A jutalom neurális feldolgozása serdülőknél (2014)

Dev Cogn Neurosci. 2014 november 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Absztrakt

Úgy gondolják, hogy a serdülők jutalmának feldolgozásában bekövetkező nemkívánatos értékek hozzájárulnak a rossz döntéshozatalhoz és az addiktív és pszichiátriai betegségek kialakulásának fokozott érzékenységéhez. Nagyon kevés ismert; azonban arról, hogy a serdülők agya hogyan jutalmazza a jutalmat. A jutalomfeldolgozás jelenlegi mechanisztikus elmélete a felnőtt modellekből származik. Itt áttekintjük a legújabb kutatást, amely arra összpontosít, hogy a serdülők agya hogyan reagál a jutalmakra és a jutalmazott eseményekre. Ennek a munkának egyik kritikus aspektusa, hogy az életkorral kapcsolatos különbségek a jutalomhoz kapcsolódó események többszörös agyi régióban történő neuronális feldolgozásában nyilvánvalóak, még akkor is, ha a serdülő patkányok a felnőttekhez hasonló viselkedést mutatnak. Ezek közé tartoznak a haszonfeldolgozás különbségei a serdülők és a felnőtt patkányok között az orbitofrontális kéregben és a háti striatumban. Meglepő módon minimális életkorral kapcsolatos különbségeket figyeltek meg a ventrális striatumban, amely a fejlesztési tanulmányok középpontjában állt. Továbbra is megvitatjuk ezeknek a különbségeknek a következményeit a serdülőkorban érintett viselkedési jellemzőkre, mint például az impulzivitás, a kockázatvállalás és a viselkedési rugalmasság. Ez a munka együttesen arra utal, hogy a jutalom által kiváltott idegi aktivitás az élet függvényében különbözik, és hogy olyan régiók, mint pl. A dorsalis striatum, amely nem hagyományosan társult a felnőttek affektív feldolgozásához, kritikusak lehetnek a serdülők számára a jutalom feldolgozásában és a pszichiátriai sebezhetőségben.

KEYWORDS:

Serdülő; A dopamin; Elektrofiziológiai; Patkány; Jutalom; striatum

Főbb

  • A serdülők agya másképpen jutalmazza a jutalmat, mint a felnőtteknél.

  • Ezek a különbségek akkor is előfordulnak, ha a viselkedés hasonló a korcsoportok között.

  • A DS a jutalomaktivitás jelentős fejlődési különbségeinek helye volt.

  • Meglepő módon a különbségek nem voltak kifejezettek a VS-ben

  • Ezek a különbségek hatással lehetnek a serdülők pszichiátriai sebezhetőségére.

1. Bevezetés

A pszichiátriai rendellenességek jelenlegi kutatása nagy hangsúlyt fektetett a korai felismerésre és kezelésre. A skizofrénia, a hangulati zavarok és a függőség sok tünete elsőként jelentkezik a serdülőkorban (Adriani és Laviola, 2004, Casey és munkatársai, 2008, Schramm-Sapyta és munkatársai, 2009 és a Mitchell és Potenza, 2014). Ennek megfelelően döntő fontosságú annak a biológiai és környezeti kockázati tényezőknek a tisztázása, amelyek a serdülők számára rendkívül érzékenyek ezekre a betegségekre. Az ilyen mechanisztikus tudás a betegségek kialakulásának megelőzésére vagy enyhítésére irányuló beavatkozások kialakításához szükséges.

Az agy fejlődésével és a betegséggel kapcsolatos korábbi preklinikai kutatások elsősorban a morfológiai változásokat vagy a receptor szintjén bekövetkezett változásokat értékelték. Ezek a vizsgálatok kritikus információkat szolgáltattak a serdülők biológiájáról és viselkedéséről. A viselkedés során a neuronális aktivitás valós idejű dinamikájáról azonban kevéssé ismert. Ez az információ különösen fontos a közelmúltbeli elméletek fényében, amelyek arra utalnak, hogy a diszfunkcionális neuronális hálózati aktivitás kritikusan hozzájárul a betegség etiológiájához (Uhlhaas és Singer, 2012 és a Moghaddam és Wood, 2014). Ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük, hogy a sérülékeny egyénekben hogyan viselkedik a viselkedés szempontjából releváns neuronális hálózat aktivitás, először meg kell értenünk, hogy az egyes idegsejtek és idegi együttesek az egészséges serdülők és felnőttek körében jelentős eseményeket kódolnak.

A serdülőkorban bekövetkező hatások, motiváció és motivációs folyamatok változása az első észlelt viselkedés, amely a magas kockázatú személyeknél a skizofrénia és más pszichiátriai betegségek előrejelzésére utal (Ernst és munkatársai, 2006, Gladwin és munkatársai, 2011 és a Juckel és munkatársai, 2012). Ahhoz, hogy megértsük a tünetek kialakulását ebben a sebezhető fejlődési időszakban, elengedhetetlen a serdülők jutalmának feldolgozásán alapuló alapvető neurális mechanizmusok számszerűsítése. A serdülőkortól származó patkányokban a legújabb laboratóriumi adatok összegyűjtése jelentős korhatár-különbségeket mutat a jutalomindukált neuronális aktivitásban. Ezek a különbségek akkor is nyilvánulnak meg, ha a (1) mérhető viselkedés egyenértékű a serdülők és felnőttek között, és (2) a neuronális aktivitás alapszintjei egyenlőek a korcsoportok között. Így a jutalom által kiváltott neuronális aktivitás egyes esetekben hatékonyabb lehet, mint a motiváció vagy az alapvonalaktivitás viselkedési mérése, mint a betegségek korai sebezhetőségének markere. Ebben a felülvizsgálatban összefoglaljuk a patkánymodellből szerzett serdülők jutalmazási-feldolgozási adatait több agyi régióban, és megvitatjuk ezeknek a különbségeknek a következményeit a serdülők viselkedésében és a betegség sebezhetőségében.

