Kétségbeesetten meghajtott és fékezés nélkül: a fejlődési stressz expozíciója és az azt követő kockázat az anyaggal való visszaéléshez

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

Andersen SL, Teicher MH.

forrás

Fejlesztési biopszichiátriai kutatási program, McLean Kórház / Harvard Orvosi Iskola, Belmont, MA 02478, USA. [e-mail védett]

Absztrakt

A nemkívánatos események a pszichopatológia széles skálájával járnak, beleértve az anyaggal való visszaélés fokozott kockázatát. Ebben a felülvizsgálatban összpontosítunk az ellenség és az agy fejlődése közötti kapcsolatra, és ezt a sérülékenység fokozott ablakaihoz kapcsoljuk. Ez a felülvizsgálat magában foglalja a klinikai és a preklinikai adatokat, amely bizonyítékokat szolgáltat epidemiológiai vizsgálatokból, morfometriai és funkcionális képalkotó vizsgálatokból, valamint molekuláris biológiából és genetikából. Az expozíció érzékeny periódusban való kölcsönhatása és az éréses események egy olyan kaszkádot eredményeznek, amely fiatalabb korban az anyaghasználat megkezdéséhez vezet, és növeli a serdülőkori vagy korai felnőttkori függőség valószínűségét. A stressz-inkubációs / kortikolimbikus diszfunkciós modellt a stressz expozíció, a fejlődési szakasz és a neuromaturációs események kölcsönhatása alapján javasolják, amelyek magyarázhatják a későbbiekben a gyógyszerek bizonyos osztályainak keresését. A megnövekedett drogfogyasztás korfüggő előrehaladásához három fő tényező járul hozzá: (1) egy szenzitizált stressz-válasz rendszer; (2) érzékeny sebezhető időszakok; és (3) érési folyamatok a serdülőkorban. Ezek a tényezők együttesen megmagyarázhatják, miért növeli a korai károsodás veszélyét a serdülőkor során az anyagok visszaélésére.

Kulcsszavak: visszaélés, serdülőkor, alkohol, kokain, érzékeny időszak, stimuláns, stressz

Ugrás:

Bevezetés

A szegénységből, a szülői veszteségből, a családon belüli erőszak vagy a háztartás diszfunkciójából fakadó gyermekkori balesetek a gyenge mentális és fizikai egészség egyik fő oka (Chapman és munkatársai, 2004; Dube és munkatársai, 2003; Felitti, 2002). A korai károsodások egyik fő következménye az anyaghasználat, a visszaélés és a függőség jelentősen megnövekedett kockázata (Dube és munkatársai, 2003). Mi és mások javasolta, hogy a gyermekkori visszaélések olyan fiziológiai és neurohumorális események kaszkádját hozzák létre, amelyek megváltoztatják az agy fejlődését (pl.Andersen, 2003; Teicher és munkatársai, 2002)), és hogy a gyermekkori visszaélések expozíciójának neurobiológiai következményei párhuzamosak a preklinikai vizsgálatokban a fejlődési stressz hatásának hatásával (Teicher és munkatársai, 2006). Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy összefoglalja a korai stressz az állatok és az emberek agyi fejlődésére kifejtett közelmúltbeli hatásait. . A felülvizsgálat nagy hangsúlyt fektet a fejlődési / időbeli tényezőkre, felismerve, hogy a kábítószerrel való visszaélés olyan „fejlődési rendellenesség”, amelyben a sérülékenységgel küzdő kábítószer-expozíció nagyobb valószínűséggel visszaéléshez és függőséghez vezet.Chambers és munkatársai, 2003; Wagner és Anthony, 2002). Ehhez a keretrendszerhez új bizonyítékokat adunk arra vonatkozóan, hogy léteznek olyan érzékeny időszakok, amelyekben a diszkrét agyterületek maximálisan érzékenyek a stressz hatásaira, és hangsúlyozzák a jelentős késleltetési időszakot, amely beavatkozhat az expozíció ideje és a káros következmények megnyilvánulása között.

Ugrás:

Fejlődési stressz és az anyaggal való visszaélés epidemiológiája

A gyermekkori balesetek hatását leginkább a Gyermekkori tapasztalatok (ACE) tanulmánya mutatja, amely a San Diego-i Kaiser-Permanente HMO 17,337 tagjai retrospektív felmérésein alapul.Chapman és munkatársai, 2004; Dube és munkatársai, 2003; Felitti, 2002). A különböző ACE-k száma „dózisfüggően” növeli a tüneteket vagy a betegségek gyakoriságát. A korai károsodással járó populáció kockázata a kábítószerrel való visszaélés 50%, az aktuális depresszió 54%, az alkoholizmus 65%, az öngyilkossági kísérletek esetében 67% és intravénás kábítószer-használat esetén 78% (Chapman és munkatársai, 2004; Dube és munkatársai, 2003). Más tanulmányok tanulmányozták az anyaggal való visszaélés és a gyermekkori balesetek közötti kapcsolatot. A gyermekkori szexuális zaklatás (CSA) és az alkoholfogyasztás és a kábítószerrel való visszaélés kockázatának súlyosságát a CSA három kategóriába sorolása alapján értékelték (Fergusson és munkatársai, 1996). A pszichoszociális tényezőkhez való igazodás, a nem érintkező CSA nem volt összefüggésben az alkohol- vagy más anyaggal való visszaélés / függőség kockázatának jelentős növekedésével. Kapcsolat nélkül lépjen kapcsolatba a CSA-val, növelje az alkoholfogyasztás / függőség kockázatát, de nem az egyéb anyagok visszaéléséért. Azonban a kísérletet / befejezést kísérő CSA fokozta az alkoholfogyasztás / függőség 2.7-szeres kockázatát és az 6.6-szeres szerhasználat / függőség fokozott kockázatát. Kendler és munkatársai (Kendler és munkatársai, 2000) azt is kimutatta, hogy a CSA súlyossága lényeges, de ebben a vizsgálatban még alacsony szintek is emelkedtek a kockázattal. Röviden összefoglalva megállapították, hogy a nem genitális CSA-t a gyógyszerfüggőség kockázatának 2.9-szeres növekedésével társították, míg a közösüléssel járó CSA-t 5.7-szeres növekedéssel társították.Kendler és munkatársai, 2000).

A korai rossz bánásmód és az alkohol vagy a kábítószer-használat közötti kapcsolat riasztóan fiatal korban nyilvánul meg. A nagykorú állami iskolai felmérés részeként az ifjúsági egészségügyi kockázati magatartásokról az 8, az 10 és az 12 osztályok (N = 4790) diákjait megkérdezték a múltbeli és az aktuális anyaghasználatról, és megkérdezték (igen / nem) a múltbeli fizikai és szexuális visszaélés (Bensley és munkatársai, 1999). A visszaélés több mint egy 3-szeres növekedést eredményezett az alkohol / cigaretta kísérletezésének esélyeiben, és több, mint egy 12-szeres növekedés az esélyben, hogy a marihuána vagy a rendszeres ivás 10 éves korában következett be. A nyolcadik osztályosok esetében a kombinált szexuális és fizikai bántalmazás 2-szeres nagyobb kockázatot jelentett a könnyű vagy mérsékelt fogyasztásra, és szinte 8-szeres növekedés a súlyos ivás kockázatában. Az 10th osztályosok esetében a rossz bánásmód 2-szeres növekedést jelentett a könnyű vagy mérsékelt ivóvíz kockázatának növekedésében, és több mint 3-szeres növekedés a súlyos ivás kockázatában. Az 12th fokozattal azonban a nem bántalmazott serdülők ivóvízszintje lényegében megegyezett a visszaélés bejelentőivel. A gyermekkori károsodások minden kategóriájára való expozíció egy 2-4-szeres növekedéssel jár együtt az illegális kábítószer-használat korhatára 14 (Dube és munkatársai, 2003). Továbbá a CSA megduplázta az életen át tartó parenterális kábítószer-használat kockázatát, és több mint 12-szeresére növelte azt a kockázatot, hogy a parenterális kábítószer-használat korán kezdődik (Holmes, 1997). Ezek a vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy a korai stressz expozíciója általában fokozza a pszichopatológiát, és a kábítószer-használat kezdetét fiatalabb korúvá teszi. A hatás nagysága függ a bántalmazás különböző formáinak vagy az elsődleges forma súlyosságának mértékétől. Ennek következtében a visszaélések áldozatainak jelentős hányada ki van téve a sebezhetőség fejlesztése során, amikor a használat nagyobb valószínűséggel vezet visszaéléshez és függőséghez (King és Chassin, 2007; Orlando és munkatársai, 2004).

A felülvizsgálat többi részében egy olyan modellt írunk le, amely magában foglalja, hogy a stressz expozíció időzítése kölcsönhatásba lép-e a normál érlelési folyamatokkal, hogy fokozzák az anyaggal való visszaélést. Nemrégiben javasoltunk egy stressz-inkubációs / kortikolimbikus fejlődési kaszkádot, amely arra utal, hogy a korai károsodás összefügghet a depressziós tünetek korábbi megnyilvánulásával a normál populációhoz képest (Andersen és munkatársai, 2008; Teicher és mtsai). Itt ugyanezt a modellt alkalmazzuk, hogy elmagyarázzuk, hogy az életkor elején bekövetkező stressz-expozíció hogyan hajlamosíthatja az egyéneket arra, hogy fiatalabb korban használják és visszaéljék az anyagokat, mint a normál populációban.

Ugrás:

A szerekkel való visszaélés neurobiológiája - a Nagyon Alapkeret

A díjazásnak tekintett gyógyszerek számos olyan változást hoznak létre, amelyek részt vesznek a függőségi folyamatban, amelyet elsősorban néhány fontos agyi régió közvetít.Hyman és munkatársai, 2006). Először is, a hedonikus, élvezetes érzés, amely összekapcsol minden kábítószer-kábítószert, összefüggésben áll a dopamin fokozódásával a magban.Dayan és Balleine, 2002; Koob és Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). Másodszor, a hippocampus megszilárdítja az e szeretet megismerésének folyamatát, és fenntartja a tapasztalatok társulásainak emlékezetét (Grace és munkatársai, 2007). A hippocampus ezután modulálhatja vagy „behatolhatja” a nukleáris accumbens válaszokat, hogy tükrözze ezeket a korábbi tapasztalatokat. Harmadszor, a kábítószer-fogyasztási élményhez kapcsolódó környezeti jelek értéket kapnak, amely motivációs szempontból kiemelkedővé válik a kondicionálási folyamatok során (Berridge, 2007). Az így létrejövő motivációs feszültséget elsősorban az accumbensbe való ingerlő prefrontális kéregbemenet közvetíti (Kalivas és munkatársai, 1998; 2005; Pickens és munkatársai, 2003; Robinson és Berridge, 1993), az amygdala-ban létrejött gyógyszergyógyászati ​​szövetségekkel (Lásd et al., 2003). A kábítószerfüggőség egy bizonyos neuroadaptációs sorozatból származik, amely az ismételt használat után következik be (Hyman és munkatársai, 2006). Ezek az adaptációk ezeknél a fő szinteken és a gyógyszerek ismételt expozíciója után jelentkezhetnek. Együttesen a „kétségbeesetten fékezés nélküli fékezés” előfeltétele három fő elképzelést tartalmaz arról, hogy a korai ellentétek hogyan tudják differenciáltan modulálni az agyterületeket, amelyek ezen addiktív folyamatok és maga az áramkör alapját képezik (lásd ábra 1).

