Absztrakt
Objektív
Az epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a függőséget okozó gyógyszerek kísérletezése és az addiktív betegségek kialakulása elsősorban serdülőkorban és fiatal felnőttkorban koncentrálódik. A szerzők ismertetik a serdülők neurodevelopmentjét alátámasztó alapvető és klinikai adatokat, mint biológiailag kritikus periódust, amely az anyagokkal való kísérletezéssel és az anyaghasználati zavarok megszerzésével nagyobb sebezhetőséget jelent.
Módszer
A szerzők áttekintették az idegsejtek motivációját, az impulzivitást és a függőséget érintő legújabb szakirodalmat, amelynek középpontjában a serdülőkori idegfejlesztés vizsgálata volt.
Eredmények
A serdülőkori idegfejlődés az agyrégiókban történik, amelyek motivációval, impulzivitással és függőséggel járnak. A serdülőkori impulzivitást és / vagy az átmeneti vonás viselkedését kereső újdonságot részben a frontális kortikális és szubkortikális monoaminerg rendszerek érett változásai magyarázzák. Ezek a fejlődési folyamatok előnyös módon elősegíthetik a felnőtt szerepekhez való alkalmazkodási tanulási meghajtókat, de nagyobb sebezhetőséget is adhatnak a kábítószerek addiktív hatásainak.
Következtetések
Az impulzusszabályozásban részt vevő neurocircuitry fejlődési változásainak feltárása jelentős hatással van a serdülők viselkedésének megértésére, a függőség sebezhetőségére és a serdülőkorban és felnőttkorban a függőség megelőzésére.
Az anyaghasználat zavarai az Egyesült Államokban az orvosi morbiditási, halálozási és egészségügyi kiadások egyik fő oka (1). Az anyagok regionális hozzáférhetősége és a társadalmi trendek befolyásolják az adott anyaghasználati zavarok előfordulását (2). Három fő megfigyelés arra utal, hogy a serdülőkorban és a korai felnőttkorban a fejlődési időszakok az anyaghasználat és az anyaghasználati zavarok elsődleges korrelációi, amelyek a kulturális tendenciákon és az anyagokon keresztül működnek. Először is, a serdülők és a fiatal felnőttek általában nagyobb arányban mutatnak kísérleti felhasználást és az anyaghasználat rendellenességeit, mint az idősebb felnőttek, amint azt az elmúlt két évtizedben végzett általános populáció vizsgálatai és alternatív diagnosztikai kritériumok alapján jelezték (3-5). Másodszor, a felnőtteknél tapasztalt addiktív zavarok leggyakrabban serdülőkorban vagy fiatal felnőttkorban jelentkeznek (6, 7). Például a legtöbb felnőtt amerikai dohányos elkezdi a dohányzást 18 kora előtt (8), és a napi dohányzás kezdete a 25 kora után nem gyakori (\ t9). A felnőtt alkoholisták több mint 40% -ánál az 15 és az 19 között alkoholizmushoz kapcsolódó tünetek tapasztalhatók, és az alkoholizmus 80% -a az 30 kora előtt kezdődik.10). A kábítószer-használatban szenvedő felnőtteknél a tiltott kábítószer-használat megkezdésének átlagéletkora 16 év, 50% 15 és 18 kor között kezdődő esetekben és az 20 kora után ritkán kezdődő esetekben.3). Harmadszor, az anyaghasználat korábbi kialakulása nagyobb függőségi súlyosságot és morbiditást feltételez, beleértve a több anyaggal kapcsolatos - és az anyaghasználati rendellenességek használatát is (6, 11, 12). Bár a járványügyi felmérések általában a férfiaknál nagyobb arányban fordulnak elő az anyaghasználati zavaroknál, mint a nők körében, ezek a korcsoport-specifikus tendenciák mind a férfiak, mind a nők alcsoportjaiban figyelhetők meg, ami arra utal, hogy a nemek közötti független tényezők léteznek az anyagfelhasználási zavarok kialakulásában (4, 13).
Az addiktív zavarok kialakulásában két kulcsfontosságú változó az 1) a kábítószer-bevitel mértéke / mennyisége és az 2) a függőség függősége, melyet a kábítószer-bevitel rögzített mennyisége adott (14, 15). Az anyaghasználati zavarok fejlődési kezdetének megmagyarázása szempontjából fontos annak megértése, hogy ezek közül a tényezők közül egyet vagy mindkettőt nagyobb a serdülőkorban. Bár a kulturális, társaik és családi hatások hozzájárulnak a kábítószer-elérhetőséghez és az anyagkísérletekhez (16), számos bizonyítéksor azt sugallja, hogy a szoptatóanyag életének sajátos szociokulturális aspektusai önmagukban nem veszik figyelembe a nagyobb kábítószer-fogyasztást. Bár a marketing és a törvényes gyógyszerek (alkohol és nikotin) rendelkezésre állása az amerikai társadalomban minden korosztályban elterjedt, és csak felnőttek számára szankcionáltak, az ilyen gyógyszerekkel kapcsolatos anyaghasználati zavarok kezdete a serdülőkorban és a fiatal felnőttkorban koncentrálódik, és nem nő halmozottan növekvő életkorral. Európában, ahol a tini kulturális normák és az anyagokkal kapcsolatos társadalmi korlátok eltérnek az Egyesült Államokban alkalmazottaktól, az anyaghasználati rendellenességekkel kapcsolatos előfordulási gyakoriság és megbetegedések hasonlóan előfordulnak a serdülők és a fiatal felnőttek körében (17, 18).
