PLoS One. 2014 május 1, 9 (5): e96337. doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.
Absztrakt
A serdülőkort nagy impulzivitással és kockázatvállalással társítják, így a serdülők nagyobb mértékben hajlamosak kábítószer-használatra. A korai kábítószer-használat összefüggésben van az anyaghasználati zavarok későbbi életveszélyével, de a neurobiológiai alapok nem világosak. Az agy a serdülőkorban kiterjedt fejlődésen megy keresztül, és ebben az időben a zavarok feltételezik, hogy hozzájárulnak a fokozott sebezhetőséghez. A szabályozott és kényszeres kábítószer-használat és a függőség közötti átmenet a neurális hálózatokban tartós változásokat is magában foglal, beleértve a nukleáris accumbens-től való eltolódást, az akut erősítő hatások közvetítését, a dorzális striatum és a szokás kialakulását. Ez a vizsgálat arra irányult, hogy megvizsgáljuk a dopamin felszabadulását a farmakológiai kihívás után a serdülő patkányokban. A kálium által kiváltott dopamin felszabadulást és felvételt kronoamperometrikus dopamin-felvételekkel vizsgáltuk kombinációban amfetaminnak a korai és késői serdülőkorúakban és felnőtt patkányokban végzett kihívással. Ezenkívül megvizsgálták a serdülőkorban az önkéntes alkoholfogyasztás következményeit ezekre a hatásokra. Az adatok azt mutatják, hogy az életkorban fokozatosan emelkedett a kiváltott dopamin felszabadulás, és a korábbi vizsgálatok arra utalnak, hogy a felszabadítható dopamin-medence az életkorral nő. Ezzel ellentétben az amfetamin hatására az életkorral járó felszabadulás fokozatos csökkenése figyelhető meg, ami a fiatalabb állatokban egy arányosan nagyobb dopamin tárolómedencét támogatott.. Az önkéntes alkoholfogyasztás utáni dopamin mérések a kálium-kloridra adott válaszok következtében alacsonyabb felszabadulási amplitúdókat eredményeztek, ami azt jelzi, hogy az alkohol befolyásolja a dopamin felszabadítható medencéjét, és ez befolyásolhatja a függőséggel szembeni sérülékenységet és más dopaminra vonatkozó pszichiátriai diagnózisokat.
Bevezetés
A serdülőkort nagy impulzivitással és kockázatvállalási magatartással társítják, így a serdülők nagyobb mértékben hajlamosak kábítószer-használatra [1]. A nikotint, az alkoholt vagy a kannabist valószínűleg pszichostimulánsok vagy opiátok előtt tesztelik [2], [3] és a korai kábítószer-használat összefüggésben áll a későbbi életkorban bekövetkezett megnövekedett anyaghasználati zavarokkal [4]-[6]. A megnövekedett SUD kockázata mögött álló neurobiológia nem világos, de a serdülőkor a kiterjedt agyi fejlődés ideje, és a kábítószerek által okozott normális agyfejlődés zavarai feltételezik, hogy hozzájárulnak a megnövekedett sebezhetőséghez a serdülők kábítószer-fogyasztása után [7].
A bántalmazás kábítószerei általában a jutalomrendszerre reagálnak, és a bevitel után akut akut módon növelik a dopamin extracelluláris szintjét. [8]. Azonban a kezdeti droghasználatról a kényszeres használatra és a függőségre való áttérés sok idegi hálózatban tartós változásokat eredményez [9] és az egyikük feltételezhető, hogy a magból az akumból, az akut erősítő hatások közvetítésével, a dorzális striatum felvételével és a szokásképződéssel jár. [10]. Ezért a doraminerg aktivitás a dorsalis striatumban szintén szerepet játszhat a serdülők egyének sebezhetőségében.
Az állatmodellek nagy jelentőséggel bírnak ezeknek a mechanizmusoknak a megértésében, és a rágcsálókban serdülőkorban azonosított korosztály a postnatalis nap (28) és az 50 között. [11]. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a serdülő patkányoknak a dopamin felszabadulásának csökkentett sebessége, a könnyen felszabaduló dopamin csökkentett összege, de a dopamin nagyobb tárolója is van a felnőttekhez képest.s [12]. Azt is felvetették, hogy a csökkent dopamin felszabadulás ellenére a serdülők egyidejűleg képesek több dopamint felszabadítani, ha a farmakológiai kihívások stimulálják [13]. Ennek a vizsgálatnak az első célja tehát a dopamin felszabadulás hipotézisének tesztelése a serdülő állatok farmakológiai kihívása után. A dopamin felszabadulását és felvételét kronoamperometrikus dopamin-felvételekkel vizsgáltuk kombinációban amfetaminnak a korai és késői serdülőkben, valamint felnőtt felnőtt, Wistar patkányok által okozott kihívással.
A tanulmány második célja az volt, hogy megvizsgálja a serdülőkorban bekövetkező önkéntes alkoholfogyasztás környezeti hatásának hatását. Ennek alapja az volt, hogy a korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a serdülőkorban a környezeti tényezők, mint például az intraperitoneálisan beadott alkohol, növelik a dopamin extracelluláris szintjét. [14] míg az alkohol-preferáló P-patkányok önkéntes alkoholfogyasztása növeli a dopaminfelvételt, a bazális extracelluláris szintek befolyásolása nélkül [15]. Ezen vizsgálatok közötti eltérések számos tényezővel magyarázhatók, mint például az adagolás módja, a dózis, a patkánytörzs és a pontos idő, de mindkét esetben a serdülők alkoholtartalma befolyásolja a dopamin dinamikáját, és ezt érdemes tovább vizsgálni.
Anyagok és módszerek
Etikai nyilatkozat
Minden állatkísérletet az Uppsala Állat Etikai Bizottsága által jóváhagyott jegyzőkönyv alapján végeztünk, és az állatkísérletekről szóló svéd jogszabályok (állatjóléti törvény SFS1998: 56) és az Európai Közösségek Tanácsának (86 / 609 / EEC) iránymutatásait követett.
Állatok
Terhes Wistar patkányok (RccHan: WI, Harlan Laboratories BV, Horst, Hollandia) az 16 terhességi napon érkeztek az állathoz. Az állatok több hét alatt érkeztek tételekbe, hogy el tudják fogadni a kronoamperometriás felvételek időzítését. A gátak egyenként makrolon ketrecekben (59 cm × 38 cm × 20 cm), pellet táplálékkal (R36; Lantmännen, Kimstad, Svédország) és csapvízzel voltak elhelyezve. ad libitum. A ketrecek faforgácságyat és papírlemezeket tartalmaztak (40 × 60 cm; Cellstoff, Papyrus), és hetente egyszer állat-egészségügyi személyzet cserélt. Az állati helyiséget állandó hőmérsékleten (22 ± 1 ° C) és páratartalommal (50 ± 10%) tartottuk az 12 rendszerben 06: 00 am. Minden szobában maszkoló háttérzaj volt, hogy minimálisra csökkentsék az állatokat zavaró váratlan hangokat.
