A felnőttkori kábítószer-függőség és a serdülőkori kábítószer-függőség közötti összefüggés oka lehet az ösztönző és hedonikus folyamatok közötti határok elmosódása? (2019)

Alkatrészekkel való visszaélés rehabilitációja. 2019; 10: 33 – 46.

Megjelent online 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996

PMCID: PMC6634303

PMID: 31372088

Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 és a Raihan Mohammed1

Absztrakt

Széles körű egyetértés van abban, hogy a kábítószer-függőség felnőttkorban kialakult szorosan összekapcsolódik a kábítószer-használat kezdete serdülőkorban. A serdülőkorban elkövetett kábítószer-expozíció és az azt követő függőséghez való viszonyának viszonyát azonban még nem kell teljesen megérteni. Ez az áttekintés először felnőttkori tanulmányok eredményeit fogja felhasználni a jutalomról és a függőségről, hogy naprakész referenciapontot kapjon a rendes jutalmazási folyamat és a függőségben később fellépő rosszul érzékeny változások számára. Ezt majd összehasonlítják a jutalomáramlásról szóló serdülőkori tanulmányok jelenlegi bizonyítékaival. A serdülőkorban a jellemző viselkedési tulajdonságokat szabályozó jutalmazási folyamatok és a felnőttkori függőség jutalomprofiljának hasonlóságai segíthetik annak magyarázatát, hogy miért növekszik a későbbi függőség kialakulásának kockázata, amikor a szer használata serdülőkorban történik. Azt állítottuk, hogy a tünetek kora az egyik fő kockázati tényező az anyaghasználati rendellenesség kialakulásában, mivel a serdülőkorban az ösztönző és hedonikus folyamatok közötti határok elmosódnak. Az elmosódást közvetítő folyamatok mélyebb megértése új lehetőségeket nyithat meg a felnőttkori drogfüggőség megelőzésében és kezelésében.

Kulcsszavak: függőség, dopamin, impulzív, kényszeres, opiát

Bevezetés

Az Egyesült Államokban a középiskolás diákok 75% -a számolt be illegális drogokról, ivott alkoholt vagy füstölt dohányt. Tekintettel arra, hogy a serdülőkorban az agyszerkezet nagyon plasztikus, ez a szám riasztóan magas. A serdülőkor olyan fejlõdési idõszak, amelyet (többnyire) megegyeznek abban, hogy pubertáskor kezdõdik az 10 életkorban, és akkor ér véget, amikor a szexuális és fizikai érés teljes 20 életkor körül jár., A serdülőkor viselkedését a társadalmi működés gyors változásai jellemzik, amelyeket fokozott impulzivitás, jutalomérzékenység és szenzáció-keresés okoz., A kábítószernek való kitettség ebben az érzékeny fejlődési időszakban az agyi struktúrák rosszul adaptív változásaihoz vezethetnek, amelyek továbbra is felnőttkorba kerülnek, és növelik a mentális egészségügyi rendellenességek, például a függőség kialakulásának kockázatát.

A függőséget a kábítószer-használat rosszul alkalmazkodó mintájaként definiálják, amely negatív következmények ellenére is fennáll. Jellemző az erős kábítószer-vágy, a kábítószer-fogyasztás ellenőrzésének nehézsége, valamint élettani vagy pszichológiai függőség. Tekintettel arra, hogy átlagosan csak a hatodik kokainhasználó fejti ki a függőséget, nyilvánvaló, hogy egyes egyének sebezhetőbbek a kábítószer-függőség kialakulásában, mint mások. Ezt az egyéni sebezhetőséget úgy találták, hogy olyan viselkedési vonások jelenlétével vagy hiányával járnak, mint például a szenzációkeresés, amely előrejelzi a kokain használatának megkezdését, impulzivitás, amely előrejelzi a kényszerítő kokainkeresést és a szorongás, amely előrejelzi a kokainfogyasztás fokozódását.

A serdülőkorban tapasztalható anyaghasználati rendellenesség a felnőttkori függőség kialakulásának egyik fő kockázati tényezője. A serdülőkorban a kábítószer-fogyasztás motivációját szabályozó mögöttes idegrendszer mélyebb megértése tisztázhatja, hogy mi okozza kockázatot másoknak és mások ellenálló képességét. Ez a megértés rávilágíthat a védő mechanizmusokra is, amelyeket extrapolálhatunk és felhasználhatnánk a függőség megelőzésére és hatékony kezelésére felnőttkorban.

Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy elemezze a serdülőkorban a jutalom mögöttes idegrendszerét, hogy jobban megértsük a felnőttkori függőség etiológiáját, ha ebben a korban kezdik el az anyaghasználatot. Az agy jutalommechanizmusait előkészítő vagy felkészítő jellegű kategóriákba lehet sorolni; úgy gondolják, hogy a jutalom e szempontjai disszociálható ösztönző és hedonikus folyamatokra támaszkodnak. Arra a kérdésre adunk választ, hogy „felnőttkorban a kábítószer-függőség és a serdülőkori kábítószer-fogyasztás összekapcsolódhat-e az ösztönző és hedonikus folyamatok közötti határok elmosódásával?” A felülvizsgálat legfontosabb megállapításainak összefoglalója a Táblázat 1.

Táblázat 1

A felülvizsgálat legfontosabb megállapításai

  • Serdülőkorban a dopamin és az opioidok is szerepet játszanak az ösztönző és hedonikus folyamatokban; e két neurotranszmitter szerepe közötti disszociáció kevésbé konkrét, mint gondolnánk.

  • Ez a megállapítás új farmakológiai megközelítéseket ösztönözhet az anyaghasználati rendellenességek kezelésében.

  • Az ösztönző és hedonikus folyamatok neurobiológiai szempontból megfigyelhető elmosódása viselkedésbeli szempontból is megfigyelhető; elmosódnak a határok a szenzáció-kereső viselkedési vonások és az impulzivitás között.

  • Ezeknek a tulajdonságoknak mind kapcsolódnak a kábítószer-függőség későbbi felnőttkori fejlődéséhez.

  • A megváltozott jutalom-tanulási folyamat és a csökkent kognitív kontroll együtt növelheti a kábítószer-függőség kialakulásának fokozott kockázatát, ha az anyaghasználat serdülőkorban kezdődik.

  • Ígéretes eredményeket figyeltünk meg olyan beavatkozások alapján, amelyek a kognitív kontroll javítását célozzák a felnőtteknél, akiknek kábítószer-fogyasztási rendellenessége van, és azokban a serdülőkben, akiknél nagy a veszély az anyaghasználati rendellenességek kialakulására.

Mivel állati és humán tanulmányokból származó bizonyítékokra támaszkodunk (lásd kiegészítő anyagok), el kell ismernünk, hogy vannak olyan tényezők, amelyek korlátozzák mindkét adat hasznosságát és megbízhatóságát. Ezek a tényezők a következők: jogi különbségek a felnőttkor elérésének időpontjában, vezet a különféle megengedett társadalmi tevékenységekhez ehhez a fejlődési időszakhoz; az egyén közötti variabilitás a pubertás elérésekor (az azonos életkorú egyének nem lehetnek azonos fejlődési stádiumban); és az egyének közötti variabilitás olyan tulajdonságok jelenlétében, amelyekről ismert, hogy növelik az anyaghasználat zavarának esélyét (fent leírtuk). Ezeket a tényezőket gyakran nem tudják ellenőrizni az emberi tanulmányokban, megmagyarázva, hogy sokan miért hoznak ellentmondó eredményeket. Noha az állatmodellek nem feltétlenül magyarázzák meg teljes egészében a serdülőkor összetettségét és a kábítószer-függőség kialakulását a felnőttkorban, ezek lehetővé teszik a változók jobb működtetését és bizonyos mértékű ellenőrzését, lehetővé téve az okozati összefüggések jobb értékelését.

Fontos szempont, hogy a tágabb kutatási területen nem sikerült konszenzusra jutni a jutalomhoz kapcsolódó kulcsfogalmak meghatározásáról, tehát ugyanazon konstrukcióval kapcsolatos tanulmányok gyakran különféle dolgokat tanulmányoznak, a „különböző” konstrukciók pedig ugyanazt a dolgot tanulmányozzák. Ezért ennek a felülvizsgálatnak a szempontjából a legfontosabb fogalmakat a Táblázat 2.

Táblázat 2

Az áttekintésben használt kulcsfogalmak meghatározása

Szenzáció hajhászás: új tapasztalatok keresése.
impulzivitás: hajlandóság cselekedni viselkedési impulzusokra a következmények figyelembevétele nélkül.
Jutalom-érzékenység: érzékenység az ingerek jutalmazó tulajdonságaival szemben, „szeretet”.
Ösztönző folyamatok: a vágy / megközelítés viselkedésének pszichológiai és idegi mechanizmusai. Ezek a folyamatok nemcsak a hajtáscsökkentéshez kapcsolódnak, hanem a vágyakhoz és az ösztönző motivációhoz.
Hedonikus folyamatok: az élvezet pszichológiai és idegi mechanizmusai.
Jutalom: az inger vagy gyógyszer jutalmazó hatásai leírják az adott stimulusnak vagy gyógyszernek tulajdonított szubjektív örömöt. A szubjektív öröm az érzékszervi feldolgozás (pozitív érzések) és / vagy a környezet sóvárgásában bekövetkező bármilyen változás együttese.
Erősítés: kapcsolat fennmaradása: kondicionált és feltétel nélküli inger, inger és válasz, vagy akció és eredmény között. A pozitív erősítők növelik a függő válasz valószínűségét, a negatív erősítők pedig hiány esetén növelik a függő válasz valószínűségét.
Drog függőség: a kábítószer-használat rosszul alkalmazkodó mintája, amely a negatív következmények ellenére is fennáll.
Jutalomáramkör: idegi struktúrák, amelyek felelősek a viselkedés akarásáért / megközelítéséért, az asszociatív tanulásért és az örömért.,
Kognitív kontroll: gondolatok és cselekedetek irányítása egy cél elérése érdekében.
Dopaminerg transzmisszió: egy folyamat, amely magában foglalja a dopamin felszabadítását az előszinaptikus terminálisokból, ennek a dopaminnak a más idegsejtekre gyakorolt ​​hatását és ezen dopamin más sejtek általi újrafelvételét.

Felnőtt jutalmazási rendszerek

Annak megértése érdekében, hogy a serdülőkorban a kábítószer-használat miért növeli a felnőttkori droghasználati rendellenesség kialakulásának kockázatát, először is fontos, hogy különbséget tegyünk azokon a módokon, amelyekben a serdülőkori jutalomfeldolgozás különbözik a felnőttkori jutalomfeldolgozástól. A felnőttkori jutalomfeldolgozás rövid áttekintése egy „kiindulási alapot” ad, amelyet ez a cikk referenciapontként használ fel a serdülők jutalomfeldolgozásának természetét vizsgáló tanulmányokhoz való összehasonlításhoz. A jelentős különbségeket később kiemelik és felhasználják a serdülőkori kábítószer-fogyasztás és a később kialakuló anyaghasználati rendellenességek közötti kapcsolat kezelésére.

