A nemi hormonok hatása a dopaminerg funkcióra pubertás idején (2010)

Horm Behav. 2010 Jun; 58 (1): 122-37. Epub 2009 Nov 10.
 

forrás

Farmakológiai és Rákbiológiai Tanszék, Duke Egyetem Orvosi Központ, Durham, NC 27710, USA. [e-mail védett]

Absztrakt

A serdülőkor olyan fejlődési korszak, amelynek során a gyerekek felnőttek, szellemi, fizikai, hormonális és társadalmi szempontból felnőttekké válnak. A kritikus területeken az agy fejlődése folyamatban van. A serdülők kockázatvállalást és újszerűséget keresnek, és a pozitív élményeket erőteljesebben és negatívabb tapasztalatokkal mérik, mint a felnőttek. Ez a sajátos viselkedési torzítás kockázatos magatartáshoz vezethet, mint például a kábítószer-bevitel. A legtöbb kábítószerfüggőség a serdülőkorban kezdődik és a korai drogfogyasztás a kábítószerrel való visszaélés és a függőség fokozódásával jár. A pubertás hormonális változásai hozzájárulnak a serdülőkorban bekövetkező fizikai, érzelmi, szellemi és társadalmi változásokhoz. Ezek a hormonális események nemcsak a reproduktív funkció érését és a másodlagos nemi jellemzők megjelenését okozzák. Ezek hozzájárulnak a nem reproduktív viselkedésbeli nemi különbségek megjelenéséhez is. A szexuális különbségek a kábítószer-fogyasztási magatartások között az utóbbiak között vannak. A férfiak túlsúlya a teljes kábítószer-használatban a serdülőkor végén jelenik meg, míg a lányok az első felhasználástól a függőségig (teleszkópig) fejlődnek, ami női elfogultságot jelent. A szexuális különbségeket számos viselkedésmódban, beleértve a kábítószer-fogyasztást is, társadalmi és kulturális tényezőknek tulajdonították. Ezt a dolgozatot a serdülőkor és a lányok közötti kábítószer-használat szűkülő szakadéka támogatja. Néhány nemi különbség a függőség sebezhetőségében azonban a függőséggel kapcsolatos agyi áramkörök biológiai különbségeit tükrözi. Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy összefoglalja a nemi különbségek hozzájárulását a megerősítés szempontjából kritikusan növekvő dopamin rendszerek működéséhez, röviden összefoglalva a serdülőkorban és a jelenlét során előforduló függőséggel kapcsolatos agyi dopaminerg funkciók viselkedési, neurokémiai és anatómiai változásait. a dopaminerg funkcióban a nemi különbségek megjelenéséről szóló új eredmények a serdülőkorban.

Szerzői jog 2009 Elsevier Inc. Minden jog fenntartva.

Bevezetés

A serdülőkor kritikus fejlődési korszak az addiktív betegségek számára. Gyakorlatilag minden kábítószer-használónak első tapasztalata van a serdülőkorban a függőséget okozó gyógyszerekben. A függőséget okozó gyógyszer (rendszerint dohány, alkohol vagy marihuána) első rendszeres használata szinte mindig az 21 kora előtt következik be, és a korábbi anyaggal való visszaélés megkezdődik, annál gyorsabban fejlődik és annál súlyosabb (Estroff és mtsai. 1989; Myers és Andersen 1991; Clark és mtsai. 1998; Brown és mtsai. 2008; Windle és mtsai. 2008). A serdülőkor a hatalmas változás ideje - a gyerekek fizikailag, érzelmileg és szociálisan érlelődnek. Agyfejlődés döntő szakaszon megy keresztül, és a pubertás hormonális és fizikai változásai folyamatban vannak. A jelen áttekintés a pubertásnak a kábítószer-függőség kialakulásához leginkább fontos viselkedési és neurobiológiai mechanizmusokban játszott serdülőkori változásokhoz való hozzájárulását vizsgálja. A biológiai tényezőkre (specifikus neurális áramkörök kifejlesztésére) koncentráltunk, nem pedig a társadalmi tényezőkre, mint a nemi szerepek és a párhuzamos hatások, mint a kábítószer-visszaéléshez hozzájáruló tényezők. Az utóbbiről szóló széles körű irodalom már elérhető (Dakof 2000; Waylen és Wolke 2004) míg a nemre specifikus sebezhetőséget befolyásoló biológiai tényezők sokkal kevésbé tárgyaltak. Az általunk vizsgált információk azt mutatják, hogy a serdülőkorban a függőséggel szembeni fokozott sebezhetőség elsősorban a nemtől független serdülők agyi funkcióit tükrözi, és a pubertális hormonális változások közvetítik a nemi specifikus kockázatok kialakulását a serdülőkor végén megjelenő függőség különböző aspektusaira.