ábra 1

A „kétségbeesetten fékezés nélküli fékezést” a stressz által érintett agy ezen áramköre mutatja be. Nem addiktív állapotok esetén az atom accumbens számos agyrégióból, köztük a hippocampusból és a prefrontálisból érkezik. ...
Ugrás:

A kábítószerrel való visszaélés sérülékenységének stressz-inkubációs / kortikolimbikus fejlődési kaszkád hipotézise

Az itt leírt szakirodalom alapján a gyermekkori rossz bánásmódot követő drogfüggőség magas aránya részben a stressz-inkubációs / kortikolimbikus fejlődési kaszkád-hipotézis magyarázható (Andersen és Teicher, 2008), mint a visszaélés elleni gyógyszerekre. Ez a hipotézis azt javasolja, hogy a korai életkori stressz expozíciója a három következő tantárgy révén a korai életkorban történő kábítószerrel való visszaélést indokolja:

  1. A kényszeres droghasználat a magasan reaktív hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely (HPA) miatt nő.Hyman és munkatársai, 2006).
  2. A stressz hatását érzékeny sebezhető időszakokkal társítják (Andersen és Teicher, 2008; Andersen és Teicher, 2004), amely egyedülállóan hozzájárul a kábítószer-fogyasztás sérülékenységéhez. A korai életkori stressz szelektívebb lehet a hippocampus esetében, és javíthatja a kontextusos választ a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre. A korai károsodás fokozhatja a dopamin aktivitását a nukleáris accumbensben, ami az anhedonia alapállapotát eredményezi, amely az egyéneket kábítószer-keresésre ösztönzi (Matthews és Robbins, 2003). A későbbi élet stressz szelektívebb lehet a prefrontális kéregre (Leussis és Andersen, 2008), és növeli a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre \ tErnst és munkatársai, 2006; Brenhouse és munkatársai, 2008a).
  3. Az agyi régióknak és áramköröknek bizonyos fokig érniük kell a korai stressz expozíciónak a nyilvánvalóvá válásához.

Ezek a folyamatok együttesen fokozzák a kábítószer-használat sebezhetőségét, és a kezdeti felhasználás korát eltolják, mint általában a nem bántalmazott populációkban megfigyeltek. Meg fogjuk vizsgálni ezeket az állításokat alátámasztó bizonyítékokat, és magában foglalja mindhárom tényezőt.

1. A stresszprogramokkal való expozíció HPA reaktivitás

A stressz korai életkorban bekövetkező expozíciója aktiválja a stressz-reagálási rendszereket, és alapvetően megváltoztatja molekuláris szervezetüket, hogy módosítsák érzékenységüket és válaszintézkedéseket (Caldji és munkatársai, 1998; Liu és munkatársai, 1997; Meaney és Szyf, 2005; Seckl, 1998; Weaver és munkatársai, 2004; Welberg és Seckl, 2001; Fiatal, 2002). Az eddig azonosított molekuláris módosítások a következők: (1) változások a GABA-benzodiazepin szupramolekuláris komplex alegységének szerkezetében, ami a központi benzodiazepin és a nagy affinitású GABA-A receptorok gyengített fejlődését eredményezi a hippocampusban, az amygdala és a locus coeruleusban (Caldji és munkatársai, 2000a; Caldji és munkatársai, 2000b; Caldji és munkatársai, 1998; Hsu és munkatársai, 2003); (2) emelkedése a kortikotropin felszabadító hormon (CRH) mRNS szintjeiben az amygdala és a hypothalamusban, és csökkent a CRH mRNS a hippocampusban (Caldji és munkatársai, 1998; Liu és munkatársai, 1997); (3) csökkent a N2 noradrenerg receptorok sűrűsége a locus coeruleusban (Caldji és munkatársai, 1998); és (4) epigenetikus változás a hippokampális exon 17 glükokortikoid receptor (GR) promoter génjének DNS-metilációs mintájában (Weaver és munkatársai, 2004; Weaver és munkatársai, 2006). Röviden, ezeken vagy más, felfedezésre váró molekuláris eseményeken, korai stresszprogramokon és az emlősök agya, hogy hajlamosak a fokozott stresszválaszokra, amelyek kölcsönhatásba lépnek más tényezőkkel a droghasználat és a függőség növelése érdekében.

A stressz és a kábítószer-használat közötti kapcsolat

A stresszt feltételezték, hogy jelentős szerepet játszanak a kábítószerrel való visszaélés megindításában és fenntartásában, és azt találták, hogy ez kulcsfontosságú tényező az emberben a kábítószer-használat visszaeséséhez.Kreek és Koob, 1998). Ellenőrzött kísérletekben a pszichológiai stressz azt mutatta, hogy erős szenvedélyeket okoz a kokainnak a függőkben (Sinha és munkatársai, 1999; Sinha és munkatársai, 2000). Néhány tanulmány vizsgálta a gyermekkori visszaélések hatását a stressz-válaszra és a HPA-tengelyszabályozásra. A lányok (7-15 évek) CSA előzményekkel (n = 13) szignifikánsan alacsonyabb bazális és nettó juh CRH stimulált ACTH szintet mutattak a kontrollokhoz képest (n = 13;De Bellis és munkatársai, 1994a)). A bazális vizelet és plazma kortizol szintek és a juhok CRH által stimulált szintjei azonban hasonlóak voltak a CSA áldozataiban, mint a kontroll csoportban. Ezek az eredmények tükrözhetik a HPA diszreguláció formáját, amely hipofízis-hipo-válaszreakciót mutat a juh CRH-ra, és túlzott mellékvese-választ vált ki a csökkent ACTH-szintekre a gyermekeknél. Ezzel szemben Heim és mtsai.Heim és munkatársai, 2001) a CSA in diszregulációs következményeiről számolt be felnőtts. A súlyos depressziós rendellenesség nélkül elszenvedett nőknél a szokásosnál magasabb ACTH-válaszok mutatkoztak a juhok CRF-kezelésében, míg a súlyos depressziós rendellenességgel és a korai bántalmazás nélküli depressziós nőkkel való visszaélések miatt a kontrollokhoz képest az ACTH-válaszok elhomályosultak. A súlyos depressziós rendellenesség nélkül elszenvedett nők alacsonyabb kiindulási értéket mutattak, és az ACTH stimulálta a plazma kortizol koncentrációját. Hasonlóképpen, a gyermekkori trauma történetekkel rendelkező férfiaknál fokozott ACTH és kortizol válasz alakult ki a dexametazon / CRF-re. A megnövekedett válasz a visszaélés súlyosságával, időtartamával és korábbi kialakulásával függ össze.Heim és munkatársai, 2008). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mellékvesekéreg elülső hipofízisének és ellenszabályozási adaptációjának érzékenysége súlyos depressziós vagy poszt-traumás stressz-rendellenesség nélkül szenvedő egyénekben fordul elő.

Az állatmodell-vizsgálatok kimutatták, hogy a stressz többféle módon befolyásolja a visszaélés elleni gyógyszerekre adott válaszokat. A stresszhelyzetek első ismételt expozíciója növeli az egyéni reaktivitást az addiktív gyógyszerekre. Különböző stresszhatások, beleértve az ismételt feszes feszültséget (Piazza és munkatársai, 1990), korlátozó feszültség (Deroche és munkatársai, 1992a), társadalmi stressz (Deroche és munkatársai, 1994) és az élelmiszer-megfosztottsági stressz (Deroche és munkatársai, 1992a) növeli a szisztémás amfetamin vagy morfin lokomotoros válaszát. A stressz által kiváltott, az amfetaminra és a morfinra gyakorolt ​​szenzitizáció ép HPA tengelytől függ, és nem fordul elő olyan állatokban, amelyekben a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciót elnyomják (Deroche és munkatársai, 1992a; Deroche és munkatársai, 1994; Marinelli és munkatársai, 1996). Az ismételt kortikoszteron-adagolás önmagában (stresszhatás nélkül) elegendő az amfetaminra adott lokomotoros válasz érzékelésére, ugyanúgy, mint a terhesség utolsó hetében az anyai korlátozás következtében előforduló prenatális stressz.Deroche és munkatársai, 1992b). A glükokortikoidok önmagukban is közvetlen eufórikus hatást fejtenek ki egyes betegeknél és megerősítik a laboratóriumi állatokban lévő tulajdonságokat, amint azt a kortikoszteron intravénás önadagolásának alakulása is bizonyítja, ami a plazma kortikoszteron szintjéhez hasonló, a stressz által kiváltott szintekhez képestPiazza és munkatársai, 1993). A kortikoszteron önadagolására való hajlamban azonban jelentős egyéni különbségek vannak.Piazza és munkatársai, 1993).

Talán a legfontosabb, hogy a stresszhatásoknak való kitettség megállapította, hogy visszaállítja a heroin korábban eloltott keresését (Shaham és munkatársai, 2000; Shaham és Stewart, 1995), kokain (Ahmed és Koob, 1997; Erb és munkatársai, 1996), alkohol (Le és munkatársai, 2000; Le és munkatársai, 1998) és nikotin (Buczek és munkatársai, 1999). Néhány tanulmányban a stressz még erőteljesebb visszaállítási hatást váltott ki, mint az újbóli expozíció a kábítószerrel (Shaham és munkatársai, 1996; Shaham és Stewart, 1996). A stressz visszaállítja a korábban eloltott kábítószer-indukált helybeállításokat (Wang és munkatársai, 2000). A metirapon (amely gátolja a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciót, de nem módosítja a bazális kortikoszteron szintet) csökkenti a kokain önadagolásának stressz által kiváltott visszaesését anélkül, hogy a motoros vagy élelmiszer-irányított viselkedés nem specifikus zavarát okozza (Deroche és munkatársai, 1994).

Összefoglalva, a preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a stressz kiemelkedő tényező az anyaghasználat megindításában, fenntartásában és helyreállításában (Deroche és munkatársai, 1992a; Erb és munkatársai, 2001; Várók, 1997; Kabbaj és munkatársai, 2001; Piazza és munkatársai, 1990; Shaham és munkatársai, 2000; Shalev és munkatársai, 2002; Shalev és munkatársai, 2001; Stewart, 2000). A gyermekkori visszaélések következtében fellépő fokozott vagy szabályozatlan stresszválaszok legalább részben közvetíthetik a kábítószer-függőséggel élők túlélőinek fokozott sebezhetőségét (McEwen, 2000a; Rodriguez de Fonseca és Navarro, 1998; Sinha, 2001; Stewart és munkatársai, 1997; Triffleman és munkatársai, 1995).

2. A stresszre való kitettség érzékeny sebezhető időszakokkal jár, amelyek egyedülállóan hozzájárulnak a kábítószerrel való visszaélésre

A sértés időzítése szintén alulértékelt szerepet játszhat az anyaghasználat sérülékenységében. Az egyedi neurotranszmitter rendszerek vagy agyi régiók a legérzékenyebbek a külső hatásokra az érzékeny periódusok néven ismert egyedi ablakokban. Az érzékeny periódusok a neurogenezis, a differenciálás és a túlélés érési eseményeihez kapcsolódnak (Andersen, 2003; Bottjer és Arnold, 1997; Harper és munkatársai, 2004; Heim és Nemeroff, 2001; Koehl és munkatársai, 2002; Nowakowski és Hayes, 1999; Sanchez és munkatársai, 2001). Bár az érzékeny periódust ténylegesen meghatározó folyamatok ismeretlenek, a változás valószínű mechanizmusai közé tartozik, de nem kizárólag, az agyi javító mechanizmusok módosítása, a neurotróf faktorok megváltozott expressziója és a jelátviteli mechanizmusok kifejlesztése. Ezen tényezők bármelyikének érzékeny időszakon belüli módosítása tartós hatást gyakorol a szerkezetre és a funkciókra (Adler és munkatársai, 2006; Andersen, 2003). Az alábbiakban áttekintettük, hogy a korai életkori stressz számos olyan folyamatot befolyásol, amelyek az agyat formálják.