A felnőtt jutalom feldolgozásának rövid története: a jutalom dopamin hipotézise

Az 1978-ben Roy Wise javasolta a jutalom dopamin hipotézisét, amely kijelentette, hogy a dopamin átvitel a jutalom minden formáját közvetíti. Abban az időben a hipotézist bizonyítékok támasztották alá, amelyek motivált viselkedésben befolyásolják a mezolimbikus dopamin útvonalat. A mezolimbikus út összekapcsolja a ventrális tegmental területet (VTA) a nucleus akumulénnel (NaC). Ezen út aktiválása fokozza a dopamin felszabadulását a NaC-be. Ez a megnövekedett dopamin-felszabadulás növeli a jutalmak és a jutalomhoz kapcsolódó ingerek észlelhetőségét, hogy megkönnyítse a megerősítést, a célirányú és az szokásos viselkedést. A nigrostriatalis út összekapcsolja a jóindulatot a nigra-val a háti striatummal. Ez az út vezérli a mozgás előállítását, amely szintén befolyásolja a szokásos viselkedést. A mezokortikális út összeköti a VTA-t a prefrontalis kéreggel (PFC). Ez az út részt vesz a kognitív kontrollban, és ezért szorosan kapcsolódik a mezolimbikus úthoz. Ezenkívül a dopamin a basolaterális amygdalaban (BLA) közvetíti a vágyat és az ösztönzést.

Olds és Milner megállapította, hogy az agyuk különböző helyeire beültetett elektródákat tartalmazó felnőtt patkányok egy kart nyomnak az önstimulációhoz, ezt a jelenséget koponyán belüli önstimulációnak (ICSS) nevezik. A későbbi vizsgálatok felfedezték, hogy a mezolimbikus dopamin út mentén implantált elektródok elősegítették az ICSS legnagyobb növekedését. Megállapítottuk, hogy a stimuláló elektródok növelik az extracelluláris dopamint ezen az úton, amelyek megerősítették a karok nyomását a patkányokban. Így az ICSS-adatok a dopamint összekapcsolták a haszon erősítő tulajdonságaival.

Wise elméletét agyi mikro-dialízis vizsgálatok is alátámasztották. Felnőtt hím patkányokban Di Chiara és Imperato megállapította, hogy a dopamin szint nőtt a szexuális viselkedés előtt és alatt a NaC-ban. Ezenkívül Pfaus és munkatársai megállapították, hogy az olyan anyaghasználati rendellenességekben gyakran részt vevő gyógyszerek, mint az opiátok, az alkohol és az amfetamin szintén növelik az extracelluláris dopamint a felnőtt patkányok NaC-ban. Ez a bizonyíték azt mutatta, hogy a akkumuláris dopamin korrelált a jutalommal.

Az önigazgatási tanulmányok szintén támogatták Wise elméletét. Például, amikor Hoebel és munkatársai kanülöket ültettek felnőtt patkányok NaC-jébe, és mérték az amfetamin és a fiziológiás sóoldat önbeadási sebességét, a patkányok magasabb szintű karral nyomtak meg, hogy önmagukban beadják az amfetaminot. Ezenkívül a Yokel & Wise megállapította, hogy a neuroleptikumok (D2R antagonisták) csökkentik az amfetamin önadási sebességét felnőtt patkányokban. A neuroleptikumok alacsony dózisai mellett a patkányok fokozta a kar-nyomást, hogy leküzdjék az antagonizmust (a dózis-válasz görbe jobb oldali elmozdulása). De a neuroleptikumok nagy adagjainál a patkányok jelentősen csökkentették a válaszadási sebességet. Ezért úgy tűnt, hogy a neuroleptikumok csökkentik az amfetamin jutalmazó tulajdonságait, és így csökkentik az ön-beadást. Összességében ezek a bizonyítékok arra utaltak, hogy a dopamin közvetítette az amfetamin erősítő hatásait.

Wise dopaminjének a jutalomra vonatkozó hipotézisére azonban számos korlátozás vonatkozott. Először, a dopamint nem találták szükségesnek az összes gyógyszer önellátásához. A dopamin receptor antagonizmus nem okozott dózisfüggő kompenzációs növekedést a heroin önbeadásában, míg a MOR (mu-opioid receptor) antagonizmus a naltrexonnal szemben, arra utalva, hogy a heroin elsődleges megerősítő hatásait nem a dopamin jelzés, hanem az opiát jelzés közvetíti.

Másodszor, az ICSS és az önadminisztrációs kísérletek során nem lehetett elkülöníteni a vágy és szeretet mechanizmusait, érvénytelenné téve azt a következtetést, hogy a dopamin a jutalom minden szempontját közvetítette. A későbbi vizsgálatok során sikerült megkülönböztetni a patkányok étkezés iránti vágyának mechanizmusait. Az újszülött emberek és rágcsálók jellegzetes érzelmi reakciókat mutatnak az édes és keserű ízekre: az édes ingerekre gyakorolt ​​pozitív reakciók magukban foglalják a mancs nyalását és a nyelv kiemelkedését, míg a keserű ízek negatív reakciói között szerepelnek a gapes és a fej remegése. Ezeket az orofacialis intézkedéseket széles körben használják az idegrendszer tanulmányozására, amely szabályozza az étkezési jutalmak kedvelését. Pecina és munkatársai patkányoknak adtak pimozidot, egy dopaminreceptor-antagonistát, és úgy találták, hogy a patkányok nem mutattak változást az ízletes táplálékra adott orális arcválaszban. Ez arra utalt, hogy a dopamin nem ellenőrzi az élelmezési jutalom hedonikus értékelését. Ehelyett az opiátjelzés szerepet játszik, amint azt az a tény is igazolja, hogy a MOR agonizmus fokozza az orális arcreakciókat patkányok ízletes ételeire. Fontos azonban megjegyezni, hogy az orofacialis reakciók újszülöttekben jelentkeznek, cortex nélkül és elcsípett állatokban. Ezért ezekkel az adatokkal önmagában nem lehet következtetéseket levonni az emberek szubjektív öröméről, mivel ezek a viselkedések nem függnek a magasabb kognitív funkcióktól.

Az emberekben a vágy és a szeretet szubjektív jelentések segítségével különíthető el. Például, az L-Dopa olyan gyógyszer, amely fokozza a dopamin szintjét az agyban, azonban azok az emberi betegek, akiknek Parkinson-kór kezelésére L-Dopa-t kaptak, nem jelentik önmagában az öröm növekedését. Ez azt jelzi, hogy a dopamin nem mindig van összefüggésben a jutalommal, megkérdőjelezve a dopamin és a jutalom közötti kapcsolat erősségét, amelyet Wise megkísérelte létrehozni.

A felnőtt jutalmazási rendszer jelenlegi nézete

Az emberi betegektől származó további eredmények hozzájárultak a felnőtt jutalmazási rendszerrel kapcsolatos jelenlegi nézetünk kialakításához. Figyelemre méltó, hogy a kábítószer-fogyasztási rendellenességben szenvedő betegek gyakran az intenzív drogok iránti igényt írják le, anélkül, hogy szubjektív örömérzet lenne, jelezve az ösztönző és hedonikus folyamatok egyértelmű disszociációját.

Ösztönző folyamatok felnőttekben

A dopamin nem úgy tűnik, hogy részt vesz a jutalom kellemes szempontjaiban, ám valóban kódolhatja a jutalmak és a jutalom-előrejelző jeleknek tulajdonított áttekinthetőséget és ösztönző motivációs értéket. Számos bizonyíték támasztja alá a dopamin szerepét az ösztönző folyamatokban.

Először is, az ICSS-t úgy gondolják, hogy ez a megerősítés intézkedése. Az extracelluláris dopaminnak a NaC-ban az ICSS által okozott növekedése úgy tűnik, hogy növeli a kar lágyságát, ami megerősíti a kar nyomását. A felnőtt patkányok ezért megnövelik a válaszadási sebességet, mivel fokozódik a kar megnyomásának vágya, ellentétben a megnövekedett örömmel.

Meggyőző bizonyítékok vannak arra is, hogy a dopamin az ösztönző folyamatokat közvetíti felnőtt emberekben. A depresszióban szenvedő betegek mély agyi stimulálása olyan helyeken, mint például a NaC, növeli a vágyukat arra, hogy meghatározott tevékenységeket vállaljanak. Sőt, amikor a Parkinson-kórban szenvedő betegeket dopamin agonistákkal kezelik, sokan jelezik, hogy az intenzív vágyak mellékhatásaként tapasztalhatók, beleértve a drogok, szerencsejátékok és szex iránti vágyát.

Másodszor, az ösztönzési folyamatokat a dopaminerg transzmisszió toborzása is közvetítheti a nigrostriatalis úton. Difeliceantonio & Berridge kiképezte a patkányokat, hogy másodlagos erősítési ütemterv alapján reagáljanak a szacharózra, amelyben a jutalmazással társult kondicionált erősítők késleltetett időtartamon át fenntartották a szacharóz-keresést, mielőtt hozzáférnének a szacharózhoz. Néhány patkány a kondicionált inger (CS) szint felé keresett viselkedést, míg mások a célcsészéhez viszonyítva keresett viselkedést. Ezeket a patkányokat jel-nyomkövetőnek és cél-nyomkövetőnek nevezték. A patkányok dorsolateral striatumába (DLS) adott amfetamin-injekciók növelték a jel-követést a jel-követőkben és a cél-követést a cél-követőkben. Megállapították azt is, hogy a jelzőkövetők hozzá fognak férni a CS-kar bemutatásaihoz, és hogy a kísérlet során az új helyekre vezetik a kart. Ez azt mutatja, hogy a DLS-ben a dopamin növeli a jutalom-prediktív útmutatások észlelhetőségét a kondicionált megközelítés fokozása érdekében. A szerzők ugyanakkor félrevezetően arra a következtetésre jutottak, hogy a dák vonzódásának javulását az erősebb célirányú viselkedés, és nem az erősebb szokások okozzák. Ez a bizonyíték nem utal erre; inkább azt mondja nekünk, hogy maga a kar kondicionált erősítővé vált. Annak teszteléséhez, hogy a DopS-ban a dopamin okoz-e szokásos viselkedést, olyan devalvációs kísérletekre van szükség, amelyek során a cél eredményét leértékeljük. Ha a viselkedés valóban szokásos, akkor ellenáll a céldevalvációnak, mivel a szokásokat stimulus-válasz társulások szabályozzák.

