok nem vonják le azt a kérdést, hogy a serdülőkorúakban túlzott-e a kényszeres gyógyszeres kezeléshez való áttérés szempontjából fontosnak tartott molekuláris változások.

Az ismételt gyógyszeres kezelés hosszú távú viselkedési hatásait valószínűleg a megváltozott szinaptikus hatás közvetíti, amelyet a szerkezeti és biokémiai mechanizmusok eredményeznek. A Dumritikus arberek a nucleus activumban és a prefrontalis cortexben hosszú távon megváltoznak kokain és a amfetamin expozíció (Robinson és Kolb 2004), de ezeket a változásokat még nem hasonlították össze serdülőknél és felnőtteknél. Expozíció után nikotin, a dendritikus hosszúságot differenciálisan befolyásolja serdülőkorú és felnőtt patkányoknál a prebiciás kéregben (Bergstrom és mtsai. 2008) és a nucleus accumbens (McDonald és mtsai. 2007). Ezen különbségek funkcionális jelentőségét még tisztázni kell.

Az elektrofiziológiai válaszokat a visszaélés elleni gyógyszerek is megváltoztathatják. Például felnőtt rágcsálókkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a kokain csökkenti a felhalmozódó magok glutamaterg szinaptikus erejét (Thomas és mtsai. 2001; Schramm-Sapyta és mtsai. 2005) és csökkenti a stria terminalis ágymagjában a hosszú távú depressziót (Grueter et al. 2006). Ezek a változások párhuzamosan megváltoztatták a α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izoxazol-propionát és N-metil-D-aszparaginsav receptorok (Lu és mtsai. 1997, 1999; Lu és Wolf 1999). A serdülő patkányok általában hajlamosabbak a nucleus activum (Schramm és munkatársai. 2002) és sok más agyrégióban (Kirkwood et al. 1995; Izumi és Zorumski 1995; Crair és Malenka 1995; Liao és Malinow 1996; Partridge és mtsai. 2000) válaszul az elektromos stimulációra, és ezért érzékenyebbek lehetnek a kokain hatásaira. Ennek a körnek az elektrofiziológiai reakciója a visszaélés elleni gyógyszerekre potenciális mechanizmust jelent a serdülők SUD-érzékenységének fokozására, ám serdülőkorúak és felnőtt állatok között nem hasonlították össze közvetlenül. A serdülőknél és a felnőtteknél sok más potenciális mechanizmus - például a glutamát receptor expressziója - még nem ismert fel még serdülőknél és felnőtteknél.Lu és mtsai. 1999; Lu és Wolf 1999) és a kromatin átalakítás (Kumar és mtsai. 2005). Ha a viselkedési vizsgálatok egyértelműen azt mutatják, hogy a serdülőkori tünetek okozati összefüggésben vannak a kényszeres gyógyszerkereséssel, akkor ezeket a mechanizmusokat fel kell tárni.

A jövőbeni tanulmányoknak arra kell összpontosítaniuk, hogy a molekuláris és élettani vizsgálatokat összekapcsolják a vonatkozó viselkedési modellekkel annak meghatározása érdekében, hogy mely molekuláris változások relevánsak a drogfüggőség szempontjából, és fel kell mérniük, hogy a serdülők és felnőttek között jelenleg azonosított különbségek okozhatnak-e eltéréseket a SUD-hoz kapcsolódó viselkedésben.

Összegzésként

Ebben az áttekintésben az állatkísérletek eredményeinek összefoglalásával foglalkoztunk azzal a kérdéssel, hogy a serdülők érzékenyebbek-e a drogfüggőségre, mint a felnőtteknél. Ezek a tanulmányok négy következtetést vonnak le:

A kábítószer-kábítószerek jutalmazásának és a riasztó hatásainak egyensúlya a serdülőknél a jutalom felé fordul, amint azt a helypreferencia, a helymegtartóztatás és az ízellenesség tanulmányai mutatják. Ez növelheti a serdülők által elkövetett visszaélések kábítószer-fogyasztását.
A serdülők állandóan kevésbé érzékenyek az elvonási hatásokra. Ez elősegítheti a kábítószer-használatot a korai szakaszban, és megvédheti a hosszú távú felhasználást követően kényszerítő gyógyszerek kialakulásától.
A serdülők következetesen nem érzékenyebbek a visszaélések drogok erősítő vagy mozgásszervi hatásaira, amint azt az önszabályozás és az érzékenység felmérése során végzett tanulmányok mutatják.
A serdülők az agy területein az idegrendszer szerkezetében és működésében olyan változásokon mennek keresztül, amelyek a jutalomhoz és a szokások kialakulásához kapcsolódnak, és amelyek befolyásolhatják a kábítószer-függőség iránti hajlamot, bár az okozati összefüggést igazoló tanulmányok jelenleg hiányoznak.

Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy a serdülők eltérő „egyensúlyt” tapasztalnak a visszaélés kábítószerének jutalmazó és riasztó hatásaival szemben. Ez az egyensúly a fokozott kísérletek potenciális sebezhetőségét jelentheti. Egy kritikus elem azonban hiányzik a serdülőkori SUD-sérülékenység kockázatának felmérésének képességében. Kevés adat áll rendelkezésre a kényszeres kábítószer-keresésről való előrehaladásról, a drogfüggőség jellemző jeleiről. Fontos, hogy teljesebben feltárjuk a drogfüggőség alakulásának állatmodelleit annak megvizsgálására, hogy a serdülőknél gyakrabban vagy gyorsabban fejlődik-e kényszeres használat, mint a felnőtteknél, és hogy a serdülők többé-kevésbé ellenállnak-e a kábítószer-fogyasztás kihalásának és visszaállításának. Másodszor, a serdülőkori expozíció kognitív funkciókra gyakorolt hatásainak további vizsgálata indokolt, különös tekintettel a végrehajtó kontrollra. Harmadsorban, a serdülőknél és felnőtteknél elkövetett visszaélések kábítószer hatására bekövetkező molekuláris változások tanulmányai hiányosak és nem meggyőzőek. Ahogyan a függőség előrehaladásának állati modelljei jobban megértsék és fejlesztették, az átmenet alapjául szolgáló molekuláris változásokat mélyebben meg lehet vizsgálni, és ezen hatások funkcionális következményeit meg lehet határozni.

Végül, a jövőbeni kutatás egyik fő iránya az életkorhoz kapcsolódó és az egyéni különbségek metszéspontja. Humán tanulmányok (Dawes et al. 2000) és néhány állatkísérletet (Barr és mtsai. 2004; Perry és mtsai. 2007) arra utalnak, hogy a genetika, a környezet és a pszichopatológia hozzájárul a korai drogbevitelhez és a függőség kialakulásához. Ennek a kapcsolatoknak a jobb megértése nagyban elősegíti a megelőzési és kezelési erőfeszítéseket: amikor meg tudjuk határozni, hogy ki valószínűleg függőséget élvez és miért, akkor megelőzhetjük és kezelhetjük a drogproblémákat azokban az egyénekben, akiknek a legsikeresebb, függetlenül attól, hogy mikor kezdik el a kábítószer-használatot.

Közreműködői információk

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, USA.

Q. David Walker, Duke University, Durham, NC, USA.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, USA.

Edward D. Levin, Duke University, Durham, NC, USA.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, USA.