A következő részekben áttekintjük a kábítószerrel való visszaélés sérülékenységének nemi különbségeit, az állatmodellekben azonosított fontos endokrin mediátorokat, a serdülőkorban a függőség kockázatát fokozó viselkedések ontogénjét, a bazális ganglionokat és frontálisokat beidegző dopaminerg neuronok serdülők fejlődését. az agykéreg, amely a kábítószer-megerősítést közvetíti, és hogyan hat a pubertás ezekre a folyamatokra. Végül új előzetes adatokat adunk a dopaminerg funkcióban a nemi különbségek megjelenéséről a serdülőkorban. A fejezet egy rövid kritikus neurobehabilitációs funkció rövid ismertetésével zárul, beleértve a végrehajtó funkciót, az érzelmi viselkedés szabályozását és a stresszérzékenységet, amelyek a kábítószer-függőség szempontjából kritikusak, de viszonylag nem jellemezhetők a pubertás idején. Ezek a jövőbeli kutatások fontos célpontját jelentik.

1 rész: Szex, gonád szteroidok és függőség felnőtteknél

Szexkülönbségek a függőség sérülékenységében

Szexbeli különbségek a kábítószer-visszaélésekben az emberekben

A kábítószer-érzékenység, a kábítószer-fogyasztási minták és a reproduktív hormonok e különbségekben betöltött szerepe közötti különbségeket a kötet korábbi cikkeiben felülvizsgáltuk, és ezek csak röviden összefoglalhatók itt. Az emberi populációkban a kábítószerrel való visszaélés két nemi különbsége van, amelyeket következetesen jelentettek. Először is, a legtöbb kábítószer-osztályban, beleértve az alkoholt, a pszichostimulánsokat és a kábítószereket, több felnőtt férfiak használnak és bántalmaznak függőséget okozó gyógyszereket.NHSDUH 2007; Tetrault és mtsai. 2008). Azonban a nők gyorsabban fejlődnek a függőségben, és „teleszkóposnak” látszanak a legtöbb gyógyszer, köztük az alkohol, a pszichostimulánsok és a kábítószerek kezdeti használata és függősége között, és a pszichiátriai betegségek, a fizikai vagy szexuális bántalmazás előzményei magasabbak.Ross és mtsai. 1988; Brady és mtsai. 1993; Brady és Randall 1999; Van Etten et al. 1999; Brecht és mtsai. 2004; Diala et al. 2004). Ezek a különbségek azonban gyorsan csökkennek, mivel a változó társadalmi és kulturális tényezők erősen befolyásolják a drogfogyasztást. Jelentős vita folyik, de kevés információ áll rendelkezésre a biológiai tényezők szerepéről ezen jelenségek egyikében.

Szexbeli különbségek a kábítószer-önigazgatásban a nem humán primátusokban

A szexuális különbségeket a függőséggel szembeni sebezhetőségben az állatokban szélesebb körben jellemezték. Ezeket a kötetben a korábbi cikkekben is összefoglaltuk, így itt csak a serdülőkor számára releváns főbb kérdések kerülnek említésre. Először a nem emberi főemlősökről szóló rövid szakirodalmat, majd a rágcsálómodelleket használó szakirodalmat fogjuk lefedni.