2. A serdülők jutalmának feldolgozása különbözik a felnőttektől több régióban

Az ebben a vizsgálatban összpontosított technika egyegységes extracelluláris felvétel, ahol több neuron neuronális aktivitása valós időben mérhető az állatok viselkedésében (Sturman és Moghaddam, 2011b). Ehhez az eljáráshoz a többvezetékes elektróda tömböket specifikus agyrégiókba beültetjük, és az elektromos jeleket erősítjük, és a magas átjárást szűrjük, hogy elkülönítsük a nagyfrekvenciás neuronális aktivitást, mint például az akciós potenciálok vagy a helyi mező potenciál-ingadozásai (Buzsaki, 2004, Sturman és Moghaddam, 2011b és a Wood és munkatársai, 2012). Az idegaktivitás mérése ébren viselkedő serdülő patkányokban nagy kihívást jelent, mivel a serdülő ablak csak a postnatalis napok között terjed ki 28 – 55 (Spear, 2000). Az elektróda implantációs műtéthez, a helyreállításhoz és a szokásképzéshez szükséges idő elszámolása után a rövid hátralévő időablak kizárja az összetett viselkedési paradigmák elektrofiziológiával történő használatát. Ezért a serdülő patkányokban a jutalom feldolgozásának méréséhez olyan viselkedési feladatokat kell használni, amelyek nem igényelnek hosszú képzési időt. Laboratóriumunk jutalmazott műszeres feladatot alkalmaz, amelyben a patkányok megtanulják, hogy egy cukorpelletet fogadjanak egy megvilágított portba, míg a neurális aktivitást a specifikus agyi régiókba beültetett elektród tömbökből rögzítik.Ábra 1). Fontos, hogy a feladat elég egyszerű, hogy a feladat elsődleges összetevőinek tanulása és teljesítménye összehasonlítható legyen a felnőttek és a serdülők között (Sturman és munkatársai, 2010), így a neuronális aktivitás bármilyen különbsége a jutalom feldolgozási különbségeket jelzi, nem pedig a csoportok közötti viselkedési aszimmetria terméke. Ezek a viselkedési események mindegyike szinkronizálható a másodlagos hosszú időbeli felbontással rendelkező neurális aktivitás méréseivel, lehetővé téve a jutalmakkal, célirányos akciókkal és a jutalom előrejelzésével és szállításával kapcsolatos neurális aktivitás értékelését. Ennek a feladatnak a változatait használva orbitofrontális kéregből, dorsalis és ventrális striatumból és ventrális tegmentális területről vettünk fel felnőtt és serdülő patkányokban. Ezután megvitatjuk, hogy ezek a különbségek a jutalom-feldolgozásban összefüggésben lehetnek a serdülőkorban megfigyelt jutalmi kognitív vonásokkal, beleértve az impulzivitást, a kockázatvállalást és a viselkedési rugalmasságot.

  • Teljes méretű kép (57 K)

  • Fig. 1. 

     

    (A) Egységes elektrofiziológiai vizsgálatot végeztünk ébren viselkedő serdülőkkel és felnőtt patkányokkal a jutalomhoz kapcsolódó viselkedés során. A patkányokat mikroszálas tömbökkel ültettük be, és egy orrdugós kikötővel ellátott operáns kamrába helyeztük, amely cukorpellet jutalmat biztosító táplálékvályú, és a jutalom rendelkezésre állását jelző jelzőfény. Meg kell jegyezni, hogy a cue identitása egy fény, egy hang vagy egy összetett cue volt, amely mindkettőből áll. (B) A felhasznált műszeres feladatok a fénysugár megvilágításával kezdődtek, amelynek során egy orr-piszkos (akció) teljesítménye pellet jutalmat adott. Miután a patkány összegyűjtötték a jutalmat, változó intervallum intervallumot indítottunk, majd megkezdődött a következő kísérlet. (C) Ez a hőgrafikon bemutatja a mintadarabokat, amelyek az egyes neuronok tipikus válaszát mutatják a jutalmazott eseményhez. A neuronok egy részhalmaza az eseményt körülvevő fokozott égetési sebességet mutat (alul), mások az esemény alatt (felső) elnyomott égési sebességet mutatnak, míg mások nem reagálnak (középen).

2.1. Prefrontális kéreg

A prefrontális kéreg (PFC) a serdülőkorban jelentős fejlődésen megy keresztül, és ez a fejlődés összefüggésben van a serdülők viselkedési tendenciáival, különösen a motivált magatartások szabályozására és gátlására (Brenhouse és munkatársai, 2010, Geier és munkatársai, 2010, Sturman és Moghaddam, 2011a és a Ernst, 2014). A PFC több funkcionálisan elkülönülő alrégióra van osztva, amelyek különböző hatással vannak a serdülők viselkedésére és a betegség sebezhetőségére. Az orbitofrontális kéreg (OFC) egy laterális prefrontális-kortikális régió, amely érzékszervi régiókból érkezik, és széles körben kapcsolódik a limbikus területekhez (Ár, 2007 és a Rolls és Grabenhorst, 2008). Ennek megfelelően az OFC ideális a fizetőképes és averzív eredmények fizikai aspektusainak érzelmi információkkal történő integrálására, majd ezt az affektív információt a viselkedés irányítására használja. Az OFC-ben a neuronális aktivitást a jutalmazó eredmények reprezentációjával társították (van Duuren és munkatársai, 2007, Balleine és munkatársai, 2011 és a Schoenbaum és munkatársai, 2011), és az impulzív viselkedés többszörös aspektusában is részt vett (\ tBerlin és munkatársai, 2004, Winstanley és munkatársai, 2010 és a Zeeb és munkatársai, 2010), amely a serdülőkorban emelkedett az emberekben és a patkányokban (\ tGreen és munkatársai, 1994, Adriani és Laviola, 2003, Burton és Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater és munkatársai, 2012 és a Mitchell és Potenza, 2014). Mivel az OFC (más prefrontális régiókkal együtt) az emberi serdülőknél kevésbé fejlett (Sowell és munkatársai, 1999 és a Galvan és munkatársai, 2006), Az OFC logikai célpont az életkorral kapcsolatos különbségek vizsgálatához a jutalom feldolgozásában.