Referenciák

Aberg M, Wade D, Wall E, Izenwasser S. Az MDMA (ecstasy) hatása az aktivitásra és a kokain kondicionált hely preferenciára felnőtt és serdülő patkányokban. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 37-46. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Abraham HD, Fava M. Anyaghasználat és depresszió kialakulásának sorrendje depressziós járóbetegek mintájában. Compr Pszichiátria. 1999;40: 44-50. [PubMed]
Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Az intravénás injekció sebességének hatása a kokainra és a hidromorfonra adott válaszra emberben. Pszichofarmakológia (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. A szemantikai és figurális memória romlása akut etanollal: életkorfüggő hatások. Alkohol Clin Exp Res. 1998;22: 1437-1442. [PubMed]
Acheson SK, Richardson R, Swartzwelder HS. A rohamok érzékenységének fejlődési változásai az etanol abbahagyása során. Alkohol. 1999;18: 23-26. [PubMed]
Acheson SK, Ross EL, Swartzwelder HS. Az etanol életkortól független és dózis-válasz hatása a patkányok térbeli memóriájára. Alkohol. 2001;23: 167-175. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Magas szintű impulzivitás és csökkent helykondicionálás a d-amfetamin: az egerek serdülőkorának két viselkedési vonása. Behav Neurosci. 2003;117: 695-703. [PubMed]
Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Fokozott újdonság kereső és sajátos d-amfetamin-szenzibilizáció periadolescens egerekben felnőtt egerekkel összehasonlítva. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
Adriani W, Deroche-Gamonet V, Le Moal M, Laviola G, Piazza PV. A serdülőkor alatt vagy azt követő expozíció eltérően befolyásolja a felnőtt patkányok nikotin-előnyös tulajdonságait. Pszichofarmakológia (Berl) 2006;184: 382-390. [PubMed]
Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, X Liu, Bisaga A, Nunes EV. A kognitív hiány előrejelzi a kokainfüggő betegek alacsony kezelési megtartását. A kábítószer-alkohol függ. 2006;81: 313-322. [PubMed]
Aizenstein ML, Segal DS, Kuczenski R. Ismételt amfetamin és fencamfamin: szenzibilizáció és kölcsönös kereszt-szenzibilizáció. Neuropsychop. 1990;3: 283-290. [PubMed]
Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyv mentális rendellenességekhez (DSM-IV) American Psychiatric Association; Philadelphia: 1994.
Andersen SL. Az agy fejlődésének trajektorái: a sebezhetőség vagy a lehetőség ablak? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
Andersen SL. Stimulánsok és a fejlődő agy. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-243. [PubMed]
Andersen SL, Gazzara RA. A neostriatális dopamin felszabadulás apomorfin által kiváltott változásainak ontogének: a spontán felszabadulás hatásai. J Neurochem. 1993;61: 2247-2255. [PubMed]
Andersen SL, Teicher MH. A nemi különbségek a dopaminreceptorokban és azok relevanciája az ADHD-ban. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 137-141. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. A gonadális hormonok pubertális változásai nem támasztják alá a serdülők dopamin receptor túltermelését. Psychoneuroendocrinology. 2002;27: 683-691. [PubMed]
Arizzi MN, Correa M, Betz AJ, Wisniecki A, Salamone JD. Patkányokban alacsony dózisú etanol, acetaldehid és acetát intravénás injekcióinak viselkedésbeli viselkedései: alacsony és nagy sebességű operatív ütemtervvel végzett vizsgálatok. Behav Brain Res. 2003;147: 203-210. [PubMed]
Babbini M, Davis WM. Idő-dózis összefüggések a morfin mozgásszervi aktivitása szempontjából akut vagy ismételt kezelés után. Br J Pharmacol. 1972;46: 213-224. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. A serdülők különböznek a felnőttektől a kokain-kondicionált hely preferenciában, és a kokain által kiváltott dopamin a nukleáris accumbens septi-ben. Eur. J. Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. serdülőkorú és felnőttkori reagálás a kokain jutalom ösztönző értékére egerekben: a neuronális nitrogén-monoxid-szintáz (nNOS) gén szerepe. Neuropharmacology. 2006;51: 341-349. [PubMed]
Bardo MT, Bevins RA. Kondicionált helypreferencia: mit ad hozzá a kábítószer-jutalom preklinikai megértéséhez? Pszichofarmakológia (Berl) 2000;153: 31-43. [PubMed]
Bardo MT, Cain ME, Bylica KE. Az amfetamin hatása a válaszgátlásra olyan patkányokban, amelyek új vagy új szintre mutatnak magas vagy alacsony választ. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 98-104. [PubMed]
Barr CS, Schwandt ML, Newman TK, Higley JD. A serdülő nem emberiségű főemlősök felhasználása az alkoholfogyasztás modellezésére: neurobiológiai, genetikai és pszichológiai változók. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 221-233. [PubMed]
Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Napi minták az etanol fogyasztása peri-serdülő és felnőtt alkohol-preferáló (P) patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 35-46. [PubMed]
Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. A nikotin korfüggő hatásai a mozgásszervi aktivitásra és a kondicionált hely preferenciára patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2004;174: 389-395. [PubMed]
Belluzzi JD, Wang R, Leslie FM. Az acetaldehid elősegíti a nikotin ön-beadásának megszerzését serdülő patkányokban. Neuropsychop. 2005;30: 705-712. [PubMed]
Bergstrom HC, McDonald CG, francia HT, Smith RF. A folyamatos nikotin-alkalmazás szelektív, korfüggő szerkezeti megváltoztatást eredményez a prebikális kéregből a piramis idegsejtekben. Szinapszis. 2008;62: 31-39. [PubMed]
Beveridge TJ, Gill KE, Hanlon CA, Porrino LJ. Felülvizsgálat. A kokainnal kapcsolatos idegi és kognitív károsodások párhuzamos vizsgálata emberekben és majmokban. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3257-3266. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Bolanos CA, Glatt SJ, Jackson D. Szenzitivitás dopami-nergikus gyógyszerekkel periadolescens patkányokban: viselkedésbeli és neurokémiai elemzés. Brain Res Dev Brain Res. 1998;111: 25-33.
Brenhouse HC, Andersen SL. A kokain-kondicionált hely preferencia késleltetett kihalása és erősebb visszaállítása serdülő patkányokban a felnőtteknél. Behav Neurosci. 2008;122: 460-465. [PubMed]
Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Átmeneti D1 dopamin receptor expresszió prefrontális cortex vetítési idegsejteken: összefüggés a serdülőkorban a kábítószeres jelek fokozott motivációjával. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
Brielmaier JM, McDonald CG, Smith RF. Az egyszeri nikotin injekció azonnali és hosszú távú viselkedési hatása serdülő és felnőtt patkányokban. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 74-80. [PubMed]
Brown TL, Flory K, Lynam DR, Leukefeld C, Clayton RR. Az afro-amerikai és kaukázusi serdülők marihuána használatának fejlődési trajektóriáinak összehasonlítása: minták, előzmények és következmények. Exp Clin Psychopharmacol. 2004;12: 47-56. [PubMed]
Brunell SC, Spear LP. A stressz hatása az édesített etanololdat önkéntes bevitelére páros házas serdülők és felnőtt patkányok esetében. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29: 1641-1653. [PubMed]
Burke JD, Jr, Burke KC, Rae DS. A serdülőkorban a hangulat vagy szorongásos megbetegedések után fokozott kábítószer-visszaélés és függőség. Hosp közösségi pszichiátria. 1994;45: 451-455. [PubMed]
Buxbaum DM, Yarbrough GG, Carter ME. Biogén aminok és narkotikus hatások. I. A morfin által kiváltott fájdalomcsillapítás és a motoros aktivitás módosítása az agyi aminszint megváltozása után. J Pharmacol Exp Ther. 1973;185: 317-327. [PubMed]
Camarini R, Griffin WC, 3rd, Yanke AB, Rosalina dos Santos B, Olive MF. A serdülőkori kokain-expozíció hatása a DBA / 2J egerek nukleáris akumulációjának molekuláris aktivitására, valamint az extracelluláris dopamin és glutamát szintjére. Brain Res. 2008;1193: 34-42. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Campbell JO, Wood RD, Spear LP. A kokain és a morfin által indukált hely kondicionálás serdülőkorban és felnőttekben. Physiol Behav. 2000;68: 487-493. [PubMed]
Cao J, Belluzzi JD, Loughlin SE, Keyler DE, Pentel PR, Leslie FM. Az acetaldehid, amely a dohányfüst egyik fő alkotóeleme, serdülőkorban és felnőtt patkányokban fokozza a nikotin viselkedésbeli, endokrin és neuronális válaszát. Neuropsychop. 2007a;32: 2025-2035. [PubMed]
Cao J, Lotfipour S, Loughlin SE, Leslie FM. A kokainérzékeny idegi mechanizmusok serdülési érése. Neuropsychop. 2007b;32: 2279-2289. [PubMed]
Carr GD, Fibiger HC, Phillips AC. A kondicionált helypreferencia a gyógyszerjutalom mérésére szolgál. In: Liebman JM, Cooper SJ, szerkesztők. A juttatás neurofarmakológiai alapja. Clarendon; Oxford: 1989. 264 – 319.