Összességében a kísérletek kimutatták, hogy az ösztönző folyamatok, amelyek szabályozzák a motivált viselkedés étvágyaságát, elsősorban a mezopimbolikus útvonal dopamin átvitelén keresztül közvetítik. Mivel a jutalom iránti igények dopaminerg növekedése a hedonikus érték megváltozása nélkül is megtörténhet, amint azt a Parkinson-kór és a felnőttkori drogfüggőség is megfigyelheti, különbségtételt mutat az ösztönző és a hedonikus folyamat. De mi irányítja ezeket a hedonikus folyamatokat?

Hedonikus folyamatok felnőttekben

Az endogén opiátok jelentős szerepet játszanak a hedonikus folyamatokban. A MOR és a DOR (delta-opioid-receptor) agonisták injekciói a NaC mediális héjának rostrodorsalis kvadrantájába fokozza a patkányok édes ízére adott orofacialis reakciókat, míg a KOR (kappa-opioid-receptor) agonizmus ugyanabban a régióban idegesítést okoz. Ezenkívül a MOR agonizmus a patkányok hátsó ventrális pallidumában (VP), amely a NaC fő kibocsátási struktúrája, blokkolja a szacharóz normális emelkedését éhes állapotokban. Összegezve, ezek az adatok azt mutatják, hogy a NaC medialis héjának rostrodorsalis kvadránsja és a hátsó VP hedonikus hotspotok, és hogy ezekben a hotspotokban az opioid neurotranszmisszió az étel kedvelését kódolja.

Az agyban két hedonikus hotspot található. A NaC mediális héj hotspotja, körülbelül egy milliméter térfogatú kockával patkányokban, a héj rostrodorsalis negyedében helyezkedik el. A második hotspot a hátsó ventrális pallidumban található. A MOR és a DOR, valamint a jelátvitel ezekben a hotspotokban növeli a szeretet lehetőségét, míg a KOR stimuláció ellenállást vált ki. Ezzel szemben léteznek hedonikus hidegpontok; A MOR és a DOR jelzés ezekben a hidegpontokban elnyomja a kedvelést. A hidegpontok a caudalis NaC héjában és az elülső ventrális pallidumban találhatók. A VP és a NaC hotspotjai össze vannak kapcsolva; Ha az opiátjelzés egy területen blokkolva van, akkor a szeretet növekedése nem hozható létre. Az opiátok neurotranszmissziója a NaC-n és a VP-n keresztül akár fokozza, akár elnyomja a szeretetét attól függően, hogy pontosan hol történik a stimuláció; Ilyen módon az érzelmi billentyűzet jön létre ezeken az oldalakon. Ezenkívül az oldalsó hipotalamuszról (LH) a VTA-ig terjedő glutamatergikus áramlást az orexin modulálja. Az LH-ból származó orexin itt növeli a szubjektív szeretet éhség idején.

Azokat az eredményeket, amelyek az opiátokat a hedonikus folyamatokhoz kötik, az emberi alanyokban is megismételték. Ziauddeen és munkatársai 18 – 60 MOR antagonista, GSK1521498 életkorú zsírtartókat adtak. A kontrollokkal összehasonlítva a drog-fogyasztók szignifikáns csökkenést mutattak az édesített ételekkel kapcsolatban bejelentett hedonikus reakciókban.

Összességében bizonyíték van az ösztönző és a hedonikus folyamatok közötti különbségtételre, azaz a dopamin az előbbi irányítja, az utóbbi pedig az opiát (ábra 1). Ez azonban nem magyarázza meg, hogy a kokainfogyasztók miért jelentik gyakran a magasságukat és az eufóriát, amikor a kokain elsődleges célja az extracelluláris dopamin szint növelése. Ezért közelebbről kell megvizsgálni ezt a disszociációt.

Külső fájl, amely képet, ábrát stb. Tartalmaz. Az objektum neve SAR-10-33-g0001.jpg

Az ösztönző és hedonikus folyamatok disszociációja. Az ösztönző folyamatok szabályozzák a motivált magatartás étvágygerjesztő „vágy” szakaszát. Közismert tény, hogy az ösztönző folyamatokat a dopaminerg jelzés közvetíti. Másrészt, a hedonikus folyamatok szabályozzák a motivált viselkedés felszívódási szakaszát. Ellenőrzik a jutalom kedvelését, és úgy gondolják, hogy az opioid jelzés közvetíti.

A disszociáció tovább vizsgálódott

Közelebbről megvizsgálva az opiátok és a dopamin szerepének közötti disszociáció az ösztönző és hedonikus folyamatokban túl egyszerűnek tűnik. Finom és nem túl finom árnyalatok léteznek.

Finom árnyalatok

Először, a bizonyítékok arra utalnak, hogy finom árnyalatok vannak a hedonikus folyamatokban, amelyek a pszichostimuláns gyógyszerek erősítő hatásait szabályozzák. Úgy tűnik, hogy a pszichostimuláns gyógyszerek megerősítő hatásait legalább részben a dopamin, nem az opiát jelzés közvetíti. Ez egy speciális forgatókönyvet mutat be, ahol a dopamin szerepet játszik a hedonikus folyamatokban. Giuliano és munkatársai kiképezték a patkányokat a kokain vagy heroin önálló beadására. MOR antagonistákat, GSK1521498-et vagy naltrexont (NTX) adtunk. A GSK1521498 teljesebb antagonista profilú, míg az NTX-ről arról számoltak be, hogy részleges agonista aktivitással bírnak a MOR-oknál. A folyamatos megerősítési ütemterv szerint egyik gyógyszer sem befolyásolta a kokain önszabályozását; azonban mindkét gyógyszer adagja megnöveli a heroin-ön-beadást (a patkányok fokozott reakciót adtak az antagonizmus leküzdésére). Az a tény, hogy a MOR antagonisták nem befolyásolták a kokain önbeadását, azt jelzi, hogy a MOR stimuláció nem közvetíti a kokain elsődleges megerősítő hatásait. Az stimuláló szerek, például a kokain, növelik az extracelluláris dopamin szintet a NaC-ban. A képalkotó tanulmányok kimutatták, hogy ezek a növekedések az önjelentő eufóriához kapcsolódnak. Ez a bizonyíték, a Giuliano és társai bizonyítékaival együtt, súlyt ad az elméletnek, miszerint a dopamin közvetíti a stimuláló szerek szeretetét.

Azonban az emberek dopamin-receptor antagonizmusa nem csökkenti következetesen az stimuláns gyógyszerekkel járó magasságot. Például a pimozid, a dopamin-receptor antagonista, nem gátolja az amfetamin által kiváltott eufóriát az emberekben. Ennek alternatív magyarázata az, hogy az stimuláló szerek másodlagosan toborozzák az endogén opioid rendszert a NaC-ban, ami az öröm generálását eredményezi másodlagos hatásként. Ezt a toborzást azonban gyakran alulszabályozzák a folyamatos kábítószer-fogyasztás, és ez nem magyarázza meg, hogy miért jelentik a függõk az eufóriát, amikor pszichostimuláns szereket szednek. Ehelyett inkább valószínű, hogy az intenzív vágy, amelyet a dopamin növekedése vált ki, szubjektíven, mint öröm az emberekben, újra felértékelődik. Ezért a szeretet és a vágy elválasztása nehéz folyamat. Ez azt jelenti, hogy az ösztönző és a hedonikus folyamatok szubjektív átfedésben vannak a pszichostimuláns gyógyszerek esetében. Ennek fontos következményei vannak a felnőttkori drogfüggőség farmakológiai kezelésének megfontolásakor, mivel valószínűleg mindkét rendszeren működő gyógyszerekre van szükség.

Nem túl finom árnyalatok

A dopamin jelzés jelenleg az ösztönző folyamatok elméleti keretein dominál. A növekvő számú munka azonban azt sugallja, hogy az opiátjelzés szintén szerepet játszik. A megerősítés második rendű ütemterve szerint a MOR antagonista GSK1521498-et kapó patkányok jelentősen csökkentették étkezési viselkedésüket az étkezés előtt. A megerősítés másodrendű ütemezése a dákóvezérelt keresés intézkedése. Úgy gondolják, hogy a cue-kontrollált kereső magatartást a dopamin neurotranszmisszió szabályozza, de ebben a kísérletben a GSK1521498 sikerült csökkentenie ezt a viselkedést. Ez azt mutatja, hogy az opiátok szerepet játszanak a megelőző mechanizmusokban. A kereső magatartás csökkentését a GSK1521498 MOR-ok által a VAB GABAergikus interneuronjaira gyakorolt ​​hatása, vagy a kondicionált ingereknek az instrumentális válaszadásra gyakorolt ​​hatása megváltoztathatja.

A VAB-ban a GABAergic interneuronokon az MOR-okban alkalmazott opioid aktivitás közvetetten a dopamin felszabadulásának növekedését eredményezi a NaC-ban, és az ösztönző motiváció növekedéséhez vezet. Az opiátok gátolják a GABAergic interneuronokat, amelyek gátolják a VTA dopamin neuronokat. Az opiátok közvetlenül befolyásolják a NaC neuronokon és sok más régióban a MOR-okat is. A NaC idegsejtek opiát- és dopaminreceptorjai Gi útján jeleznek; így javul a jelzés.

A GSK1521498 ennélfogva úgy működik, hogy gátolja az opiátok közvetett és közvetlen hatását a MOR-oknál ezen az úton. A GSK1521498 keresési magatartásának csökkentésére azonban alternatív magyarázat is van. A BLA-ban a MOR-ok szükségesek az ösztönző tanuláshoz., Az ösztönző tanulás olyan folyamat, amelynek során a jutalom pozitív hatásait ösztönző értékként kódolják, hogy irányítsák a jövőbeli jutalomkereső magatartást. Ezért a BLA-ban az antagonizmus gyengítheti a instrumentális asszociációk kódolását, ami csökkenti a kereső magatartást. A lokalizált és szisztémás MOR-antagonista hatások összehasonlítását szolgáló tanulmány elősegítené az opiátoknak a viselkedéskeresésre gyakorolt ​​hatásainak jobb elemzését.

Vannak más helyek is, ahol az opioid neurotranszmisszió közvetítheti az ösztönző folyamatokat. Először, a bizonyítékok alátámasztják az opiátok szerepét az ösztönző folyamatokban a DLS-ben. Egy automatikus formázási kísérletben, ahol a MOR agonistát, a DAMGO-t injektálták a patkányok DLS-be, a viselkedéskeresést minden patkányra jellemzőnek találták. Néhány patkány a jutalom várakozásával a célcsészéhez rogyott, míg mások a CS karhoz. A DAMGO injekciók mindkét típusú patkányban fokozta a dákó által vezérelt megközelítést. Ez azt mutatja, hogy a DLS-en belüli MOR agonizmus szerepet játszik az étvágygerjesztő folyamatokban. Ezenkívül azt találták, hogy az amygdala (CeN) központi magjában a MOR-agonizmus fokozza a jutalom-párok ösztönző érzékenységét és növeli a patkányok keresési viselkedését.