Az egyes neuronokban a feladat által kiváltott aktivitás mérésére egyetlen egység extracelluláris felvételt használtunk. Felnőtteknél az OFC populáció neuronális aktivitása csökkent a jutalmak visszakeresésekor (Ábra 1B). Ezzel ellentétben az OFC populáció aktivitásának növekedése a visszakeresés során (Sturman és Moghaddam, 2011b). Ez az erőteljes aktivitási különbség a csoportok közötti hasonló kiindulási tüzelési sebesség ellenére következett be, és összehasonlítható neuronok gátlása a műszeres cselekvés teljesítési fázisában, ami a jutalom kézbesítéséhez vezetett. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az OFC-ben a jutalomfeldolgozás az életkorral kapcsolatos különbségek hatékony biomarkerje lehet, még akkor is, ha az alapszintű neuronális aktivitás és viselkedés egyenértékű a csoportok között.

Bár az alapvonalú égési ráta hasonló volt a korcsoportok között, az égési minták alternatív elemzése további különbségeket tárt fel. Az OFC serdülőkorában a fano-faktor által értékelt több kísérletben a felnőtteknél nagyobb fokú variabilitás volt megfigyelhető, mint a fano-tényező alapján, ami a normalizált variabilitás mértékét adja meg, és a ross-trial variancia segítségével számítható ki a keresztvizsgálati átlag alapján.Churchland és munkatársai, 2010). Ez a változékonyság a jutalomhoz kapcsolódó események nem hatékony neurális kódolására utalhat, mivel a spike variabilitás aláássa a hatékony interregionális kommunikációt a spike-field koherencia révén (Fries, 2005 és a Churchland és munkatársai, 2010). Fontos, hogy ez a megállapítás azt sugallja, hogy az egyszerű tüzelési sebességen túlmutató intézkedések szükségesek lehetnek a korcsoportok közötti neurális feldolgozás funkcionális különbségeinek kimutatására, és esetleg az egészséges kontrollok és a beteg vagy a kockázatos betegek között.

Az OFC moduláló szerepet játszik az impulzív választásban, amelyet azonnali jutalmaknak / megkülönböztetésnek kell tekinteni (Winstanley, 2007). A serdülők és a patkányok fokozottan előnyben részesítik az azonnali kielégítést, mint a felnőtt emberek és a patkányok, és ez összefüggésben van a serdülők kábítószerrel való visszaélésével és rosszul alkalmazkodó viselkedésével (Adriani és Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater és munkatársai, 2012, Mitchell és Potenza, 2014 és a Stanis és Andersen, 2014). Az impulzív döntéshozatal számos pszichiátriai rendellenességhez kapcsolódik (Bechara és munkatársai, 2001, Ahn és munkatársai, 2011 és a Nolan és munkatársai, 2011), és mind a kábítószerrel való visszaélés előrejelzője, mind pedig a kábítószerrel való visszaélés hosszú távú \ tSimon és munkatársai, 2007, Perry és munkatársai, 2008, Anker és munkatársai, 2009, de Wit, 2009 és a Mendez és munkatársai, 2010). Így előfordulhat, hogy előrehaladott állapot alakul ki, amelyben a pszichiátriai sebezhetőséggel küzdő egyének, akik aberráns impulzív szabályozást foglalnak magukban, nagy valószínűséggel visszaélnek a kábítószerekkel, ami ezután súlyosbítja a tulajdonságok impulzivitását (Garavan és Stout, 2005 és a Setlow és munkatársai, 2009). Adataink arra utalnak, hogy az impulzivitás életkori különbségei részben az OFC-n belüli neuronális feldolgozási különbségeknek tudhatók be, mivel az OFC a jutalmakkal kapcsolatos késedelmeket kódolja (Roesch és Olson, 2005 és a Roesch és munkatársai, 2006). A feladat teljesítésében (a fano-faktor által értékelt) rendkívül változó idegfeldolgozás és az OFC-ben megfigyelt hiperaktív jutalmi válasz ezért a jutalomhoz kapcsolódó események instabil reprezentációihoz kapcsolódhat. Megfigyelésünk összefüggésben lehet az optimális képességgel, hogy áthidalja a hosszú késéseket az akciók és az eredmények között, az OFC neuronokkal társított funkciót (Roesch és munkatársai, 2006). Ez viszont megkönnyítené azonnali választást azonnali késedelmes kielégítésre.