A kísérleti vázlat áttekintése megtalálható a ábra 1. Az ugyanazon a napon született almok (postnatalis nap (PND) 0) az 6 férfiak és az 4 nőstények közé kerültek az anyai hajózási stressz, az anyai viselkedés és a genetika ellenőrzésére. A kölyköket PND 22-nél elválasztottuk és 3-t helyeztünk ketrecenként, amíg PND 28 (± 1 nap) vagy PND 42 (± 1 nap) volt, amikor kronoamperometriás felvételeket készítettünk. A vizsgálatban csak a férfi kölyköket használták. Egy harminc hím patkányból álló csoportot önkéntes módon kaptunk be az 20% etanolhoz, a PND28-től a PND65-ig terjedő kétpólusú szabad választású paradigmában. Az állatokat 24 órákon keresztül kaptuk az etanolhoz hetente három egymást követő napon, azaz keddentől csütörtökig hat hétig, összesen 18 üléseket. Az etanolbevitel mérésére a palackokat minden egyes edzés előtt és után mérjük, és gramm tiszta etanolt számolunk ki testtömeg-kilogrammonként. A pozíciópreferencia elkerülése érdekében a palack pozícióit a szekciók között megváltoztatták. Az etanolt fogyasztó állatokat egyenként PND 28-től PND 70-ig tartották. A legmagasabb kumulatív etanolbevitelű állatokat (g / kg) választottuk ki, majd az elektrokémiai felvételeket PND 70-en (± 2 nap) készítettük. Ugyanebben az időszakban az életkorhoz igazodó ivóvíz-kontrollokat is egyedileg helyezték el.
1. A kísérleti vázlat.
E = etanol-ivás, PND = postnatalis nap, W = víz ivás.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g001
A Dopamin Chronoamperometric felvételei In vivo
Anyagokat.
Az inaktint, a Nafion 5% oldatot, a dopamin-hidrokloridot, az L-aszkorbinsavat, a kálium-kloridot, a nátrium-kloridot, a nátrium-foszfátot, a kalcium-kloridot és a d-amfetamin-szulfátot a Sigma-Aldrich, LLC (St Louis, MO, USA) cégtől szereztük be. A Kerr ragadós viaszot a DAB LAB AB-től (Upplands Väsby, Svédország) szereztük be. A szénszálas mikroelektródokat (SF1A; 30 µm külső átmérő × 150 µm hosszúságot) a Quanteon, LLC (Nicholasville, KY, USA) cégtől szereztük be, a referenciaelektród ezüsthuzalt (200 µm, teflon-szigetelt) az AM Systems Inc.-től vásároltuk. Carlborg, WA, USA) és a mikropipetták üvegkapillárisai (0.58 mm belső átmérője) a World Precision Instruments Ltd. cégtől (Stevenage, UK) vásároltak.
Műtét.
A dopamin felvételeket PND 28 (± 1 nap), PND 42 (± 1 nap) vagy PND 70 (± 2 nap) értéken végeztük. A sebészet közvetlenül az elektrokémiai felvételek előtt történt. A testhőmérséklet megőrzésére víz keringő fűtőpadot (Gaymar Industries, Inc., Orchard Park, New York) használtunk. Az állatokat inaktinnal 125 mg / kg intraperitoneálisan (ip) érzéstelenítettük és sztereotaxikus keretbe helyeztük (Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA). A koponyában egy lyukat fúrtunk az elektróda rögzítési helyén, és egy másik lyukat fúrtunk a rögzítési helytől az Ag / AgCl referenciaelektród elhelyezéséhez.
A dopamin felszabadulásának és felvételének nagy sebességű kronoamperometriai felvételei.
A nagysebességű kronoamperometriás méréseket (1 Hz mintavételi frekvencia, 200 ms összesen) a FAST16-mkII rögzítő rendszer (gyors analitikai érzékelő technológia, Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA) segítségével végezték el egy korábban leírt eljárás szerint [16]. A szénszálas mikroelektródákat (SF1A) három réteg Nafion bevonattal 5 min. [17]. Az elektródákat ezután kalibráltuk in vitro 0.05 M foszfát pufferolt sóoldatban a szelektivitás, a detektálási határ (LOD) és a lejtés meghatározása előtt in vivo [16]. A mikroelektródok lineárisan reagáltak a dopamin (2 – 6 µM) soros addícióira, az 2 ± 0.999 átlagos korrelációs együtthatója (R0.0003). Az ebben a vizsgálatban használt összes elektróda átlagos szelektivitása az 14482 ± 3005 µM volt az aszkorbinsav felett. Az átlagos LOD 0.026 ± 0.004 µM dopamin volt, és az átlagos meredekség -1.00 ± 0.03 nA / µM dopamin. A dopamin referencia csúcsválaszai során mért átlagos redukciós / oxidációs arány 0.67 ± 0.02 volt, ami a túlnyomórészt dopamin kimutatására utal [17]. Ezüsthuzalot vittünk fel és használtuk in vivo Ag / AgCl referencia elektróda [18].
In vivo kísérleti protokoll.
Egy mikropipetet (10 – 15 µm belső átmérő) töltöttünk izotóniás kálium-klorid-oldattal (120 mM KCI, 29 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2· 2H2O) (pH 7.2 – 7.4) pipetta-töltő tűvel (28G, World Precision Instruments, Aston, UK). A mikropipetet kb. 150 – 200 µm-re rögzítettük a szénszálas csúcsról ragacs viasz segítségével. Az elektródot sztereotaktikusan helyeztük el a dorzális striatumba, AP: + 1.0 mm, L: + 3.0 mm-re a bregma-tól, a bemetsző rudat az életkor és súly alapján állítottuk be [19], [20]. Az elektródot először dorzálisan (-3.0 mm) helyeztük a rögzítési helyre, egy mikromanipulátorral (Narishige International Ltd, London, UK), hogy csökkentsük, és hagyjuk elérni a stabil alapvonalat körülbelül 45 – 60 percre, mielőtt leeresztettük egy -4.0 mm mélysége a bregmától. Az elektródot ezután egy másik 5 – 10 percig hagyjuk stabilizálni a rögzítési helyen, mielőtt meghatároztuk a kálium-klorid egyetlen dopamin felszabadulásának hatását. A kálium-oldatot helyileg alkalmaztuk egy PicoSpritzer III (Parker Hannifin Corporation, Pine Brook, NJ, USA) által vezérelt nyomáskilökéssel, és a nyomást (10 – 20 psi) és az időt (0.5 – 1.0 s) úgy állítottuk be, hogy 100 nl a kálium-oldatot, amelyet egy okuláris retikulával ellátott sebészeti mikroszkóppal mérünk [21].