Az emberekben csak szisztémás manipulációkat végeztek. Cambridge és munkatársai a GSK1521498-et adták azoknak a betegeknek, akiknek közepes étkezési viselkedésük volt. A kontrollokkal összehasonlítva a drogot kapó betegek kevés erőfeszítést mutattak az ízletes ételek képeinek a képernyőn képernyőn történő megtartására tapadóerő-átalakító segítségével. Ez azt mutatja, hogy a gyógyszer csökkentette a jutalmazó stimulusok iránti hajlandóságot, és azt jelzi, hogy a gyógyszer és ezért az opiátok szerepet játszanak az ösztönző mechanizmusokban. Az opiátok szerepe azonban bonyolultnak bizonyul, mivel Ziauddeen és mtsai arról számoltak be, hogy a GSK1521498 nem különbözött a placebótól a zsíros evők súlyára, zsírtartalmára és zsírtartalmára gyakorolt ​​hatásaiban. Így a MOR antagonisták vegyes hatékonysággal bírnak a motivált viselkedés szempontjából.

Összefoglalva: a bizonyítékok arra utalnak, hogy az opiátok és a dopamin egyaránt közvetítik a vágyat, illetve szeretik bizonyos helyzetekben. A bizonyítékok azt is sugallják, hogy a kedvelés az ösztönző és a hedonikus folyamatok kognitív értékelése. Ezért átfedés van az ösztönző és a hedonikus folyamatok között. Ez a felnőtt jutalomáramlás átfedése fontos következményekkel járhat a serdülőkori jutalomáramlás elméleteinek elemzésében.

Jutalomfeldolgozás serdülőkorban: kettős rendszerek elmélete

A serdülőkorban az érzékelés-kereső és az impulzivitási tulajdonságok különféle fejlődési trajektóriákat követnek. A serdülőkor közepén mind az érzéskeresés, mind az impulzivitás magas. Az érzéskeresésnek egy serdülőkorban görbe vonalú kapcsolat van az életkorral. Úgy gondolják, hogy ez tükrözi a jutalomáramlás hiperaktivitását, amelyet a striatum gyors érése okoz a PFC-hez viszonyítva. Az impulzivitás egy serdülőkorban negatív lineáris kapcsolatban áll az életkorral. Úgy gondolják, hogy ez tükrözi a kognitív kontroll fokozódását a PFC fejlődésével. Ez képezi a kettős rendszerek elméletének alapját, amely szerint a szenzációkeresés és az impulzivitás először serdülőkorban növekszik, mivel a PFC-ben már egy érett jutalomrendszer és az éretlen kognitív kontrollrendszer közötti egyensúlyhiány következik be. A következő szakaszok közelebbről megvizsgálják a serdülőkori jutalmazási mechanizmusokat, valamint a serdülőkorban is bekövetkező kognitív változások rövid ismertetését, hivatkozva az egész serdülőkori tanulmányokra.

A szenzorkeresést irányító idegrendszer fejlesztése serdülőkorban

Az ösztönző áramkörök fokozott aktiválása serdülőkorban

Úgy tűnik, hogy az érzés-keresés növekszik a serdülőkorban az ösztönző folyamatokat közvetítő áramkör hiperaktivitása miatt. Burton és munkatársai összehasonlították a kondicionált válasz megszerzését serdülő és felnőtt patkányokban. Először a serdülő és felnőtt patkányok megtanultak összekapcsolni a szacharóz szállítását a világos tónusú CS-vel. Ezután megmértük a CS-t leadó karra adott válaszokat annak ellenőrzésére, hogy a CS kondicionált erősítővé vált-e. Nem kiterjedt edzési ütemterv után (420 párosítások az 14 napokon át) a serdülő patkányok reagáltak a karra, míg a felnőtt patkányok nem, jelezve, hogy viszonylag minimális edzéssel a serdülő patkányok képesek reagálni kondicionált erősítőre. Ez arra utal, hogy az ösztönző folyamatok javulhatnak a serdülőknél, mint a felnőtteknél. A szerzők a serdülőkori patkányokon is dopamint és opioid receptor antagonistákat adtak, és meghatározták a kondicionált válaszreakciókat. Mindkét manipuláció csökkentette a válaszokat a CS-előrejelző karra. Ez azt jelzi, hogy serdülőkben mind az opiátok, mind a dopamin szerepet játszanak az ösztönző folyamatok közvetítésében. A dopamin fokozza az ösztönző folyamatokat a mezolimbikus úton történő jelátvitel útján, és az opiátok fokozják az ösztönző folyamatokat, akár a VTA GABAergic interneuronjai MOR-i fellépésein, akár a BLA MOR-i fellépésein keresztül.

Az emberek adatai azt is sugallják, hogy serdülőkorban fokozódnak az ösztönző folyamatok. A felnőttekben és serdülőkben végzett fMRI-tanulmányok metaanalízise azt mutatta, hogy serdülőknél a NaC nagyobb aktiválódásban részesül, mint a felnőtteknél a jutalmak feldolgozása során. Urošević és munkatársai emellett megállapították, hogy serdülőkorban a környezeti jelek iránti érzékenység növekedését tükrözik a NaC-mennyiség növekedése. Összegezve, ezekből az állat- és emberi vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a NaC-ban megnövekedett aktivitás miatt a serdülők nagyobb mértékben érzékenyek az ösztönzők jutalmazására. Ez segít megmagyarázni, hogy miért növekszik az érzés-keresés a serdülőkorban.

A fokozott NaC-aktivitás magyarázó erejét a serdülőkori viselkedésben tovább erősítik azok a bizonyítékok, amelyek megmagyarázzák a szenzációs keresés során tapasztalt nemek közötti különbségeket. A serdülőkorú fiúk jellemzően több szenzációs igényt mutatnak, mint a serdülőkorú lányok. Alarcón és mtsai a serdülő fiúk és lányok agyi aktivitását hasonlították össze a Szerencsekerék feladata során. A fiúk magasabb NaC aktivitást mutattak, mint a lányok, ami szintén a megnövekedett kockázatos döntésekhez kapcsolódott a feladat során és a feladat megerősítőinek fokozott motivációs ösztönződéséhez. Fontos megjegyezni, hogy a nemek közötti különbségeket nem a nemi hormonok szintjének különbségei közvetítették. Ez tehát azt jelzi, hogy a magasabb NaC-aktivitás döntő szerepet játszik a serdülőkorban az érzékenység-keresésben azáltal, hogy növeli a jutalmazási ingerek látványosságát. A patkánykísérletekből származó bizonyítékok alapján ezt a magasabb NaC-aktivitást úgy tűnik, hogy az ösztönző és hedonikus folyamatokban részt vevő neurobiológiai szubsztrátok aktivitása átfedésben van; mind a dopaminerg átvitel, mind az opiát átvitel fontos.

Alternatív magyarázat arra a megállapításra, hogy a serdülőknél a NaC aktiválása nagyobb, mint a felnőtteknél, a jutalmak feldolgozása során az agyuk megváltozott fázisos dopamin-tanulási jelet mutat, szemben a jutalmazási ingerek fokozott vonzerejével. Cohen és munkatársai megállapították, hogy az fMRI-nál a dopaminerg predikciós hibajelek a striatumban magasabbak voltak a serdülőknél, mint a felnőtt résztvevők. Ez arra utal, hogy a jutalmazási ingerekkel kapcsolatos tanulási jel a serdülőkorban megváltozik. A fokozott dopaminerg predikciós hibajel megmagyarázhatja a NaC-n belüli nagyobb aktivációt, és hozzájárulhat a serdülőkorban tapasztalható fokozott szenzáció-kereső viselkedéshez.

Ezt az elméletet tovább erősítik az fMRI vizsgálatokból származó bizonyítékok, amelyek azt mutatják, hogy a serdülőknél a jutalom-előrejelzési szakaszban csökkent a striatális aktivitás a felnőttekkel összehasonlítva; ezek azonban megnövekedett striatális aktivitást mutatnak a jutalmazási szakasz értesítése / kimenetele során. Ezek az eredmények a felnőttek függőségére is jellemzőek. Luijten és munkatársai úgy találták, hogy a kábítószer-használat zavarával küzdő felnőtteknél az fMRI aktiválás csökkent a jutalom előrejelzése során, de a ventrális striatum aktivitása megnövekedett a jutalom kimenetele alatt. A serdülőkorban és a felnőttkori droghasználatban tapasztalt eredmények magyarázata a jutalom tanulásának hiányossága. A szokásos jutalomtanulási folyamatok során a striatális régiók fokozott aktivitása váratlan jutalmakra adott válaszként jelentkezik (eredményfázis). Ezek a jelek előrejelzési hibajeleket képviselnek. A tanulási folyamat során ezek a jelek később olyan jelzésekkel társulnak, amelyek előrejelzik a jutalmat (előrejelzési szakasz). A serdülőkorban tapasztalt csökkent striatális aktivitás és a felnőttkori anyaghasználati rendellenességek tükrözik a tanulási hiányt, amelyben hibás a jutalom előrejelzése. Ez tartós előrejelzési hibákhoz vezetne, mivel a jövőbeli jutalmak váratlanok lennének. Ez megmagyarázza a jutalmazás értesítés / kimenetelének szakaszában a magas striatális aktivitást, mivel azok pontossági hibákat jelentenek a „váratlan” jutalmakhoz. A fenti bizonyítékok alapján úgy tűnik, hogy mind serdülőkorban, mind felnőttkorban a kábítószer-fogyasztás zavarában gyengébb jutalmazási folyamat van. Azok a serdülők, akik ezt a megnövekedett NaC-aktivitást demonstrálják a jutalom kimeneti szakaszában / csökkent a jutalom megtanulása, nagyobb kockázatnak vannak kitéve a függőség kialakulásának az élet későbbi szakaszában, ha serdülőkorban elkezdenek gyógyszereket szedni, mivel az agyuk már hasonlóan viselkedik, mint egy felnőttnél, aki kábítószer-fogyasztással rendelkezik. rendellenesség.

Csökkent a kognitív kontroll

A serdülőkorban bekövetkezett csökkent kognitív kontroll szintén hozzájárul az érzéskeresés fokozódásához, amelyet ebben az időszakban láttak. Általában a PFC kialakulása elhúzódó, késő serdülőkorban végződik. A PFC érésével a végrehajtó funkciók, mint például a gátlás és a tervezés, javulnak. Ez segít megmagyarázni, hogy miért csökken az érzéskeresés a felnőttkori megközelítésben.