A fokozott stresszreakció megváltoztatja az agy fejlődését

A HPA tengelyváltozások növelik a stresszreaktivitást (a #1 tétele), de ezek a változások egyedülálló hatással vannak az agy fejlődésére. A CRH drámai és mély hatásai (Brunson és munkatársai, 2001) és stresszhormonok, együttmûködve a monoamin neuromodulátorokkal és excitáló aminosavakkal (McEwen, 2000b) az alapvető neurális folyamatok módosítására. A glükokortikoidok beadása a laboratóriumi állatok korai életében véglegesen csökkenti az agy súlyát és a DNS-tartalmat (Ardeleanu és Strerescu, 1978), a cerebellum és a dentate gyrus granuláris sejtjeinek postnatalis mitózisát \ tBohn, 1980), zavarja a gliasejt-osztódást (Lauder, 1983), és csökkenti a dendritikus tüskék számát a különböző agyi régiókban (Schapiro, 1971). Az újabb munka világosan mutatja, hogy a korai expozíció a stressz által kiváltott molekuláris jelekre hatással van a myelinizációra (Leussis és Andersen, 2008; Meyer, 1983; Tsuneishi és munkatársai, 1991), neuronális arborizáció (McEwen, 2000b), neurogenezis (Gould és Tanapat, 1999; Mirescu és Gould, 2006) és a synaptogenesis (Andersen és Teicher, 2004; Garcia, 2002).

Az agyra gyakorolt ​​stresszhatások azonban nem egyetemesek. A specifikus agyi régiók különböznek a stressz által kiváltott hatások érzékenységétől. A fogékonyságot befolyásolhatják a genetika (Caspi és munkatársai, 2002; Caspi és munkatársai, 2003; Koenen és munkatársai, 2005), nem (Barna és munkatársai, 2003; De Bellis és Keshavan, 2003; Teicher és munkatársai, 2004), időzítés (Andersen, 2003; Andersen és munkatársai, 2008; Leussis és Andersen, 2008; Perlman és munkatársai, 2007), a glükokortikoid receptorok sűrűsége (Benesova és Pavlik, 1985; Haynes és munkatársai, 2001; McEwen és munkatársai, 1992; Pryce, 2007), valamint a helyi neuronok kapacitása a CRH felszabadítására a stressz hatására \ tChen és munkatársai, 2004). Ebben a felülvizsgálatban arra összpontosítunk, hogy a stressz-expozíció időzítése megkönnyítené a prekurális kábítószer-használat kifejezését a regionális agyi változások révén. A korai stressz vagy a gyermekkori visszaélések hatására morphometriai sebezhetőséget mutató agyi régiók közé tartozik a corpus callosum, a hippocampus, a kisagy és a neocortex (Andersen és munkatársai, 2008). Először megvitatjuk a korai élet stressz késleltetett hatását a hippocampusra, amely a serdülőkorban és a felnőttkorban nyilvánul meg.Andersen és Teicher, 2004). Megvitatásra kerülnek a nukleáris accumbens és a prefrontális kéreg változása is.

A korai károsodások befolyásolják a hippocampus fejlődését

A kombinált klinikai és preklinikai kutatások arra utalnak, hogy a korai életkor stresszhatása késleltetett hatást fejt ki a hippocampus fejlődésére. Úgy tűnik, hogy a hippocampális térfogat változásai felnőttkorban jelentkeznek. A gyermekkori visszaélések túlélőinek hippokampális morfometriáját vizsgáló klinikai vizsgálatok jelentős volumenveszteséget figyeltek meg (Andersen és munkatársai, 2008; Bremner és munkatársai, 1997; Driessen és munkatársai, 2000; Stein, 1997; Vermetten és munkatársai, 2006; Vythilingam és munkatársai, 2002). Ezzel ellentétben a PTSD-vel elkövetett, visszaélésszerű gyermekekkel végzett vizsgálatok nem találtak semmilyen bizonyítékot a hippokampális \ tCarrion és munkatársai, 2001; De Bellis és munkatársai, 1999b; De Bellis és munkatársai, 2002), és valójában a fehéranyag mennyiségének jelentős növekedését jelentették (Tupler és De Bellis, 2006). Tehát a gyermekkori visszaélések hatásai a hippocampális térfogatcsökkenéshez kapcsolódnak felnőttkorban, de nem gyermekkori vagy korai serdülőkorban (Andersen és munkatársai, 2008; Teicher és munkatársai, 2003). Nemrégiben a fiatal felnőtt mintában a CSA-t követő kétoldalú hippocampális térfogat csökkenése maximális, ha a 3-5 és az 11-13 közötti életkor között történt visszaélés (Andersen és munkatársai, 2008). Ezek az időszakok megfelelnek a humán hippokampális szürkeanyag túltermelési fázisainak (Gogtay és munkatársai, 2006). A preklinikai megfigyelések úgy tűnik, hogy összeegyeztetik ezeket a látszólag eltérő eredményeket a gyermekeket vagy felnőtteket vizsgáló vizsgálatok között. A korai izolációs stressz a fejlődő patkányokban megakadályozza a patkányok hippokampuszának CA1 és CA3 régiójában a szinapszisok normális peripubertális túltermelését; a korai stressz azonban nem akadályozza meg a metszést, ami a szinaptikus sűrűség tartós hiányához vezet a késői serdülőkorban / korai felnőttkorban (60 napok a patkányban).Andersen és Teicher, 2004). Így valószínű, hogy a korai stressz hatására megváltozik a hippocampus fejlődésének pályája, a korai stressz káros hatása pedig a serdülőkortól a korai felnőttkorig történő átmenet során válik nyilvánvalóvá.

A hippocampus szerepe az, hogy a prefrontális kéregből származó információk kontextusos átjárását biztosítsák a magok akumbens szintjén (Grace és munkatársai, 2007), és ezért részt vesz a gyógyszer szenzitizációs folyamataiban. A hippokampális szinaptikus sűrűség vagy a szürke anyag térfogatának elvesztése, amely úgy tűnik, hogy a korai stressz által kitett egyénekben a serdülőkorban áthaladnak, zavarhatja vagy módosíthatja ezt a kapu funkciót. Jelenleg kevéssé ismert a korai stressz által kiváltott hippocampus változások hatása az anyaggal való visszaélésre. Azonban a ventromedialis hippocampus excitotoxikus elváltozásai a patkányok életének első hetében növelik a kábítószer-viselkedés mennyiségét és gyakoriságát, de nem a metamfetamin önadagolásának progresszív arányú ütemtervében (Brady és munkatársai, 2008). Ezek az adatok összhangban vannak a kortikális bemenetek csökkenésével az accumbensben, és a stressz-kitett pre-teen fiatalabb korban fogékonyabbá válnak a kábítószerrel való visszaélésre, mint a társaik. Egy másik magyarázat lehet, hogy a stressz által kiváltott hippocampális változások csökkentik a HPA tengely negatív visszacsatolását (a #1; Goursaud és munkatársai, 2006). A preklinikai vizsgálatokban a hippokampális manipulációkat követő gyógyszerek nagyobb sebezhetőségének megállapításai összhangban vannak a fentiekben leírt klinikai megállapításokkal.

A fejlődési stressz expozíciós programja az accumbens dopamin rendszer csökkentette a jutalmat és a megnövekedett anhedóniát

Megállapították, hogy a korai élet stresszének kitettsége növeli a dysphoria, az anhedonia és a szorongás érzéseit.Ruedi-Bettschen és munkatársai, 2006). Részletes, átfogó áttekintés, amelyet a Matthews és Robbins az 2003-ban (Matthews és Robbins, 2003) arra utal, hogy a korai életkori stressz csillapítja a jutalmazási rendszert. Az ismétlődő anyai szétválasztás a felnőtt patkányokban az étvágy-ingerekre adott viselkedési válaszok tartós csökkenésével jár együtt a kezelt kontrollokhoz képest.Matthews és munkatársai, 1996). Amint azt több kísérleti eljárás során is megfigyeltük, beleértve az önadagolást, az interkonialis önstimulációt és a szacharóz-preferenciákat, az adatok következetesen azt sugallják, hogy az étvágyú ingerek kevésbé erőteljes választ váltanak ki az elválasztott patkányokban (Matthews és Robbins, 2003). Az izolált patkányok például összehasonlító oldatként szacharózzal szemben mutatott pozitív és negatív kontraszt hatásokat mutatnak, ami arra utal, hogy ez a természetes inger csökkent jutalomfeldolgozás (Matthews és Robbins, 2003). A kábítószer-használat segít leküzdeni ezt az anhedoniai érzést, és ennek következtében a stresszes alany érzékenyebb lesz a gyógyszerek hatására, hogy ezt az alapállapotot normalizálja.

A stressz-expozíció részben a dopamin (DA) rendszer megváltoztatásával működik a nukleáris accumbensben. Az anyai depriváció felnőtt kimenetelén alapuló viselkedési bizonyítékok, mint például a mozgásszervi aktivitás növekedése az újdonságra válaszul (Brake és munkatársai, 2004), kokainra (Brake és munkatársai, 2004), és a farokcsípő stressz alátámasztja azt a hipotézist, hogy az anyai depriváció fokozza a DA alapérzékenységét a sejtmagban. Azt tapasztaltuk, hogy a szülés előtti anyai depriváció növelte a DA-tartalmat és csökkenti a serotonin-forgalmat (5-HT / 5-HIAA arány) a magban az accumbensben és az amygdala-ban felnőttkorban (Andersen és munkatársai, 1999). A közvetlen mérés azt mutatja, hogy az izolátumok a kokain hatására ebben a régióban magasabb extracelluláris DA szintet mutatnak (Kosten és munkatársai, 2003) olyan hatás, amelyet a DA transzporter alacsonyabb szintjei közvetíthetnek (Brake és munkatársai, 2004; Meaney és munkatársai, 2002). A stresszhatások azonban nemcsak a korai életkori eseményekre korlátozódnak. Hall et al.Hall és munkatársai, 1998) megállapította, hogy az elkülönítési tenyésztés utáni elválasztás utáni stressz tartós csökkenést eredményezett az 5-HIAA szintekben, és növelte a DA szinteket és növelte a stimuláns által indukált DA felszabadulást a sejtmagban. Ezért a krónikus korai stressz fokozhatja az anyaggal való visszaélés érzékenységét a mesolimbikus DA rendszer fejlődésének megváltoztatásával, de a stressz hatásai bármilyen korban jelentkezhetnek.