A kálium által kiváltott felszabadulást amfetamin vagy sóoldat szubkután injekciókkal kombinációban alkalmazták. Az amplitúdóban hasonló három referenciacsúcsot állítottunk elő, 10 min. Az utolsó referenciacsúcs után öt perccel a patkányoknak 2 mg / kg amfetamint vagy ekvivalens mennyiségű sóoldatot (1 ml / kg) kaptunk, és egy másik 5 perc után a 10, 5, 15, 25, 35 és 45 min. 55, 65, XNUMX és XNUMX min a szisztémás injekció után, lásd 2A ábra reprezentatív nyomkövetés. Az amfetamin dózisát a mozgás- és önadagolási vizsgálatok viselkedési hatásai alapján választottuk ki [22]-[24].
2. Reprezentatív nyomok.
A) A patkányok oxidációs áramának reprezentatív nyomai az 28 posztnatális napon, amfetamint kapnak és B) az ugyanazon állat második referenciacsúcsának közeli képe, amely megmutatja, hogy az amplitúdót és a T80-t számították. Amp = amplitúdó, alap = alapvonal, ref = referencia.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g002
Az elektródák elhelyezésének és kizárásának ellenőrzése.
Az elektródákat levágták, és a kész kísérlet után a helyükön hagyották, és az agyak befagyottak. Az elhelyezést a fagyasztott agyak szétválasztásával igazoltuk. Az 12 állatokból a PND28-ben az 1 kizárásra került a helytelen elhelyezés miatt, és az 2 a felvételi hibák miatt. Az 12 állatok PND 42 esetén az 1 állatot kizárták a helytelen elhelyezés miatt. Az 16 állatok PND 70 esetén az 3-et kizárták a rögzítési hibák miatt. Az 16 etanolt fogyasztó állatok esetében a PND 70 esetében az 2 kizárásra került a felvételi hibák miatt. A rögzítési hibák magukban foglalják a pipetta eltömődését és az elektromos zavarokat, például a felvevő egység áramkimaradását és az általános áramellátás zavarát.
Adatelemzés.
A kiváltott csúcsok maximális amplitúdóját és az amplitúdójának 80% -ra való csökkenésének idejét (T80) az FNNXX 4.4 szoftver (Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA) alkalmazásával számítottuk ki. 2B ábra reprezentatív nyomra. A három referenciacsúcsot átlagoltuk, és e csúcsok százalékát kiszámítottuk az injekciót követő csúcsokra. A statisztikai elemzéshez ismételt mértékű varianciaanalízist (ANOVA) alkalmaztunk, hogy összehasonlítsuk az idő vagy az ivási csoportok és a kezelés (sóoldat vagy amfetamin) közötti időbeli kronamperometriai adatokat, majd Fisher legkevésbé szignifikáns különbségű (LSD) post-hoc tesztjét kövessük. Az etanol bevitel adataihoz, amelyek normálisan nem voltak elosztva, Friedman ANOVA-t használtunk. A statisztikai elemzéseket a Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA) segítségével végeztük. A különbségeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük p <0.05-nél.
Eredmények
Korfüggő hatások
A referencia amplitúdók különbségeit a korcsoportok között mutatjuk be ábra 3. Az életkorot és az időt összehasonlító ismételt ANOVA mérések az életkor fő hatását mutatják [F (2,22) = 5.81; p = 0.009], de nincs időhatás [F (2,44) = 1.43; p = 0.25] vagy az idő és az idő közötti kölcsönhatás [F (4,44) = 1.70; p = 0.17].
3. Referencia csúcs-amplitúdók különböző korokban.
A három referenciacsúcs amplitúdója (µM) (átlag ± SEM) az amfetaminnal vagy sóoldattal való kezelés előtt a három korcsoportban; szülés utáni nap (PND) 28., 42. és 70. ** p <0.01.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g003
Nincs korhatás [F (2,24) = 1.02; p = 0.38], idő [F (2,48) = 0.94; p = 0.40] vagy idő és kor [F (4,48) = 0.22; p = 0.93] találtak a T80 referenciaértékekre. Az átlagos (SEM) referencia T80 értékek átlag ± standard hibája a PND 17.3 esetében az 1.3 ± 28, a PND19.5 esetében pedig 0.9 ± 42 volt.
Az amfitaminnal szembeni amplitúdójú válaszok közötti különbségeket az 4A – C ábra. Az amfetamin-kezelés az életkor fő hatásait eredményezte [F (2,26) = 3.95; p = 0.03], kezelés [F (1,26) = 10.77; p = 0.003] és idő [F (6,156) = 3.32; p = 0.004], valamint az idő és az élet közötti interakciós hatások [F (12,156 2.23) = 0.01; p = 6,156], idő és kezelés [F (4.20) = 0.001; p <2,26], de az életkor és a kezelés között nincs interakció [F (2.37) = 0.11; p = 12,156] vagy idő, életkor és kezelés [F (0.77 0.68) = XNUMX; p = XNUMX].
4. Az amplitúdók és a T80 válaszok idővel különböző korúak.
A sóoldat vagy az amfetamin szubkután (sc) injekciói után adott időbeli válaszok, a referenciaértékek százalékában (átlag ± SEM), az A amplitúdóknál a születés utáni napon (PND) 28, B) PND 42 és C) PND 70, valamint a T80 értékek D) PND 28, E) PND 42 és F) PND 70 értékeken. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 a sóoldatokhoz képest, #p <0.05 a PND 42-nél ekvivalens időponthoz képest, ° p <0.05, °° p <0.01, °°° p <0.001 a PND 70-nél ekvivalens időponthoz képest, §p <0.05, §§p <0.01, §§§p <0.001 a 28-as PND egyenértékű időpontjához képest.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g004
Az amfetaminra adott T80 válasz a 4D – E ábra. Az életkornak nem volt fő hatása [F (2,25) = 1.87; p = 0.17], de a kezelésnek voltak hatásai [F (1,25) = 26.52; p <0.001], idő [F (6,150) = 7.70; p <0.001], valamint az idő és a kezelés interakciós hatása [F (6,150) = 12.29; p <0.001]. Az életkor és a kezelés között nem volt interakció [F (2,25) = 1.29; p = 0.29], idő és életkor [F (12,150) = 0.66; p = 0.78] és az idő, az életkor és a kezelés közötti kölcsönhatás felé mutató trend [F (12,150) = 1.60; p = 0.098].