Caster JM, Kuhn CM. A kokain koordinált azonnali korai génexpressziójának érlelése serdülőkorban. Neuroscience. 2009;160: 13-31. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
JM görgő, Walker QD, Kuhn CM. Fokozott viselkedési válasz az ismétlődő dózisú kokainra a serdülő patkányokban. Pszicho-farmakológia (Berl) 2005;183: 218-225.
JM görgő, Walker QD, Kuhn CM. Egyetlen nagy dózisban a kokain indukálja a differenciált érzékenységet a serdülőkor specifikus viselkedésében. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;193: 247-260. [PubMed]
Cha YM, White AM, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. A delta9-THC differenciális hatása serdülő és felnőtt patkányok tanulására. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 448-455. [PubMed]
Cha YM, Jones KH, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Nemek közötti különbségek a delta9-tetrahidrokannabinolnak a serdülő és felnőtt patkányok térbeli tanulására gyakorolt hatásában. Behav Pharmacol. 2007;18: 563-569. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. A serdülőkorban a motiváció fejlődési neurocircuitje: a függőség sérülékenységének kritikus időszaka. J J Pszichiátria. 2003;160: 1041-1052. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Chen K, Kandel DB. A kábítószer-használat természetes története a serdülőkorától a harmincas évek közepéig egy általános populációs mintában. J J Közegészségügyi. 1995;85: 41-47. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Chen K, Kandel DB, Davies M. A marihuána-használat gyakorisága és mennyisége közötti kapcsolat és a tavalyi proxyfüggőség a serdülők és a felnőttek között az Egyesült Államokban. A kábítószer-alkohol függ. 1997;46: 53-67. [PubMed]
Chen H, Matta SG, Sharp BM. A nikotin önadagolásának megszerzése serdülőkorú patkányoknál, akik hosszan tartó hozzáférést biztosítanak a gyógyszerhez. Neuropsychop. 2007;32: 700-709. [PubMed]
Cheng RK, MacDonald CJ, Meck WH. A kokain és a ketamin differenciális hatása az időbecslésre: az intervallumok időzítésének neurobiológiai modelljeire gyakorolt hatások. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 114-122. [PubMed]
Collins SL, Izenwasser S. A kokain különbözik a viselkedést és a neurokémiát a periadolescentben a felnőtt patkányokkal szemben. Brain Res Dev Brain Res. 2002;138: 27-34.
Collins SL, Izenwasser S. A krónikus nikotin eltérően módosítja a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást a serdülők és a felnőtt hím és nőstény patkányok között. Neuropharmacology. 2004;46: 349-362. [PubMed]
Collins SL, Montano R, Izenwasser S. A nikotin kezelés tartósan megnöveli az amfetamin által stimulált lokomotoros aktivitást periadolescent hím, de nem nőstény vagy felnőtt hím patkányokban. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153: 175-187.
Compton WM, 3rd, Cottler LB, Phelps DL, Ben Abdallah A, Spitznagel EL. Pszichiátriai rendellenességek a drogfüggő alanyok között: primer vagy másodlagos? J Addict vagyok. 2000;9: 126-134. [PubMed]
Costello EJ, Mustillo S, Erkanli A, Keeler G, Angold A. A pszichiátriai rendellenességek prevalenciája és fejlődése gyermekkorban és serdülőkorban. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: 837-844. [PubMed]
DS gróf, Spijker S, Van de Burgwal LH, Hogenboom F, Schoffelmeer AN, De Vries TJ, Smit AB, Pattij T. Patkányok serdülőkorú nikotin-expozíciójából származó hosszú távú kognitív hiányok. Neuropsychop. 2009;34: 299-306. [PubMed]
Crair MC, Malenka RC. A talamocorticalis szinapszisok hosszú távú potencifikációjának kritikus periódusa. Nature. 1995;375: 325-328. [PubMed]
Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Az ismétlődő nikotin differenciális viselkedési és neuroendokrin hatásai serdülőkorban és felnőttekben. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 411-417. [PubMed]
Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Az amygdalo-korticalis csírázás a korai felnőttkorban folytatódik: a serdülőkorban a normális és rendellenes funkciók kialakulására gyakorolt hatás. J Comp Neurol. 2002;453: 116-130. [PubMed]
Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Az amygdaláris afferensek fokozódó kölcsönhatása a GABAerg interneuronokkal a születés és a felnőttkor között. Cereb Cortex. 2008;18: 1529-1535. [PubMed]
Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. A serdülők anyagi felhasználási zavaraiban bekövetkező változások fejlődési forrása. A kábítószer-alkohol függ. 2000;61: 3-14. [PubMed]
de Wit H, Stewart J. A kokainnal megerősített válasz visszaállítása patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1981;75: 134-143. [PubMed]
de Wit H, Bodker B, Ambre J. A plazma gyógyszerszintjének növekedési üteme befolyásolja az emberek szubjektív válaszát. Pszichofarmakológia (Berl) 1992;107: 352-358. [PubMed]
Depoortere RY, Li DH, Lane JD, Emmett-Oglesby MW. A kokain önbeadásának paraméterei patkányokban progresszív arány szerint. Pharmacol Biochem Behav. 1993;45: 539-548. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bizonyítékok a függőség-szerű viselkedésről patkányban. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
DeWit DJ, Hance J, Offord DR, Ogborne A. A marihuána korai és gyakori használatának hatása az ellenállás és a marihuána által okozott károsodás kockázatára. Prev Med. 2000;31: 455-464. [PubMed]
Deykin EY, Levy JC, Wells V. serdülőkori depresszió, alkohol- és kábítószer-visszaélés. J J Közegészségügyi. 1987;77: 178-182. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Di Chiara G. A dopamin szerepe a kábítószerrel való visszaélésben a motiváció szerepének szempontjából. A kábítószer-alkohol függ. 1995;38: 95-137. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Varlinskaya EI, Spear LP. Anxiogén hatások az akut etanolból való kivonáskor serdülőkorban és felnőttekben. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75: 411-418. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. A felnőtt korban megnövekedett etanol-fogyasztást befolyásoló tényezők a felnőtt patkányokhoz képest. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29: 1796-1808. [PubMed]
Earleywine M. Hangover moderálja a személyiség és az alkoholfogyasztási problémák közötti kapcsolatot. Addict Behav. 1993a;18: 291-297. [PubMed]
Earleywine M. Alkoholizmusos kovariák személyiségkockázata másnaposság tünetekkel. Addict Behav. 1993b;18: 415-420. [PubMed]
Egerton A, Brett RR, Pratt JA. Akut delta9-tetrahidrokannabinol-indukált hiányok a fordított tanulásban: az érzelmi rugalmatlanság idegi összefüggései. Neuropsychop. 2005;30: 1895-1905. [PubMed]
Egerton A, Allison C, Brett RR, Pratt JA. Kannabinoidok és prefrontalis corticalis funkció: betekintés a preklinikai vizsgálatokból. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 680-695. [PubMed]
Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. A periadolescens egerek fokozott DeltaFosB-szabályozást mutatnak kokain és amfetamin hatására. J Neurosci. 2002;22: 9155-9159. [PubMed]
Elliott BM, Faraday MM, Phillips JM, Grunberg NE. A nikotin hatása a megnövekedett labirintus és mozgásszervi aktivitásra hím és nőstény serdülőkorú és felnőtt patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 21-28. [PubMed]
Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, CS szerzetes, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Az Amygdala és a nucleus accumbens a felnőttek és a serdülők esetében a befogadásra és a nyereség elhagyására adott válaszokban. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadikus modell a serdülőkorban a motivált viselkedés neurobiológiájáról. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Eshel N, Nelson EE, Blair RJ, Pine DS, Ernst M. Kiválasztott neurális szubsztrátok felnőttekben és serdülőkben: a ventrolaterális prefrontalis és anterior cingulate cortulate kialakulása. Neuropsychologia. 2007;45: 1270-1279. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Evenden JL. Az impulzivitás fajtái. Pszichofarmakológia (Berl) 1999;146: 348-361. [PubMed]