Az életkorral kapcsolatos különbségeket a mediális PFC infralimbikus és pregimbikus régióiban is megfigyelték, amelyek a viselkedési tervezésben és a visszacsatolásban, a figyelemben és a válaszok gátlásában szerepet játszanak.Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross és Coutureau, 2003, Magno és munkatársai, 2006, Peters és munkatársai, 2008, Burgos-Robles és munkatársai, 2013 és a Pezze és munkatársai, 2014). Míg ezekben a régiókban még nem regisztráltak idegsejt aktivitást serdülő állatok viselkedésében, a jutalomfeldolgozás fejlődési korrelátumai azonnali korai gének számszerűsítésével mutattak ki. A heroin önadagolása után a serdülők enyhített növekedést mutattak a Fos pozitív neuronokban a prelimbikus és infralimbikus korpuszokban a felnőttekhez képest, ami arra utal, hogy a serdülőkorú mediális PFC aktiválódása csökken a kábítószer-jutalom keresésével (Doherty és munkatársai, 2013). A nikotin által kiváltott aktivitásról szóló jelentések ellentmondásosak, ami azt mutatja, hogy az Arc fokozott növekedése vagy a cfos hasonló változásai a serdülőkben, mint a felnőtt mediális PFC (Leslie és mtsai., 2004 és a Schochet és munkatársai, 2005). Végül a kokain expozíció a c-fos expresszió növekedését okozza a serdülők PFC-ben (Cao és munkatársai, 2007). Míg ezek a vizsgálatok hasznos adatokat szolgáltatnak, mind a gyógyszerek, mind a természetes jutalmak neurális feldolgozásának közvetlen mérése a serdülő mediális PFC-ben időbeli specifikus információt ad a serdülőkori mediális PFC funkcióról.

A dopaminreceptor expressziója prelimbikus cortex csúcsokban serdülőkorban (Andersen és munkatársai, 2000). Különösen a D1 dopamin receptorok kapcsolódnak a serdülők motivált viselkedéséhez. A serdülőkorú patkányok fokozott sebezhetőséget mutatnak a gyógyszerrel kapcsolatos jelzésekkel szemben a felnőtt patkányokhoz képest (Leslie és mtsai., 2004, Brenhouse és Andersen, 2008, Brenhouse és munkatársai, 2008 és a Kota és munkatársai, 2011); a serdülőknél a D1 receptorok blokkolása csökkenti az érzékenységet ezekre a jelekre (Brenhouse és munkatársai, 2008). Emellett a D1 receptorok túlzott mértékű kifejezése felnőtt pregimbikus kéregben rekonstruálta a serdülők viselkedési tendenciáit, beleértve az impulzivitást és a gyógyszerrel összefüggő jelekkel szembeni fokozott érzékenységet (Sonntag és munkatársai, 2014). A D1 receptor manipulációja a serdülőknél is nagyobb mértékben befolyásolja az amfetaminra vonatkozó viselkedési érzékenységet.Mathews és McCormick, 2012).

2.2. striatum

A serdülőkorban a neurális fejlődés folyamatban van a striatumban (Sowell és munkatársai, 1999, Ernst és munkatársai, 2006, Casey és munkatársai, 2008, Geier és munkatársai, 2010 és a Somerville és munkatársai, 2011). A Striatum részt vesz a tanulásban, a feldolgozásban és a mozgásban, és erősen érintett a pszichiátriai rendellenességekben, beleértve a skizofrénia és a függőség (Kalivas és Volkow, 2005, Everitt és munkatársai, 2008 és a Horga és Abi-Dargham, 2014). Mind a ventrális, mind a dorzális striatum sűrű dopaminerg vetületeket kap a középső agyból, és a dopaminátvitel ismételten különbözik a felnőttkorban és a serdülőkorban (Adriani és Laviola, 2004, Volz és munkatársai, 2009 és a McCutcheon és munkatársai, 2012). Míg rengeteg adat áll rendelkezésre az állatmodellekről, amelyek leírják a neuroanatómiai és farmakológiai különbségeket a striatumban a serdülők és a felnőtt rágcsálók között (Andersen és munkatársai, 1997, Bolanos és munkatársai, 1998 és a Tarazi és munkatársai, 1998), az idegrendszeri aktivitásokban az életkorral kapcsolatos különbségeket lényegesen kevesebb adat jellemzi. Az emberi serdülőknél végzett neurális képalkotó vizsgálatok többsége a ventrális striatumra (VS), különösen a nukleáris accumbensre (NAc) összpontosított, amely a motiváció, a tanulás és a cue feldolgozásában szerepet játszik.Robbins és Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst és munkatársai, 2006, Galvan és munkatársai, 2006, Geier és munkatársai, 2010 és a Hart és munkatársai, 2014). Azonban a dorsalis striatum (DS), amely részt vesz a tanulásban, az akció kiválasztásában és a szokásképzésben (Packard és fehér, 1990, Balleine és munkatársai, 2007 és a Kimchi és munkatársai, 2009), nagyrészt figyelmen kívül hagyják a fejlődési különbségek helyét. A jutalomfeldolgozás neurális korrelációinak számszerűsítése és összehasonlítása mindkét striatális régióban, laboratóriumunkban egy-egysejtű extracelluláris aktivitást regisztráltunk felnőtt és serdülő patkányok DS-ben és NAc-ben a célirányos viselkedés során.

Meglepő módon a NAc-ben a feladat által kiváltott aktivitás nem különbözött jelentősen a felnőtt és a serdülő patkányok között (Sturman és Moghaddam, 2012). A DS-ben azonban erős korhatár-különbségeket figyeltek meg. A serdülő idegsejteket csak a jutalmat kereső akció előtt aktiválták, míg a felnőtt neuronok nem reagáltak az akció befejezése után (Ábra 1B). A DS serdülőkor neuronjait a jutalom visszakeresése előtt is aktiválták, míg a felnőtt neuronok gátlását gátolta (Ábra 1B). Ez azt mutatta, hogy a kamaszkori agy a DS-áramköröket korábban és nagyobb mértékben veszik igénybe, mint a felnőtteket a jutalom-visszakeresés során.