Az egyéneken belüli genetikai és neurobiológiai tényezők úgy vélik, hogy csökkentik a kábítószer-expozíciós küszöbértéket, ami szükséges ahhoz, hogy a kísérletektől a függőséget okozó kábítószer-használatig a kapcsoló kioldódjon (15). A növekvő klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a serdülőkor az illegális és jogilag szankcionált anyagok addiktív tulajdonságainak fokozott biológiai sebezhetőségét jelenti. Például a serdülők bizonyítják, hogy a tiltott kábítószer-fogyasztás a felnőtteknél erőteljesebben halad,4, 19). Annak ellenére, hogy a felnőtteknél kevesebb cigarettát dohányoznak, a serdülők nagyobb mértékű függőséget mutatnak hasonló szintű használat mellett (20), és bár az alkoholfogyasztás aránya hasonló a serdülőkorban és a felnőttkorban, a visszaélések / függőség arányai fordítottan eltérnek az életkortól (5). Ez a cikk a serdülőkori idegfejlődés alapvető és klinikai bizonyítékát ismerteti, mint a függőség sérülékenységének kritikus időszakát. Az impulzivitás és a szuboptimális döntéshozatal által látszólag jellemzett viselkedéseket a serdülőkor normatív jellegzetességeinek írják le, amelyek megfelelnek a függőség patofiziológiájában részt vevő motivációs áramkör fejlődésének. A felnőttkori tapasztalatok megismerését elősegítő motivációs hajtásokat elősegítő fejlődési események egyidejűleg növelhetik a függőséget okozó gyógyszerek neurobehabilitációs hatásainak sebezhetőségét, ami anyaghasználati zavarokhoz vezethet.
Impulzivitás és döntéshozatal
A szkizofrénia, a nagy affektív rendellenességek, antiszociális és határvonalas személyiségzavarok és patológiás szerencsejátékok esetében az anyaghasználati rendellenességek előfordulása megnövekedett.2, 3, 10, 21, 22). Azok a serdülők, akiknek előzménye vagy teljesen kifejezett változata ezeknek a rendellenességeknek, szintén nagyobb valószínűséggel rendelkeznek az anyaghasználati zavarokkal (23-25). Ezeknek a mentális betegségeknek és az anyaghasználati rendellenességek serdülőkorának szövetségei azt sugallják, hogy a közös agyi mechanizmusok alátámasztják az anyaghasználati zavarok sérülékenységét ezekben a különböző kontextusokban. Ezek a mechanizmusok általános klinikai motívumként vagy viselkedési tulajdonságként nyilvánulhatnak meg, amely túlmutat a serdülők, pszichiátriai vagy anyaghasználati zavarok csoportjain. Az ilyen impulzusvezérlés egy ilyen motívumot képvisel (23, 26, 27). A klinikai pszichiátria más leíró konstrukcióihoz hasonlóan az impulzivitás pontos jelentése és az újdonság vagy az érzéskeresés jellemzőivel való összefüggése vitatható. Javasolták az impulzivitás fajtáit, a klinikai méréstől és az egyes becsült agyterületek funkciójától függően.28). Itt az impulzivitást célirányos viselkedésnek nevezzük, amelyet a rossz ítélet jellemez a jutalmak elérésében, mint például az addiktív gyógyszerek, nemek, élelmiszerek, társadalmi erő (erőszak), pénz vagy más erőforrások (27, 28). Ezzel a meghatározással az impulzív viselkedés általában hátrányos vagy káros következményekkel jár; a megnövekedett újdonságkeresés vagy a rossz döntéshozatalt jellemző viselkedés impulzívnak tekinthető (29).
Az impulzivitással járó, a jutalom motivációjával és az anyaghasználat rendellenességeivel gyakran azonosított pszichiátriai betegségek impulzivitással járnak (3, 27, 28, 30). A döntéshozatalt mérő eszközök az impulzivitást a magas kockázatú / alacsony előnyökkel járó döntések előnyben részesítik, vagy a nagyobb késleltetett jutalmakkal szemben (az időbeli diszkontálás) kevésbé közvetlen jutalmat (31, 32). Az impulzus-szabályozási rendellenességek, az anyaghasználati rendellenességek és az impulzus-szabályozási zavarokkal és / vagy az anyaghasználat rendellenességével összefüggő pszichiátriai diagnózisok összefüggésében az impulzív válaszmintákat azonosították.26, 33). Bár hasonló eszközöket még nem alkalmaztak a serdülőknél, az impulzivitás és / vagy újdonságkeresés általában a serdülőkorban növekszik, és az életkorral csökken.34, 35).
Az impulzivitás és az anyaghasználati zavarok közötti kapcsolat megértése fontos lehet az anyaghasználati rendellenességek patogenezisének megértése és nagyobb gyakorisága a specifikus klinikai kontextusokban, beleértve a serdülőkort is. Az anyaghasználati zavarok klinikai szindrómáinak és a gyenge impulzusvezérlésnek vagy a döntéshozatali megosztottságnak a fogalmakat a motivációs pszichopatológia hasonló formáira utal. A gyenge impulzusvezérlésű személyek tematikus tendenciát mutatnak a hosszú távú hátrányos kimenetelű viselkedésekre. Hasonlóképpen, a függőséget okozó anyagok együttesen kémiai stimulációval és agyi motivációs szubsztrátok neuroplasztikus változásaival járnak, ami további kábítószer-használathoz vezet a társadalmi és foglalkozási eredmények rovására (15). Az impulzivitás és a függőségek analóg klinikai koncepciói a diszfunkcionális motivációs repertoárok tekintetében tükrözhetik a motiváló neurocircuitumot magában foglaló közös neurobiológiai mechanizmusokat.