A serdülőkorban az impulzivitást irányító idegrendszer fejlesztése

A serdülőkorban fokozható viselkedés második típusa az impulzivitás. Az impulzivitás az a hajlam, hogy vágyakra cselekedjen, anélkül, hogy a hosszú távú következményekre gondolkodna és kezdetben magas a serdülőkorban. Úgy gondolják, hogy ez a csökkent kognitív kontroll következménye, amelyet a PFC éretlensége okoz. Az impulzivitás később a közép serdüléstől a felnőttkorig csökken, amikor a PFC érlelődik.

Szabályozási mechanizmusok a NaC-n belül

Széles körben elismerték a PFC szerepét az impulzivitás felülről lefelé történő szabályozásában. Vannak azonban jelek arra, hogy a NaC szintén hozzájárulhat alulról felfelé. Először is, a NaC-mag fontosnak tűnik az impulzivitás szabályozásában. A választott impulzivitás mérésekor az élelmezés-korlátozott serdülő patkányok választhattak egy kar közül, amely késleltetés után szállította az 4 élelmiszer-pelletét, és egy olyan kar között, amely azonnal leadott egy kis élelmiszer-pellet. A NaC-mag ekszitotoxikus elváltozásai rontják a patkányok azon képességét, hogy válasszák a késleltetett nagyobb jutalmat. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a NaC-mag szerepet játszik az impulzivitás szabályozásában.

További tanulmányok kimutatták, hogy a dopaminerg átvitel szerepet játszik ezekben a szabályozási mechanizmusokban. Besson és munkatársai in situ hibridizációt alkalmaztak a D-dopamin expressziójának mérésére2-receptorszintek a magas és alacsony impulsivitású patkányok agyában. A nagy impulzív képességű patkányok alacsonyabb dopamin-D szintet tartalmaztak2-receptor mRNS a mezolimbikus úton, mint az alacsony impulzivitású patkányoknál. A szerzők ezt közelebbről vizsgálták, amikor nagy impulzív képességű patkányoknak adtak D-infúziót2/D3-receptor antagonista a NaC-magba vagy héjba, és megmérte az impulzivitást egy 5 választott soros reakcióidő-feladat során. A NaC-mag infúziók jelentősen csökkentették az impulzivitást, míg a NaC-héjú infúziók növelték az impulzivitást. Ezek az eredmények együttesen bevonják a akumulált dopamint az impulzivitás szabályozásába.

A dopaminerg átvitel mellett a NaC-n belüli opioiderg átvitel szerepet játszhat az impulzivitás szabályozásában is. Olmstead és munkatársai felnőtt MOR és DOR knockout egereket oktattak egy orrdugó-feladatban, amely a motoros impulzivitást méri. A MOR knockout egerek csökkent motoros impulzivitást mutattak, míg a DOR knockout egerek impulzív impulzusok voltak, mint a kontrollok. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a MOR jelzés fokozza az impulzivitást, a DOR jelzés pedig annak csökkentését szolgálja. Mivel a NaC-mag gazdag MOR-okban, valószínű, hogy az opioiderg átvitel a jelen tanulmányban megfigyelt hatásokat váltja ki. Az MOR-antagonistákat a NaC-magban vagy a héjon belül beadó és az patkányok impulzivitásának mérésére szolgáló vizsgálatok segítenek megerősíteni az opiátok hatását. A meglévő bizonyítékok azonban még mindig arra utalnak, hogy az ösztönző és hedonikus folyamatokat közvetítő szubsztrátok funkciói átfedésben vannak.

Az ösztönző és a hedonikus szubsztrátumok átfedése tehát hozzájárul mind a serdülőkorban tapasztalható megnövekedett szenzációs kereséshez, mind pedig a megnövekedett impulzivitáshoz. Emellett a NaC-n belüli mechanizmusok hiperaktivitását kiegyenlíti a PFC éretlen kognitív kontroll rendszere. Ezért úgy tűnik, hogy a kettős rendszerek elmélete koherensen bemutatja a serdülőkorban tapasztalható szenzációkeresést és impulzivitást. Fontos azonban megjegyezni, hogy a kamaszkorban ezeknek a tulajdonságoknak az szintjei között különbségek vannak. Egyes fiatalok a serdülőkoron áthaladva érzékelés-keresési és impulzivitási szintjükben gyorsan megváltoznak, míg mások az életkor során állandó jelleggel fenntartják ezeket a tulajdonságokat. Ez jelentős, mivel ezek a tulajdonságok prediktív endofenotípusok a felnőttkori drogfüggőségben. A felnőtt drogfüggőség jutalomprofilja és a kamaszkorban fennálló e tulajdonságok jelenléte közötti összefüggések megvilágíthatják, hogy miért jelentkezik a kortárs életkor a függőség kialakulásának fő kockázati tényezője.

A függőség elősegítésére szolgáló mechanizmusok a korai kezdetektől kezdve (serdülőkorban)

Noha a legtöbb tinédzser hosszú távú problémák nélkül megy keresztül a serdülőkorban, jelentős részét fenyegeti a későbbi kábítószer-függőség. Azok a tinédzserek, akik az 14 éves kor előtt kezdik el az anyaghasználatot, a legnagyobb kockázatot jelentenek az anyagfüggőségre. Ezért a serdülőkor fejlõdés szempontjából érzékeny idõszakot képvisel, ahol a kábítószer-használat elindítása nagyobb kockázatot jelenthet a késõbbi kábítószer-függőség kialakulásának.

A felnőttkori kábítószer-függőség olyan kényszeres kábítószer-fogyasztásnak minősül, amely a negatív következmények ellenére is fennáll. Az ellenőrzés elvesztése a rendellenesség központi jellemzője, mivel a viselkedés kezdetben célirányú, de ezután szokásos és kényszerítő jellegűvé válik. A felnőttkori drogfüggőség három fő vonással jellemezhető; ösztönző szenzibilizáció, fokozott szokások kialakulása és csökkent kognitív kontroll. Először is, az addiktív kábítószer-expozíció az ösztönző folyamatok érzékenyítését okozza. A NaC növeli a drogokra és a kábítószerrel párosított útmutatásokra adott reakcióját, ami vonzó motivációt okoz a drogok fogyasztására. Idővel hedonikus allosztázis is előfordul. Emiatt a kábítószer-használók továbbra is kábítószereket szednek a felmerülő negatív érzelmi állapotok enyhítésére. A cél-orientált magatartásról a szokásos viselkedésre is elmozdul az idő múlásával, és ebben az időszakban az impulzív viselkedés is növekszik. Végül: a rendellenes ösztönző folyamatok és a magatartás fokozott szokásos ellenőrzése ösztönző szokásokat eredményeznek. Ezek az ösztönző szokások közvetítik a kényszeres kábítószer-keresést, amelyet a felnőttkori drogfüggőségben észlelnek.

A következő szakasz célja a felnőttkori függőség fent említett három fő vonása és a serdülőkorban megfigyelt jellemző viselkedési vonások közötti összefüggések megvitatása. Ennek során reméljük, hogy kiderül egy lehetséges mechanizmus a serdülőkori drogfogyasztással összefüggésben később kialakuló függőség fokozott sebezhetőségére.

Megnövelt ösztönző szenzibilizáció

A szenzibilizáció azt a folyamatot írja le, amely során egy inger ismételt beadása fokozza az ingerre adott választ. Bizonyítékok arra utalnak, hogy a gyógyszerek szenzibilizálják a mezolimbikus dopamin rendszert felnőtt drogfüggőségben. Például patkányokban a kísérletekkel beadott, szakaszos amfetamin adagok növelik a mezolimbikus struktúrák idegsejtjeinek lövési mintáit. Ezeket az eredményeket emberekben is megismételték, ahol az időszakos amfetamin adagok érzékenyítik a dopamin felszabadulását a NaC-ban. Egy évvel később az amfetaminnal történő kábítószer-kihívás még mindig fokozta a dopamin felszabadulást. Ez azt mutatja, hogy az szenzibilizáció hatásai tartósak. A NaC-ra, amely a mezolimbikus dopamin rendszer része, szükség van a pavlovianus ingerekre az instrumentális válaszadások szabályozására. A megerősítés másodrendű ütemezése szerint a dopamin felszabadulásának szenzibilizációja közvetítőként szabályozza a gyógyszer-keresést. Patkányokban a dopamin receptor antagonisták enyhítik a dákómakontrollált kokainkeresést. Így úgy tűnik, hogy a NaC-ban a dopaminerg neuronok túlérzékenysége felelős a gyógyszereknek és a gyógyszerrel párosított útmutatóknak a hajlandóság rendellenes hozzárendeléséért, ami a gyógyszerek kóros vágyához vezet. Ez a felnőtt drogfüggőség ösztönző szenzibilizációs elmélete.

A felnőtt drogfüggőségben tapasztalható intenzív kábítószer-vágy hasonló a serdülőknél tapasztalható intenzív jutalomigényhez. A kábítószer-szenzibilizáció még nem fordul elő serdülőkorban, de, amint azt korábban áttekintettük, ugyanaz a rendszer hiperaktív. Serdülőkorban ennek a rendszernek a hiperaktivitása szenzáció-keresést közvetít, amely előre jelzi a kábítószer-használat megindítását. Ezért a serdülőknél, akiknél magas ez a tulajdonság, fokozott a kockázata a kábítószer-használat elindításához. Lehetséges, hogy a szenzációt kereső serdülők nagyobb valószínűséggel indítják el a kábítószer-használatot, mivel a hiperaktív nyugalmi kör fokozza az ösztönző folyamatokat és rendkívül vonzóvá teszi a pozitív jutalmakat.

Fontos megjegyezni, hogy bár az érzékenység-kereső előrejelzi a kábítószer-használat megindítását, önmagában nem jelenti a későbbi kábítószer-függőség kialakulásának kockázatát. A bizonyítékok arra utalnak, hogy bizonyos körülmények között az érzéskeresés akár védő tényező is lehet. De mi közvetíti ezt? Az érzékenység-keresést emberekben az érzékenység-kereső skála (SSS-V) segítségével mérik. Az érzékenységkeresés tapasztalatkeresési és unalomérzékenységi alosztályai az újdonság preferenciáinak fajok közötti transzlációját jelentik egy olyan tulajdonságnál, amely előrejelzi a kompulzív gyógyszeres kezelés kifejlődését patkányokon, amelyek engedték, hogy a kokaint önmagukban adják be. Az érzékenységkeresés izgalmát kereső és meggátló alskálái csak az érzékenységkeresés általános vonásával kapcsolatosak, amely átfogó vonás megjósolja a kábítószer-használat megindítását. A disszociáció tehát a szenzáció-kereső konstrukción belül látható, ahol a kényszeres gyógyszeres kezelés kialakulásának kockázata attól függ, hogy az alskálákban a serdülők milyen magas pontszámot kapnak.