Önkéntes serdülők Alkoholbevitel
A kronoamperometriás felvételekben használt 14 patkányok etanolbeviteli adatait az alábbiakban mutatjuk be Táblázat 1. A Friedman ANOVA nem mutatott szignifikáns különbséget a bevitel során, bár volt tendencia [χ2 = 9.80; p = 0.08] a második héten (PND 35 – 37) történő bevitel által kiváltott különbségek felé, ami valamivel magasabb volt, mint a következő hetekben. A preferencia Friedman ANOVA-je idővel növekedett [χ2 = 19.7; p = 0.001], főként az első három hétben bekövetkezett növekedés következtében Táblázat 1.
1 táblázat. Az alkoholfogyasztás hat hete és az 24 szekciók után a medián, a minimális és a maximális kumulatív bevitel (g) mediánja, minimális és maximális alkoholfogyasztása (g / kg / 18 h) és preferencia (%).
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.t001
A referencia amplitúdók közötti különbségeket az etanol és a víz ivó csoportok között mutatjuk be ábra 5. Az ivási csoport és az idő összehasonlító ANOVA ismételt mérése megmutatta az ivási csoport fő hatását [F (1,17) = 16.22; p <0.001], de az idő hatása nincs [F (2,34) = 1.76; p = 0.19] vagy bármilyen interakciós hatás az idő és az ivócsoport között [F (4,44) = 1.32; p = 0.28].
5. Referencia csúcs-amplitúdók víz- vagy etanol-ivó állatokban.
A három referenciacsúcs amplitúdója (µM) (átlag ± SEM) amfetaminnal vagy sóoldattal történő kezelés előtt a víz- és etanol-ivó csoportokban. ** p <0.01, *** p <0.001.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g005
Az [F (1,18) = 0.04 iváscsoport hatása nincs; p = 0.85], idő [F (2,36) = 1.96; p = 0.16] vagy idő és iváscsoport [F (2,36) = 0.22; p = 0.81] találtak a T80 referenciaértékekre. Az átlag ± SEM referencia T80 értékek 20.5 ± 1.0 voltak a vízzel ivó patkányoknál, és 19.1 ± 1.3 az etanol-ivó patkányok esetében.
Az amfetaminra adott választ az etanol- és a víz-ivóvíz-csoportokban mutatjuk be ábra 6. Az amplitúdók esetében, amint az a 6A ábra, tendencia volt a kezelés hatására [F (1,19) = 3.01; p = 0.099] és az idő [F (6,114) = 2.30; p = 0.04], de nem az [F (1,19) = 0.39 iváscsoport hatása; p = 0.54] vagy bármilyen kölcsönhatás a kezelés és az ivás csoport között [F (1,19) = 0.83; p = 0.37] vagy idő és kezelés [F (6,114) = 1.13; p = 0.35], idő és iváscsoport [F (6,114) = 0.44; p = 0.85] vagy idő, kezelés és ivás csoport [F (6,114) = 0.27; p = 0.95].
6. Amplitúdók és T80 válaszok az idő múlásával vízben vagy etanolban.
Az idő múlásával adott válaszok sóoldat vagy amfetamin szubkután (sc) injekciói után, a referenciaértékek százalékában (átlag ± SEM), az A) amplitúdók és B) T80 értékek esetében a víz (W) - vagy etanol (E) ivócsoportokban . * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 a sóoldat kontrolljaihoz képest.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g006
A T80 értékek esetében: 6B ábra, a kezelés fő hatása volt [F (1,19) = 17.35; p <0.001] és idő [F (6,114) = 2.42; p = 0.03], valamint az idő és a kezelés közötti kölcsönhatás [F (6,114) = 10.28; p <0.001]. Az ivócsoportnak nem volt hatása [F (1,19) = 0.33; p = 0.57], vagy bármilyen interakciós hatás a kezelés és az ivócsoport között [F (1,19) = 0.76; p = 0.40], idő és ivási csoport [F (6,114) = 1.66; p = 0.14], vagy időtartam, kezelési és ivási csoport [F (6,114 1.75) = 0.12; p = XNUMX].
Megbeszélés
A dopamin felszabadulására és felvételére gyakorolt korfüggő hatásokat alapállapotokban és az amfetaminra adott válaszban a korai és késői serdülőkben, valamint felnőtt, patkányokban vizsgálták. Megvizsgálták a serdülőkorban az alkoholfogyasztás hatását is, és tudomásunk szerint az első tanulmány a kronoamperometriás módszerrel történő önkéntes ivóvízkorú patkányok felszabadulását és felvételét vizsgálta.
Korfüggő hatások
A referencia-amplitúdókban az életkorfüggő különbségek egybeesnek egy korábbi vizsgálatsal, melyben a voltammetriát kombinálták az elektromos stimulációval, ami azt mutatta, hogy a felnőtt patkányok stimulációnál több dopamint bocsátottak ki, mint a fiatal patkányok [12]. A Stamford (1989) által használt serdülőkor időpontja megközelítőleg PND 30 volt, de azóta a vizsgálatok kimutatták, hogy a PND 40 – 45 körüli csúcsok a dopamin bazális extracelluláris szintjei között vannak. [25]-[27] és dopamin receptor D2 sűrűség [28]míg a tirozin-hidroxiláz szintek alacsonyabbak, mint a korai serdülőkorban és a felnőttkorban [29]. A jelenlegi vizsgálat ezért két időpontot tartalmazott a serdülőkorban, a PND 28 és a PND 42, amely megegyezik a korai és késő serdülőkorával [11]. A késői serdülőkben az amplitúdók a korai serdülőkorban és a felnőttkorban közepesek voltak az amplitúdóig, ami azt jelzi, hogy a serdülőkortól a felnőttkorig történő fejlődés a dopamin felszabadulási fokának fokozatos növekedését eredményezte a dorsalis striatum kálium-kloridra adott válaszként. Ez összhangban van a dopamin fokozott extracelluláris szintjének a felnőttkorban tapasztalt növekedésével, mint a serdülőkorban. [30], [31]. Mint korábban említettük, néhány tanulmány a PND 45 csúcsszintjét is mutatja [25]-[27] és összeegyeztethetőek a jelenlegi vizsgálatsal, ugyanazon PND körüli megnövekedett égési arányokról szóló jelentésekkel [32], [33]. A jelenlegi vizsgálat nem mérte meg a bazális extracelluláris szinteket, és lehetséges, hogy a megnövekedett égési sebesség a bazális szint emelkedését eredményezi anélkül, hogy a kálium által kiváltott felszabadulás csúcspontja lenne. Ezen túlmenően az egyik vizsgálat a kálium által kiváltott extracelluláris szinteket mutatja be a magban, a PND 42 körüli csúcs körül. [25] ellentétben áll a Stamford (1989) dorzális striatum adataival és a jelenlegi tanulmányokkal, amelyek a regionális különbségeket jelzik.