Míg a serdülők DS neuronjai hiperérzékenyek a jutalmakra, az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás ebben a régióban a felnőttekhez képest gyengül. Alacsonyabb az amfetamin által kiváltott dopamin-kiáramlás a DS-ben, de nem a serdülőkor patkányok NAc-je, mint a felnőtteké (Matthews és munkatársai, 2013). Érdekes módon a dopaminerg gyógyszerek, mint a kokain és a metil-fenidát, a dopaminerg hatóanyagok ellentétes hatását figyelték meg, amelyek fokozott dopamin-kiáramlást okoznak a serdülőkorban a felnőtt DS-hez képest.Walker és Kuhn, 2008 és a Walker és munkatársai, 2010). Az amfetaminhoz hasonlóan ez a korfüggő kokainhatás kifejezettebb volt a DS-ben, mint a NAc (Frantz és munkatársai, 2007 és a Walker és Kuhn, 2008). A DS dopamin felszabadulása közötti különbség lehet a dopamin rendelkezésre állásának alapja, mivel a dopamin neuronok csökkent dopamin-elérhetősége valószínűleg nagyobb mértékben befolyásolja a dopamin felszabadulását elősegítő gyógyszereket (mint amfetamin), mint a szinapszisban a dopamint fenntartó gyógyszereket (pl. kokainként). Ennek megfelelően a tirozin-hidroxilázt, a dopamin szintéziséhez kapcsolódó enzimet csökkent a serdülők DS-ben, de nem NAc-ben (Matthews és munkatársai, 2013). A kiváltott-dopamin neurotranszmisszió csökkenése azt sugallja, hogy a dopamin DS-re vetített vetületei, amelyek a materia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 és a Lynd-Balta és Haber, 1994), serdülőkorban hipoaktívak lehetnek. A dopamin gátló hatást fejt ki a striatum közepes tüskés neuronjaira (Kreitzer és Malenka, 2008). A DS serdülőkorban a hypoaktív dopamin neurotranszmisszió tehát hozzájárulhat a megfigyelt fokozott jutalom-kiváltott aktivitáshoz a DS neuronokban. A dopamin-előrejelzésekből a serdülők DS-be történő felvételének jövőbeli tanulmányai közvetlenül kezelik ezt a mechanizmust.

A sztriatum hagyományosan az érték és a jelmondatok és jutalmak motiválásához kapcsolódó terület a VS (Robbins és Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper és Knutson, 2008 és a Flagel és munkatársai, 2011). Ennek megfelelően a serdülőkori megbetegedések és a viselkedési sebezhetőség számos elmélete a jutalmú agyi áramköröknek a rendellenes jutalmakkal kapcsolatos motivált magatartásán és válaszidején alapul (Bjork és munkatársai, 2004, Galvan és munkatársai, 2006, Geier és munkatársai, 2010 és a Van Leijenhorst és munkatársai, 2010). A korábbi adatok viszont azt sugallják, hogy az életkorral kapcsolatos különbségek a jutalmakkal szemben még nagyobbak lehetnek a DS-ben (Sturman és Moghaddam, 2012 és a Matthews és munkatársai, 2013). Bár ezek nem zárják ki a fejlődő VS szerepét a serdülők viselkedési és betegségi sebezhetőségében, azt sugallják, hogy a DS jelentős szerepet játszhat a serdülők viselkedési tendenciáiban is.

A DS erősen kapcsolódik a tanuláshoz és a mozdony viselkedésének fizikai megnyilvánulásához (Robbins és Everitt, 1992, Packard és Knowlton, 2002 és a Gittis és Kreitzer, 2012). Különösen a DS dorsomedialis striatumja (DMS) vagy asszociatív striatum régiója kapcsolódik az eredmények összekapcsolásához az eredményekhez, mivel a DMS elváltozásai megszüntetik a célirányos viselkedés tanulását és kifejeződését (Yin és Knowlton, 2004 és a Ragozzino, 2007), és a DMS tevékenység is szerepet játszott a rugalmas válaszminták kódolásában (Kimchi és Laubach, 2009). Ezzel ellentétben a dorsolaterális striatum (DLS) a szokásos magatartás konszolidációjával és kifejeződésével foglalkozik, amelynek során a cselekvések már nem függnek az eredményformátumtól (Yin és munkatársai, 2004 és a Yin és munkatársai, 2009). Az ebben a vizsgálatban részletesen ismertetett tanulmányok a serdülőkori neuronális aktivitásra és aSturman és Moghaddam, 2012 és a Matthews és munkatársai, 2013) mind a DMS-re lokalizálták, hangsúlyozva ennek a régiónak a fontosságát a serdülők viselkedési fenotípusa és a betegség sebezhetősége felé. Ezzel az elképzeléssel összhangban számos különbséget figyeltek meg a felnőtt és a serdülő patkányok instrumentális viselkedésében, a serdülőknél a műszeres viselkedés különbségei, beleértve az étvágy motivációjának, a csökkent kihalásnak, a gyengített válaszgátlásnak és az akcióváltozásokhoz való alkalmazkodási képesség csökkenését is. kimeneti feltételezések (Friemel és munkatársai, 2010, Sturman és munkatársai, 2010, Andrzejewski és munkatársai, 2011, Spear, 2011, Burton és Fletcher, 2012 és a Naneix és munkatársai, 2012). Ezen túlmenően a serdülők csökkentett képességet mutatnak arra, hogy gyorsan megindítsanak megfelelő választ egy stop jel után (Simon és munkatársai, 2013), hasonló a DMS-károsodás után megfigyelt hatáshoz (\ tEagle és Robbins, 2003).