Motivációs szubsztrátok neurocircuit
A motivációs agyrendszerek anatómiájának és működésének megértése fontos információt szolgáltathat az impulzivitás, az anyaghasználati zavarok és a serdülőkor közötti összefüggésekről. A motivációt agyi tevékenységként fogalmazhatjuk meg, amely az „input” információt feldolgozza az egyéni és külső környezet belső állapotáról, és meghatározza a viselkedési „kimenetet” (36). A diszkrét ingerekre adott diszkrét viselkedést létrehozó egyszerű reflexrendszer helyett a motiváció magában foglalja a magasabb rendű feldolgozást, amelynek célja a túlélés maximalizálása érdekében a viselkedés megszervezése (37). A célirányos magatartás magában foglalja a több változó belső állapotról (pl. Éhség, szexuális vágy vagy fájdalom) és a környezeti feltételek (beleértve az erőforrásokat vagy a reproduktív lehetőségeket, a veszély jelenlétét) kapcsolatos információk integrálását egy előnyös viselkedési válasz létrehozásakor (31). Ezt a komplexitást összekapcsolva több túlélési cél lehet egyidejűleg fontos, de egymástól függetlenül elérhetõ térben és idõben, és lehet, hogy nagy számú potenciálisan sikeres viselkedési stratégia létezik egy vagy több ilyen cél eléréséhez. A motivációs neurocircuit ezért olyan mechanizmusokat kell magában foglalni, amelyek képesek alternatív motivált meghajtók reprezentálására, valamint a megfelelő motivált hajtások hatékony meghatározására és kiválasztására (36, 38).
A transzlációs idegtudomány kezdeti neurobiológiai bizonyítékokat támaszt az ezen elméleti megfontolásokkal. Az evolúciós fitnesz motivációjának fontossága megjósolná, hogy az agy jelentős részeit veszik figyelembe, egy hierarchikus anatómiai és funkcionális szervezetet követve, amely az egyes fajok között megmarad. Az állati és humán vizsgálatok arra utalnak, hogy létezik egy elsődleges motivációs áramkör, amely magában foglalja a prefrontális kéreg és a ventrális striatumot, amely közvetlen hozzáférést biztosít a motor „kimeneti” struktúráihoz és befolyásolja azt.37). Ezt az elülső rendszert egy szélesebb körben elterjedt és utólagosan elhelyezett másodlagos motivációs áramkör támogatja, amely az érzékelő „bemeneti” információk többszörös modalitását biztosítja az elsődleges motivációs áramkörökbe konvergáló közvetlen axonális vetületekkel (ábra 1) (39-41). Például a hippocampus és az amygdala kontextusos memóriát és affektív információt biztosít a motivációs ingereknek (31, 39, 42, 43), míg a hypothalamikus és szeptális magok információt nyújtanak a primitív vagy instinktív motivált viselkedés szempontjából, mint például a tápanyagok lenyelése, az agresszió és a reproduktív válaszok (44).
A legfrissebb eredmények jellemzik az elsődleges motivációs áramkört, amely olyan neuronok populációit tartalmazza, amelyek képesek olyan tüzelőmintákat generálni, amelyek a motivált meghajtók vagy az alternatív motivált meghajtók több aspektusát kódolhatják.45). Ezek a reprezentációk az idegrendszeri együttesek között fordulnak elő, amelyek a prefrontális kéregből a párhuzamos hurkokkal összekapcsolódnak a ventrális striatumra (a ventrális globus pallidushoz tartozó magra) a thalamusba és vissza a kéregbe (46, 47) (ábra 1 és a ábra 2). A kortikális-striatális-thalamic-kortikális hurkok párhuzamosan vannak leírva, mivel a prefrontális kéreg (pl. Elülső cinguláris, ventromedialis és dorsolaterális régiók) specifikus alrészei a striatumon belüli specifikus rekonstrukciókhoz vezetnek, ami viszont bizonyos fokú szegregációt biztosít a vetítéseknél a thalamus és vissza a kéregbe (48). Mind az anatómiai, mind a neurofiziológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy a neurális együttesek tüzelési mintái a striatum funkcionálisan specifikus rekeszeiben részben korrelálnak az egyes prefrontális kéreg alrégiókban végzett tüzelési mintákkal (42, 49). Ezzel szemben a nukleáris accumbens és a prefrontális kéreg tüzelési mintázatát befolyásolják a hippocampus és az amygdala glutamatergikus bemenetei, ami arra utal, hogy ezekben a disztális struktúrákban a rendellenességek mentális betegségeket és motivációs rendellenességeket okozhatnak (50). Mivel a striatális populációk közvetlen hatással vannak a premotor és a motortornyokra és az agytörzsi motorközpontokra, aktivitásuk közvetlenül meghatározza a motivációs állapotokat és a viselkedési kimenetet (39, 44). A γ-amino-vajsav (GABA) -ergikus gátló neuronok sűrű gyűjteményei a striatumban ismétlődő gátlással kommunikálnak, ami arra utal, hogy a helyi neurális hálózatok nagy kapacitásúak, hogy nagyszámú alternatív tüzelőmintát kódoljanak, amelyek számítási építőelemekként szolgálhatnak több, jól kidolgozott motivált meghajtó \ t39, 47, 51-67).
A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy az alternatív motivált meghajtók repertoárjait kódoló neurocircuitry kódolják azokat a neurobiológiai eseményeket, amelyek prioritást adnak és motivált hajtásokat választanak a viselkedési műveletekhez. Különleges neurális szubsztrátok társultak a motivációs hajtások előmozdításával (növelése). A motivációs repertoár zavarai, köztük az impulzivitás és a függőségek fajtái tehát általánosan tükrözhetik a promóciós vagy gátló idegrendszerek rosszindulatú koordinációját vagy abnormális működését, amely az elsődleges motivációs áramkörbe tartozik.41, 52). Ezzel az elképzeléssel összhangban az idegképző vizsgálatok a közös szubkortikális-striatális régiókat és a prefrontális kéregeket érintenek a döntéshozatal érzelmi és kognitív folyamataiban és az addiktív gyógyszerek farmakológiai hatásaiban.53). Ennek a hipotézisnek a további feltárására a promóciós és gátló motivációs szubsztrátokat jellemző adatokat ismertetjük, majd a serdülőkorban ezekben az útvonalakban bekövetkező változások áttekintését.