Megnövekedett szokások kialakulása

A felnőtt drogfüggőség másik jellemzője a fokozott szokások kialakulása. A felnőtt szerhasználati rendellenesség esetén a drogkereső magatartás fokozatosan eltolódik a célirányosságtól a szokásossá válásig. Ezt bizonyítja az a tény, hogy a kokain és az alkohol-kereső magatartás kezdetben érzékeny a patkányok eredményességének leértékelésére; a túlóra azonban a viselkedés ingerekhez kötődik és ellenállóvá válik az leértékelődéssel szemben., A DLS-en belüli dopamin transzmisszió felelős az ingerhez kötött, a drogokra adott szokásos reakcióért. Everitt és munkatársai beszámoltak arról, hogy a kokain hosszan tartó kitettsége után a dopamin felszabadulása csak a hátsó striatumban növekedett dákó által szabályozott kokainkeresés során.

A DLS a ventrális striatum, a középagy és a dorsalis striatum között funkcionális striato-nigro-striatális hurkokon keresztül szerzi meg a kábítószer-keresési magatartást, amelyet a Belin & Everitt 2008-as bizonyítékai is megerősítettek. A patkányoknak a NaC mag egyoldalú elváltozásait és egy dopamin antagonista infúziót adtak az ellenoldali DLS-be, hogy a striato-nigro-striatális kapcsolatok kétoldalú módon megszakadjanak. A manipuláció csökkentette a dákó által vezérelt gyógyszeres keresési magatartást patkányokban. Ez azt mutatja, hogy a striato-nigro-striatális hurkok fenntartják a cue-kontrollált viselkedést, és hogy ezt a viselkedést a DLS dopaminerg transzmissziója közvetíti.

A felnőttkori drogfüggőségben a szokásos kábítószer-kereső magatartás végül kényszerítővé válik. Az impulzivitás prediktív endofenotípus a kompulzív kokainkeresés és -függőség kialakulásához. Ez növeli annak a kockázatot, hogy a serdülőkorúak, akiknél ez a tulajdonság nagyon magas, alakuljon ki a kényszeres kábítószer-kereső magatartás kialakulásához.

Érdekes, hogy a szenzációs keresés tapasztalatkeresési és unalomérzékenységi alskáláival összefüggő kényszeres gyógyszeres kezelés fokozott kockázatát ezen alskálák impulsivitással való társítása okozhatja. Molander és munkatársai nagy impulzív képességű patkányokat vizsgáltak újszerű reaktivitással és preferenciákkal. A nagy impulzív képességű patkányok inkább az új környezetet részesítették előnyben, és gyorsabban kezdték meg a felfedező viselkedést új körülmények között, míg az alacsony impulzív képességű patkányok inkább több időt töltöttek a készülék ismerős részében. Ez arra utal, hogy a nagy impulzív képességű patkányok szintén nagy tapasztalatszerzési és unalmi fogékonysággal rendelkeznek. Ezért az érzékenységet kereső alskálák magas szintű intézkedései, amelyek korrelálnak az impulzivitással, megmagyarázhatják, hogy miért nem mindig az érzéskeresés mindig védő tényező.

Összefoglalva: a szenzációkeresés alskálái; az unalom iránti fogékonyság és a tapasztalatkeresés összefüggenek a kényszeres kábítószer-fogyasztás későbbi fejlődésével. Az impulzivitás függetlenül korrelál a kényszeres gyógyszeres kezelés későbbi fejlődésével is. Érdekes módon azonban a szenzációkeresés és az impulzivitás fent említett alskálái is összefüggenek egymással. Ez azt jelenti, hogy ezek a viselkedési vonások nem olyan különállóak. Az ösztönző és hedonikus folyamatok elmosódása, amely neurobiológiai szempontból látható , serdülőkorban szintén viselkedési szempontból tekintik, mivel elmosódnak a határok a viselkedési tulajdonság érzékenység-keresése és az impulzivitás között. Feltételezhető, hogy azok a serdülők, akik magas pontszámot mutatnak az elmosódott vonások ezen csillagképe alapján, nagyobb kockázatnak vannak kitéve a függőség kialakulásának az élet későbbi szakaszában (ábra 2).

Külső fájl, amely képet, ábrát stb. Tartalmaz. Az objektum neve SAR-10-33-g0002.jpg

Az ösztönző és hedonikus folyamatok homályos disszociációja. A serdülőkorban a neurobiológiai szempontból megfigyelhető ösztönző és hedonikus folyamatok elmosódását szintén viselkedésbeli szempontoknak tekintik, mivel elmosódnak a határok a viselkedési tulajdonság érzés-kereső (SS) és az impulzivitás (I) között. Feltételezhető, hogy azok a serdülők, akik magas pontszámot mutatnak az elmosódott vonások ezen csillagképe alapján, nagyobb kockázatnak vannak kitéve a függőség kialakulásának az élet későbbi szakaszában.

Csökkent a kognitív kontroll

A felnőtt drogfüggőség végső jellemzője a csökkent kognitív kontroll. A PFC fenntartja a végrehajtó funkciókat. A PFC-funkció rendellenességei szerepet játszanak a kényszeres drogbevitel kialakulásában. Goldstein és munkatársai beszámoltak arról, hogy a kábítószerfüggőkben a csökkent PFC szürkeanyag-sűrűség és vastagság fokozott súlyossággal, hosszabb ideig tartó alkoholfogyasztási rendellenességekkel és rosszabb végrehajtó funkciókkal jár. A hatásokat az absztinencia után hat évvel lehetett látni. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a kábítószer által a PFC-nek okozott károk hozzájárulnak a függőség megkönnyítéséhez és fenntartásához az élet későbbi szakaszában. Ugyanakkor a hatások tartós jellege azt is sugallja, hogy a PFC-szürkeanyag-sűrűség szerkezeti rendellenességei megelőzhetik a kábítószer-fogyasztás előtti sebezhetőséget.

Serdülőkorban a PFC működése szintén nem optimális. A PFC kialakulása a korai felnőttkorig elhúzódik; így a kognitív kontroll csökkent serdülőkorban. Ez a csökkent kognitív kontroll elősegítheti az impulzivitás és az érzéskeresés fokozását serdülőkorban. Azok a serdülők, akiknél mindkét tulajdonság magas, a legnagyobb kockázatot jelenthetik a drogfüggőség kialakulására az élet későbbi szakaszában.

Lehet, hogy a kognitív kontroll elősegítése a veszélyeztetett serdülőknél a felnőttkor megközelítése révén csökkentheti a felnőttkori függőség kialakulásának kockázatát? Az ígéretes bizonyítékok a HOPE program tárgyalásából származnak a pártfogó bűncselekmények elkövetői számára, akik közül sokan felnőttek, akik kábítószer-fogyasztási rendellenességekkel küzdnek. A programban részt vevő személyeknek naponta be kell hívniuk egy központot, hogy megtudják, vajon be kell-e lépniük egy véletlenszerű drogtesztre. Ez elősegíti a vezetői működést és a kognitív kontrollt, mivel az egyéneknek figyelniük kell saját magatartásukat, és mindennap proaktív módon be kell lépnie a központba. A HOPE programot véletlenszerű hozzárendelés útján egy évig nyomon követtem. A HOPE tagok 13% -a sikertelen volt a gyógyszerteszttel, szemben a kontroll 46% -ával. Ezek az adatok ígéretesek, mivel megmutatják azt a hatalmat, amelyet a fokozott kognitív kontroll eredményezhet.

További alátámasztó bizonyítékok származnak egy londoni 732 középiskolás gyermekek randomizált kontrollkísérletéből. Azokat a résztvevőket, akik magasan értékelték az anyaggal való visszaélés impulsivitását, szenzáció-keresést és más személyiség-kockázati tényezőket, egy kontrollcsoportba vagy megküzdési képességek beavatkozási csoportjába osztották. A megküzdési képességek beavatkozása a célok kitűzésének, a viselkedés tudatosságának és az egyszerűsített CBT oktatásának a célja. A kontrollcsoportban magasabb a kábítószer-fogyasztás aránya, és több drogot használtunk, mint az intervenciós csoport a kétéves követési időszakban, az intervenciós csoporthoz képest. Ez alátámasztja azt az elképzelést, hogy a kognitív kontroll javítása a veszélyeztetett serdülőknél megelőzheti az anyaghasználati rendellenességek későbbi kialakulását. Hosszabb vizsgálatokat kell végezni a serdülők hosszú távú kábítószer-fogyasztásának értékelésére az ilyen típusú programokban.

Következtetések és jövőbeli kutatások

A serdülőkorban a jutalmazást szabályozó mechanizmusok részletes vizsgálata lehetővé tette az ösztönző és hedonikus folyamatokat közvetítő neurobiológiai szubsztrátok funkcióinak átfedését. Az ösztönző áramkörök fokozott aktiválása, amelyről megállapítást nyert, hogy mind a dopaminerg, mind az opioiderg folyamatokra támaszkodik, hozzájárul a serdülőkorban tapasztalható fokozott szenzációs kereséshez és impulzivitáshoz. Ezek a tulajdonságok előrejelző endofenotípusok a kábítószer-függőség későbbi életében is; serdülők, akiknek mindkét tulajdonsága magas, ennélfogva a legnagyobb kockázatot jelentenek későbbi kábítószer-függőség kialakulására. E prediktív tulajdonságok és a felnőttkori drogfüggőség profilja közötti kapcsolat elemzése rámutatott néhány kulcsfontosságú területre, amelyre a jövőbeli kutatásoknak összpontosítaniuk kellene.

Először: mivel az érzékenységet kereső és az impulzivitást egyaránt a nyugalmi kör aktiválása szabályozza, a kezelések itt felnőttek és serdülők egyaránt megcélzhatók. Az opiátok és a dopamin szerepének átfedése azt jelenti, hogy a gyógyszeres kezelésnek a kettős kezelésekre kell összpontosítania, amelyek mindkét úton működnek.

Másodszor, a serdülőkorban tapasztalható viselkedési vonások, amelyek előre jelezik a kábítószer-függőség kialakulását az élet későbbi szakaszaiban, lehetővé teszik a magas kockázatú fiatalok célzott megelőzési programjainak lehetőségét. Amint azt a HOPE és a megküzdési képességek programja igazolja, a kognitív irányítást erősítő beavatkozások serdülőkorban kezelési eszközként alkalmazhatók a szenvedés-keresés és az impulzivitás szintjének csökkentésére a veszélyeztetettek körében. A drogfüggők jelenlegi kezelési eredményei gyenge. A rehabilitációs központokban zajló külső ellenőrzés nem akadályozza meg a kábítószer-fogyasztás visszaesését, amikor az egyén visszatér a közösségbe. Ezenkívül az olyan gyógyszerek, mint például a GSK1521498, amelyek csökkentik a kereső magatartást, a gyakorlatban nem működnek jól, hogy csökkentsék az alkoholfogyasztást vagy az alkoholfogyasztást. Egyértelműen kulcsfontosságú az ellenőrzés és az ügynökök visszaadása a függőknek. A felnőttkori kábítószer-függőség kezelésének proaktív módon kell működnie; lehetővé kell tenni az egyének számára, hogy kölcsönhatásba lépjenek a drogokkal, de ellenőrzést gyakorolnak.