A serdülő DMS-sel ellentétben a DLS fejlődési különbségei kevésbé egyértelműek. A célorientált viselkedés kifejezése során a cselekvések kezdetben szorosan kapcsolódnak az eredmény reprezentációjához. A felkészülést követően azonban az eredmények kevésbé befolyásolják az eredmény reprezentációját, és sokkal inkább automatizáltak („szokásos”) (Dickinson, 1985). A szokásos tanuláshoz kapcsolódó plaszticitás DLS-ben (Yin és munkatársai, 2009, Balleine és O'Doherty, 2010 és a Thorn és munkatársai, 2010), és a célfüggő szokásos viselkedésre való áttérést részben a DS-ben lévő dopamin-átvitel közvetíti (Packard és fehér, 1991 és a Belin és Everitt, 2008). A felnőttkori és a felnőtt patkányok között ellentmondó adatok találhatók a szokásképződés kialakulásáról. A serdülő patkányok nem képesek megváltoztatni a reagálást a kontingencia változásaira, valamint a megnövekedett szokásos viselkedést egy újraindító leértékelési feladatban (Naneix és munkatársai, 2012 és a Hammerslag és Gulley, 2014). Bizonyíték van a viselkedési merevségre vagy a rugalmasságra a serdülő patkányokban egy meghatározott eltolódási feladattal szemben a felnőttekéhoz képest, a feladat tervezése és paraméterei alapján (Leslie és mtsai., 2004, Newman és McGaughy, 2011 és a Snyder és munkatársai, 2014). Úgy tűnik, hogy a bonyolultabb feladatok következetesen nagyobb rugalmasságot biztosítanak a serdülők számára. A négy választású megfordítási feladat, amely nagyobb kognitív terhelést igényel, mint a standard kétválasztásos beállítási váltás, nagyobb rugalmasságot mutatott a serdülőknél, mint a felnőtt egereknél (Johnson és Wilbrecht, 2011). Ezenkívül a legfrissebb adatok azt mutatják, hogy miután a megtanulták megtagadni a cselekvést jelzés jelenlétében, a serdülő patkányok gyorsabban megszerzik ezt a jelet, mint a jutalomra prediktív pavlovi feltételekhez kötött ingert, amelyet a jutalom-megközelítés viselkedésének növekedése értékel. Ez azt sugallta, hogy a serdülők képesek gyorsan beállítani egy olyan jelzés értékét, amely korábban kiemelkedő volt (ez különbözik a visszaváltási feladatoktól, amelyek általában azzal járnak, hogy egy korábban nem jutalmazott jelnek tulajdonítanak értéket). Egy nemrégiben végzett kísérlet laboratóriumunkban tesztelte ezt a képességet, hogy tovább igazodjon a jelzés azonosságának változásához, azzal, hogy patkányokat képzett egy instrumentális paradigmában, amelynek során egy 10 másodperces jelzést (fény vagy tónus) mutattak be, és egy orr megdugta a megvilágított portot. élelmiszer pellet szállítás. Ebben a feladatban nem figyeltek meg különbséget a felnőttek és serdülők közötti helyes válaszokban (F(1,12) = 23, p =, 64; n = 7 / korcsoport; Ábra 2). Ennek a kísérletnek a második szakaszában a hangszeres jelet modalitásban egy 10 másodperces pavlovi jelre helyezték át. A dákó-kimenetel összefüggésében bekövetkezett eltolódás után a serdülőknél a pavlovi megközelítés nagyobb százaléka mutatkozott meg e jelzés alatt, mint a felnőtteknél, ezt a jelzés alatt az ételvályúban eltöltött idő (F(1,12) = 6.96, p =, 023; Ábra 2). Egy kontroll kísérletben a serdülők és a felnőtt patkányok egy új sebességgel azonos mértékben szerezték a Pavlovi-féle megközelítést, jelezve, hogy ez a hatás nem volt összefüggésben az általános tanulási képesség vagy a Pavlovian kondicionálás teljesítőképességének különbségével (F(1,12) = 26, p = .62). Ezek az adatok tehát azt jelzik, hogy amikor egy jelzés vagy stop vagy go jelként működik egy instrumentális kontextusban, akkor a kamasz patkányok gyorsabban, mint a felnőttek, rugalmasan megszerezhetik a jel-kimenet kapcsolatok változását. A serdülő agynak ez a jellemzője lehetővé tenné számára, hogy hatékonyabban alkalmazkodjon a korábban kiemelkedő jelek vagy környezetek értékének változásához, mint egy felnőtt agy. Ez érdekes megállapítás, mivel a serdülőkkel kapcsolatos kutatások nagy része a maladaptív viselkedésre összpontosít, míg a viselkedési rugalmasságot általában előnyös tulajdonságnak javasolják.

  • Teljes méretű kép (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Felnőttek és serdülőkorú patkányok megtanultak egy műszeres cselekedetet végrehajtani a jutalom bemutatására. (B) Ugyanez a cue áthelyezésre került egy Pavlovi-cue-ra, amelynek során a jutalom már nem függött a választól, hanem mindig a cue vége után szállították. A serdülő patkányok a felnőtteknél gyorsabban szereztek egy Pavlovi választ a cue-ra (amelyet a táplálkozás ideje alatt töltöttek a jutalom során).