A felvételi mérés, a T80, nem mutatott különbséget a jelenlegi vizsgálat korosztályai között, míg a Stamford (1989) megállapította, hogy a felvétel sebessége nagyobb volt a felnőtt patkányokban. Ennek oka lehet a felvétel mértékének módszertani különbsége; A T80 magában foglalja a görbe lineáris és görbületi részét is, míg Stamford a görbe lineáris részét használja. [34]. Az ebben a vizsgálatban elért koncentrációk csak az előző vizsgálatban és a Vmax ezért nem szabad elérni. A csúcsgörbe lineáris részének alkalmazása a felvételi sebesség kiszámításához ezekben a körülmények között csak az amplitúdóktól függő felvételi sebességet eredményez. [35]. A T80-et azért választottuk, mert figyelembe veszi a görbe görbületi részét is, ahol a dopamin-koncentrációk alacsonyabbak és érzékenyebbek a dopaminfelvétel-blokkolókra. [35], [36]. Természetesen a T80 az amplitúdótól is függ, de amint az a tanulmányban látható, az amplitúdó különbségei nem eredményeznek automatikusan különbségeket a T80-ban, ami arra utal, hogy a felszívódás és a felszabadulás aránya a fiatalabb állatokban való felvétel felé tolódik. A jelenlegi eredmények alátámasztására kvantitatív mikrodialízist alkalmaztunk, és a PND 35, 45 és 60 patkányok magjaiban nem találtunk különbséget az extrakciós frakcióban, a felvételi arány közvetett mértékében. [26].
A felnőttkorban a nagyobb kálium által kiváltott felszabadulás a nagyobb, felszabadítható dopaminkészletnek köszönhető [12] és számos tényező is szerepet játszhat, mint például a dopamin szintézisben a tirozin-hidroxilázzal összefüggő különbségek [29], [37], vezikuláris monoamin transzporter-2 (VMAT-2) tartalmú vezikulák [38]és a VMAT-2 kinetikája [39]valamint a D2 receptor metszés [28] és funkció [40]. Ezek a tényezők segíthetnek megmagyarázni az amfetamin után megfigyelt megnövekedett amplitúdókat a korai serdülő állatokban. Ismét a jelenlegi adatok összhangban vannak a dopamin felszabadulás nagyobb mértékű növekedésével a fiataloknál a felnőtt állatokhoz viszonyítva a nomifeninnel szemben. [12] jelezve, hogy a korai serdülő patkányok arányosan nagyobb tárolómedencével rendelkeznek, amely pszichoaktív anyagok stimulálásával felszabadulhat. Ezt alátámasztják az adatok, amelyek azt mutatják, hogy a serdülő állatokban az amfetamin után a stimulált extracelluláris dopamin nagyobb mértékben nőtt [22]. Vannak azonban olyan mikrodialízis vizsgálatok, amelyek a serdülőkben az amfetamin után alacsonyabb extracelluláris dopaminszinteket mutatnak, mint a felnőtteknél. [30], [37], amely ismét hangsúlyozza, hogy a stimulált kibocsátás növelésének lehetősége nem feltétlenül jelenti az extracelluláris szintek növekedését, és hogy a különböző technikák kiegészítõ információkat adhatnak.
Az amfetamin után a T80-en nem találtak életkorfüggő hatást, ami azt jelzi, hogy az amfetamin hasonló hatással van a dopamin felvételére minden korosztályban. Ezt a Stamford (1989) eredményei is alátámasztják, amelyek nem mutatnak különbséget a befogadási blokádban a nomifensin után a korcsoportok között. Vannak olyan tanulmányok is, amelyek arra utalnak, hogy a dopamin transzporter szerkezetének és működésének korfüggő különbségei a transzporteren lévő kokain-kötőhelyhez kapcsolódnak, de nem az amfetamin-kötőhelyhez [22] ami azt jelezheti, hogy az amfetamin életkorfüggő hatása a felvételre nem létezik. Ugyanakkor az idő, az életkor és a kezelés közötti kölcsönhatás alakulása tendenciát mutatott, ami arra utal, hogy az idő függvényében különbözőképpen reagálnak az amfetaminra. Az exogén dopamin alkalmazásával történő felvételt vizsgáló további vizsgálatok szintén segíthetik a transzporter funkciótól való különálló amplitúdófüggő felvételt. [41]-[43]. Ébredő patkányokon végzett vizsgálatok szintén fontosak, mivel a jelenlegi vizsgálatot altatott állatokban végezték. Az anesztézia a barbiturát-tiobutabarbitál (Inactin), a gamma-aminovajsav (GABA) A-receptorok pozitív alloszterikus modulátora volt, amely patkányokban hosszan tartó és stabil anesztéziát eredményez. [44]. A GABA különböző hatást gyakorolhat az életkor és az alkoholfogyasztás történetétől függően [45] és ezért az érzéstelenítés kölcsönhatásba léphet az életkorral vagy a kezeléssel, és zavaró hatásokat okozhat. A pentobarbitál, egy másik barbiturát azonban kimutatta, hogy kevés hatással van a diatamin szintre a striatumban. [46]. Ezenkívül a jelenlegi vizsgálatban kálium-kloriddal indukáltuk a felszabadulást, és nem támaszkodott spontán eseményekre, ami csökkentené a GABAerg tónus jelentőségét a felszabaduláskor. Ami a dopamin felvételét illeti, vannak jelentések arról, hogy a barbiturátok hatással lehetnek a dopamin felvételére [47], de vajon lehet-e interakció is az életkorral vagy a kezeléssel nem tisztázott.
Önkéntes serdülők Alkoholbevitel
Az önkéntes serdülőkorú alkoholfogyasztás hat héten keresztül alacsonyabb referencia-amplitúdókat eredményezett, mint a víz-ivás kontrollok. Az amplitúdók hasonlóak voltak a korai serdülő patkányoknál tapasztaltakhoz. Mivel a hatásokat amplitúdókban és nem felvételi időben figyelték meg, elképzelhető, hogy az alkohol befolyásolja a dopamin felszabadítható medencéjét, nem pedig a dopamin transzportert, és vannak adatok, amelyek támogatják a serdülőkor alkoholt nem befolyásoló felvételét. [14]. Vannak mikrodialízisadatok is, amelyek azt mutatják, hogy a dopamin extracelluláris szintje megnövekedett az alkohol intraperitoneális beadása után. [14], [27], [48], és ez némiképp ellentétes a csökkentett felszabadítható dopamin jelenlegi megállapításaival. Amint azt korábban említettük, a megnövekedett tüzelési ráta lehet egy módja a mikrodialízis adatok és az aktuális adatok összehangolásának, de nincsenek tanulmányok ennek alátámasztására. Továbbá vannak olyan tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy az alkohol expozíciós módja, azaz az önkéntes vagy kényszeres, eltérő hatást gyakorolhat a neurobiológiára [49].