Evenden J, Ko T. A patkányok impulzív viselkedésének pszichofarmakológiája: amfetamin, metil-fenidát és más gyógyszerek reagálásra gyakorolt hatása, amelyet rögzített, egymást követő szám-elkerülési ütemterv tart fenn. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;180: 294-305. [PubMed]
Faraday MM, Elliott BM, Phillips JM, Grunberg NE. A serdülőkorú és felnőtt hím patkányok különböznek egymástól a nikotin aktivitási hatásainak érzékenysége. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74: 917-931. [PubMed]
Fitzgerald LW, Nestler EJ. Molekuláris és celluláris adaptációk a jelátviteli útvonalakban az etanol expozíciót követően. Clin Neurosci. 1995;3: 165-173. [PubMed]
Franken IH, Hendriks VM. A tiltott anyagok korai megjelenése a II. Tengely nagyobb komorbiditással, nem pedig az I. tengely komorbiditással jár. A kábítószer-alkohol függ. 2000;59: 305-308. [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Viselkedési és neuro-kémiai válaszok a kokainra periadolescens és felnőtt patkányokban. Neuropsychop. 2007;32: 625-637. [PubMed]
Fullgrabe MW, Vengeliene V, Spanagel R. Az életkor kezdete az alkoholfogyasztástól és a stressz által kiváltott alkoholfogyasztástól kezdve a nőstény patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 320-326. [PubMed]
Gaiardi M, Bartoletti M, Bacchi A, Gubellini C, Costa M, Babbini M. A morfinnal történő ismételt expozíció szerepe az érzelmi tulajdonságok meghatározásában: hely- és ízkontroll-vizsgálatok patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1991;103: 183-186. [PubMed]
Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Dopamin D1 és D2 receptor helyek postnatalis fejlődése patkány striatumban. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49: 123-130.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. A kokain önadminisztrációhoz való hosszabb hozzáférés hosszú ideig tartó prefrontális kéregfüggő munkamemória-károsodásokat okoz. Neuropsychop. 2008;33: 2474-2482. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Goldstein RZ, Volkow ND. Kábítószer-függőség és annak hátterében álló neurobiológiai alap: neurális képalkotó bizonyítékok a frontális kéreg bevonására. J J Pszichiátria. 2002;159: 1642-1652. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Gossop M, Griffiths P, Powis B, Strang J. A függőség súlyossága és a heroin, kokain és amfetaminok beadási módja. Br J Addict. 1992;87: 1527-1536. [PubMed]
Grueter BA, Gosnell HB, Olsen CM, Schramm-Sapyta NL, Nekrasova T, Landreth GE, Winder DG. Az extracelluláris szignál által szabályozott kináz 1-függő metabolitrop glutamát receptor 5-indukálta hosszú távú depresszió a stria terminalis ágymagjában megszakad a kokain adagolásával. J Neurosci. 2006;26: 3210-3219. [PubMed]
Grueter BA, McElligott ZA, Winder DG. I. csoport mGluR és hosszú távú depresszió: potenciális szerepek a függőségben? Mol Neurobiol. 2007;36: 232-244. [PubMed]
Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Az első kábítószer-tapasztalatok megerősítik a későbbi kábítószer-szokásokat és / vagy függőséget: kávék, cigaretták, alkohol, barbiturátok, kisebb és fő transzkillizátorok, stimulánsok, marihuána, hallucinogének, heroin, opiátok és kokain. A kábítószer-alkohol függ. 1983;11: 147-165. [PubMed]
Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. A törzs és a D-amfetamin hatása a beltenyésztett egerek impulzivitására (késleltetéses diszkontálás). Pszichofarmakológia (Berl) 2006;188: 144-151. [PubMed]
Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Tényezők, amelyek előrejelzik a serdülőkori ivás kialakulását olyan családokban, ahol magas az alkoholizmus kialakulásának kockázata. Biol Psychiatry. 2000;48: 265-275. [PubMed]
Hodos W. Progresszív arány, mint a jutalom ereje. Science. 1961;134: 943-944. [PubMed]
Hoffmann JP, Su SS. A szülői anyaghasználat zavara, a közvetítő változók és a serdülőkori drogfogyasztás: nem rekurzív modell. Függőség. 1998;93: 1351-1364. [PubMed]
Hyman SE, Malenka RC. Függőség és az agy: a kényszer neurobiológiája és kitartása. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 695-703. [PubMed]
Infurna RN, Spear LP. Fejlődési változások az amfetamin által kiváltott ízérzékenységekben. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 31-35. [PubMed]
Izumi Y, Zorumski CF. Patkányok hippokampusz szeletek CA1 hosszú távú potencifikációjának fejlődési változásai. Szinapszis. 1995;20: 19-23. [PubMed]
Jerome A, Sanberg PR. A nikotin hatása a mozgásszervi viselkedésre nem toleráns patkányokban: többváltozós értékelés. Pszichofarmakológia (Berl) 1987;93: 397-400. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. A drogfüggőség mint a fokozott neuroplaszticitás patológiája. Neuropsychop. 2008;33: 166-180. [PubMed]
Kalivas PW, Stewart J. Dopamine transzmisszió a motor- és stressz által okozott motoros aktivitás érzékenységének megindításában és expressziójában. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-244. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. J J Pszichiátria. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
Kalivas PW, Widerlov E, Stanley D, Breese G, Prange AJ., Jr Enkefalin hatása a mezolimbikus rendszerre: a dopaminfüggő és a dopaminfüggetlen lokomotoros aktivitás növekedése. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227: 229-237. [PubMed]
Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. A szex, az ösztrikus ciklus és a gyógyszerkezdeményes életkor hatása a patkányok kokain önbeadására (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 37-47. [PubMed]
Kerstetter KA, Kantak KM. Az önadagolt kokain differenciális hatásai a serdülők és a felnőtt patkányokon az inger-jutalom tanulás során. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;194: 403-411. [PubMed]
Kirkwood A, Lee HK, Bear MF. A látókéregben a hosszú távú potencírozás és az élményfüggő szinaptikus plaszticitás együttszabályozása életkor és tapasztalat szerint. Nature. 1995;375: 328-331. [PubMed]
Knackstedt LA, Kalivas PW. A kokain önadminisztrációhoz való kibővített hozzáférés elősegíti a kábítószer-alapú visszaállítást, de nem okoz magatartási szenzibilizációt. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 1103-1109. [PubMed]
Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Az amfetaminra adott fokozott viselkedési válasz az amfetamin előkezelt patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1990;100: 377-382. [PubMed]
Koob GF. Kábítószer-függőség: a hedonikus homeosztázis yin és yang. Neuron. 1996;16: 893-896. [PubMed]
Koob GF. Neurobiológiai szubsztrátumok a függőség sötét oldalához. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Kosofsky BE, Genova LM, Hyman SE. A postnatális életkor meghatározza a kokain azonnali korai génindukciójának sajátosságát a patkány agyában. J Comp Neurol. 1995;351: 27-40. [PubMed]
Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. A nikotinfüggőség és a jutalom különbözik a serdülők és a felnőtt hím egerek között. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 399-407. [PubMed]
Kreek MJ, Nielsen DA, Butelman ER, LaForge KS. Genetikai hatások az impulzivitásra, a kockázatvállalásra, a stresszérzékenységre és a kábítószerrel való visszaélésre és a függőségre való sebezhetőségre. Nat Neurosci. 2005;8: 1450-1457. [PubMed]
Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. A kromatin átalakítása kulcsfontosságú mechanizmus a kokain által kiváltott plaszticitás alapjául a striatumban. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
C föld, Spear NE. Az etanol rontja a serdülő patkányok egyszerű diszkriminációjának emlékét olyan adagokban, amelyek nem érintik a felnőttkori memóriát. Neurobiol Learn Mem. 2004;81: 75-81. [PubMed]
Lanier LP, Isaacson RL. Korai fejlődési változások az amfetaminra adott lokomotoros válaszban és a hippokampális funkcióval való összefüggésben. Brain Res. 1977;126: 567-575. [PubMed]