Promóciós motivációs szubsztrátok
A dopamin felszabadulása a striatumba egy fő neuromoduláló esemény, amely a kódolt motivált meghajtók működésbe léptetéséhez kapcsolódik, és ez egy általános „go” jelként működik (54). A dopamin felszabadulását a ventrális striatumba (nucleus accumbens) és a dorsalis striatumba (caudate putamen) a kéreg és más területek ingerlő jelei váltják ki, amelyek stimulálják a dopamin neuron aktivitását a ventrális tegmentális területen és a materiia nigra-ban (55, 56) (ábra 1). A ventrális és dorsalis szakaszok azonban a premotor-feldolgozás különböző szintjeihez kapcsolódnak. A dopamin felszabadulása a dorzális striatumba, a Parkinson-kór patogenezisében, elsősorban a konkrét motoraktivitás és a szokásos viselkedés megindításával és áramlásával függ össze.57). Ezzel ellentétben, a dopamin felszabadulása a magba az akumbolba motivációs ingerekkel, szubjektív jutalommal, premotor kognícióval (gondolat) és az új viselkedések megtanulásával kapcsolatos.43, 46, 58). A dopamin felszabadulásának pontos módja nem ismert. Néhány munka azt jelzi, hogy a dopamin-kibocsátás közvetlenül befolyásolja a sejtmagban lévő neuronális együttesek tüzelési mintáit, és befolyásolja a válaszokat a kéreg, az amygdala és a hippocampus glutamatergikus bemenetére (51, 59) (2B ábra). Ez a megállapítás arra utal, hogy a motivált meghajtók ábrázolásához vezető érzékszervi, affektív és kontextusos memóriainformációkat a striatumban lévő dopamin felszabadítás teszi lehetővé, így a downstream motorközpontok specifikus motivációs információkat kaphatnak és működhetnek (51, 59, 60). Ennek megfelelően a prefrontális kéreg, az amygdala vagy a hippocampus neurotoxikus elváltozásai megváltoztatják a dopamin felszabadulás farmakológiai stimulációjával kiváltott viselkedési repertoárokat (61-63).
Kimutatták, hogy a motivációs ingerek széles skálája növeli a dopamint a magban. Ezek közé tartoznak a függőséget okozó gyógyszerek (beleértve a nikotint, az alkoholt, a kokainot, az amfetamint, az opiátokat, a kannabist) farmakológiai hatásai, a természetes jutalmak (élelmiszer, nem, vagy más erőforrások), a jutalmakkal kapcsolatos ingerek és helyzetek (videojátékok lejátszása) és a stresszes vagy averzív ingerek (43, 64-67). A környezetvédelmi tudatosság elengedhetetlen a jutalmi források hatékony megszerzéséhez, és az ismeretlen keresésére és felfedezésére tett erőfeszítés önmagában is erőteljes elsődleges motiváció (43). A környezeti újdonság a ventrális-striatális dopamin felszabadulást provokálja (68) és a függőséget okozó gyógyszerekhez hasonlóan, a laboratóriumi állatokban \ t69). Az újdonság, amely kiszámíthatatlan vészhelyzetek vagy környezeti ingerek formájában jelenik meg, addiktív drogokkal kombinálva különösen motiváló (70). Az időszakos, véletlenszerű vagy váratlan divatokban nyújtott jutalmak nagyobb kapacitással rendelkeznek az ismételt vizsgálatok során, hogy fenntartsák a dopaminsejtek égetését és a jutalom-kondicionált viselkedést (71, 72). Ezzel ellentétben a jól megtervezett motivált magatartások vagy szokások a várt kontingenciákban kevésbé függnek a nukleáris accumbens dopamin felszabadulásától. Így az addiktív gyógyszerek által közvetített dopamin rendszerek közvetlen farmakológiai stimulálása úgy tűnik, hogy szinergikusan utánozza és / vagy szinergikusan hat a környezeti újdonság természetes motivációs kódoló tulajdonságaival.
A dopamin második fontos funkciója, a glutamatergikus afferens aktivitás a nukleáris accumbensben és a nukleáris accumbens neuronok belső GABA-ergikus aktivitása, magában foglalja a motivált hajtások jövőbeli reprezentációinak és kiválasztási preferenciáinak meghatározását. A jutalomhoz kapcsolódó tanulásban a jövőbeni viselkedés a nukleáris accumbens neuronok neuroplasztikus változásaiból származó jutalmakkal kapcsolatos korábbi tapasztalatok szerint alakul (73). Az ismételt gyógyszer által kiváltott dopamin felszabadulás a sejtmagban az intracelluláris receptor jelátviteli útvonalakban, a génexpresszióban és a celluláris architektúrában részt vevő sejtproteinekben változik (15). A dopaminátvitel a nukleáris accumbensben és a prefrontális kéreg régiókban, amelyek a magba ágyazódnak, a tanulás és a plaszticitás mechanizmusaiban érintettek, beleértve a neuronális dendritikus fák hosszú távú potencírozásának és morfológiájának változásait is.74-77). Ezek a neuroplasztikus folyamatok viselkedési érzékenységet képezhetnek, ahol a jutalmakhoz kapcsolódó motivációs hajtás egyre erősebbé válik, mivel ez a jutalomkör ismételten tapasztalható (78, 79). A szenzibilizáció, mint egy adott kontextusbeli jutalommal kapcsolatos motivációs prioritás növekedése más kódolt motivációs meghajtókhoz viszonyítva, jutalom-specifikus felvételi viselkedést eredményez, amely egyre inkább kényszerítővé válik (78). Ily módon a dopamin rendszerek aktivitása hosszú távú funkciót szolgálhat az egyén motivációs meghajtóinak repertoárjának szűkítésére vagy összpontosítására.