Az egyik lehetséges mechanizmus, amellyel a daganat DA fokozatos növekedése a dysphoria és az anhedonia érzéseit eredményezi a transzkripciós szabályozó tényezőn, a CREB (Nestler és Carlezon, 2006). Figyelemre méltó azonban, hogy az anyai szétválasztott állatokban nem figyeltek meg a megnövekedett CREB-szintek.Lippmann és munkatársai, 2007), és azt sugallják, hogy az anhedóniát egy másik mechanizmus vezérli, vagy az agy más részein bekövetkező változásokat. A kortikoszteron és / vagy a CRH hatások a mezolimbikus DA-rendszerre módosíthatják a stressz által kiváltott, a visszaélésekkel szembeni viselkedési érzékenység modulációját (Barrot és munkatársai, 1999; Deroche és munkatársai, 1995; Koob, 1999; 2000; Marinelli és Piazza, 2002; Piazza és munkatársai, 1996; Rouge-Pont és munkatársai, 1998; Én, 1998). A krónikus stressz idegi adaptációkat eredményez a nucleus accumbens - ventrális tegmentális területen, amelyek nagyon hasonlítanak a kábítószer-expozíció hatásaira (Fitzgerald és munkatársai, 1996; Ortiz és munkatársai, 1996).

A gyermekkori visszaéléseknek való kitettség növelheti az anyaggal való visszaélés kockázatát a DA rendszer és a stimulánsok érzékenységének befolyásolásával. A gyermekkori visszaélések a DA vagy a homovanillinsav fokozott perifériás szintjével társultak (De Bellis és munkatársai, 1999a; De Bellis és munkatársai, 1994b) és a dopamin-béta-hidroxiláz plazmakoncentrációja (Galvin és munkatársai, 1995) az enzim, amely felelős a DA norepinefrinné történő átalakításáért.

A serdülőkori stressz a prefrontális kéregre hat

A stressz hippokampális morfometriájára gyakorolt ​​késleltetett hatásával ellentétben a stressz maximális hatást gyakorol a prefrontális kéregre a serdülőkorban (Andersen és munkatársai, 2008; Hall, 1998; Leussis és Andersen, 2008). Ezenkívül ezek a hatások a hippocampus esetében megfigyelt késedelem nélkül megfigyelhetők (Andersen és Teicher, 2004). A prefrontális kéreg elhúzódó fejlődése (Crews és munkatársai, 2007; Spear, 2000) a serdülőkorban egyre inkább kiszolgáltathatja a stressz hatásait. Ezen túlmenően ebben a szakaszban a glükokortikoid receptorok magas szintje expresszálódik a kéregben, ami tovább növelheti a stressz hatásait (Pryce, 2007). Stressz expozíció a serdülőkorban, beleértve a klinikai vizsgálatok során a CSA-t (Andersen és munkatársai, 2008) vagy a társadalmi izoláció a preklinikai \ tHall, 1998; Leussis és Andersen, 2008), a prefrontális szürkeáramlás és a szinaptikus sűrűség csökkenésével jár együtt, a többi agyi régióban kevéssé változik. A farmakológiai vizsgálatok alapján ez a szinaptikus veszteség a glutamáterg aktivitás stressz által kiváltott növekedését tükrözi (Leussis és munkatársai, 2008). A fokozott glutamáterg aktivitás a prefrontális kéregben összhangban van a kábítószerek fokozott kondicionálási szempontjaival (lásd a # 3-t).

Valóban, a tanulmányok, amelyek a serdülőkorú stressz és a kábítószerrel való visszaélés kapcsolatát vizsgálták, fokozott sebezhetőséget mutatnak. A patkányok mediális prefrontális kéregének Ibotenikus léziói, amelyek feltehetően gyengítik az accumbens beidegződését, nagyobb viselkedési reakciót eredményeztek a stresszre és a megnövekedett stressz által kiváltott dopamin felszabadulásra az accumbensbe (Brake és munkatársai, 2000). Az izolált, de nem anyáktól megfosztott patkányok esetében a mozgásszervi szenzibilizáció az időszakos 1.5 mg / kg amfetaminra mutatott.Weiss és munkatársai, 2001). Ebben a tekintetben olyan gyógyszerek, amelyek függőségeket okoznak magas fokú kábítószer-kereséssel (pl. Heroin és repedés).Franken és munkatársai, 2003)) nagyobb valószínűséggel befolyásolják a későbbi stresszorok. Amint azt a #3-ben tárgyaltuk, a prefrontális kéreg részt vesz a kábítószer-kereső viselkedésének kifejeződésében, mihelyt a gyógyszer-cue asszociáció létrejön.

3. A korábbi stressz-expozíciónak a nyilvánvalóvá válásának hatására az agy bizonyos érettségi szintje szükséges

A serdülőkor a kábítószerek függőségének kritikus pontja, bár az egyes kábítószer-osztályokban a kezdet korában jelentős változékonyság létezik (lásd: ábra 2). Mint ábra 2 a populáció 50% -ában nem kezdődik meg a kábítószer-használat a serdülőkorig (a #3 tétele). Úgy tűnik, hogy ez minden kábítószer-osztályban igaz. A statisztikák azt mutatják, hogy a droghasználat korábbi elindítása jelentősen növeli a függőség és az egész életen át tartó függőség relatív kockázatát (Hill és munkatársai, 2000; SAMHSA, 1999). Például a megnövekedett alkoholizmus kockázata növeli az 40% -ot azok számára, akik 15 évek előtt fogyasztanak alkoholt (SAMHSA, 1999). Hasonlóképpen, a kokainfüggőség relatív kockázata a kezdeti expozíció után négyszerese a kockázatnak, ha a felhasználást 12 évek előtt kezdik meg, és drámaian csökken az összes további absztinencia évvel (O'Brien és Anthony, 2005). A marihuána, a dohányzás és a belélegzéssel való visszaélés tartós kockázata is megnő, ha a serdülőkorban jelentkezik expozíció (Waylen és Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Itt felvetjük azt a hipotézist, hogy a stressz érzékeny fejlődési periódusokban (# 2) való kitettségének következményei is vannak a bal oldali eltolódás kialakításában a gyógyszeres kísérlet kezdeti görbe korában.

ábra 2

Különböző típusú visszaélő anyagok első használatának kora. Az adatokat az összes visszaélésszerű anyag összes felhasználójának összesített százalékos arányában ábrázolják az első használatkori életkor szerint. Az adatokat a Kábítószer-használat és egészségügy nemzeti felmérése, az 2002 gyűjti ...

A Tenet #3 azt javasolja, hogy a korai stressz teljes hatásai az anyagok használatának sebezhetőségére viszonylag alvó állapotban maradjanak a serdülőkorig, ahogy azt a skizofrénia feltételezi (Weinberger, 1987), depresszió (Andersen és Teicher, 2008; Teicher és munkatársai a sajtóban) és a korai kábítószer-expozíció (Andersen, 2005). A korai élet eseményei olyan fejlődési pályát programoznak, amely a serdülőkorban és a fiatal felnőttkorban folytatódik. A stressz bizonyos hatásai rövid távon könnyen megfigyelhetők, beleértve a dendritikus átrendezéseket is.Leussis és Andersen, 2008; Radley és munkatársai, 2005). Mások, mint például a hippokampális szinaptikus sűrűség csillapítása, csak később alakulhatnak ki az életben (Andersen és munkatársai, 1999; Andersen és Teicher, 2004). Javasoljuk, hogy a prefrontális kéregben az érett változások, amelyek a kábítószer-keresés és a visszaesés szempontjából kritikus szerepet játszanak, kulcsfontosságúak lehetnek a kábítószerrel való visszaélés kezdetének megértéséhez.

A függőségi folyamat magában foglal egy erős, motivációs komponenst, amelyet a kábítószer-bevételhez kapcsolódó jelek újra aktiválnak, és a relapszus kulcsfontosságú tényezőjének tekintik (Kalivas és munkatársai, 2005; Volkow, 2005; Robinson és Berridge, 1993; Vezina és Stewart, 1984)). Az emberi képalkotó vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a kábítószer-használat és a vágy (azaz a környezet összefüggései, parafenália) összefüggései az emberekben aktiválják a jutalom feldolgozásában részt vevő frontális kéreg motivációs körét.Goldstein és Volkow, 2002; Grant és munkatársai, 1996; Maas és munkatársai, 1998; Tzschentke, 2000). Ezt az információt arra használják, hogy megbecsülje a potenciális jutalmakon alapuló jelek motivációs értékét (Elliott és munkatársai, 2003; London és mtsai., 2000) és kondicionált ösztönzést (kábítószer-vágy) hoz létre (Childress és munkatársai, 1999). A nem addiktív körülmények között a GABA aktivitás növeli a viselkedési rugalmasságot, mivel több információforrást tesz lehetővé a glutamát kimenet modulálására (Seamans és Yang, 2004). Azonban a függőséget és a relapszust elősegítő körülmények között a D1 receptorok szelektíven túl expresszálódnak a glutamatergikus neuronokon, amelyek a accumbenshez kapcsolódnak. Ennek eredményeképpen a dopamin-aktivitás megnövekedett megnövekedése nagyobb valószínűséggel stimulálja ezt az utat, és fokozza a kábítószer-kereső viselkedést más viselkedések rovására (azaz a csökkent viselkedési rugalmasság; ábra 1; (Kalivas és munkatársai, 2005)).

A serdülők agyának érlelése a kábítószerrel kapcsolatos jelekkel szembeni sebezhetőséghez kapcsolódik

Epidemiológiai kutatás (ábra 2) azt mutatja, hogy a legtöbb függőség nem jelenik meg a serdülőkorig. A prefrontális kéreg érése és más régiókhoz való kapcsolódása fontos tényező lehet a folyamat időzítésében (Ernst és munkatársai, 2006). A BOLD fMRI-vel végzett vizsgálatokban a jutalmak feldolgozásának fejlődési különbségeit figyelték meg. Az éretlen, frontális kortikális válaszreakció a jutalomhoz képest diffúzabb és gyengébb, mint a felnőtteknél (Durston, 2003). Ezzel ellentétben a gyerekek nagyobb aktiválódást mutatnak az accumbensben (Ernst és munkatársai, 2005). Az érés az aktiváció térbeli korlátozottságát (kevésbé diffúz) eredményezi (Rubia és munkatársai, 2000), amely valószínűleg a szinaptikus kapcsolatok metszését tükrözi.

Kalivas és munkatársai, Brenhouse és munkatársai munkájára [Brenhouse, 2008 #7113} a közelmúltban kimutatták, hogy a D1 dopamin receptorok a prefrontális kéregből a magba akumbensbe vető szálakban általában túlzottan kifejeződnek a serdülőkorban, de a D1 receptorok ebben a régióban ezeken a terminálokon a fiatalabb és idősebb állatoknál alacsonyabbak. Ez a megfigyelés összhangban van a korábbi, patkányokon végzett preklinikai vizsgálatokkal, amelyek arra utaltak, hogy a stimulánsok csökkentették a hatásokat az agy frontális régióiban a szubkortikális hatásokkal szemben a serdülőkor előtt (Andersen és munkatársai, 2001; Leslie és mtsai., 2004). A prefrontális kéregben a megnövekedett D1 receptorok fokozzák az érzékenységet a kokainnal összefüggő környezetekhez / cues-okhoz azoknál a serdülőknél, akik kisebb dózisú kokainot igényelnek, mint a fiatalabb vagy idősebb állatok, hogy jelentős helymeghatározást hozzanak létre (Badanic és munkatársai, 2006; Brenhouse és munkatársai, 2008a). Miután kialakultak, ezek a serdülőkor-kontraszt-társulások jobban ellenállnak a kihalásnak, mint a felnőtt szervezetek (Brenhouse és Andersen, 2008b). Összefoglalva, a #3 tétele azt sugallja, hogy a függőséget okozó viselkedés a serdülőkorban egyaránt bekapcsolódik mind a stresszes, mind a nem stresszes egyénekben, részben a prefrontális kéreg érése miatt.