Laviola G, Wood RD, Kuhn C., Francis R, Spear LP. Kokain-szenzibilizáció periadolescens és felnőtt patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 345-357. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Pszichobiológiai kockázati tényezők a pszichostimulánsok iránti sérülékenységre az emberi serdülőkben és az állati modellekben. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23: 993-1010. [PubMed]
Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatális dopamin szenzibilizáció D-amfetaminra periadolescentben, de nem felnőtt patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68: 115-124. [PubMed]
Le Houezec J, Halliday R, Benowitz NL, Callaway E, Naylor H, Herzig K. Az alacsony dózisú szubkután nikotin javítja az információfeldolgozást a nemdohányzókban. Pszichofarmakológia (Berl) 1994;114: 628-634. [PubMed]
Lee EH, Ma YL. Az amfetamin javítja a memória megtartását és megkönnyíti a norepinefrin felszabadulását a hippokampuszból patkányokban. Brain Res Bull. 1995;37: 411-416. [PubMed]
Lenroot RK, Giedd JN. Agyfejlődés gyermekek és serdülők körében: betekintés az anatómiai mágneses rezonancia leképezésből. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 718-729. [PubMed]
Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. A koraszülött stimuláns válaszreakció serdülőkori fejlődése: betekintés az állatkísérletekből. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-159. [PubMed]
Levin ED. Nikotin rendszerek és kognitív funkciók. Pszichofarmakológia (Berl) 1992;108: 417-431. [PubMed]
Levin ED, Simon BB. A nikotin-acetilkolin szerepe az állatok kognitív funkciójában. Pszichofarmakológia (Berl) 1998;138: 217-230. [PubMed]
Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. A nőstény patkányoknál modellezett nikotin önkiszolgáló adagolása. Pszichofarmakológia (Berl) 2003;169: 141-149. [PubMed]
Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. A serdülőkor és a felnőttkori nikotin önadagolása hím patkányokban: a hatás időtartama és a differenciált nikotinreceptor korrelál. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 458-465. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Lewinsohn PM, Rohde P, Brown RA. A jelenlegi és a korábbi serdülőkori cigaretta dohányzás mértéke, mint a fiatal felnőttkor előrejelzése a jövőbeli kábítószer-fogyasztási rendellenességekre. Függőség. 1999;94: 913-921. [PubMed]
Liao D, Malinow R. Indukciós hiány, de nem expresszálja az LTP-t fiatal patkányok hippokampusz szeleteiben. Ismerje meg a Mem. 1996;3: 138-149. [PubMed]
Kis PJ, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Az etanol differenciális hatása serdülő és felnőtt patkányokban. Alkohol Clin Exp Res. 1996;20: 1346-1351. [PubMed]
Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. A C57BL / 6J egerekben az alkohol- és nikotinhatások életkor- és nemi vonatkozású különbségei. Addict Biol. 2003;8: 419-427. [PubMed]
Lu W, Farkas ME. Az ismételt amfetamin beadása megváltoztatja az AMPA receptor alegység expresszióját patkánymag-felhalmozódásban és a mediális prefrontalis kéregben. Szinapszis. 1999;32: 119-131. [PubMed]
Lu W, Chen H, Xue CJ, Wolf ME. Az amfetamin ismételt beadása megváltoztatja az AMPA receptor alegységek mRNS-expresszióját patkánymag-akumulációkban és prefrontalis kéregben. Szinapszis. 1997;26: 269-280. [PubMed]
Lu W, Monteggia LM, Wolf ME. Az ismételt amfetamin adagolással történő abbahagyás csökkenti az NMDAR1 expressziót patkányok pagrindus nigra, nucleus akumulén és mediális prefrontalis kéregben. Eur J Neurosci. 1999;11: 3167-3177. [PubMed]
Lynskey MT, Heath AC, Bucholz KK, Slutske WS, Madden PA, Nelson EC, Statham DJ, Martin NG. A kábítószer-használat fokozódása a korai kezdetű kannabisz-használók és az iker-kontrollok ellen. Jama. 2003;289: 427-433. [PubMed]
Majchrowicz E. Az etanoltól való fizikai függőség és a kapcsolódó viselkedési változások indukálása patkányokban. Psycho. 1975;43: 245-254. [PubMed]
Maldonado AM, Kirstein CL. A kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást a serdülők, de nem felnőtt patkányok előzetes kezelése növeli. Physiol Behav. 2005;86: 568-572. [PubMed]
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. A stressz és a kortikotropin felszabadító tényező által kiváltott visszaállítása és az aktív stresszel kapcsolatos viselkedési válaszok növekednek a patkányok hosszú idejű kokain önbeadását követően. Pszichofarmakológia (Berl) 2008;195: 591-603. [PubMed]
Markwiese BJ, Acheson SK, Levin ED, Wilson WA, Swartzwelder HS. Az etanol differenciális hatásai a serdülők és a felnőtt patkányok memóriájára. Alkohol Clin Exp Res. 1998;22: 416-421. [PubMed]
Martinez JL, Jr, Jensen RA, Messing RB, Vasquez BJ, Soumireu-Mourat B, Geddes D, Liang KC, McGaugh JL. Az amfetamin központi és perifériás hatása a memória tárolására. Brain Res. 1980;182: 157-166. [PubMed]
McAlonan K, Brown VJ. Az orbitális prefrontalis kéreg patkányban a fordított tanulást, és nem a figyelemfelhívás eltolódását közvetíti. Behav Brain Res. 2003;146: 97-103. [PubMed]
McCarthy LE, Mannelli P., Niculescu M., Gingrich K, Unterwald EM, Ehrlich ME. A kokain eloszlása egerekben kor és törzs szerint különbözik. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 839-848. [PubMed]
McDonald CG, Eppolito AK, Brielmaier JM, Smith LN, Bergstrom HC, Lawhead MR, Smith RF. Megemelkedett nikotin-indukált szerkezeti plaszticitás serdülőkorú patkányok nukleáris felhalmozódásában. Brain Res. 2007;1151: 211-218. [PubMed]
McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. A viselkedési érzékenység fokozódása a patkányokban: közvetlen és közvetett dopamin agonisták hatása. Pszichofarmakológia (Berl) 1994;116: 483-490. [PubMed]
McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Elkins I. Az életkor eredete és következményei az első italnál. II. Családi kockázat és örökölhetőség. Alkohol Clin Exp Res. 2001a;25: 1166-1173. [PubMed]
McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Malone S, Elkins I. Az életkor eredete és következményei az első italnál. I. Összefüggések az anyaghasználati rendellenességekkel, gátló viselkedéssel és pszichopatológiával, valamint a P3 amplitúdójával. Alkohol Clin Exp Res. 2001b;25: 1156-1165. [PubMed]
Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. A dopamin transzporter és a dopamin D1 és D2 receptorok fejlődési és életkorú változásai az emberi bazális ganglionokban. Brain Res. 1999;843: 136-144. [PubMed]
Meyer JM, Neale MC. Az első kábítószer-fogyasztás életkora és a tizenéves kábítószer-használói felelősség kapcsolat Viselkedési genetika. 1992;22: 197-213. [PubMed]
Moghaddam B, Homayoun H. A prefrontalis cortex hálózatok eltérő plaszticitása. Neuropsychop. 2008;33: 42-55. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. A dopamin D1 receptor humán caudatában és putamenben történő fejlődési szabályozása. Neuropsychop. 1999;21: 641-649. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. A beadás sebességének hatása az intravénás kokain szubjektív és élettani hatásaira emberben. A kábítószer-alkohol függ. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Nestler EJ. A drogfüggőség molekuláris neurobiológiája. Neuropsychop. 1994;11: 77-87. [PubMed]
Nestler EJ, Berhow MT, Brodkin ES. A drogfüggőség molekuláris mechanizmusai: adaptációk a jelátviteli útvonalakban. Mol Pszichiátria. 1996;1: 190-199. [PubMed]
Obernier JA, White AM, Swartzwelder HS, Crews FT. Kognitív hiány és központi idegrendszeri károsodás patkányokon végzett 4-napos túlzott etanol-expozíció után. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 521-532. [PubMed]
O'Dell LE. A serdülőkorban a nikotinhasználatot közvetítő szubsztrátok pszichobiológiai kerete. Neuropharmacology. 2009;56 (Suppl 1): 263-278. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Kisebb nikotinkivonás serdülő patkányokban: a függőségre való érzékenység következményei. Pszichofarmakológia (Berl) 2006;186: 612-619. [PubMed]
O'Dell LE, Chen SA, Smith RT, Specio SE, Balster RL, Paterson NE, Markou A, Zorrilla EP, Koob GF. A nikotin önadminisztrációhoz való hosszabb hozzáférés függőséghez vezet: cirkadiánus intézkedések, absztrakciós intézkedések és extinkciós viselkedés patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 2007a;320: 180-193.