Gátló motivációs szubsztrátok
A gátló rendszerek működésének vagy szerkezetének hiányosságai a motivált meghajtók, amelyek szuboptimálisnak vagy nem megfelelőnek minősülnek. Ezek közül a legfontosabb a szerotonin (5-HT) neurotranszmitter rendszer és a motivációs áramkör prefrontális kéregösszetevői (ábra 1). A csökkent agyi 5-HT aktivitás impulzív viselkedéssel jár, beleértve a kifelé irányuló és önálló erőszakot, az öngyilkosságot, a tűzindítást és a patológiás szerencsejátékot (80-82). Az 5-HT rendszerek farmakológiai károsodása az állatokban impulzív reagálást eredményez a jutalomhoz kapcsolódó tanulásban és ösztönző motivációban (83). Ezzel szemben a pro-szerotonerg szerek csökkentik az állatok és emberek társadalmi agresszióját és impulzivitását (84, 85). Bár ezeknek a megállapításoknak a mechanizmusai nem kerültek teljes körűen kidolgozásra, az 5-HT vetületei a középső agyi raphae magokból a motivációs áramkörbe, beleértve a ventrális tegmentális területet, a nucleus accumbens-t, a prefrontális kéregeket, az amygdala-t és a hippocampus-ot ().55, 86).
A prefrontális cortex funkciót régóta impulzus-szabályozással társították. A ventromedial prefrontális kéreg károsodása az 1848-ban már dokumentálva az érzelmi instabilitáshoz, a rossz döntéshozatalhoz és a végrehajtó tervezéshez, valamint a társadalmi jelek közömbösségéhez kapcsolódó átfogó motivációs impulzivitást okoz.87). Ezt követően számos neuropszichiátriai állapotban (pl. Antiszociális személyiségzavar, affektív zavarok, skizofrénia, anyaghasználati rendellenességek, demenciák és traumás agykárosodás) számoltak be az impulzus-csökkentésről.26, 30, 88-90).
A prefrontális cortex rendellenességek az anyaghasználati rendellenességek kialakulásának nagyobb kockázatával járnak, esetleg az addiktív gyógyszerekre adott motivációs válaszok megváltozásával. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a traumás agykárosodás, amely gyakran magában foglalja a prefrontális kéregeket, fokozott anyaghasználati rendellenességgel jár együtt, és arra utal, hogy ezeknek a faktoroknak a kialakulása önmagában fokozza a kockázatot a másiknak (91-93). A nemspecifikus etiológia prefrontális kéregének funkcionális vagy anatómiai rendellenességeit is gyakran azonosítják az anyaghasználati zavarokkal rendelkező populációkban (94-97). Ezeknek a klinikai megfigyeléseknek megfelelően a patkányok prefrontális cortex-elváltozásai növelhetik a kokain erősítő hatásosságát az önadagolás során (98, 99).
A kortikosztriális kölcsönhatások vizsgálata a prefrontális cortex diszfunkció mechanizmusát sugallja, ami impulzivitást és nagyobb kockázatot jelent az anyaghasználat rendellenességeire nézve. A prefrontális kéregből a magvakba és a ventrális tegmentális területre irányuló excitációs glutamatergikus vetülések befolyásolják a dopamin felszabadulását, a neuronális tüzelést és a neuroplasztikus folyamatokat a sejtmagban.39, 100, 101). Ezek az anatómiai és funkcionális kapcsolatok azt sugallják, hogy a prefrontális kéreg részt vesz a motivációs hajtások reprezentációjában, végrehajtásában és gátlásában, a nukleáris együttes tüzelési mintáinak befolyásolásával. A prefrontális kéreg kompromisszuma vagy a nukleáris accumbens-be történő bemenete megváltoztathatja a motivációs hajtás opciók változatosságát a nukleáris accumbensben, 1) megváltoztathatja a nukleáris akumbens válaszreakciós mintáit a dopamin beáramló jelének. az egyes motivált meghajtók beiktatásának nagyobb valószínűségét és / vagy az 2-t) a nukleáris accumbens neuroplasztikus folyamatait rontja, amelyek általában csökkentik az előzetes tapasztalat által nem megfelelőnek tartott motivált meghajtók erejét. A rossz prefrontális kéreg funkció, függetlenül a specifikus patológiától, növelheti a nem megfelelő motivált hajtások klinikailag impulzív megjelenítésének valószínűségét. Hasonlóképpen, a prefrontális kéreg diszfunkciója a 3-et a drogok és / vagy az 1 prodopamin hatásai által biztosított, közvetlenül kódolt jutalmakra adott válaszként eredményezheti).102, 103). Mint ilyen, a gátló motivációs rendszerek relatív károsodása a robusztus promóciós motivációs rendszerek aktivitásában általában növeli az impulzivitást és az anyaghasználati zavarok kockázatát. A serdülőkorban bekövetkezett idegrendszeri változások, amelyek ezekhez a feltételekhez vezetnek, fokozott függőségi sebezhetőséget okozhatnak.
A motivációs idegkeringés érése a serdülőkorban
A serdülőkorban mély pszichofiziológiai változás következik be. A serdülők egyre inkább felnőttkori kognitív és érzelmi stílusokat szereznek (104, 105), és a felnőtt környezeti ingerek (106). A gyermekkorban a játékot ösztönző motiváció elősegíti a felnőttkori tapasztalatok megismerését, ami minimálisra csökkenti a káros következményeket (43). A serdülőkorban a játékban való részvétel motivációja az új felnőttkori élményekben való részvétel felé halad, anélkül, hogy a kontextusos tapasztalati tudás előnyei irányítanák a döntéshozatalt (107). Felnőtt szemszögéből az újdonság által vezérelt serdülő magatartás rossz ítéletnek és impulzívnak tűnhet (34, 35).