Amfetaminnal kezelve nem volt szignifikáns különbség az alkohol- és a ivóvízcsoportok között amplitúdókban vagy T80-ben. Az alkohol alkoholfogyasztói csoport által megjelenített növekedés miatt azonban az amplitúdókra gyakorolt hatás irányába mutatott. Az alkoholfogyasztó csoportban az amfetaminra adott válaszban is nagyobb a különbség, ami az alkoholfogyasztás változásának tudható be, bár ez a variáció nem korrelál a választ (az adatokat nem mutatják be). Ez arra is rámutat, hogy ez a vizsgálat korlátozott, nevezetesen, hogy a véralkoholszintet nem mértük. A vizsgálat alapja az 24 h zavartalan hozzáférése, és a véralkohol szintjének mérése érdekében a hozzáférést korlátozni kellett volna, és a vérmintavételhez kapcsolódó stressz veszélybe sodorhatná az állatok beviteli mintázatát. Így nem lehet kizárni a válasz és az egyéni véralkoholszint közötti összefüggéseket. Azonban a vizsgálatban bemutatott beviteli adatok hasonlóak a többi vizsgálathoz, amelyek az alkohol neurobiológiai hatásait mutatják, hasonló korú Wistar patkányok vagy beviteli paradigmák alkalmazásával.[50]-[52]. Ez arra utal, hogy nemcsak a magas bevitelre hajlamos személyek, hanem az általános népesség keresztmetszetéből is szerény ivók, a neurobiológia kockázati változása az önkéntes serdülőkorú alkoholfogyasztás után.
Az amfetamin után történő felvételi időbeli különbségek nem utalnak arra, hogy az serdülőkészülék alkohol nem befolyásolja az amfetaminra adott válaszként a dopamin transzporter működését, de az exogén dopamin alkalmazásával is hasznos lenne. [41]-[43].
Továbbá két érdekes észrevételt tettünk. Először is, az alkoholfogyasztás utáni referencia-amplitúdók hasonlóak az állatoknál az alkoholfogyasztási időszak kezdetén, azaz PND 28. Másodszor, az amfetamin-amplitúdó növekedésének mértéke az alkoholfogyasztó állatokban hasonló a késői serdülőknél, azaz a PND 42-hoz. Még nem tisztázott, hogy ezek a megállapítások a felszabadítható medence és a dopamin tárolómedence megváltozott fejlődésére vonatkoznak-e. A jelenlegi vizsgálat nem tartalmazott felnőtt alkoholt fogyasztó patkányokat, így nem lehet következtetéseket levonni az életkorra jellemző hatások lehetőségéről. Ugyanakkor az életkor-specifikus hatások jelzései megtalálhatók az ellentmondások között, amikor a serdülőkorú alkoholt érintő patkányok vizsgálata nem befolyásolja a dopamin felvételét. [14] és a felnőtt alkohollal exponált patkányok és majmok vizsgálata, amelyek fokozott felvételt mutattak, de nincs hatásuk a kiváltott dopamin túlfolyásra [53], [54]. A jövőbeni tanulmányok számára ezért nagy érdeklődésre számítana az alkohol expozíciójának vizsgálata és a különböző korú hatások mögötti mechanizmusok vizsgálata. Az olyan tényezők további vizsgálata, mint a tirozin-hidroxiláz, a dopamin-receptor sűrűsége és a funkciója, valamint a vezikuláris monoamin transzporter segíthet bizonyos mértékben megvilágítani a dopamin felszabadítható medencéjére és tárolóhelyére gyakorolt lehetséges korhatár-alkoholhatásokat. Tudomásunk szerint ezeket a tényezőket nem vizsgálták serdülőkorú alkohol után.
Következtetés
Az adatok azt mutatják, hogy az életkorban fokozatosan emelkedett a kiváltott dopamin-túlfolyás, és a korábbi vizsgálatok arra utalnak, hogy a felszabadítható dopamin-medence az életkorral nő. Ezzel ellentétben az amfetamin hatására fokozatosan csökkent az életkorral járó túlcsordulás mértéke, és a fiatalabb állatokban arányosan nagyobb dopamintartalmú táptalajt támogattunk, ami potenciálisan érzékenyebbé tette őket a dopamin felszabadító gyógyszerekre. A serdülők alkoholfogyasztása túlcsordulást eredményezett, mint az ivóvíz-kontrolloknál, ami azt jelzi, hogy az alkohol befolyásolja a dopamin felszabadítható medencéjét, és ez befolyásolhatja a függőséggel szembeni sérülékenységet és más, a dopamin rendszerrel kapcsolatos pszichiátriai diagnózisokat.
Köszönetnyilvánítás
A szerzők köszönetet mondanak Marita Bergnek a technikai segítségért és Dr. Martin Lundbladnak a módszertani megbeszélésekért.
Szerzői hozzájárulások
Megtervezték és tervezték a kísérleteket: SP IN. A kísérleteket elvégezte: SP. Az adatok elemzése: SP IN. Írta a papírt: SP.
Referenciák
Referenciák
- 1. Arnett J (1992) Vakmerő magatartás serdülőkorban - fejlődési perspektíva. Fejlesztési Szemle 12: 339–373.
doi: 10.1016/0273-2297(92)90013-r - 2. Yamaguchi
K, Kandel DB (1984) A kábítószer-használat mintái a serdülőkortól a fiatalokig
felnőttkor: II. A progresszió szekvenciái. J J Public Health 74: 668 – 672.
doi: 10.2105 / ajph.74.7.668 - 3. Degenhardt
L, Chiu WT, Conway K, Dierker L, Glantz M, et al. (2009) A
„átjáró” kérdés? A kábítószer-használat megindításának sorrendje
és a kábítószer-függőség alakulását a Nemzeti Kórszövettanulmányban
Replikáció. Psychol Med 39: 157 – 167.
doi: 10.1017 / s0033291708003425 - 4. Anthony JC, Petronis KR (1995) Gyógyszerhasználat és a későbbi kábítószer-problémák kockázata. A kábítószer-alkohol 40-től függ: 9 – 15.
doi: 10.1016/0376-8716(95)01194-3 - 5. Grant
BF, Dawson DA (1997) Életkor az alkoholfogyasztás kezdete és annak társulása
DSM-IV alkoholfogyasztással és függőséggel: a nemzeti eredmények alapján
Hosszantartó alkohol-epidemiológiai felmérés. J Subst Abuse Abuse 9: 103 – 110.
doi: 10.1016/s0899-3289(97)90009-2 - 6. DeWit
DJ, Adlaf EM, Offord DR, Ogborne AC (2000) Életkor az első alkoholfogyasztás során: a
az alkoholos betegségek kialakulásának kockázati tényezője. J J Pszichiátria
157: 745-750.