Ugrás:

Következtetések

A korai károsodásoknak való kitettség a kábítószer-keresést egy korábbra tolja el ezen az ablakon, de vajon ezek a változások a hippocampus (korai stressz), az emelkedett dopamin fokozódása (korai stressz) vagy a szinaptikus változások miatt következnek be. a prefrontális kéreg (serdülőkori stressz) megmarad. Kétségbeesetten fékezett droghasználat nélküli modellt mutatunk be ábra 1. A tanulmányban áttekintett adatok együttesen arra utalnak, hogy a jutalmazási rendszer felépül. A szabályozatlan HPA tengely az egyén kényszeres használatára hajlamosít, míg a megnövekedett anhedonia tovább fokozza a használat és a függőség kockázatát. A hippocampusban és a prefrontális kéregben található normál fékek, amelyek csökkentik az anyaghasználatot, diszfunkcionálódnak, és valójában a vártnál nagyobb mértékben vezethetik a rendszert a kábítószer-keresésre. Ez a felülvizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a fejlesztés során bekövetkező nemkívánatos események expozíciója az egyénre való visszaélést megelőzi, mint a nem bántalmazott egyének. A fejlesztés szerepének megértése ezen kockázati tényezők kifejeződésében gyakran figyelmen kívül marad, de nagyobb figyelmet kell fordítani arra, hogy teljes mértékben megértsük a korai élet stressz (CSA, anyai szétválasztás) teljes hatását az anyaghasználatra. Valójában a korai kártékony hatások késleltethetik a kifejeződésüket, de hirtelen nyilvánvalóvá válnak a korai serdülőkorban. Ez a kezdeti késleltetés hamis biztonságérzetet adhat, ami azt jelenti, hogy a korai károsodások nem sokat tettek hosszú távú kárt az egyénnek. Ez a késleltetés azonban lehetőséget adhat arra, hogy a korai beavatkozások megelőzhessék a fejlődési nehézségek hatását.

Ugrás:

Köszönetnyilvánítás

Részben a NARSAD (2001, 2002, 2005), NIDA RO1DA-016934, RO1DA-017846, NIMH (RO1MH-66222) és Simches és Rosenberg családok díjazása. MHT John W. Alden Trust nyomozó volt.

Ugrás:

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Ugrás:

Referenciák

  • Adler LA, Spencer T, Faraone SV, Kessler RC, Howes MJ, Biederman J, Secnik K. A kísérleti felnőtt ADHD önjelentés skála (ASRS) érvényessége a felnőtt ADHD tünetek értékelésére. Ann Clin Pszichiátria. 2006;18: 145-8. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. A kokain-de nem élelmiszer-kereső viselkedést a kihalás után visszaállítja a stressz. Pszichofarmakológia (Berl) 1997;132: 289-95. [PubMed]
  • Andersen SL. Az agy fejlődésének trajektorái: a sebezhetőség vagy a lehetőség ablak? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
  • Andersen SL. Stimulánsok és a fejlődő agy. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-43. [PubMed]
  • Andersen SL, LeBlanc CJ, Lyss PJ. A c-fos expresszió érett növekedése a növekvő dopamin rendszerekben. Szinapszis. 2001;41: 345-50. [PubMed]
  • Andersen SL, Lyss PJ, Dumont NL, Teicher MH. A korai anyai szétválasztás tartós neurokémiai hatásai a limbikus szerkezetekre. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 756-9. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. A korai stressz késleltetett hatása a hippokampusz fejlődésére. Neuropsychop. 2004;29: 1988-93. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. Stressz, érzékeny periódusok és érési események a serdülő depressziójában. Trendek Neurosci. 2008
  • Andersen SL, Tomada A, Vincow ES, Valente E, Polcari A, Teicher MH. Előzetes bizonyítékok a gyermekkori szexuális bántalmazás hatásának érzékeny időszakaira a regionális agyfejlődésre vonatkozóan. Journal of Neuropsychiatry és Clinical Neurosciences. a sajtóban.
  • Ardeleanu A, Strerescu N. RNS és DNS-szintézis fejlődő patkány agyban: hormonális hatások. Psychoneuroendocrinology. 1978;3: 93-101. [PubMed]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. A serdülők különböznek a felnőttektől a kokain-kondicionált hely preferenciában, és a kokain által kiváltott dopamin a nukleáris accumbens septi-ben. Eur. J. Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
  • Barna I, Balint E, Baranyi J, Bakos N, Makara GB, Haller J. Az anyai depriváció nemi-specifikus hatása a szorongásra és a kortikotropin felszabadító hormon mRNS expressziójára patkányokban. Brain Res Bull. 2003;62: 85-91. [PubMed]
  • Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, Rouge-Pont F, Le Moal M, Piazza PV. Funkcionális heterogenitás a dopamin felszabadulásában és a Fos-szerű fehérjék expressziójában a patkány striatális komplexben. Eur J Neurosci. 1999;11: 1155-66. [PubMed]
  • Ben-Ari Y. A gaba izgalmas cselekedetei a fejlődés során: a táplálkozás természete. Nat Rev Neurosci. 2002;3: 728-39. [PubMed]
  • Benesova O, Pavlik A. Agy glükokortikoid receptorok és szerepük a szintetikus glükokortikoidok viselkedési teratogenitása terén. Arch Toxicol Suppl. 1985;8: 73-6. [PubMed]
  • Bensley LS, Spieker SJ, Van Eenwyk J, Schoder J. Saját jelentett visszaélés története és serdülők problémaműködése. II. Alkohol és kábítószer-használat. J Adolesc Health. 1999;24: 173-80. [PubMed]
  • Berridge KC. A vita a dopamin szerepéről a jutalomban: az ösztönző érdeklődés. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;191: 391-431. [PubMed]
  • Bohn MC. Granuláris sejtek kialakulása a patkányok hippokampuszában, melyet hidrokortizonnal kezeltek neonatálisan. Neuroscience. 1980;5: 2003-12. [PubMed]
  • Bottjer SW, Arnold AP. Fejlődési plaszticitás a neurális áramkörökben a megtanult viselkedés érdekében. Annu Rev Neurosci. 1997;20: 459-81. [PubMed]
  • Brady AM, McCallum SE, Glick SD, O'Donnell P. Fokozott metamfetamin önadagolás a skizofrénia neurodevelopmentális patkánymodelljében. Psychopharmacol. 2008;200: 205-15.
  • Fék WG, Flores G, Francis D, Meaney MJ, Srivastava LK, Gratton A. A dopamin és a plazma kortikoszteron stresszváltozata a felnőtteknél újszülött excitotoxikus elváltozások esetén a mediális prefrontális kéregben. Neuroscience. 2000;96: 687-95. [PubMed]
  • Fék WG, Zhang TY, Diorio J, Meaney MJ, Gratton A. A korai posztnatális tenyésztési feltételek hatása a mezocorticolimbic dopaminra és a pszichostimulánsokra és stresszhatásokra gyakorolt ​​viselkedési válasz felnőtt patkányokon. Eur J Neurosci. 2004;19: 1863-74. [PubMed]
  • Bremner JD, Randall P, Vermetten E, Staib L, Bronen RA, Mazure C, Capelli S, McCarthy G, Innis RB, Charney DS. A hippokampus térfogatának mágneses rezonancia képalkotáson alapuló mérése gyermekkori fizikai és szexuális bántalmazással kapcsolatos posztraumás stressz rendellenességben - előzetes jelentés. Biol Psychiatry. 1997;41: 23-32. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • H Brenhouse, Sonntag KC, Andersen SL. Átmeneti D1 dopamin receptor túl-expresszió a prefrontális cortex vetítési neuronokon: A gyógyszeres jelek fokozott motivációs mechanizmusának kialakulása a serdülőkorban. Journal of Neuroscience. 2008a;28: 2375-2382. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Andersen SL. A kokain-kondicionált hely preferencia késleltetett kihalása és erősebb visszaállítása serdülő patkányokban a felnőtteknél. Behav Neurosci. 2008b;122: 460-5. [PubMed]
  • Brunson KL, Eghbal-Ahmadi M, Bender R, Chen Y, Baram TZ. A korai életkori stressz hatását a kortikosztrin-felszabadító hormon hosszú távú, progresszív hippocampus sejtvesztése és diszfunkciója idézi elő. Proc Natl Acad Sci USA A. 2001;98: 8856-61. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Buczek Y, Le AD, Stewart J, Shaham Y. stressz visszaállítja a nikotint kereső, de nem szacharózoldatot patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1999;144: 183-8. [PubMed]
  • Caldji C, Diorio J, Meaney MJ. A csecsemők anyai gondozásában bekövetkező változások szabályozzák a stresszreaktivitás kialakulását. Biol Psychiatry. 2000a;48: 1164-74. [PubMed]
  • Caldji C, Francis D, Sharma S, Plotsky PM, Meaney MJ. A korai tenyésztési környezet hatása a GABAA és a központi benzodiazepin receptor szintek kialakulására és az újdonság által kiváltott félelemre a patkányokban. Neuropsychop. 2000b;22: 219-29. [PubMed]
  • Caldji C, Tannenbaum B, Sharma S, Francis D, Plotsky PM, Meaney MJ. A csecsemő anyai gondozása szabályozza a patkányok félelmének kifejeződését közvetítő neurális rendszerek kialakulását. Proc Natl Acad Sci USA A. 1998;95: 5335-40. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Carrion VG, Weems CF, Eliez S, Patwardhan A, Brown W, Ray RD, Reiss AL. A frontális aszimmetria gyengítése a posztraumatikus gyermekgyógyászati ​​stressz-rendellenességben. Biol Psychiatry. 2001;50: 943-51. [PubMed]
  • Caspi A, McClay J, Moffitt TE, Mill J, Martin J, Craig IW, Taylor A, R. Poulton. A genotípus szerepe a bántalmazott gyermekek erőszakos ciklusában. Science. 2002;297: 851-4. [PubMed]
  • Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, R. Poulton. Az élet stressz hatása a depresszióra: az 5-HTT gén polimorfizmusának mérséklése . Science. 2003;301: 386-9. [PubMed]
  • Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. A serdülőkorban a motiváció fejlődési neurocircuitje: a függőség sérülékenységének kritikus időszaka. J J Pszichiátria. 2003;160: 1041-52. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Chapman DP, Whitfield CL, Felitti VJ, Dube SR, Edwards VJ, Anda RF. A gyermekkori tapasztalatok és a felnőttkori depressziós zavarok kockázata. J Érintett Disorder. 2004;82: 217-25. [PubMed]
  • Chen Y, Bender RA, Brunson KL, Pomper JK, Grigoriadis DE, Wurst W, Baram TZ. A dendritikus differenciálódás a kortikotropin felszabadító faktor által a fejlődő hippocampusban. Proc Natl Acad Sci USA A. 2004;101: 15782-7. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbikus aktiváció a cue-indukált kokain-vágy során. J J Pszichiátria. 1999;156: 11-8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • F, He J, Hodge C. Felnőttkori kérgi fejlődés: kritikus időszak a függőséggel szemben. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 189-99. [PubMed]
  • Dayan P, Balleine BW. Jutalom, motiváció és megerősítő tanulás. Neuron. 2002;36: 285-98. [PubMed]
  • De Bellis MD, Baum AS, Birmaher B, Keshavan MS, Eccard CH, Boring AM, Jenkins FJ, Ryan ND. AE Bennett Kutatási Díj. Fejlődési traumatológia. I. rész: Biológiai stressz rendszerek. Biol Psychiatry. 1999a;45: 1259-70. [PubMed]
  • De Bellis MD, Chrousos GP, Dorn LD, Burke L, Helmers K, Kling MA, Trickett PK, Putnam FW. Hypothalamic-hipofízis-mellékvese-tengely dysreguláció szexuálisan bántalmazott lányokban. J Clin Endocrinol Metab. 1994a;78: 249-55. [PubMed]
  • De Bellis MD, Clark DB, Beers SR, Soloff PH, Boring AM, J Hall, Kersh A, Keshavan MS. Hippokampális térfogat serdülőkorban kialakuló alkoholfogyasztási rendellenességekben. J J Pszichiátria. 2000;157: 737-44. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS. A nemi különbségek az agy érésében a rosszindulatú, gyermekkori posztraumatikus stressz-rendellenességben. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 103-17. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS, Clark DB, Casey BJ, Giedd JN, Boring AM, Frustaci K, Ryan ND. Fejlődési traumatológia. II. Rész: Agy fejlődés. Biol Psychiatry. 1999b;45: 1271-84. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS, Shifflett H, Iyengar S, Beers SR, J Hall, Moritz G. Agyi struktúrák gyermekbetegséggel kapcsolatos posztraumatikus stressz-rendellenességben: egy szociodemográfiai szempontból egyeztetett vizsgálat. Biol Psychiatry. 2002;52: 1066-78. [PubMed]
  • De Bellis MD, Lefter L, Trickett PK, Putnam FW., Jr. A vizelet katekolamin kiválasztása szexuálisan bántalmazott lányokban. J Am Acad Child Adolesc pszichiátria. 1994b;33: 320-7. [PubMed]
  • Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stressz által kiváltott szenzibilizáció és glükokortikoidok. I. Az amfetamin és a morfin dopamin-függő lokomotoros hatásainak érzékenyítése a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciótól függ. J Neurosci. 1995;15: 7181-8. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Stressz által kiváltott szenzibilizáció az amfetaminra és a morfin pszichomotoros hatásai a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciótól függenek. Brain Res. 1992a;598: 343-8. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, Le Moal M, Simon H. A morfin pszichomotoros hatásainak társadalmi izolációja által indukált fokozása a kortikoszteron szekréciótól függ. Brain Res. 1994;640: 136-9. [PubMed]
  • Deroche V, Piazza PV, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Ismétlődő kortikoszteron beadása érzékenyíti az amfetaminra adott lokomotoros választ. Brain Res. 1992b;584: 309-13. [PubMed]
  • Driessen M, Herrmann J, Stahl K, Zwaan M, Meier S, Hill A, Osterheider M, Petersen D. A hippocampus és az amygdala mágneses rezonanciájú térfogata a nők határvonalas személyiségzavarával és korai traumatizációjával. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 1115-22. [PubMed]
  • Dube SR, Felitti VJ, Dong M, Chapman DP, Giles WH, Anda RF. A gyermekkori visszaélések, az elhanyagolás és a háztartási zavarok és a tiltott kábítószer-használat kockázata: a gyermekkori tapasztalatok kedvezőtlen vizsgálata. Gyermekgyógyászat. 2003;111: 564-72. [PubMed]
  • Durston S. Az ADHD biológiai alapjainak áttekintése: mit tanultunk a képalkotó tanulmányokból? Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2003;9: 184-95. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Különböző válaszminták a striatumban és az orbitofrontális kéregben az emberek pénzügyi jutalmában: paraméteres funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat. J Neurosci. 2003;23: 303-7. [PubMed]
  • Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. A CRF-tartalmú útvonal szerepe az amygdala központi magjából a stria terminalis ágyazási magjába a kokain-kereső patkányokban történő stressz által kiváltott visszaállításában. Pszichofarmakológia (Berl) 2001;158: 360-5. [PubMed]
  • Erb S, Shaham Y, Stewart J. Stress megújítja a kokain-kereső viselkedést a hosszan tartó kipusztulás és a gyógyszermentes időszak után. Pszichofarmakológia (Berl) 1996;128: 408-12. [PubMed]
  • Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, CS szerzetes, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Az Amygdala és a nucleus accumbens a felnőttek és a serdülők esetében a befogadásra és a nyereség elhagyására adott válaszokban. Neuroimage. 2005;25: 1279-91. [PubMed]
  • Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadikus modell a serdülőkorban a motivált viselkedés neurobiológiájáról. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • VJ Felitti. A kedvezőtlen gyermekkori tapasztalatok és a felnőttek egészsége közötti kapcsolat: Az arany ólmá alakítása. Z Psychosom Med Psychother. 2002;48: 359-69. [PubMed]
  • Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT. Gyermekkori szexuális bántalmazás és pszichiátriai zavar fiatal felnőttkorban: II. A gyermekkori szexuális visszaélések pszichiátriai következményei. J Am Acad Child Adolesc pszichiátria. 1996;35: 1365-74. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. A visszaélés és a stressz gyógyszerei fokozzák a GluR1 és NMDAR1 glutamát receptor alegységek expresszióját a patkány ventrális tegmentális területén: a keresztérzékenységet okozó szerek közös adaptációi. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Francis DD, Diorio J, Plotsky PM, Meaney MJ. A környezeti gazdagodás megfordítja az anyai szétválasztás hatását a stresszreaktivitásra. J Neurosci. 2002;22: 7840-3. [PubMed]