Promóciós motivációs szubsztrátok
A serdülőkorban az elsődleges motivációs áramkör fejlődési változásai elősegíthetik az újdonságot kereső viselkedést és növelhetik az ösztönző motivációs folyamatokat. A központi dopamin funkcióval járó neuropszichiátriai rendellenességek az e fogalommal összhangban lévő fejlődési mintákat követnek. A dopamin aktivitás blokkolásával kezelt Tic rendellenességek a leggyakoribbak a késői gyermekkorban és a kora serdülőkorban, és felnőttkorban hajlamosak (108). Ezzel ellentétben a Parkinson-kór előfordulási gyakorisága, ami a hiányos dopamin funkcióval jár, az előrehaladott életkorral nő.57). Az, hogy ezek a megfigyelések az általános fejlődési témákat tükrözik, az állatkísérletek is alátámasztják a dopamin rendszer funkcióit érintő peri-serdülők viselkedését (109). A peri-serdülő patkányok újszerű, nyílt terepen fokozott feltáró viselkedést mutatnak, és jobban részt vesznek a társadalmi játékban, mint a fiatalabb és idősebb patkányok (110). A peri-serdülő patkányoknak a prodopaminerg szerekkel szembeni motoros hyporeszponzitása és a dopamin blokáddal szembeni túlérzékenység áll fenn, ami arra utal, hogy a dopaminrendszer a farmakológiai kihívás előtt a funkcionális mennyezethez közelebb működik.110). A peri-serdülő egerek nagyobb kiindulási preferenciát mutatnak az új környezetekben, mint a felnőtt egerek (111). Az amfetamin-kezelés után a felnőttek az újdonság preferenciák növekedését mutatják, a peri-serdülők pedig csökkennek, előnyben részesítve az amfetaminszállítással párosított ismerős környezetet (111). A peri-serdülő patkányok nagyobb viselkedési érzékenységet és striatális dopamin felszabadulást mutatnak a megismételt pszichostimuláns injekciók után, mint a felnőtt patkányok (112, 113). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a serdülők kísérletezése és a függőséget okozó gyógyszerek sebezhetősége a dopamin rendszer aktivitásában és a szenzibilizációban mutatkozó fejlődési különbségeket mutat.
A promóciós dopamin rendszerek és a gátló 5-HT rendszerek érési különbségei hozzájárulhatnak a serdülők újdonságainak kereséséhez / impulzivitásához. A dopamin és a 5-HT metabolitok CSF-koncentrációi a gyermekkorban csökkennek, és az életkor szerint 16 (felnőttkori) szintre csökkennek.114). Azonban a dopamin metabolit homovanillinsav és az 5-HT metabolit 5-hidroxi-indol-ecetsav aránya növekszik, ami arra utal, hogy a dopamin nagyobb arányban van az 5-HT forgalomban (114). A majmoknál a dopamin hordozó presinaptikus végpontok sűrűsége a prefrontális kéregben a felnőttek szintjének felére nő a 6 hónapos korban a felnőttek szintjéig a késői serdülőkorban (2 év), amikor a dopamin axonális bemeneti sűrűsége kb. 5-HT (115). Ezzel ellentétben az 5-HT termelési helyszínek a prefrontális kéreg idegsejtjeiben elérik a felnőtt szintet a születést követő második héten.115). Ezek együttesen azt mutatják, hogy a serdülőkort a promóciós dopamin rendszerek nagyobb aktivitása jellemezheti, mint a gátló 5-HT rendszerekben.
A másodlagos motivációs áramköröket érintő serdülőkori hormonális változások szintén hozzájárulhatnak a dopamin rendszerek promóciós működéséhez. A nemi szteroid receptorok, amelyek a neuroplasztikus hatásokat közvetítik, erősen kifejeződnek a hippocampusban és a hypothalamusban (116, 117). A pubertás idején a neuroplasztikus felülvizsgálat megváltoztathatja a kontextusos motivációs ingerek ábrázolását ezekben a struktúrákban, megváltoztatva az elsődleges motivációs áramkörben képviselt motivációs meghajtók természetét (118, 119). Például a nemi hormonok túlfeszültsége hozzájárul a nagyobb szexuális motivációhoz, az új szexuális és társadalmi ingerekre, a szexuális versenyre és a serdülő agresszióra (43, 120, 121).
A hippokampus funkció fontos lehet a nemi hormonokkal kapcsolatos újdonság-orientált viselkedés változásaiban. A kéreg széleskörű kapcsolatával a hippocampus összehasonlítja azonnali környezeti kontextusokat a múltbeli emlékekkel a környezeti újdonságok felderítéséhez (122). A kapott információ a motivációs hajtásokban kódolható a dopamin felszabadulás amplitúdójának vagy hatásának hippokampális szabályozásával, vagy a nukleáris akumbens neuronális aktivitására gyakorolt közvetlen hatással (51, 123, 124). Ez a fogalom összhangban van az anatómiai és fiziológiai adatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a hippokampális károsodás megváltoztatja a kvantitatív dopamin felszabadulást a magba, és az új környezetekre adott viselkedési válaszokat (69). Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy az élet bizonyos szakaszaiban (gyermekkor, serdülőkorban, felnőttkorban) a hormonális állapotok befolyásolhatják a promóciós dopamin rendszereket a fejlődési szakaszhoz leginkább alkalmazkodó viselkedés orientálására.
Gátló motivációs szubsztrátok
A promóciós motivációs szubsztrátumok változásai a prefrontális kéreg fejlődési eseményeivel egyidejűleg jelentkeznek. A serdülőkorban a prefrontális kéreg még nem maximalizálta a különböző kognitív funkciókat, amelyek magukban foglalhatják az impulzusok gátlásának képességét. A prefrontális kéreg funkciója, beleértve a munkamemóriát, a komplex problémamegoldást, az absztrakt gondolkodást és a tartós logikai gondolkodást, jelentősen javul a serdülőkorban (104, 105, 125). Bár a pszichomotoros válaszok gátlásának képessége a gyermekkorban javul, a késői serdülőkor csúcsán (126) a serdülőkori impulzivitás (pl. döntéshozatal) közvetlenebb mérései nagyrészt nem feltártak.