Ezeknek a területeknek a jövőbeni kutatása valószínűleg nem eredményes eredményes kezelési lehetőségeket eredményez a felnőttkori drogfüggőség terén, de ez a kutatás mindazonáltal kibővíti a tudásbázist, és közelebb hozza a gyakorlati megoldásokhoz.

Köszönetnyilvánítás

Szeretnénk köszönetet mondani Dr. David Belinnek a támogatásért és az útmutatásért.

Szerzői hozzájárulások

Az FK, az OO és az RM részt vett a cikk kidolgozásában, megtervezésében, kidolgozásában, megírásában és végleges jóváhagyásában. Minden szerző egyetért azzal, hogy elszámoltatható a munka pontosságának és integritásának minden szempontjából.

Közzététel

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget ebben a munkában.

Referenciák

1. Kloep M, Hendry LB, Taylor R, Stuart-Hamilton I. Egészség serdülőkorban: élettartam szempontjából: Fejlődés serdülőkorból a korai felnőttkorba: dinamikus szisztematikus megközelítés az átmenetekre és az átalakulásokra. Pszichológia sajtó: 2016: 74 – 96. []
2. Steinberg LD. A serdülőkori agy: Serdülőkor. NY: McGraw-Hil; 2010. []
3. Coleman JC. A serdülőkor jellege. Egyesült Királyság: Routledge; 2011. []
4. Thompson JL, Nelson AJ. Középkori gyermekkor és a modern emberi eredet. Hum Nat. 2011;22(3):249–280. doi:10.1007/s12110-011-9119-3 [PubMed] [CrossRef] []
5. Harden KP, Tucker-Drob EM. Egyéni különbségek az érzékenységkeresés és az impulzivitás fejlődésében serdülőkorban: további bizonyítékok a kettős rendszerek modelljére. Dev Psychol. 2011;47(3): 739-746. doi: 10.1037 / a0023279 [PubMed] [CrossRef] []
6. Urošević S, Collins P, Muetzel R, Lim K, Luciana M. A jutalomfeldolgozásban részt vevő viselkedési megközelítési rendszer érzékenységének és agyszerkezetének hosszanti változásai serdülőkorban. Dev Psychol. 2012;48(5): 1488-1500. doi: 10.1037 / a0027502 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
7. Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok. Philadelphia, USA: American Psychiatric Association; 2013. []
8. WHO. Szerhasználat. Elérhető ekkortól: http://www.who.int/topics/substance_abuse/en/. Megjelent 2016. Hozzáférés: April22, 2017.
9. Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Smith DG, Bullmore ET, Robbins TW. A stimuláns gyógyszerhasználathoz kapcsolódó megkülönböztető személyiségjegyek és idegi korrelációk a stimuláns függőség családi kockázatával szemben. Biol Psychiatry. 2013;74(2): 137-144. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
10. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. A nagy impulzivitás előrejelzi a kényszeres kokain bevételre való áttérést. Tudomány. 2008;320(5881): 1352-1355. doi: 10.1126 / science.1158136 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
11. Belin D, Belin-Rauscent A, Everitt BJ, Dalley JW. Prediktív endofenotípusok keresése a függőségben: betekintés a preklinikai kutatásokból. Genes Behav Brain. 2016;15(1): 74-88. doi: 10.1111 / gbb.12265 [PubMed] [CrossRef] []
12. Berridge KC, Kringelbach ML. Örömteli rendszerek az agyban. Neuron. 2015;86(3): 646-664. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
13. Hazel N Az ifjúsági igazságosság nemzetek közötti összehasonlítása; 2008. Elérhető ekkortól: www.yjb.gov.uk. Hozzáférés április 1, 2019.
14. R. Spanagel A függőség állati modelljei. Dialogos Clin Neurosci. 2017;19(3): 247-258. Elérhető ekkortól: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29302222. Hozzáférés április 1, 2019. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] []
15. Bölcs RA. Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. Neurotox Res. 2008;14: 169-183. doi: 10.1007 / BF03033808.Dopamine [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
16. Telzer EH. A dopaminergiás jutalom érzékenysége elősegítheti a serdülők egészségét: új perspektíva a ventrális striatum aktiváció mechanizmusára. Dev Cogn Neurosci. 2016;17: 57-67. doi: 10.1016 / j.dcn.2015.10.010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
17. Merrer JLE. Az agy opioid rendszerének jutalomkezelése. Physiol Rev. 2009:1379–1412. DOI:10.1152/physrev.00005.2009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
18. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. A mezolimbikus dopaminerg rendszer viselkedésbeli funkciói: érzelmi neuroetológiai perspektíva. Brain Res Rev. 2007;56(2): 283-321. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
19. Berridge KC, Robinson TE. Mi a dopamin szerepe a jutalomban: hedonika, tanulás vagy ösztönző ösztönzés? Brain Res Rev. 1998;28:308–367. doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8 [PubMed] [CrossRef] []
20. Wassum KM, Cely IC, Balleine BW, Maidment NT. Az opioid receptor aktiválása a bazolaterális amygdalaban az étkezési juttatás ösztönző értékének növekedésének megtanulását közvetíti, de nem csökken.. J Neurosci. 2011;31(5):1591–1599. doi:10.1523/JNEUROSCI.3102-10.2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
21. Olds J, Milner P. Pozitív megerősítés, amelyet a patkány agyának septalis területe és más régiói elektromos stimulációval generálnak. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed] [CrossRef] []
22. Hernandez G, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. A dopamin hangszint hasonlóan növekszik a jutalmazó agystimuláció kiszámítható és kiszámíthatatlan beadásakor, rövid vonatok közötti időközönként. Behav Brain Res. 2008;188(1): 227-232. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.10.035 [PubMed] [CrossRef] []
23. Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaélő szerek a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozottan növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85(július): 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
24. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG és mtsai. A szexuális viselkedés javítja a dopamin központi átvitelét hím patkányokban. Brain Res. 1990;530(2):345–348. doi:10.1016/0006-8993(90)91309-5 [PubMed] [CrossRef] []
25. Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Az amfetamin öninjekciója közvetlenül az agyba. Pszichofarmakológia (Berl). 1983;81(2): 158-163. doi: 10.1007 / BF00429012 [PubMed] [CrossRef] []
26. Yokel R, Wise R. Az intravénás amfetamin megerősítésének csökkentése patkányok központi dopamin blokádjával. Pszichofarmakológia (Berl). 1976;48(3): 311-318. doi: 10.1007 / bf00496868 [PubMed] [CrossRef] []
27. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. A heroin és a kokain intravénás önadagolása patkányokban: közvetítés különálló idegrendszerekkel. Pszichofarmakológia (Berl). 1982;78(3): 204-209. doi: 10.1007 / BF00428151 [PubMed] [CrossRef] []
28. Castro DC, Cole SL, Berridge KC. Oldalsó hipotalamusz, atommagok és ventális pallidum szerepek az étkezésben és az éhezésben: a homeosztatikus és a jutalmazási áramkör kölcsönhatásai. Front Syst Neurosci. 2015;9: (Június): 90. doi: 10.3389 / fnsys.2015.00090 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
29. Pecina S, Berridge KC, Parker LA. A pimozid nem váltja át az ízlést: az anhedonia elválasztása az érzékelőmotoros szuppressziótól az ízreaktivitással. Pharmacol Biochem Behav. 1997;58(3):801–811. doi:10.1016/S0091-3057(97)00044-0 [PubMed] [CrossRef] []
30. Doyle TG, Berridge KC, Gosnell BA. A morfin növeli a hedonikus íz-ízlést patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3):745–749. doi:10.1016/0091-3057(93)90572-B [PubMed] [CrossRef] []
31. Liggins J, Pihl, RO, Benkelfat C, Leyton M. A dopamin-fokozó l-dopa nem befolyásolja az egészséges emberi önkéntesek pozitív hangulatát. PLoS One. 2012;7(1): 0-5. doi: 10.1371 / journal.pone.0028370 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
32. Robinson TE, Berridge KC. A függőség ösztönző érzékenységének elmélete: néhány aktuális kérdés. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3137-3146. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
33. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C és mtsai. A mély agyi stimuláció az áramkör jutalmazására enyhíti az anedóniát a refrakteris depresszióban. Neuropsychop. 2008;33(2): 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408 [PubMed] [CrossRef] []
34. Callesen MB, Scheel-Krüger J, Kringelbach ML, Møller A. A Parkinson-kór impulzusszabályozó rendellenességeinek szisztematikus áttekintése. J Parkinsons Dis. 2013;3(2): 105-138. doi: 10.3233 / JPD-120165 [PubMed] [CrossRef] []
35. Difeliceantonio AG, Berridge KC. A dorsolateral neostriatum hozzájárulása az ösztönző nyugalomhoz: az opioid vagy dopamin stimuláció motivációs szempontból vonzóbbá teszi az egyik jutalom dátumot, mint egy másik. Eur J Neurosci. 2016;43(9): 1203-1218. doi: 10.1111 / ejn.13220 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
36. Wassum KM, Ostlund SB, NT Maidment, Balleine BW. A különálló opioidáramkörök meghatározzák az események ízletességét és kívánatosságát. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(30): 12512-12517. doi: 10.1073 / pnas.0905874106 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
37. Castro DC, Berridge KC. Opioid hedonikus hotspot a nucleus accumbens héjában: mu, delta és kappa térképek az édesség fokozása érdekében, „tetszik” és „akar”. J Neurosci. 2014;34(12):4239–4250. doi:10.1523/JNEUROSCI.4458-13.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
38. Russo SJ, Nestler EJ. Az agy jutalmazza a hangulati zavarokat. Nat Rev Neurosci. 2014;14(9): 1-34. doi: 10.1038 / nrn3381.The [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
39. Ziauddeen H, Chamberlain S, Nathan P, et al. A GSK1521498 mu-opioid receptor antagonista hatása a hedonikus és tápláló étkezési viselkedésre: a mechanizmus vizsgálatának bizonyítéka a rohamos étkezési elhízott egyéneknél. Mol Psychiatry. 2012;18154: 1287-1293. doi: 10.1038 / mp.2012.154 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
40. Salamone JD, M. Correa A mesolimbikus dopamin titokzatos motivációs funkciói. Neuron. 2012;76(3): 470-485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
41. Giuliano C, Robbins TW, Wille DR, Bullmore ET, Everitt BJ. A kokain és a heroin keresésének enyhítése μ-opioid receptor antagonizmus segítségével. Pszichofarmakológia (Berl). 2013;227(1):137–147. doi:10.1007/s00213-012-2949-9 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