doi: 10.1176 / appi.ajp.157.5.745 - 7. Crews
F, He J, Hodge C (2007) Tizenéves kortikális fejlődés: kritikus
függőségi időszak sérülékenysége. Pharmacol Biochem Behav 86:
189-199.
doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.001 - 8. Di
Chiara G, Imperato A (1988) Az emberek által visszaéltek drogok
növeli a szinaptikus dopamin koncentrációkat a mesolimbikus rendszerben
szabadon mozgó patkányok. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.
doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 - 9. Koob GF, Volkow ND (2010) Függőség neurocircuit. Neuropszichofarmakológia 35: 217 – 238.
doi: 10.1038 / npp.2009.110 - 10. Everitt
BJ, Robbins TW (2013) A ventrálistól a dorsalis striatumig:
A kábítószer-függőségben betöltött szerepük megítélése. Neurosci Biobehav Rev. - 11. Spear LP (2000) A serdülők agya és az életkorral kapcsolatos viselkedési megnyilvánulások. Neurosci Biobehav Rev 24: 417 – 463.
doi: 10.1016/s0149-7634(00)00014-2 - 12. Stamford
JA (1989) A patkány nigrostriatális dopamin fejlődése és öregedése
rendszer gyors ciklikus voltaméterrel vizsgálták. J Neurochem 52: 1582 – 1589.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09212.x - 13. Marco
EM, Adriani W, Ruocco LA, Canese R, Sadile AG és munkatársai. (2011)
A metil-fenidátra vonatkozó idegellenes viselkedés: korai kérdés
serdülő expozíció. Neurosci Biobehav Rev 35: 1722 – 1739.
doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.02.011 - 14. Badanich
KA, Maldonado AM, Kirstein CL (2007) Krónikus etanol expozíció
a serdülőkor növeli a bazális dopamint a sejtmagban
felnőttkorban. Alkohol Clin Exp Res 31: 895 – 900.
doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00370.x - 15. Sahr
AE, Thielen RJ, Lumeng L, Li TK, McBride WJ (2004) Tartós
a mezolimbikus dopamin rendszer változásai a periadolescent után
alkoholos preferenciájú patkányok által fogyasztott etanol. Alkohol Clin Exp Res 28:
702-711.
doi: 10.1097 / 01.alc.0000125344.79677.1c - 16. Littrell
OM, Pomerleau F, Huettl P, Surgener S, McGinty JF és munkatársai (2012)
Fokozott dopamin transzporter aktivitás középkorú Gdnf-ben heterozigóta
egerekben. Neurobiol öregedés 33: 427 e421 – 414. - 17. Gerhardt
GA, Hoffman AF (2001) A médiaösszetétel felvételre gyakorolt hatása
a Nafionnal bevont szénszálas mikroelektródák válaszai
nagy sebességű kronoamperometria. J Neurosci módszerek 109: 13 – 21.
doi: 10.1016/s0165-0270(01)00396-x - 18. Lundblad
M, Bjerken S, Cenci MA, Pomerleau F, Gerhardt GA, et al. (2009)
A krónikus intermittáló L-DOPA kezelés a dopamin változását idézi elő
kiadás. J Neurochem 108: 998 – 1008.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05848.x - 19. Paxinos G, Watson C (2007) A patkány agy sztereotaxikus koordinátákban. New York: Academic Press.
- 20. Sherwood
NM, Timiras PS (1970) A fejlődő patkány agy sztereotaxikus atlaszja.
Berkeley,: University of California Press. 209 p. (214 – 203 illus.) p. - 21. Friedemann
MN, Gerhardt GA (1992) Az öregedés dopaminergekre gyakorolt regionális hatásai
funkciója a Fischer-344 patkányban. Neurobiol öregedés 13: 325 – 332.
doi: 10.1016/0197-4580(92)90046-z - 22. Járóka
QD, Morris SE, Arrant AE, Nagel JM, Parylak S, et al. (2010) Dopamin
a felvétel inhibitorok, de a dopamin felszabadító szerek nem fokozzák a növekedést
motoros viselkedés és extracelluláris dopamin a serdülő patkányokban, mint a
felnőtt hím patkányok. J Pharmacol Exp Ther 335: 124 – 132.
doi: 10.1124 / jpet.110.167320 - 23. horgok
MS, Jones GH, Neill DB, Justice JB Jr (1992) Egyéni különbségek a
az amfetamin-szenzibilizáció: dózisfüggő hatások. Pharmacol Biochem
Behav 41: 203 – 210.
doi: 10.1016/0091-3057(92)90083-r - 24. Dellu
F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H (1996) Újdonságkeresés
patkányok - biológiai viselkedési jellemzők és lehetséges kapcsolat a
érzés-kereső tulajdonság az emberben. Neuropszichobiológia 34: 136 – 145.
doi: 10.1159 / 000119305 - 25. Nakano
M, Mizuno T (1996) Az életkorral kapcsolatos változások a metabolizmusában
neurotranszmitterek patkány striatumban: mikrodialízis vizsgálat. Mech öregedés
Dev 86: 95 – 104.
doi: 10.1016/0047-6374(95)01680-5 - 26. Badanich
KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006) serdülők eltérnek a felnőttektől
a kokain-kondicionált helypreferencia és a kokain által kiváltott dopamin a
nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol 550: 95 – 106.
doi: 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034 - 27. Philpot
RM, Wecker L, Kirstein CL (2009) Ismétlődő etanolos expozíció
a serdülőkor megváltoztatja a dopaminerg kimenet fejlődési pályáját
a magból az akumbens szeptéből. Int J Dev Neurosci 27: 805 – 815.
doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2009.08.009 - 28. Teicher
MH, Andersen SL, Hostetter JC Jr (1995) Bizonyíték a dopamin receptorról
metszés a serdülőkorban és a felnőttkorban a striatumban, de nem a mag
accumbens. Brain Res Dev Brain Res 89: 167 – 172.
doi: 10.1016/0165-3806(95)00109-q - 29. Mathews
IZ, Waters P, McCormick CM (2009)
akut amfetamin és a különbségek a tirozin-hidroxilázban
immunreaktivitás az agyban a serdülőkorban hím és nőstény patkányokban.
Dev Psychobiol 51: 417 – 428.
doi: 10.1002 / dev.20381 - 30. Laviola
G, Pascucci T, Pieretti S (2001) Striatális dopamin szenzibilizáció
D-amfetamin periadolescentben, de nem felnőtt patkányokban. Pharmacol Biochem
Behav 68: 115 – 124.
doi: 10.1016/s0091-3057(00)00430-5 - 31. Gazzara
RA, Andersen SL (1994) Az apomorfin által kiváltott változások ontogének
a neostriatális dopamin felszabadulás: a kálium által kiváltott felszabadulásra gyakorolt hatás.