Az agyi anatómia és a funkciók változásai időnként megfelelnek a kognitív funkció változásainak. A serdülőkor során megfigyeltek az EEG kortikális aktivitásának és az érzékszervi ingerekre adott válaszok változását (104, 127). Az 6-től az 12-ig terjedő korban az oldalsó kamra aránya az agyi térfogatig állandó marad; ezután az 12 korosztályától 18-ig folyamatosan növekszik (128). Az 4-tól az 17-ig terjedő korban fokozatosan növekszik a fehéranyag-sűrűség a frontális kéregben, ami valószínűleg a neuronok és axonátmérők megnövekedett myelinizációjának köszönhető, és hozzájárul az akciós potenciál terjedésének hatékonyságának növeléséhez (129). Az agyi anyagcsere változásait is tükrözi, amely a megváltozott neuroplasztikát és az információfeldolgozást tükrözi. Globálisan az agy növeli az energiafelhasználást, az 2 korhatárral párosítva a felnőttek szintjét, az 9 korhatárral kétszeresére nőtt, és a serdülőkor végére a felnőtt szintre csökken.130, 131). A kéregterületek a szubkortikális régiókhoz képest hasonló, de kifejezettebb időbeli ingadozáson esnek át, és későbbi változásokat mutatnak, és a frontális kérgi régiók átállnak utoljára (131).
A prefrontális kéreg bruttó fejlődési változásait párhuzamosan a neuroplasztikus változások mutatják, amint azt a dendritikus folyamatok, a szinapszisok és a myelinizáció sűrűsége, a neuronális membránszintézis aránya és a felnőtt kognitív stílusok megjelenése mutatja.129, 132-134). A frontális és más kortikális területeken a metabolikus aktivitás csökkenése a szinaptikus metszést tükrözi, aminek következtében csökken az energiafogyasztó neuronális kapcsolatok, amelyek nem hatékonyan továbbítják a felhalmozódó tapasztalatokra vonatkozó információt. A humán prefrontális kéregben a szinaptikus sűrűség a fő axonális vételi zónákban 17 × 10-re növekszik8 mm-enként3 1 és 5 korosztály között, és csökken az 11 × 10 felnőttek szintjére8 mm-enként3 késő serdülőkor (135). A szinaptikus metszés a peri-serdülő majmokban a kérgi mikroarchitektúra összetevőiben fordul elő, ami az információfeldolgozásra gyakorolt konkrét hatásokat jelzi (134). A prefrontális kéreg szinapszisainak csökkenése nagyobb a helyi kortikális régiókból származó axonoknál, és nem a távoli társulási kortikumoknál, és azt javasoljuk, hogy tükrözzék a helyi prefrontális kéregkörök relatív növekedését a magasan feldolgozott multimodális információkon (125). Ez a tulajdonság lehetővé teszi a felülről lefelé történő feldolgozást, amelynek során a távoli struktúrákban tárolt korábbi, nagyobb tapasztalatokkal rendelkező repertoár nagyobb számítási hatással bír (134). A peri-serdülők szinaptikus metszése csökkenti mind az ingerlő, mind a gátló bemeneteket (136). Ezek az ellensúlyozott csökkentések növelhetik a kortikális neuronok tüzelési mintáinak stabilitását (137) és fokozzák a prefrontális kéreg idegsejtjeinek együtteseinek tartós, összehangolt tüzet (134, 138), amely elősegíti a növekvő mennyiségű információ rövid távú tárolását. Ezzel a fogalommal összhangban a serdülők majmokban a jobb munkamemória-teljesítmény pozitívan felel meg a prefrontális kéreg idegsejtjeinek százalékos arányának, amelyek tartós aktivitást mutatnak a feladat késleltetési ideje alatt (139).
A neurális hálózat szimulációi azt sugallják, hogy a gyermekkori kortikális összekapcsolódás növekedése és a felnőttkori szint csökkenése a serdülőkorban tükrözi a tanulási potenciál optimalizálását, ami megfelel a neuroplasztikus változások arányának csökkenésének (125, 140). Ezek a folyamatok kompromisszumot határoznak meg az új információk megszerzésének képessége és a korábban megtanult információk felhasználására és kidolgozására.140). Mivel a felhalmozódó információ a neurális hálózatokban lévő kapcsolatokban tárolódik, a tanulási arányoknak, vagy a neuroplasztikai képességeknek a szinaptikus kapcsolatok számának megfelelően csökkennie kell, ami olyan rendszert eredményez, amely megakadályozza a korábban megtanult információk elvesztését (140). A szinaptikus metszés és más fejlődési folyamatok a prefrontális kéregben, az új felnőttkori tapasztalatokkal szembeni nagyobb motivációs hajtásokkal együtt kombinálódhatnak, hogy megkönnyítsék a növekvő kifinomult kognitív és perceptuális megértés megértését. A prefrontális kéreg érlelését így elősegíti a motivációs hajtások, hogy részt vegyenek az új felnőtt-szerű tapasztalatokban, ami végül olyan tapasztalati alapú motivációhoz vezet, amely a „megfelelőbb” döntéshozatal bevezetését irányítja.