  • Franken IH, Stam CJ, Hendriks VM, van den Brink W. Neurofiziológiai bizonyíték a heroinfüggőségben a kábítószer-jelek kóros kognitív feldolgozására. Pszichofarmakológia (Berl) 2003;170: 205-12. [PubMed]
  • Galvin M, Ten Eyck R, Shekhar A, Stilwell B, Fineberg N, Laite G, Karwisch G. Szérum dopamin béta-hidroxiláz és rossz bánásmód pszichiátriai kórházi fiúkban. Gyermek bántalmazás Negl. 1995;19: 821-32. [PubMed]
  • Garcia R. Stressz, metaplasticitás és antidepresszánsok. Curr Mol Med. 2002;2: 629-38. [PubMed]
  • Goeders NE. Neuroendokrin szerep a kokain megerősítésében. Psychoneuroendocrinology. 1997;22: 237-59. [PubMed]
  • Gogtay N, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Ordonez A, Greenstein D, Hayashi KM, Clasen L, Toga AW, Giedd JN, Rapoport JL, Thompson PM. A normális emberi hippocampális fejlődés dinamikus feltérképezése. Hippocampus. 2006;16: 664-72. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Kábítószer-függőség és annak hátterében álló neurobiológiai alap: neurális képalkotó bizonyítékok a frontális kéreg bevonására. J J Pszichiátria. 2002;159: 1642-52. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gould E, Tanapat P. Stress és hippokampális neurogenezis. Biol Psychiatry. 1999;46: 1472-9. [PubMed]
  • Goursaud AP, Mendoza SP, Capitanio JP. A hippokampális képződés vagy az amygdala újszülött kétoldalú iboténsav-elváltozásai károsítják-e a HPA-tengelyre adott válaszreakciót és szabályozást a csecsemő rhesus makákákban (Macaca mulatta)? Brain Res. 2006;1071: 97-104. [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. A dopaminerg neuronok égetésének szabályozása és a célirányos viselkedés szabályozása. Trendek Neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Memóriaáramkör aktiválása a cue-kiváltott kokain vágy alatt. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996;93: 12040-5. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gustafsson L, Nylander I. Az időfüggő változások az etanolbevitelben a hím wistar patkányokban, akik rövid és hosszan tartó napi anyai szétválasztásnak vannak kitéve egy 4-palack szabad választási paradigmájában. Alkohol Clin Exp Res. 2006;30: 2008-16. [PubMed]
  • FS Hall. Az újszülöttek, serdülők és felnőtt patkányok társadalmi megfosztása különféle neurokémiai és viselkedési következményekkel jár. Crit Rev Neurobiol. 1998;12: 129-62. [PubMed]
  • FS Hall, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW. Leválasztás tenyésztés patkányokon: pre- és posztszinaptikus változások a striatális dopaminerg rendszerekben. Pharmacol Biochem Behav. 1998;59: 859-72. [PubMed]
  • Harper DG, Stopa EG, McKee AC, Satlin A, Fish D, Volicer L. Dementia súlyossága és a Lewy testek befolyásolják az Alzheimer-betegség körkörös ritmusait. Neurobiol Aging. 2004;25: 771-81. [PubMed]
  • Haynes LE, Griffiths MR, Hyde RE, Barber DJ, Mitchell IJ. A dexametazon korlátozott apoptózist és kiterjedt szubletális károsodást vált ki a striatum és a hippocampus egyes részterületein: a hangulati zavarokra gyakorolt ​​hatás. Neuroscience. 2001;104: 57-69. [PubMed]
  • Heim C, Nemeroff CB. A gyermekkori trauma szerepe a hangulati és szorongásos zavarok neurobiológiájában: preklinikai és klinikai vizsgálatok. Biol Psychiatry. 2001;49: 1023-39. [PubMed]
  • Heim C, Newport DJ, Bonsall R, Miller AH, Nemeroff CB. Módosított hipofízis-mellékvese-tengely válaszok a provokáló kihívások tesztelésére a gyermekkori visszaélések túlélő felnőttekben. J J Pszichiátria. 2001;158: 575-81. [PubMed]
  • Heim C, Mletzko T, Purselle D, Musselman DL, Nemeroff CB. A dexametazon / kortikotropin felszabadító faktor teszt a depresszióban szenvedő férfiaknál: a gyermekkori trauma szerepe. Biol Psychiatry. 2008;63: 398-405. [PubMed]
  • Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Tényezők, amelyek előrejelzik a serdülőkori ivás kialakulását olyan családokban, ahol magas az alkoholizmus kialakulásának kockázata. Biol Psychiatry. 2000;48: 265-75. [PubMed]
  • Holmes WC. A HIV-szeropozitív férfiak mintájában a gyermekkori szexuális bántalmazás és az azt követő, serdülőkori pszichoaktív szerhasználat rendellenessége közötti kapcsolat. J Adolesc Health. 1997;20: 414-9. [PubMed]
  • Hsu FC, Zhang GJ, Raol YS, Valentino RJ, Coulter DA, Brooks-Kayal AR. Az anyai szétválasztással végzett ismételt újszülöttkezelés véglegesen megváltoztatja a hipokampus GABAA receptorokat és a viselkedési stresszválaszokat. Proc Natl Acad Sci USA A. 2003;100: 12213-8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. A függőség neurális mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-98. [PubMed]
  • Ito Y, Teicher MH, Glod CA, Harper D, Magnus E, Gelbard HA. A pszichológiai, fizikai és szexuális bántalmazás esetén az elektrofiziológiai rendellenességek gyakoribb előfordulása. Journal of Neuropsychiatry és Clinical Neurosciences. 1993;5: 401-8. [PubMed]
  • Jaworski JN, Francis DD, Brommer CL, Morgan ET, Kuhar MJ. A korai anyai szétválasztás hatása az etanolbevitelre, a GABA receptorokra és a metabolizáló enzimekre felnőtt patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;181: 8-15. [PubMed]
  • Kabbaj M, Norton CS, Kollack-Walker S, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. A társadalmi vereség megváltoztatja a kokain önadagolásának megszerzését patkányokban: az egyéni különbségek szerepe a kokain-fogyasztó magatartásban. Pszichofarmakológia (Berl) 2001;158: 382-7. [PubMed]
  • Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. A kokainfüggőségben a szenzitizáció szerepe a vágyban és a relapszusban. J Psychopharmacol. 1998;12: 49-53. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Kezeletlen motiváció a függőségben: egy patológia a prefrontális-accumbens glutamátátvitelben. Neuron. 2005;45: 647-50. [PubMed]
  • Katz LC, Shatz CJ. Szinaptikus aktivitás és kortikális áramkörök építése. Science. 1996;274: 1133-8. [PubMed]
  • Kendler KS, Bulik CM, Silberg J, Hettema JM, Myers J, Prescott CA. Gyermekkori szexuális visszaélés és felnőtt pszichiátriai és anyaghasználati rendellenességek nőknél: epidemiológiai és cotwin kontroll elemzés. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 953-9. [PubMed]
  • KM KM, Chassin L. Prospektív tanulmány az alkoholfogyasztás és a kábítószer-használat életkorának hatásairól a felnőtt felnőtt anyag-függőségre. J Stud Alcohol Drugs. 2007;68: 256-65. [PubMed]
  • Koehl M, Lemaire V, Mayo W, Abrous DN, Maccari S, Piazza PV, Le Moal M, Vallee M. Egyéni sebezhetőség a kábítószerrel és az affektív zavarokkal szemben: a korai környezeti hatások szerepe. Neurotox Res. 2002;4: 281-96. [PubMed]
  • Koenen KC, Saxe G, Purcell S, Smoller JW, Bartholomew D, Miller A, E-terem, Kaplow J, Bosquet M, Moulton S, Baldwin C. Polimorfizmusok az FKBP5-ben az orvosilag sérült gyermekek peritraumatikus disszociációjához kapcsolódnak. Mol Pszichiátria. 2005;10: 1058-9. [PubMed]
  • Koob GF. A striatopallid és a kiterjesztett amygdala rendszerek szerepe a kábítószer-függőségben. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 445-60. [PubMed]
  • Koob GF. A függőség neurobiológiája. Új terápiák fejlesztése felé. Ann NY Acad Sci. 2000;909: 170-85. [PubMed]
  • Koob GF, Swerdlow NR. A mesolimbikus dopamin rendszer funkcionális kimenete. Ann NY Acad Sci. 1988;537: 216-27. [PubMed]
  • Koob GF, Weiss F. A kokain és az etanol függőség neurofarmakológiája. Legutóbbi Dev alkohol. 1992;10: 201-33. [PubMed]
  • Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. A krónikus újszülött-izolációs stressz fokozza a kokain által kiváltott ventrális striatális dopaminszint növekedését patkány kölykökben. Brain Res Dev Brain Res. 2003;141: 109-16.
  • Kreek MJ, Koob GF. Kábítószer-függőség: az agyi jutalmak utáni stressz és szabályozatlanság. A kábítószer-alkohol függ. 1998;51: 23-47. [PubMed]
  • Kumar S, Fleming RL, Morrow AL. A gamma-aminovajsav A receptorok etanol szabályozása: genomiális és nongenomikus mechanizmusok. Pharmacol Ther. 2004;101: 211-26. [PubMed]
  • Lauder JM. Hormonális és humorális hatások az agy fejlődésére. Psychoneuroendocrinology. 1983;8: 121-55. [PubMed]
  • Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. A corticotropin felszabadító tényező szerepe a stressz által kiváltott relapszusban az alkohol-kereső viselkedésre patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2000;150: 317-24. [PubMed]
  • Le AD, Quan B, Juzytch W, Fletcher PJ, Joharchi N, Shaham Y. Az alkohol-keresés visszaállítása az alkohol injekcióinak beindításával és a patkányok stressz-expozíciójával. Pszichofarmakológia (Berl) 1998;135: 169-74. [PubMed]
  • Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. A koraszülött stimuláns válaszreakció serdülőkori fejlődése: betekintés az állatkísérletekből. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-59. [PubMed]
  • Leussis MP, Andersen SL. A serdülőkort érzékeny időszak a depresszió számára? A társadalmi stressz modell viselkedési és neuroanatómiai eredményei. Szinapszis. 2008;62: 22-30. [PubMed]
  • Leussis MP, Lawson K, Stone K, Andersen SL. A serdülők társadalmi stresszorának tartós hatásai a szinaptikus sűrűségre, II. Rész: A szinaptikus veszteség utólagos megfordulása a kéregben az adinazolam és az MK-801 által. Szinapszis. 2008;62: 185-192. [PubMed]
  • Lippmann M, Bress A, Nemeroff CB, Plotsky PM, Monteggia LM. Patkányokban az anyai szétválasztással kapcsolatos hosszú távú viselkedési és molekuláris változások. Eur J Neurosci. 2007;25: 3091-8. [PubMed]
  • Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, Sharma S, Pearson D, Plotsky PM, Meaney MJ. Anyai gondozása, hippokampális glükokortikoid receptorok és hipotalamusz-hipofízis-mellékvese válaszok a stresszre. Science. 1997;277: 1659-62. [PubMed]
  • London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontális kéreg és emberi kábítószer-használat: funkcionális képalkotás. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]
  • Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkcionális mágneses rezonanciás képalkotás az emberi agy aktivációjáról a cue-indukált kokain-vágy során. J J Pszichiátria. 1998;155: 124-6. [PubMed]
  • Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Cerebelláris fejlődés és a klinikai eredmény a figyelemhiányos hiperaktivitás zavarában. J J Pszichiátria. 2007;164: 647-55. [PubMed]
  • Marinelli M, Le Moal M, Piazza PV. A kortikoszteron-szekréció akut farmakológiai blokádja megfordítja az élelmiszer-korlátozás által indukált, a kokainra adott válaszreakció érzékenységét. Brain Res. 1996;724: 251-5. [PubMed]
  • Marinelli M, Piazza PV. A glükokortikoid hormonok, a stressz és a pszichostimuláns gyógyszerek kölcsönhatása. Eur J Neurosci. 2002;16: 387-94. [PubMed]
  • Matthews K, Robbins TW. Korai tapasztalat a felnőtt viselkedési válaszok meghatározó tényezőjeként a jutalomra: a patkányokban az ismételt anyai szétválasztás hatása. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 45-55. [PubMed]
  • Matthews K, Wilkinson LS, Robbins TW. A preweanling patkányok ismételt anyai szétválasztása a felnőttkorban az elsődleges és kondicionált ösztönzőkre adott viselkedési válaszokat gyengíti. Physiol Behav. 1996;59: 99-107. [PubMed]
  • McEwen BS. Allosztázis és allosztatikus terhelés: következményei a neuropszichofarmakológiára. Neuropsychop. 2000a;22: 108-24. [PubMed]
  • McEwen BS. A mellékhatások hatása az agy szerkezetére és működésére. Biol Psychiatry. 2000b;48: 721-31. [PubMed]
  • McEwen BS, Gould EA, Sakai RR. A hippocampus sebezhetősége a glükokortikoidok védő és romboló hatására a stresszhez viszonyítva. Br J Psychiatry Suppl. 1992: 18-23. [PubMed]
  • Meaney MJ, fék W, Gratton A. Környezeti szabályozás a mezolimbikus dopamin rendszerek fejlődésére: neurobiológiai mechanizmus a kábítószerrel való visszaélésre? Psychoneuroendocrinology. 2002;27: 127-38. [PubMed]
  • Meaney MJ, Szyf M. A stresszválaszok környezeti programozása a DNS-metiláción keresztül: az élet a dinamikus környezet és a rögzített genom közötti interfészen. Párbeszédek Clin Neurosci. 2005;7: 103-23. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Meyer JS. A korai adrenalectomia stimulálja a patkány agy későbbi növekedését és fejlődését. Exp Neurol. 1983;82: 432-46. [PubMed]
  • Mirescu C, Gould E. Stress és a felnőtt neurogenezis. Hippocampus. 2006;16: 233-8. [PubMed]
  • Nair A, Vadodaria KC, Banerjee SB, Benekareddy M, Dias BG, Duman RS, Vaidya VA. Stresszspecifikus szabályozás a megkülönböztetett agy-eredetű neurotróf tényezők transzkriptumai és a ciklikus AMP válaszelem elem kötő fehérje expressziója a postnatalis és felnőtt patkány hippocampusban. Neuropsychop. 2006
  • Navalta CP, Polcari A, Webster DM, Boghossian A, Teicher MH. A gyermekkori szexuális bántalmazás hatása a neuropszichológiai és kognitív funkcióra a főiskolai nőknél. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006;18: 45-53. [PubMed]
  • Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. A mesolimbikus dopamin jutalomkör a depresszióban. Biol Psychiatry. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