Az összesített adatok azt sugallják, hogy a serdülőkorú patkányok a jelek és az eredmények közötti kapcsolatokat kódolhatják, amelyekben a jelek korábban sokkal rugalmasabbak voltak, mint a felnőttek (Simon és munkatársai, 2013; Ábra 2), vagy olyan helyzetekben, ahol magasabb a kognitív terhelés (Johnson és Wilbrecht, 2011). A serdülő DMS-ben megfigyelt hiper-válaszreakció a jutalmakkal kapcsolatos események során (Sturman és Moghaddam, 2012) elősegítheti a viselkedési stratégiák megváltoztatásának fokozott \ tKimchi és Laubach, 2009). Érdekes lenne a szokásos magatartás megtanulásával és kifejezésével foglalkozó serdülő DLS-ből rögzíteni, hogy ez a régió hipoaktív-e a felnőttekkel szemben. A függőség kialakulását elősegítő gyorsított szokások kialakulását javasoljuk, mivel a szokásos kábítószer-kereső magatartás kevésbé érzékeny a kábítószerrel való visszaélés és a függőség negatív következményeire (Everitt és munkatársai, 2008 és a Hogarth és munkatársai, 2013). Így a fejlődő DS szerepének a szokásképződésben való folyamatos vizsgálata nagy jelentőséggel bír a serdülők drogfüggősége felett.

Mind a DS, mind a VS kockázatos döntéshozatalban vesz részt (Kardinális, 2006, Simon és munkatársai, 2011, Kohno és munkatársai, 2013 és a Mitchell és munkatársai, 2014), amely a kockázatos kockázatok előnyben részesül a biztonságos jutalmak felett. A kockázatos magatartás a serdülőkorban jellemző, és a kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódik.Bornovalova és munkatársai, 2005 és a Balogh és munkatársai, 2013). Ráadásul a kockázatos döntéshozatal patkánymodelljének legújabb bizonyítéka azt mutatja, hogy a serdülők kockázatos viselkedése előrejelzi a kokain önigazgatását (Mitchell és munkatársai, 2014), amely megkönnyítheti a kábítószerrel való visszaélést és a függőség sebezhetőségét \ tAdriani és Laviola, 2004, Merline és munkatársai, 2004 és a Doremus-Fitzwater és munkatársai, 2010). A csökkentett dopamin receptor elérhetőség mindkét striatális régióban előrejelzi a kockázatos döntéshozatal magasabb szintjét patkányokban, és a szelektív dopamin agonisták helyi infúziója szisztémásan vagy serdülőkorban csökkenti a kockázatos viselkedést (Simon és munkatársai, 2011 és a Mitchell és munkatársai, 2014). Ennek megfelelően a serdülő patkányok csökkent dopamin-válaszreakciót és TH-expressziót mutatnak a DS-ben (Matthews és munkatársai, 2013), amely részleges mechanizmust biztosíthat a serdülők kockázatos viselkedéséhez. A kockázatos döntéshozatal az idegrendszeri aktivitással és a dopamin receptor expresszióval is összefügg az OFC-ben (Eshel és munkatársai, 2007, Van Leijenhorst és munkatársai, 2010, Simon és munkatársai, 2011 és a O'Neill és Schultz, 2013). Lehetséges, hogy mind az OFC-ben, mind a DS-ben (Sturman és Moghaddam, 2011b és a Sturman és Moghaddam, 2012) a serdülőkor során a túlzott és esetenként rosszul alkalmazkodó kockázatos döntéshozatalhoz kapcsolódnak. Ennek az áramkörnek a további vizsgálata érdekes adatokat és terápiás lehetőségeket adhat a betegségek korai stádiumaira, amelyekre jellemző a kockázatos magatartás, amely a serdülőkorban jelentkezik, beleértve a függőséget, a skizofrénia és a depresszió (Ludewig és munkatársai, 2003, Bornovalova és munkatársai, 2005 és a Taylor Tavares és munkatársai, 2007).

2.3. Ventrális tegmentális terület

A dopamin neuronok, különösen a ventralis tegmentális területen (VTA) lokalizált neuronok a jutalom feldolgozásával, az asszociatív tanulással és a függőség, a hangulati zavarok és a skizofrénia patofiziológiájával foglalkoznak (Bölcs és Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Bölcs, 2004, Sesack és Grace, 2010 és a Howes és munkatársai, 2012). A dopamin rendszert a serdülők viselkedési és betegségi sérülékenységeiben érintették (Luciana és munkatársai, 2012, Matthews és munkatársai, 2013 és a Niwa és munkatársai, 2013), és a dopaminátvitel és a VTA-aktivitás szempontjai eltérőek a felnőttek és a \ tRobinson és munkatársai, 2011, McCutcheon és munkatársai, 2012 és a Matthews és munkatársai, 2013). Emellett a dopamin neuronok a VTA projektben a prefrontális kéreghez és a ventrális striatumhoz, a serdülőkorban fejlődő régiókhoz. Keveset tudunk azonban arról, hogy a serdülők VTA neuronjai hogyan jutalmazzák a kapcsolódó eseményeket a felnőttekhez képest. A VTA neuronokból származó extracelluláris aktivitás nemrégiben történt előzetes felvétele felnőtt és serdülő patkányokban azt jelzi, hogy ezeknek a neuronoknak hasonló bazális tüzelési sebességük van, és válaszol a jutalomhoz kapcsolódó jelekre (Kim és Moghaddam, 2012), és folyamatban van olyan munka, amely felméri a serdülők jutalmazási feldolgozását ebben és más dopaminerg régiókban.