Következtetések
A serdülőkori idegfejlődés az agyi szervezetben és a működésben bekövetkező változásokat is magában foglalja, amelyet a promóciós motivációs szubsztrátok viszonylag nagyobb befolyása jellemez az éretlen gátló szubsztrátumok beállításában. Az új tapasztalatokra vonatkozó nagyobb motivációs hajtások az éretlen gátló kontrollrendszerrel együtt hajlamosak lehetnek az impulzív hatások és a kockázatos magatartások teljesítményére, beleértve a kísérletezést és az addiktív gyógyszerek visszaélésszerű használatát. Hasonlóképpen, a pszichiátriai megbetegedések, amelyek általában az anyaghasználati zavarokkal együtt járnak, gyakran magukban foglalják az impulzus dyscontrol-t, amely feltételezetten tükrözi a motivációs neurocircuit krónikusan hiányos gátló és / vagy hiperaktív promóciós mechanizmusait. A normál serdülőkorban a motivációs neurocircuit átmeneti fázisban van, amely ezekre a feltételekre hasonlít. Az addiktív gyógyszereknek a dopamin rendszerekre gyakorolt közvetlen farmakológiai-motivációs hatásai felgyorsulhatnak ezekben a fejlődési időkben, fokozva a függőségben lévő neurális változások progresszióját vagy tartósságát.
Ennek a modellnek az egyik fő következménye, hogy az anyaghasználat rendellenességei idegrendszeri rendellenességek. Mint ilyen, a serdülők és a fiatal felnőttek célzott kutatása és kezelése minden, az anyaghasználat zavarát okozó korosztály számára előnyös. A tinédzser idegfejlődésben (ideértve a szubkortikális dopamint és a prefrontális kéregeket és más kapcsolódó szubsztrátokat) érő motivációs neurocircuitry specifikus komponenseinek további jellemzése megkülönböztethető mechanizmusokat tárhat fel a nemi vagy mentális betegségekkel kapcsolatos különbségekben az anyaghasználat zavaraiban. A gyermek- és serdülőkori pszichofarmakológia gyakorlatának hatása a motiváló neurocircuit-ra és az anyaghasználati rendellenességekre nézve gyakorlatilag nem feltárt. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre, a legtöbb információ a pszichostimulánsok figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességek használatáról szóló jelentésekből származik. Az eredmények arra utalnak, hogy az egyes diagnosztikai csoportokban vagy alcsoportokban az anyaghasználati zavarok elleni védekező hatások vannak, és esetlegesen nem vagy káros hatások másokban (141-144).
További vizsgálatok szükségesek a modell javasolt mechanizmusainak és következményeinek teszteléséhez. A klinikai kontextusokban az impulzivitás és az anyaghasználati zavarok kockázata közötti összefüggés bizonyítéka erős, de főként korrelatív. A javasolt ok-okozati kapcsolatok közvetlen vizsgálatához többféle megközelítéssel összehangolt kutatásra van szükség. Az impulzivitás és az addiktív viselkedés állatmodelljeit a gyógyszer önadagolásában vizsgálni kell mind a keresztmetszeti, mind a longitudinális megközelítésben. Genetikai, molekuláris, neurokémiai és neurofiziológiai módszereket kell alkalmazni ezekre a modellekre, hogy azonosítsák az impulzivitást és a függőséget befolyásoló motivációs áramkörök közös és egyedi aspektusait. Az elsődleges motivációs áramkörök neurokomputációs szimulációi, amelyek több biológiai adatot tartalmaznak, szükségesek lehetnek az olyan neuronrendszeri szintű jelenségek vizsgálatára, amelyek nem könnyen tanulmányozhatók az unimodális biológiai vizsgálatok során.
Figyelembe véve az agyi mechanizmusok javasolt létezését, amelyek általában impulzivitást és az anyaghasználati zavarok kockázatát idézik elő a mentális betegségekben, amelyek gyakran megjelennek a fiatal felnőttkorban is, meg kell határozni, hogy a 1 betegségben a serdülők sérülékenysége tükrözi a felnőtt korai megnyilvánulását. a pszichiátriai szindrómák, amelyek nagyobb kockázatot jelentenek az anyaghasználati zavarok és / vagy az 2 esetében) nagyobb kockázatot jelentenek minden serdülő alcsoportban. Valószínűleg mindkét lehetőség előfordul, ami nagyobb sebezhetőséget okoz az anyaghasználati zavarok tekintetében minden serdülőknél, de nagyobb mértékben a pszichiátriai veszélyeztetett fiatalokban. Egy ilyen értelmezés összhangban állna az egyedileg egyedi genetikai és környezeti kockázatok és védelmi tényezők létezésével, amelyek az agyi funkciók időbeli fejlődési változásaival együtt működnek, hogy a függőség sebezhetőségének bizonyos szintjét hozzák létre. E lehetőségek viszonylagos hozzájárulásának felmérése során fontos lesz az anyagfelhasználási zavarok állatmodellezése a különböző fejlődési szakaszokban, a peri-serdülők kábítószer-expozíciójának alternatív menetrendjével, beleértve a mentális betegségek és az anyagon belüli állatmodellek használatát is. felhasználási zavarok. A longitudinális klinikai vizsgálatok, különösen az impulzivitás és a döntéshozatal objektív mérőszámát alkalmazó, valamint a genetikai és funkcionális képalkotó technológiák alkalmazásával járó klinikai vizsgálatok jelentős értékkel bírnak az egészséges és pszichiátriai betegek korosztályaiban a függőség sebezhetőségének megértésében (31). Az anyaghasználati zavarokkal szembeni fokozott sebezhetőséggel rendelkező serdülő alcsoportok azonosítása, a bizonyítékokon alapuló megelőző stratégiák kidolgozása és a gyógyszerterápiás és pszichoszociális kezelések finomítása fontos szerepet játszik az anyaghasználati zavarok társadalomra gyakorolt nagy hatásának csökkentése érdekében.
Köszönetnyilvánítás
Támogatott egy veterán adminisztráció Különleges idegtudományi kutatói ösztöndíjas támogatás és a Nemzeti Skizofrénia és Depresszió Kutatási Szövetség (Fiatal Kutatói Díj), az Amerikai Pszichiátriai Szövetség (DA-11717, DA-00167) Nemzeti Intézetének támogatása. -00366) és a Nemzeti Felelősségteljes Játékközpont.
A szerzők köszönetet mondanak George Heningernek a kézirathoz fűzött megjegyzésekért.