O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. A serdülőkorú nikotin-expozíció kevésbé érzelmi megvonási intézkedéseket eredményez a hím patkányok felnőttkori nikotin-expozíciójához képest. Neurotoxicol Teratol. 2007b;29: 17-22.
O'Shea M., Singh ME, McGregor IS, Mallet PE. A krónikus kannabinoid expozíció tartós memóriakárosodást és fokozott szorongást idéz elő serdülőkorú, de felnőtt patkányoknál nem. J Psychopharmacol. 2004;18: 502-508. [PubMed]
Paine TA, Dringenberg HC, Olmstead MC. A krónikus kokain hatása az impulzivitásra: kapcsolat a kortikális szerotonin mechanizmusokkal. Behav Brain Res. 2003;147: 135-147. [PubMed]
Palacios JM, táborok M, Cortes R, Probst A. Dopamin receptorok feltérképezése az emberi agyban. J Neural Transm Suppl. 1988;27: 227-235. [PubMed]
Partridge JG, Tang KC, Lovinger DM. A szinaptikus hatékonyság hosszú távú, aktivitástól függő regionális és postnatális heterogenitása a hátsó striatumban. J Neurophysiol. 2000;84: 1422-1429. [PubMed]
Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. A gonadális szteroidok közvetítik a kokain által kiváltott mozgás ellentétes változásait a serdülőkorban hím és nőstény patkányokon. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 314-323. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Pattij T., Wiskerke J., Schoffelmeer AN. A végrehajtó funkciók kannabinoid modulálása. Eur. J. Pharmacol. 2008;585: 458-463. [PubMed]
Patton GC, McMorris BJ, Toumbourou JW, Hemphill SA, Donath S, Catalano RF. Pubertás, valamint az anyaghasználat és a visszaélés kezdete. Gyermekgyógyászat. 2004;114: E300-e306. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. A magas és alacsony szacharin-bevitelre szelektíven tenyésztett serdülők és felnőtt hím patkányok iv-kokain önadagolása. Physiol Behav. 2007;91: 126-133. [PubMed]
Pert A, Sivit C. A morfin és az enkefalin által indukált hipermotilitás neuroanatómiai fókusza. Nature. 1977;265: 645-647. [PubMed]
Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Helymeghatározás: az alkoholfogyasztás és az elrettentő hatások életkorral kapcsolatos változásai. Alkohol Clin Exp Res. 2003;27: 593-599. [PubMed]
Popke EJ, Allen SR, Paule MG. Az akut etanol hatása patkányok kognitív-viselkedési teljesítményének mutatóira. Alkohol. 2000;20: 187-192. [PubMed]
Prat G, Adan A, Perez-Pamies M, Sanchez-Turet M. Az alkohol másnapi korszimitív hatásai. Addict Behav. 2008;33: 15-23. [PubMed]
Prescott CA, Kendler KS. Az első ital fogyasztói életkor és az alkoholizmus kockázata: nem okozati összefüggés. Alkohol Clin Exp Res. 1999;23: 101-107. [PubMed]
Provost SC, Woodward R. A nikotin gumi hatásai a Stroop-teszt ismételt beadására. Pszichofarmakológia (Berl) 1991;104: 536-540. [PubMed]
Quinn HR, Matsumoto I, Callaghan PD, Long LE, Arnold JC, Gunasekaran N, Thompson MR, Dawson B, Mallet PE, Kashem MA, Matsuda-Matsumoto H, Iwazaki T, McGregor IS. A serdülőkorú patkányok ismétlődő Delta (9) -THC-t kevésbé vonzóak, mint felnőtt patkányok, de az expozíciót követően nagyobb maradék kognitív deficitek és változások vannak a hippokampusz fehérje expressziójában. Neuropsychop. 2008;33: 1113-1126. [PubMed]
Rajendran P, Spear LP. Az etanolnak a serdülőkorú és felnőtt patkányok térbeli és nem térbeli memóriájára gyakorolt hatását étvágygerjesztő paradigma alkalmazásával vizsgálták. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 441-444. [PubMed]
Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. Az opiát-elvonás és a patkány lokusz coeruleus: viselkedési, elektrofiziológiai és biokémiai összefüggések. J Neurosci. 1990;10: 2308-2317. [PubMed]
Rethy CR, Smith CB, Villarreal JE. A narkotikus fájdalomcsillapítók hatása az egér mozgásszervi aktivitására és a catecholamin tartalmára. J Pharmacol Exp Ther. 1971;176: 472-479. [PubMed]
Rezvani AH, Levin ED. A serdülőkorú és felnőtt patkányok eltérően reagálnak a nikotinra és az alkoholra: motoros aktivitás és testhőmérséklet. Int. J. Dev Neurosci. 2004;22: 349-354. [PubMed]
Ristuccia RC, Spear LP. Az etanol autonóm hatásainak érzékenysége és toleranciája a serdülők és felnőttek patkányaiban ismételt gőz belélegzés során. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29: 1809-1820. [PubMed]
Roberts DC, Loh EA, Vickers G. A kokain önbeadása progresszív arányos ütemterv szerint patkányokban: a dózis-hatás összefüggés és a haloperidol-előkezelés hatása. Pszichofarmakológia (Berl) 1989;97: 535-538. [PubMed]
Robins LN, Przybeck TR. A kábítószer-használat kezdetének a kábítószer- és egyéb rendellenességek faktoraként. NIDA Res Monogr. 1985;56: 178-192. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. A kábítószer vágy idegi alapja: a függőség ösztönző-szenzitizációs elmélete. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. A függőség pszichológiája és neurobiológiája: ösztönző-szenzibilizáló nézet. Függőség. 2000;95(Supplies 2): S91 – S117. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Ösztönző-szenzibilizáció és függőség. Függőség. 2001;96: 103-114. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Felülvizsgálat. A függőség ösztönző érzékenységének elmélete: néhány aktuális kérdés. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3137-3146. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. A kábítószerekkel való visszaéléshez kapcsolódó szerkezeti plaszticitás. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. A korábbi kokain expozíció miatt a patkányok túlérzékenyek mind a késés, mind a jutalom mértéke szempontjából. J Neurosci. 2007;27: 245-250. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Russell JM, Newman SC, Bland RC. Pszichiátriai rendellenességek epidemiológiája Edmontonban. Kábítószerrel való visszaélés és függőség. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;376: 54-62. [PubMed]
SAMHSA. Országos felmérés a kábítószer-használatról és az egészségről. SAMHSA; Rockville: 2008.