Neurochem Res 19: 339 – 345.
doi: 10.1007 / bf00971583 - 32. McCutcheon JE, Marinelli M (2009) életkora. Eur J Neurosci 29: 997 – 1014.
doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06648.x - 33. Wong
WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M (2013) serdülők
a kokainfüggőségre érzékenyebbek: viselkedési és
elektrofiziológiai bizonyítékok. J Neurosci 33: 4913 – 4922.
doi: 10.1523 / stburosci.1371-12.2013 - 34. Stamford
JA, Kruk ZL, Millar J, Wightman RM (1984) Striatális dopamin felvétel
a patkány: in vivo analízis gyors ciklikus voltammetriával. Neurosci Lett 51:
133-138.
doi: 10.1016/0304-3940(84)90274-x - 35. Wightman
RM, Zimmerman JB (1990) A dopamin extracelluláris koncentrációjának ellenőrzése
patkány striatumban az impulzus áramlása és felvétele által. Brain Res Brain Res Rev 15:
135-144.
doi: 10.1016/0165-0173(90)90015-g - 36. Zahniser
NR, Dickinson SD, Gerhardt GA (1998) Nagy sebességű kronoamperometriás
a dopamin clearance elektrokémiai mérése. Módszerek Enzymol 296:
708-719.
doi: 10.1016/s0076-6879(98)96050-5 - 37. Matthews
M, Bondi C, Torres G, Moghaddam B (2013) Csökkent presinaptikus dopamin
aktivitása serdülőkorban. Neuropszichofarmakológia 38:
1344-1351.
doi: 10.1038 / npp.2013.32 - 38. Truong
JG, Wilkins DG, Baudys J, Crouch DJ, Johnson-Davis KL és mtsai. (2005)
Életfüggő metamfetamin-indukált változások a vezikuláris monoaminban
transzporter-2 funkció: a neurotoxicitásra gyakorolt hatás. J. Pharmacol. Exp
Ther 314: 1087 – 1092.
doi: 10.1124 / jpet.105.085951 - 39. Volz
TJ, Farnsworth SJ, Rowley SD, Hanson GR, Fleckenstein AE (2009)
A dopamin transzporter és a vezikulum életkorfüggő különbségei
monoamin transzporter-2 funkció és azok következményei
metamfetamin neurotoxicitás. Szinapszis 63: 147 – 151.
doi: 10.1002 / syn.20580 - 40. Benoit-Marand
M, O'Donnell P (2008) D2 dopamin moduláció a corticoaccumbensben
a szinaptikus válaszok a serdülőkorban változnak. Eur J Neurosci 27:
1364-1372.
doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06107.x - 41. Cass
WA, Gerhardt GA (1995) A dopamin felvétel patkányokban történő in vivo értékelése
mediális prefrontális kéreg: összehasonlítás a dorsalis striatummal és a maggal
accumbens. J Neurochem 65: 201 – 207.
doi: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65010201.x - 42. Cass
WA, Zahniser NR, Flach KA, Gerhardt GA (1993) Exogén klónozása
dopamin a patkány háti striatumában és a nucleus accumbensben: szerepe
a lokálisan alkalmazott felvételi inhibitorok hatását. J Neurochem
61: 2269-2278.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb07469.x - 43. Molnár
EM, Pomerleau F, Huettl P, Russell VA, Gerhardt GA, et al. (2012) A
spontán hipertóniás és Wistar Kyoto patkány modellek az ADHD kiállításon
szubregionális különbségek a dopamin felszabadulásában és a striatumban való felvételben
és a nucleus accumbens. Neurofarmakológia 63: 1327 – 1334.
doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.08.020 - 44. Hal RE (2008) érzéstelenítés és analgetia a laboratóriumi állatokban. San Diego: Academic Press.
- 45. Silveri
MM (2014) A GABA hozzájárulása az alkoholfogyasztáshoz
serdülőkor: a preklinikai és klinikai vizsgálatokból származó betekintés. Pharmacol
Ther. - 46. Semba
K, Adachi N, Arai T (2005) A szerotonerg aktivitás megkönnyítése és
amnézia intravénás érzéstelenítők által okozott patkányokban. Aneszteziológia 102:
616-623.
doi: 10.1097 / 00000542-200503000-00021 - 47. Keita
H, Lecharny JB, Henzel D, Desmonts JM, Mantz J (1996)
dopaminfelvétel az iv-érzéstelenítők hipnotikus hatásának szempontjából? Br
J Anaesth 77: 254 – 256.
doi: 10.1093 / bja / 77.2.254 - 48. Húsvéti
M, Boix J, Felipo V, Guerri C (2009) Ismételt alkohol adagolása
a serdülőkorban a mesolimbikus dopaminerg és a
glutamáterg rendszerek, és elősegíti az alkoholfogyasztást a felnőtt patkányokban. J
Neurochem 108: 920 – 931.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05835.x - 49. Spanagel R (2003) Alkohol-függőség kutatás: állati modellektől a klinikákig. Legjobb gyakorlat Clin Gastroenterol 17: 507 – 518.
doi: 10.1016/s1521-6918(03)00031-3 - 50. Adermark
L, Jonsson S, Ericson M, Soderpalm B (2011) szakaszos etanol
a fogyasztás lecsökkenti az endokannabinoid-jelzést a dorsolaterálisban
patkány striatum. Neurofarmakológia 61: 1160 – 1165.
doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.014 - 51. García-Burgos
D, González F, Manrique T, Gallo M (2009) Az etanol bevitelének mintái
szaporodó, serdülő és felnőtt Wistar patkányok,
fenntartási és relapszusszerű körülmények között. Alkoholizmus: klinikai és
Kísérleti kutatás 33: 722 – 728.
doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00889.x - 52. Steensland
P, Fredriksson I, Holst S, Feltmann K, Franck J, et al. (2012) A
monoamin stabilizátor (-) - Az OSU6162 gyengíti az önkéntes etanolbevitelt és
etanol által kiváltott dopamin-kibocsátás a nukleáris accumbensben. Biol Psychiatry
72: 823-831.
doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.018 - 53. Budygin
EA, John CE, Mateo Y, Daunais JB, Friedman DP és munkatársai. (2003) Krónikus
az etanol expozíció megváltoztatja a preszinaptikus dopamin funkciót a. \ t
majmok: előzetes tanulmány. Szinapszis 50: 266 – 268.
doi: 10.1002 / syn.10269 - 54. Budygin
EA, Oleson EB, Mathews TA, Lack AK, Diaz MR és mtsai. (2007)
krónikus alkoholos expozíció a dopamin felvételében patkánymagokban és. \ t
caudate putamen. Pszichofarmakológia (Berl) 193: 495 – 501.
doi: 10.1007/s00213-007-0812-1
;