42. Ignar DM, Goetz AS, Noble KN, et al. Patkányok nyelési magatartásának szabályozása a GSK1521498 segítségével, egy új opioid receptor-szelektív inverz agonistával. J Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1): 24-34. doi: 10.1124 / jpet.111.180943 [PubMed] [CrossRef] []
43. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. A dopamin szerepe a droghasználatban és a függőségben. Neuropharmacology. 2009;56(1): 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
44. Brauer LH, De Wit H. A nagy dózisú pimozid nem gátolja az amfetamin által kiváltott eufóriát normál önkénteseknél. Pharmacol Biochem Behav. 1997;56(2):265–272. doi:10.1016/S0091-3057(96)00240-7 [PubMed] [CrossRef] []
45. Colasanti A, Searle GE, Long CJ, et al. Endogén opioid-felszabadulás az emberi agy jutalmazási rendszerében, akut amfetamin beadás által indukálva. Biol Psychiatry. 2012;72(5): 371-377. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.01.027 [PubMed] [CrossRef] []
46. Giuliano C, Robbins TW, Nathan PJ, Bullmore ET, Everitt BJ. Az opioid átvitel gátlása a μ-opioid receptor mellett megakadályozza mind az ételkeresést, mind a bingesszerű étkezést. Neuropsychop. 2012;37(12): 2643-2652. doi: 10.1038 / npp.2012.128 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
47. Nestler EJ. Van-e közös molekuláris út a függőséghez? Nat Neurosci. 2005;8(11): 1445-1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed] [CrossRef] []
48. Cambridge VC, Ziauddeen H, Nathan PJ, et al. Egy új μ-opioid receptor antagonista ideg- és viselkedésbeli hatásai a rohamos étkezési elhízott emberekben. Biol Psychiatry. 2013;73(9): 887-894. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.10.022 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
49. Burton CL, Noble K, Fletcher PJ. Fokozott ösztönző motiváció serdülő patkányok szacharóz-páros útmutatására: a dopamin és az opioid rendszerek lehetséges szerepe. Neuropsychop. 2011;36(8): 1631-1643. doi: 10.1038 / npp.2011.44 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
50. Silverman MH, Jedd K, M. Luciana A serdülőkori jutalomfeldolgozásban részt vevő neurális hálózatok: az aktiváció valószínűségének becslése metaanalízis a funkcionális neuroimaging vizsgálatok során. Neuroimage. 2015;122: 427-439. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2015.07.083 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
51. Harris CR, Jenkins M., Glaser D. Nemek közötti különbségek a kockázatértékelésben: miért vesznek a nők kevesebb kockázatot, mint a férfiak? Judgm Decis Mak. 2006;1(1): 48-63. []
52. Alarcón G, Cservenka A, Nagel BJ. A serdülőkori neurális válasz a jutalomra a résztvevő szexével és a feladat motivációjával függ össze. Cogn agy. 2017;111: 51-62. doi: 10.1016 / j.bandc.2016.10.003 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
53. Cohen JR, Asarnow RF, Sabb FW, et al. Egyedülálló serdülőkori válasz a jutalom előrejelzési hibáira. Nat Neurosci. 2010;13(6): 669-671. doi: 10.1038 / nn.2558 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
54. Bjork JM, Smith AR, Chen G., Hommer DW. Serdülők, felnőttek és jutalmak: a motivációs neurocircuitry felvétel fMRI-vel történő összehasonlítása. PLoS One. 2010;5: 7. doi: 10.1371 / journal.pone.0011440 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
55. Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, B. Luna A jutalmak feldolgozásában és a serdülőkorban a gátló kontrollra gyakorolt ​​hatása. Cereb Cortex. 2010;20(7): 1613-1629. doi: 10.1093 / cercor / bhp225 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
56. Luijten M., Schellekens AF, Kühn S, Machielse MWJ, Sescousse G. A jutalomkezelés megszakítása függőségben: kép alapú metaanalízis a funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatok során. JAMA Psychiatry. 2017;74(4): 387-398. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2016.3084 [PubMed] [CrossRef] []
57. Schultz W. A dopamin jutalom jelek frissítése. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(2): 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
58. Vöröses AD. A függőség, mint egy számítási folyamat elromlott. Tudomány. 2004;306(5703): 1944-1947. doi: 10.1126 / science.1102384 [PubMed] [CrossRef] []
59. Knoll LJ, Fuhrmann D., Sakhardande AL, F pecsét, Speekenbrink M, Blakemore SJ. A kognitív képzés lehetőségei serdülőkorban. Psychol Sci. 2016;27(12): 1620-1631. doi: 10.1177 / 0956797616671327 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
60. Huizinga M., Dolan CV, van der Molen MW. Az életkorhoz kapcsolódó változás a végrehajtó funkcióban: fejlődési trendek és látens változóelemzés. Neuropsychologia. 2006;44(11): 2017-2036. doi: 10.1016 / j.neuropsychologia.2006.01.010 [PubMed] [CrossRef] []
61. Steinberg L. Az idegtudomány hatása az Egyesült Államok legfelsőbb bírósági döntéseire a serdülők bűncselekményéről. Nat Publ Gr. 2013;14(7): 513-518. doi: 10.1038 / nrn3509 [PubMed] [CrossRef] []
62. Dalley JW, Robbins TW. Frakcionáló impulzivitás: neuropszichiátriai következmények. Nat Rev Neurosci. 2017;18(3): 158-171. doi: 10.1038 / nrn.2017.8 [PubMed] [CrossRef] []
63. RN bíboros, Pennicott DR, Lakmali CL, Robbins TW, Everitt BJ. Patkányokban az atombummon magjainak sérülései indukálják az impulzív választást. Tudomány. 2001;292(5526): 2499-2501. doi: 10.1126 / science.1060818 [PubMed] [CrossRef] []
64. Besson M, Pelloux Y, Dilleen R és mtsai. A Zif268, D2 és 5-HT2c receptorok frontostriatális expressziójának kokain modulálása magas és alacsony impulzív patkányokban. Neuropsychop. 2013;38(10): 1963-1973. doi: 10.1038 / npp.2013.95 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
65. Besson M, Belin D, McNamara R és mtsai. Patkányok impulzivitásának szétválasztható szabályozása a dopamin D2 / 3 receptorok révén, a nucleus accumbens magjában és héj alrégióiban. Neuropsychop. 2009;35(2): 560-569. doi: 10.1038 / npp.2009.162 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
66. Olmstead MC, Ouagazzal AM, Kieffer BL. A Mu és delta opioid receptorok ellentétesen szabályozzák a motoros impulzivitást a jelzett orrdugó feladatban. PLoS One. 2009;4: 2. doi: 10.1371 / journal.pone.0004410 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
67. Jordan CJ, Andersen SL. A kábítószerrel való visszaélés érzékeny időszakai: a függőségre való áttérés korai kockázata. Dev Cogn Neurosci. 2016. doi: 10.1016 / j.dcn.2016.10.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
68. Belin D, Belin-Rauscent A, Murray JE, Everitt BJ. Függőség: a rosszul alkalmazkodó ösztönző szokások feletti ellenőrzés hiánya. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(4): 564-574. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.025 [PubMed] [CrossRef] []
69. Boileau I, Dagher A, Leyton M., Al E. Humán stimulánsok szenzibilizációjának modellezése: [11c] racloprid / pozitron emissziós tomográfia vizsgálat egészséges férfiakon. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(12): 1386-1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed] [CrossRef] []
70. Di Ciano P, Underwood RJ, Hagan JJ, Everitt BJ. Végkontrollált kokainkeresés fokozása szelektív d3 dopamin receptor antagonista SB-277011-A segítségével. Neuropsychop. 2003;28(2): 329-338. doi: 10.1038 / sj.npp.1300148 [PubMed] [CrossRef] []
71. Belin D, Berson N, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. A nagy újdonságú patkányok hajlamosak a kokain kényszeres önbeadására. Neuropsychop. 2011;36(3): 569-579. doi: 10.1038 / npp.2010.188 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
72. Corbit LH, Nie H, Janak PH. Szokásos alkoholkeresés: időutazás és a háti striatum kistérségeinek hozzájárulása. Biol Psychiatry. 2012;72(5): 389-395. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.024 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
73. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Áttérés a célirányú helyett a szokásos kokainra, hosszan tartó patkány tapasztalatok után. J Neurosci. 2010;30(46):15457–15463. doi:10.1523/JNEUROSCI.4072-10.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
74. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. A kényszeres kábítószer-keresési szokások és függőség kialakulásának alapjául szolgáló idegi mechanizmusok. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
75. Belin D, Everitt BJ. A kokain kereső szokások attól függenek, hogy a dopamin-függő soros csatlakozás összekapcsolja-e a ventralot a dorsalis striatummal. Neuron. 2008;57(3): 432-441. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [CrossRef] []
76. Molander AC, Mar A, Norbury A és mtsai. Magas impulzivitás, amely előrejelzi a patkányok kokainfüggőséggel szembeni sebezhetőségét: némi kapcsolat van az újdonságpreferenciával, de nem az újdonság reakcióképessége, szorongás vagy stressz. Pszichofarmakológia (Berl). 2011;215(4):721–731. doi:10.1007/s00213-011-2167-x [PubMed] [CrossRef] []
77. Goldstein RZ, Volkow ND. A prefrontális kéreg diszfunkciója függőségben: neurom képalkotási eredmények és klinikai következmények. Nat Rev Neurosci. 2012;12(11): 652-669. doi: 10.1038 / nrn3119.Dysfunction [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
78. Conrod PJ, Castellanos-Ryan N, Strang J. Rövid, személyiség-célú megküzdési képességek beavatkozása és túlélés nem drogfogyasztóként 2 éves időszakban serdülőkorban. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(1): 85. doi: 10.1001 / archgenpsychiatry.2009.173 [PubMed] [CrossRef] []
79. Everitt BJ, Robbins TW. A kábítószer-függőség erősítésének neurális rendszerei: a cselekedetektől a szokásokig a kényszerig. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1481-1489. doi: 10.1038 / nn1579 [PubMed] [CrossRef] []
80. Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve: DSM-5. Philadelphia, USA: American Psychiatric Association; 2013. []
81. Schultz W. Neuronális jutalom és döntési jel: az elméletektől az adatokig. Physiol Rev. 2015;95(3): 853-951. doi: 10.1152 / physrev.00023.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
82. Diamond A, Barnett SW, THomas J, Munro S. Az óvodai program javítja a kognitív irányítást. Tudomány. 2007;30: 1387-1388. doi: 10.1126 / science.1151148 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [CrossRef] []
83. Schultz W. Több dopamin funkció különböző időpontokban. Annu Rev Neurosci. 2007;30(1): 259-288. doi: 10.1146 / annurev.neuro.28.061604.135722 [PubMed] [CrossRef] []