2.4. Jutalom feldolgozó áramkör összefoglalása

A serdülők fokozott impulzív viselkedést, kockázatvállalást, cue-fokozatot, drog- és jutalomkeresést és viselkedési rugalmasságot mutatnak a felnőttekhez képest. A fentiekben leírtak szerint az egyetlen egység elektrofiziológiája kimutatta az életkorral kapcsolatos különbségeket a jutalomfeldolgozásban, amelyek valószínűleg az ilyen viselkedési tendenciákkal járnak. A serdülők hiperaktiválást mutatnak az OFC és a DS (felnőttek )hez képest.Ábra 3). Az OFC közvetlenül a DS-hez irányítja, legalábbis a felnőtt rágcsálóknál, ami arra utal, hogy az éretlen OFC-DS kapcsolat is hozzájárulhat a megfigyelt hatásokhoz (Berendse és munkatársai, 1992 és a Reep és munkatársai, 2003). Dopaminerg neuronok, amelyek a materiális nigra-ból is kivetülnek, a DS-hez is (Voorn és munkatársai, 2004), és ezekben a neuronokban az aberráns jutalmazott aktivitás hozzájárulhat a serdülőkorban a hiperaktív DS jutalmak feldolgozásához. Az amfetamin-expozíció utáni DS-ben megfigyelt csökkent dopamin efflux azt sugallja, hogy ezek a neuronok valóban hiperaktívak lehetnek a felnőttekhez képest, bár további kísérletek szükségesek a funkcionális különbség megerősítéséhez. Jutalom-kiváltott aktivitás a DLS-ben, amely a legmagasabb dopaminerg bemenetet kapja a materia nigra-tól (Groenewegen, 2003 és a Voorn és munkatársai, 2004), valószínűleg eltérőek lesznek a felnőttek és a serdülők között, mivel a viselkedési szokások alakulása az élettartamonként változik (Johnson és Wilbrecht, 2011, Newman és McGaughy, 2011, Simon és munkatársai, 2013 és a Snyder és munkatársai, 2014).

  • Teljes méretű kép (25 K)
  • Fig. 3.   

    Módosított jutalomkör a serdülők agyához. A közös „jutalomkörök” kapcsolatait fekete-ban ábrázolják, és magukba foglalják a nukleáris accumbens (NAc), a ventrális tegmentális terület (VTA) és a mediális prefrontális kéreg (mPFC). A serdülőkben tapasztalt eredményeink egy olyan kiegészítő jutalomfeldolgozási utat azonosítanak, amely piros színben van ábrázolva. Azt tapasztaltuk, hogy a dorsamális nyúlványok a dorzális striatumhoz (DS), amelyek a materia nigra (SNc) következtében jelentkeznek, serdülőknél hipoaktívak lehetnek (Matthews és munkatársai, 2013) míg a serdülők orbitofrontális kérge (OFC) és DS neuronjai hiper-reagálnak a jutalomra, mint a felnőtteknél (Sturman és Moghaddam, 2011a, Sturman és Moghaddam, 2011b és a Sturman és Moghaddam, 2012). Másrészről a NAc dopamin felszabadulása és a jutalom-kiváltott aktivitás, valamint a dopamin neuronok kiindulási tüzelése a ventralis tegmentalis területen (VTA) összehasonlítható a felnőttek és a serdülők között (Kim és Moghaddam, 2012 és a Matthews és munkatársai, 2013).

Érdekes, hogy a NAc jutalmak feldolgozásában nem figyeltek meg jelentős korhatár-különbséget, annak ellenére, hogy a VS kiemelkedő tényező volt a serdülők viselkedési sérülékenységének modelljeiben (Ernst és munkatársai, 2009 és a Geier és munkatársai, 2010). Ez a hasonló idegrendszeri aktivitás a korosztályok között összhangban van a gyógyszerrel kiváltott dopamin-kiáramlásban az életkorral kapcsolatos különbségekről szóló jelentésekkel (NAc).Frantz és munkatársai, 2007 és a Matthews és munkatársai, 2013), bár a dopamin receptor expresszió NAc-ben történő vizsgálata ellentmondásos (Teicher és munkatársai, 1995 és a Tarazi és Baldessarini, 2000). A NAc jutalmak feldolgozásában mutatkozó különbségek hiánya nem zárja ki a fejlődő serdülők NAc hatását a viselkedési és pszichopatológiai sebezhetőségekre; azonban a serdülőkorban megfigyelt különbségek a motivációs folyamatokban (Spear, 2011) a DS és a PFC régiók funkcionális neurális aktivitásából adódhat nagyobb mértékben, mint a NAc. Ezek a megállapítások együttesen arra utalnak, hogy a hagyományos agyi jutalmak áramkörét módosítani kell a serdülők számára (Ábra 3).

3. Következtetés

Az itt ismertetett eredmények kétféleképpen tájékoztatják a jövő serdülők kutatását: (1) az alapszintű aktivitás vagy az érzékszervi ingerekre adott válasz, mint például a jutalom előrejelző jelek, nem érinti, vagy kevésbé érinti, mint a neuronok feldolgozása a jutalom ideje alatt. Így a jutalom-válaszra való összpontosítás az ideális biomarkert biztosíthatja a motiváció és a befolyásoló zavarok korai sebezhetőségére. (2) Robusztus neuronválaszokat figyeltünk meg olyan régiókban, amelyek jellemzően nem kapcsolódnak a felnőttek jutalmazási feldolgozásához. Így a motivált viselkedés dinamikus áramköre eltérhet a felnőtt modelljeinktől, és a kortikális és bazális ganglion régiókat is magában foglalja, amelyek nem klasszikusan kapcsolódnak a jutalom feldolgozásához. Az olyan régiókra, mint a DS, a jövőben is nagy hangsúlyt fektethetünk a dinamikus áramkör ismeretére és a betegség sebezhetőségében való részvételére.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát támogatta DA 035050 XNUMX (NWS) És MH048404-23 (BM).

Referenciák

  •  
  • Levelező: Pittsburghi Egyetem, Idegtudományi Tanszék, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, Egyesült Államok. Tel .: + 1 412 624 2653; fax: + 1 412 624 9198.