A Santucci AC, Capodilupo S, Bernstein J, Gomez-Ramirez M, Milefsky R, Mitchell H. A kokain serdülő patkányokban olyan emlékezeti memóriakárosodásokat okoz, amelyek idővel visszafordíthatók. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 651-661. [PubMed]
Schepis TS, Adinoff B, Rao U. Neurobiológiai folyamatok serdülőkori függőségi rendellenességekben. J Addict vagyok. 2008;17: 6-23. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Schneider M, Koch M. Krónikus pubertális, de nem felnőttkori kannabinoid kezelés rontja az érzékelő motorját, a felismerési memóriát és a teljesítményt egy felnőtt patkányok progresszív arányú feladatában. Neuropsychop. 2003;28: 1760-1769. [PubMed]
Schochet TL, Kelley AE, Landry CF. A nikotin expozíció differenciált viselkedési hatása serdülő és felnőtt patkányokban Pszichofarmakológia (Berl) 2004;175: 265-273. [PubMed]
Schramm NL, Egli RE, Winder DG. Az LTP az egérmag-felhalmozódásban fejlõdésben szabályozott. Szinapszis. 2002;45: 213-219. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. A periadolescent és a felnőtt kokain expozíció hatása a kokain-kondicionált hely preferenciára és motoros szenzitizációra egerekben. Pszichofarmakológia (Berl) 2004;173: 41-48. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG. A kokain önbeadása csökkenti az egérmag-felhalmozódási hányad gerjesztő válaszát. Neuropsychop. 2005;31: 1444-1451. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Morris RW, Kuhn CM. A serdülő patkányokat védik a kokain és a lítium-klorid kondicionált riasztó tulajdonságaitól. Pharmacol Biochem Behav. 2006;84: 344-352. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Cha YM, Chaudhry S, Wilson WA, Swartzwelder HS, Kuhn CM. A THC differenciális szorongásos, riasztó és mozgásszervi hatása serdülőkorú és felnőtt patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;191: 867-877. [PubMed]
Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Férfi és női serdülőkorú rhesus makákók akut etanol-adagolását követő viselkedés korfüggő variációja (Macaca mulatta) Alkohol Clin Exp Res. 2007;31: 228-237. [PubMed]
Seeman P, Bzowej NH, Guan HC, Bergeron C, Becker LE, Reynolds GP, Bird ED, Riederer P, Jellinger K, Watanabe S, et al. Emberi agy dopamin receptorai gyermekekben és öregedő felnőttekben. Szinapszis. 1987;1: 399-404. [PubMed]
Segal DS, Kuczenski R. Az in vivo mikrodialízis csökkentett amfetamin-indukált DA válaszra utal, amely megfelel az ismételt amfetamin előkezelés által kiváltott viselkedési érzékenységnek. Brain Res. 1992a;571: 330-337. [PubMed]
Segal DS, Kuczenski R. Az ismételt kokainbevitel viselkedésbeli szenzibilizációt és ennek megfelelő csökkent extracelluláris dopaminválaszokat idéz elő caudatában és akumbenben. Brain Res. 1992b;577: 351-355. [PubMed]
Eladók EM, Busto U, Kaplan HL. Farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatások: a visszaélés-felelősség vizsgálatának következményei. NIDA Res Monogr. 1989;92: 287-306. [PubMed]
Shaffer HJ, Eber GB. A kokainfüggőség tüneteinek időbeli progressziója az Egyesült Államok Nemzeti Komorbiditási Felmérésében. Függőség. 2002;97: 543-554. [PubMed]
Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. A gyógyszer visszaesésének visszaállítási modellje: történelem, módszertan és főbb eredmények. Pszichofarmakológia (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]
Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. A heroin és a kokainkeresés visszaesésének neurobiológiája: felülvizsgálat. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. A nádin jutalmazó és averzív hatását mérő vizsgálatokban a periadolescent és a felnőtt patkányok eltérő módon reagálnak. Pszichofarmakológia (Berl) 2006;186: 201-208. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Az akut nikotin a serdülőkorú és a felnőtt patkány agyának jutalomhoz kapcsolódó szubsztrátumaiban differenciáltan fokozza a c-fos mRNS expresszióját. Neurosci Lett. 2007a;418: 286-291. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. A nikotin önadagolása, a kihalás válaszolása és újbóli megjelenése serdülők és felnőtt hím patkányok esetében: a nikotin-függőség biológiai sebezhetősége a serdülőkorban. Neuropsychop. 2007b;33: 739-748. [PubMed]
Shuster L, Webster GW, Yu G. Megnövelt futási válasz a morfinra morfinnel kezelt egerekben. J Pharmacol Exp Ther. 1975a;192: 64-67. [PubMed]
Shuster L, Webster GW, Yu G. Perinatális kábítószer-függőség egerekben: szenzibilizáció a morfin stimulációval szemben. Addict Dis. 1975b;2: 277-292. [PubMed]
Shuster L, Yu, Bates A. Érzékenység a kokain stimulációjára egerekben. Pszichofarmakológia (Berl) 1977;52: 185-190. [PubMed]
Shuster L, Hudson J, Anton M, Righi D. Az egerek szenzibilizálása metilfenidáttal. Pszichofarmakológia (Berl) 1982;77: 31-36. [PubMed]
Siegmund S, Vengeliene V., Singer MV, Spanagel R. Az életkor befolyása az alkoholfogyasztás kezdetén a hosszú távú etanol önbeadásra, a nélkülözés és a stressz szakaszában. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29: 1139-1145. [PubMed]
Sircar R, Sircar D. Ismétlődő etanolos kezelésnek kitett serdülő patkányok viselkedési zavarokat mutatnak. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29: 1402-1410. [PubMed]
Slawecki CJ, Roth J, Gilder A. Neuro-viselkedési profilok az etanol absztrakciójának akut fázisában serdülőkorú és felnőtt Sprague-Dawley patkányokban. Behav Brain Res. 2006;170: 41-51. [PubMed]
Slotkin TA. Nikotin és a serdülőkori agy: betekintés állati modellből. Neurotoxicol Teratol. 2002;24: 369-384. [PubMed]
Snyder KJ, Katovic NM, Spear LP. A kokainnal szembeni viselkedés-szenzibilizáció kifejezésének hosszú élettartama az elválasztó patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 1998;60: 909-914. [PubMed]
Soderstrom K, Qin W, Williams H, Taylor DA, McMillen BA. A nikotin növeli a FosB expresszióját a jutalomhoz és a memóriához kapcsolódó agy régiók egy részén belül mind a peri-, mind a serdülőkorban. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;191: 891-897. [PubMed]
Soetens E, D'Hooge R, Hueting JE. Az amfetamin fokozza az emberi memória konszolidációját. Neurosci Lett. 1993;161: 9-12. [PubMed]
Soetens E, Casaer S, D'Hooge R, Hueting JE. Az amfetamin hatása a verbális anyag hosszú távú megőrzésére. Pszichofarmakológia (Berl) 1995;119: 155-162. [PubMed]
Spear LP. A serdülők agya és az életkorral kapcsolatos viselkedési megnyilvánulások. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
Spear LP, Brick J. Kokain által kiváltott viselkedés a fejlődő patkányokban. Behav Neural Biol. 1979;26: 401-415. [PubMed]
Spear LP, Horowitz GP, Lipovsky J. Megváltozott viselkedésbeli reakcióképesség a morfinnal szemben a patkányok periadolescens időszakában. Behav Brain Res. 1982;4: 279-288. [PubMed]
Stevenson RA, Besheer J, Hodge CW. Az etanol lokomotoros szenzibilizáció összehasonlítása serdülőkorú és felnőtt DBA / 2J egerekben. Pszichofarmakológia (Berl) 2008;197: 361-370. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Stinus L, Koob GF, Ling N, Bloom FE, Le Moal M. Endorfinok infúziója által indukált lokomotoros aktiválás a ventrális tegmental területre: bizonyíték az opiát – dopamin kölcsönhatásokra. Proc Natl Acad Sci USA A. 1980;77: 2323-2327. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Swartzwelder HS, Richardson RC, Markwiese-Foerch B, Wilson WA, Little PJ. Fejlődési különbségek az etanollal szembeni tolerancia megszerzésében. Alkohol. 1998;15: 311-314. [PubMed]
Tambour S, Brown LL, Crabbe JC. A nem és az életkor az iváskor befolyásolja az önkéntes alkoholfogyasztást, de egerekben sem az alkoholmegvonási hatás, sem a stresszre adott válasz. Alkohol Clin Exp Res. 2008;32: 2100-2106. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. A dopamin és a szerotonin transzporterek postnatalis fejlődése patkány-caudate-putamenben és a nucleus accumbens septi-ben. Neurosci Lett. 1998a;254: 21-24. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. A dopamin D4-szerű receptorok postnatalis fejlődése patkány előtti régiókban: összehasonlítás a D2-szerű receptorokkal. Brain Res Dev Brain Res. 1998b;110: 227-233.