  • Nowakowski RS, Hayes NL. CNS fejlesztés: áttekintés. Dev Psychopathol. 1999;11: 395-417. [PubMed]
  • O'Brien MS, Anthony JC. Kokainfüggő kockázat: az Egyesült Államok epidemiológiai becslése, 2000-2001. Neuropsychop. 2005;30: 1006-18. [PubMed]
  • Orlando M, Tucker JS, Ellickson PL, Klein DJ. A dohányzás és a korai serdülőkortól a fiatal felnőttkorig terjedő korrelációk fejlődési pályái. J Consult Clin Psychol. 2004;72: 400-10. [PubMed]
  • Ortiz J, Fitzgerald LW, S sáv, Terwilliger R, Nestler EJ. Biokémiai adaptációk a mezolimbikus dopamin rendszerben az ismételt stressz hatására. Neuropsychop. 1996;14: 443-52. [PubMed]
  • Perlman WR, Webster MJ, Herman MM, Kleinman JE, Weickert CS. A humán agyban a glükokortikoid receptor mRNS szintek közötti életkorral kapcsolatos különbségek. Neurobiol Aging. 2007;28: 447-58. [PubMed]
  • Peterson BS, Staib L, Scahill L, Zhang H, Anderson C, Leckman JF, Cohen DJ, Gore JC, Albert J, Webster R. Regionális agy és kamrai térfogatok Tourette szindrómában. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 427-40. [PubMed]
  • Piazza PV, Deminiere JM, le Moal M, Simon H. A stressz és a farmakológiailag indukált viselkedésérzékenység növeli az amfetamin önigazgatás megszerzésének sebezhetőségét. Brain Res. 1990;514: 22-6. [PubMed]
  • Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikoszteron a stressz által kiváltott szintek tartományában erősítő tulajdonságokkal rendelkezik: az érzékenységet kereső viselkedésekre gyakorolt ​​hatás. Proc Natl Acad Sci USA A. 1993;90: 11738-42. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Piazza PV, Rouge-Pont F, Deroche V, Maccari S, Simon H, Le Moal M. A glükokortikoidok állapotfüggő stimuláló hatással vannak a mesencephalikus dopaminerg transzmisszióra. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996;93: 8716-20. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Pickens CL, Saddoris MP, Setlow B, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Különböző szerepek az orbitofrontális kéreg és a bazolaterális amygdala számára egy újraindító leértékelési feladatban. J Neurosci. 2003;23: 11078-84. [PubMed]
  • Pryce CR. A kortikoszteroid receptor gének expressziójának szülés utáni kórokozója emlősöknél: Inter-fajok és fajok közötti különbségek. Brain Res Rev. 2007
  • Radley JJ, Rocher AB, Janssen WG, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Az apikális dendritikus visszahúzódás reverzibilitása a patkányi mediális prefrontális kéregben ismételt stressz után. Exp Neurol. 2005;196: 199-203. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. A kábítószer vágy idegi alapja: a függőség ösztönző-szenzitizációs elmélete. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rodriguez de Fonseca F, Navarro M. A limbikus rendszer szerepe a drogoktól függően. Ann Med. 1998;30: 397-405. [PubMed]
  • Roman E, Nylander I. Az életkor kezdeti érzelmi stressz hatása a felnőttek önkéntes etanolbevitelére az anyai szétválasztás során patkányokban. Stressz. 2005;8: 157-74. [PubMed]
  • Rouge-Pont F, Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. A stressz által kiváltott dopamin felszabadulás egyedi különbségeit a magvak accumbensben a kortikoszteron befolyásolja. Eur J Neurosci. 1998;10: 3903-7. [PubMed]
  • Rubia K, Overmeyer S, Taylor E, Brammer M, Williams SC, Simmons A, Andrew C, Bullmore ET. Funkcionális frontalizáció az életkorral: neurodevelopmentális pályák feltérképezése fMRI-vel. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 13-9. [PubMed]
  • Ruedi-Bettschen D, Zhang W, Russig H, Ferger B, Weston A, Pedersen EM, Feldon J, Pryce CR. A korai depriváció megváltozott viselkedési, autonóm és endokrin válaszreakciót eredményez a felnőtt Fischer patkányok környezeti kihívásaira. Eur J Neurosci. 2006;24: 2879-93. [PubMed]
  • SAMHSA A kábítószerrel való visszaélésről szóló 1998 nemzeti háztartási felmérés eredményeinek összefoglalása Amerikai Egészségügyi és Emberi Szolgálati Minisztérium; Rockville, MD: 1999. o. 128.
  • Sanchez MM, Ladd CO, Plotsky PM. Korai kedvezőtlen tapasztalat a későbbi pszichopatológia fejlődési kockázati tényezőjeként: rágcsáló és főemlős modellekből származó bizonyítékok. Dev Psychopathol. 2001;13: 419-49. [PubMed]
  • Sapolsky RM. A hippokampusz glükokortikoid toxicitásának mechanizmusa: fokozott neuronok sebezhetősége az anyagcsere-sértésekkel szemben. J Neurosci. 1985;5: 1228-32. [PubMed]
  • Schapiro S. Hormonális és környezeti hatások a patkány agyára és viselkedésére. In: Sterman MB, McGinty DJ, szerkesztők. Agy fejlődés és viselkedés. Academic Press; NY: 1971. 307 – 34.
  • Schiffer F, Teicher MH, Anderson C, Tomoda A, Polcari A, Navalta CP, Andersen SL. A félgömb érzelmi valencia meghatározása az egyes tantárgyakban: Új megközelítés a kutatás és a terápia szempontjából. Behav Brain Funct. 2007;3: 1-22. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Schiffer F, Teicher MH, Papanicolaou AC. A traumás emlékek visszahívása során potenciális bizonyítékot váltott ki a jobb agyi aktivitásra. Journal of Neuropsychiatry és Clinical Neurosciences. 1995;7: 169-75. [PubMed]
  • Seamans JK, Yang CR. A dopamin moduláció fő jellemzői és mechanizmusai a prefrontális kéregben. Prog Neurobiol. 2004;74: 1-58. [PubMed]
  • Seckl JR. A magzat fiziológiai programozása. Clin Perinatol. 1998;25: 939-62. vii. [PubMed]
  • Lásd RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drogfüggőség, relapszus és az amygdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]
  • Önálló DW. A kábítószer-vágy és a kábítószerfüggőség relapszusának neurális szubsztrátjai. Ann Med. 1998;30: 379-89. [PubMed]
  • Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressz által kiváltott visszaesés a heroin és a kokain keresésére patkányokban: felülvizsgálat. Brain Res Brain Res Rev. 2000;33: 13-33. [PubMed]
  • Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Relapszus a heroin-keresésre patkányokban opioid-karbantartás alatt: a stressz, a heroin alapozás és a kivonás hatásai. J Neurosci. 1996;16: 1957-63. [PubMed]
  • Shaham Y, Stewart J. Stress visszaállítja a heroin-keresést a kábítószer-mentes állatokban: a heroint imitáló hatás, nem pedig visszavonás. Pszichofarmakológia (Berl) 1995;119: 334-41. [PubMed]
  • Shaham Y, Stewart J. Az opioid és dopamin receptor antagonisták hatása a stressz által kiváltott relapszusra és a heroinnal való újbóli expozícióra patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1996;125: 385-91. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. A heroin és a kokainkeresés visszaesésének neurobiológiája: felülvizsgálat. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
  • Shalev U, Morales M, Hope B, Yap J, Shaham Y. Az időfüggő változások a kihalási viselkedésben és a stressz által kiváltott visszaállítás a kábítószer-keresésben a heroinból való kilépés után patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2001;156: 98-107. [PubMed]
  • Sinha R. Hogyan növeli a stressz a kábítószerrel való visszaélés és a visszaesés kockázatát? Pszichofarmakológia (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]
  • Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Stressz által kiváltott vágy és stresszválasz a kokainfüggő egyénekben. Pszichofarmakológia (Berl) 1999;142: 343-51. [PubMed]
  • Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Pszichológiai stressz, a kábítószerrel kapcsolatos jelzések és a kokain vágy. Pszichofarmakológia (Berl) 2000;152: 140-8. [PubMed]
  • Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Az emberi kéregben bekövetkező változások feltérképezése az életszakasz egészében. Neurológus. 2004;10: 372-92. [PubMed]
  • Spear L. A serdülők agya és az életkorral kapcsolatos viselkedési megnyilvánulások. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2000;24: 417-463.
  • Stein MB. Hippokampális térfogat a gyermekkori szexuális bántalmazás által áldozattá vált nőknél. Psychol Med. 1997;27: 951-9. [PubMed]
  • Stewart J. Pathways a visszaeséshez: a drog- és stressz által kiváltott visszaesés neurobiológiája a kábítószer-bevételre. J Psychiatry Neurosci. 2000;25: 125-36. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Stewart SH, Karp J, Pihl RO, Peterson RA. Szorongásérzékenység és a kábítószer-használat önmagában jelentett okai. J Subst Abuse. 1997;9: 223-40. [PubMed]
  • Teicher MH. Korai bántalmazás, limbikus rendszerváltozás és határvonalas személyiségzavar. In: Silk K, szerkesztő. A Borderline Személyiségzavar biológiai és neurobehabilitációs tanulmányai. Amerikai Pszichiátriai Assoc. Nyomja meg; Washington DC: 1994. 177 – 207.
  • Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP. A gyermekkori stressz és trauma fejlődési neurobiológiája. Psychiatr Clin North Am. 2002;25: 397-426. [PubMed]
  • Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP, Kim DM. A korai stressz és a gyermekkori rossz bánásmód neurobiológiai következményei. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 33-44. [PubMed]
  • Teicher MH, Dumont NL, Ito Y, Vaituzis C, Giedd JN, Andersen SL. A gyermekkori elhanyagolás a corpus callosum csökkent területéhez kapcsolódik. Biol Psychiatry. 2004;56: 80-5. [PubMed]
  • Teicher MH, Tomoda A, Andersen SL. A korai stressz és a gyermekkori rossz bánásmód neurobiológiai következményei: az emberi és állatkísérletek eredményei összehasonlíthatóak? Ann NY Acad Sci. 2006;1071: 313-23. [PubMed]
  • Teicher M, Samson J, Polcari A, Andersen S. Időtartam a gyermekkori szexuális bántalmazás és az eepresszió megjelenése között egy fiatal felnőtt mintában. Journal of Clinical Psychiatry. a sajtóban.
  • Triffleman EG, Marmar CR, Delucchi KL, Ronfeldt H. Gyermekkori trauma és posztraumatikus stressz-rendellenesség a betegeknél. J Nerv Ment Dis. 1995;183: 172-6. [PubMed]
  • Tsuneishi S, Takada S, Motoike T, Ohashi T, Sano K, Nakamura H. A dexametazon hatásai a myelin bázikus fehérje, proteolipid protein és glial fibrilláris savas fehérje gének expressziójára a fejlődő patkány agyban. Brain Res Dev Brain Res. 1991;61: 117-23.
  • Tupler LA, De Bellis MD. Szegmentált hippocampális térfogat a posztraumatikus stresszbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők körében. Biol Psychiatry. 2006;59: 523-9. [PubMed]
  • Tzschentke TM. A mediális prefrontális kéreg az agyi jutalom rendszer részeként. Aminosavak. 2000;19: 211-9. [PubMed]
  • Vermetten E, Schmahl C, Lindner S, Loewenstein RJ, Bremner JD. Hippokampális és amygdaláris térfogatok disszociatív identitászavarban. J J Pszichiátria. 2006;163: 630-6. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Vezina P, Stewart J. kondicionálás és a morfin által kiváltott aktivitás növekedésének helyspecifikus szenzitizációja a VTA-ban. Pharmacol Biochem Behav. 1984;20: 925-34. [PubMed]
  • Vincent SL, Pabreza L, Benes FM. A patkány medialis prefrontális kéreg GABA-immunreaktív neuronjainak postnatalis érése. J Comp Neurol. 1995;355: 81-92. [PubMed]
  • Volkow ND. Mit tudunk a drogfüggőségről? J J Pszichiátria. 2005;162: 1401-2. [PubMed]
  • Vythilingam M, Heim C, Newport J, Miller AH, Anderson E, Bronen R, Brummer M, Staib L, Vermetten E, Charney DS, Nemeroff CB, Bremner JD. A súlyos depresszióban szenvedő nőknél a kisebb hippocampális térfogathoz kapcsolódó gyermekkori trauma. J J Pszichiátria. 2002;159: 2072-80. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wagner FA, Anthony JC. Az első drogfogyasztástól a kábítószer-függőségig; a marihuánától, a kokaintól és az alkoholtól való függés kockázata. Neuropsychop. 2002;26: 479-88. [PubMed]
  • Wang B, Luo F, Zhang WT, Han JS. A stressz vagy a kábítószer-alapozás újból helyreállítja az eloltott kondicionált hely preferenciát. Neuroreport. 2000;11: 2781-4. [PubMed]
  • Waylen A, Wolke D. Sex 'n' drogok 'n' rock 'n' roll: a pubertális időzítés jelentése és társadalmi következményei. Eur J Endocrinol. 2004;151(Suppl 3): U151 – 9. [PubMed]
  • Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ. Epigenetikus programozás anyai viselkedéssel. Nat Neurosci. 2004;7: 847-54. [PubMed]
  • Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Anyai ápolási hatásai az utódok hippokampusz transzkriptomára és szorongás által közvetített viselkedésére felnőttkorban. Proc Natl Acad Sci USA A. 2006;103: 3480-5. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Weinberger DR. A normális agyi fejlődés hatása a skizofrénia patogenezisére. Arch Gen Psychiatry. 1987;44: 660-9. [PubMed]
  • Weiss F. A vágy neurobiológiája, a kondicionált jutalom és a visszaesés. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 9-19. [PubMed]
  • Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulzív kábítószer-kereső viselkedés és visszaesés. Neuroadaptáció, stressz és kondicionáló tényezők. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 1-26. [PubMed]
  • Welberg LA, Seckl JR. Prenatális stressz, glükokortikoidok és az agy programozása. J Neuroendocrinol. 2001;13: 113-28. [PubMed]
  • Westermeyer J. A kulturális és társadalmi tényezők szerepe az addiktív zavarok okán. Psychiatr Clin North Am. 1999;22: 253-73. [PubMed]
  • Fiatal JB. Szimpatraadrenális funkciók programozása. Trendek Endocrinol Metab. 2002;13: 381-5. [PubMed]