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. A dopamin D1-szerű receptorok postnatális fejlődése patkánykortikális és striatolimbikus agyi régiókban: autoradiográfiás vizsgálat. Dev Neurosci. 1999;21: 43-49. [PubMed]
Tarter R, Vanyukov M, Giancola P, Dawes M, Blackson T, Mezzich A, Clark DB. A korai életkorban előforduló anyaghasználat rendellenessége: érési szempont. Dev Psychopathol. 1999;11: 657-683. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Bizonyíték a dopamin receptor metszéséről a serdülőkorban és a felnőttkorban a striatumban, de nem nukleáris accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89: 167-172.
Teichner G, Horner MD, Harvey RT. A drogfüggő betegek kezelési céljainak elérésének neuropszichológiai előrejelzői. Int. Neurosci. 2001;106: 253-263. [PubMed]
Terry AV, Jr, Hernandez CM, Hohnadel EJ, Bouchard KP, Buccafusco JJ. Kotinin, a nikotin neuroaktív metabolitja: potenciál a károsodott kogníciós rendellenességek kezelésére. CNS Drug Rev. 2005;11: 229-252. [PubMed]
Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. A nukleáris accumbens hosszú távú depressziója: a kokainra gyakorolt viselkedési érzékenység neurális korrelációja. Nat Neurosci. 2001;4: 1217-1223. [PubMed]
Tirelli E, Laviola G, Adriani W. A pszichostimulánsok által indukált viselkedési érzékenység és kondicionált hely preferenciája a laboratóriumi rágcsálókban. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 163-178. [PubMed]
Torrella TA, Badanich KA, Philpot RM, Kirstein CL, Wecker L. A nikotin helykondicionálás fejlődési különbségei. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 399-403. [PubMed]
Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Fokozott sebezhetőség a nikotin kedvező hatásai ellen a serdülőkor fejlődési időszakában. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 658-663. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Truxell EM, Molina JC, Spear NE. Etanol bevitel fiatalkorú, serdülőkorú és felnőtt patkányoknál: az életkor és az etanollal való korábbi kitettség hatása. Alkohol Clin Exp Res. 2007;31: 755-765. [PubMed]
Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. A kokainnal szembeni viselkedési érzékenység fokozódása. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50: 613-617. [PubMed]
Vaidya JG, Grippo AJ, Johnson AK, Watson D. Az összehasonlító fejlesztési tanulmány az impulzív képességről patkányokban és emberekben: a jutalomérzékenység szerepe. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 395-398. [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A kábítószer-keresés kényszerítővé válik a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás után. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Akut etanol visszavonás (másnaposság) és társadalmi viselkedés serdülő és felnőtt hím és nőstény Sprague-Dawley patkányokban. Alkohol Clin Exp Res. 2004a;28: 40-50. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Az etanol-indukált társadalmi könnyítés és társadalmi gátlás érzékenységének változásai a korai és késői serdülőkor között. Ann NY Acad Sci. 2004b;1021: 459-461. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Az etanol által kiváltott társadalmi gátlás akut toleranciája a Sprague-Dawley patkányokban. Alkohol Clin Exp Res. 2006;30: 1833-1844. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. A nikotin által indukált terápiás helypreferencia serdülőkorban és felnőttekben. Physiol Behav. 2002;77: 107-114. [PubMed]
Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Folyamatos, önkéntes hozzáférési feltételek mellett a serdülőknél a megnövekedett etanol bevitel időszaka a felnőtt patkányokhoz viszonyítva. Alkohol Clin Exp Res. 2007;31: 1159-1168. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Kondicionált utalások és az stimuláns érzékenység kifejezése állatokban és emberekben. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 160-168. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Függőség, kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg bevonása. Cereb Cortex. 2000;10: 318-325. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin a kábítószerrel való visszaélés és a függőség terén: a képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Arch Neurol. 2007;64: 1575-1579. [PubMed]
Vorhees CV, Reed TM, Morford LL, Fukumura M, Wood SL, Brown CA, Skelton MR, McCrea AE, Rock SL, Williams MT. A periadoleszcens patkányok (P41 – 50) fokozott érzékenységet mutatnak a D-metamfetamin által indukált hosszú távú térbeli és szekvenciális tanulási hiányosságokhoz, összehasonlítva a fiatalkorúakkal (P21 – 30 vagy P31 – 40) vagy felnőtt patkányokkal (P51 – 60). Neurotoxicol Teratol. 2005;27: 117-134. [PubMed]
Walker QD, Kuhn CM. A kokain növeli a stimulált dopamin felszabadulást a periadolescentben, mint a felnőtt patkányoknál. Neurotoxicol Teratol. 2008;30: 412-418. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Welzl H, D'Adamo P, Lipp HP. Feltételes ízléstelenség mint tanulási és emlékezeti paradigma. Behav Brain Res. 2001;125: 205-213. [PubMed]
Wenger GR, Wright DW. A kokain viselkedésbeli hatásai és annak kölcsönhatása d-amfetamin és morfin patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 1990;35: 595-600. [PubMed]
Fehér AM, Swartzwelder HS. Az alkohol életkorra gyakorolt hatásai a memória és a memóriafüggő agyi funkcióra serdülők és felnőttek esetében. Legutóbbi Dev alkohol. 2005;17: 161-176. [PubMed]
White AM, Ghia AJ, Levin ED, Swartzwelder HS. A túlzott mértékű etanol expozíció serdülő és felnőtt patkányokon: eltérő hatás az ezt követő etanollal szembeni érzékenységre. Alkohol Clin Exp Res. 2000;24: 1251-1256. [PubMed]
Wilhelm CJ, Mitchell SH. A magas alkoholfogyasztás céljából nevelt patkányok érzékenyebbek a késleltetett és valószínűségi következményekre. Genes Behav Brain. 2008;7: 705-713. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Wilhelm CJ, Reeves JM, Phillips TJ, Mitchell SH. Az alkoholfogyasztásra kiválasztott egérvonalak az impulzivitás bizonyos méréseinél különböznek. Alkohol Clin Exp Res. 2007;31: 1839-1845. [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. Serdülőkorú és felnőtt patkányok vonzódása az aromákhoz, amelyek korábban párosultak nikotinnal. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 462-464. [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. A krónikus nikotin kivonása serdülőkorban és felnőttekben. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 648-657. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Winder DG, Egli RE, Schramm NL, Matthews RT. Szinaptikus plaszticitás a kábítószer-jutalom áramkörében. Curr Mol Med. 2002;2: 667-676. [PubMed]
Wise RA. A jutalmazási utak szerepe a kábítószer-függőség kialakulásában. Pharmacol Ther. 1987;35: 227-263. [PubMed]
Wise RA, Yokel RA, DeWit H. Patkányokban mind az amfetamin, mind az apomorfin pozitív megerősítése és kondicionált ellenállása. Science. 1976;191: 1273-1275. [PubMed]
Yuferov V., Nielsen D, Butelman E, Kreek MJ. A gén expressziójának pszichostimulánsok által kiváltott változásainak mikroarray vizsgálata. Addict Biol. 2005;10: 101-118. [PubMed]
Zakharova E, Leoni G, Kichko I, Izenwasser S. A metamfetamin és a kokain differenciált hatásai a kondicionált hely preferenciára és a mozgásszervi aktivitásra felnőtt és serdülő patkányokban. Behav Brain Res. 2008a;198: 45-50. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Érzékenység a kokain-kondicionált jutalmaktól a nemtől és az életkortól függ. Pharmacol Biochem Behav. 2008b;92: 131-134. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Zhang Y, Picetti R., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Az oxikodon által kiváltott viselkedésbeli és neurokémiai változások serdülőkorú és felnőtt egerek között különböznek. Neuropsychop. 2008;34: 912-922. [PubMed]
Zombeck JA, Gupta T, Rodosz JS. Farmakokinetikai hipotézis értékelése a metamfetamin és a kokain csökkent mozgásszervi stimulációjának csökkentésére a serdülőkorban a felnőtt C57BL / 6J egerekkel szemben. Pszichofarmakológia (Berl) 2009;201: 589-599. [PubMed]