A nem humán főemlősökben a kábítószer-önadagolásban tapasztalható nemek közötti különbségekről szóló irodalom ritka és másutt felülvizsgált (Lynch és mtsai. 2002; Carroll és mtsai. 2004), de néhány kiemelt témát itt mutatunk be. Az eredmények a hatóanyag és a kísérleti paradigma szerint változnak. Míg a nem humán főemlősökben végzett önadagolási vizsgálatokban mind a férfiak, mind a nők szerepelnek, a kevés különbség a nemek közötti különbségek kimutatásához elég nagy mennyiségű. Az etanolra vonatkozó megállapítások különösen ellentmondásosak. A nem humán főemlősökben nem észlelték az etanol-önbevezetés során tapasztalható nemi különbségeket.Grant és Johanson 1988). A nőstényekről beszámoltak arról, hogy szabad alkoholfogyasztási körülmények között több etanolt isznak, de operáns körülmények között kevésbé etanolt (Juarez és Barrios de Tomasi 1999; Vivian és mtsai. 2001). A kokain önadagolásának a dózis, a nemi és a menstruációs ciklus fázisán alapuló különbségeinek gondos mérlegelése azt mutatta, hogy a női cynomolgos majmok a ciklus follikuláris fázisában fokozódó arányban fognak működni, de egyébként a férfiak és a nők válaszolnak hasonlóan (Mello és mtsai. 2007). Úgy tűnik, hogy a nőstény majmok több fenciklidint fogyasztanak, mint a férfiak (Carroll és mtsai. 2005). Általánosságban elmondható, hogy a nem humán főemlősökben a kábítószer-önadagolásban tapasztalható nemi különbségek vizsgálata nem megfelelő ahhoz, hogy végleges jellemzést adjon.

A rágcsálómodellekben a szexuális különbségek a függőség biztonsági résében

A nemek közötti különbségeket feltáró tanulmányok többsége rágcsálókat használ, bár a nem emberi főemlősök irodalma egyre növekszik. Az addiktív gyógyszerek megerősítő hatásainak állatmodelljei közé tartozik a mozgásszervi aktiválás és annak szenzitizációja, a kondicionált hely preferencia (CPP) és az önadagolás. A mozgásszervi aktiválás becslések szerint az addiktív drogok által előidézett dopaminerg neuronok aktiválására érzékeny, de nem nyújt közvetlen mértéket a megerősítő hatásokról. A CPP közvetlenebb értékelést ad a gyógyszerek megerősítő hatásairól, és az önigazgatás biztosítja az önkéntes drogbevitel jelenlegi „arany standardját”. Mindezek betekintést nyertek a nemek közötti különbségek megjelenésébe a serdülőkorban előforduló addiktív gyógyszerek hatásaiban, mert mindegyik ilyen intézkedés esetében erőteljes és következetes nemi különbségek vannak.

A mozgásszervi stimuláció, a mozgásszervi szenzibilizáció, a CPP és a pszichostimulánsok, a kábítószerek, a nikotin és az etanol önadagolásának megszerzése gyorsabban, alacsonyabb dózisoknál és / vagy a nőknél nagyobb mértékűek, mint a férfiaknál.Donny és mtsai. 2000; Carroll és mtsai. 2004; Hu és mtsai. 2004; Chaudhri et al. 2005; Craft 2008; Yararbas és mtsai. 2009). Rövid hozzáférés esetén a rögzített arány, a válaszadók, a nők és a férfiak önállóan kezelik a hasonló mennyiségű kokainot (Caine és mtsai. 2004). Ugyanakkor a nőstények fokozatosan fognak keményebben dolgozni a pszichostimulánsoknál, gyorsabban használják fel a használatukat, és többet nyomnak ki a kihalás során, mint a férfiak (Lynch és mtsai. 2002; Carroll és mtsai. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker és Hu 2008). Az utóbbi eredményeket úgy értelmezték, hogy azt jelzik, hogy a nőknél a kábítószer-fogyasztás motivációja erősebb. A kokain önadagolásakor bekövetkezett visszaesés során a nők a kokain után hasonlíthatók a férfiakhoz, míg a cue-indukált relapszus során kevésbé újrakezdtek (Fuchs és mtsai. 2005). Ezeket az utóbbi jellemzőket úgy tekintik, mint egy jobb modellt a kábítószer-fogyasztás jellemzőinek, amelyek az emberi függőség szempontjából fontosak, mint az egyszerű önigazgatás (Vanderschuren és Everitt 2004). Az önadagolás számos nemfarmakológiai kontrolljában a nemi különbségről is beszámoltak. A nikotin önadagolását a nem kábítószer-ingerek jobban befolyásolják a nőknél, mint a férfiak, és az időkorlátok és a kihalás során a nőknél nagyobb a válasz, mint a férfiaknál.Chaudhri et al. 2005). Ezek a különbségek a nemi különbségeket tükrözhetik az operáns viselkedés szabályozásában. A nikotinnal kapcsolatos megállapítás különösen fontos lehet az emberek számára, mivel a nőkről számoltak be, hogy érzékenyebbek a dohányzással kapcsolatos kondicionált jelekre, mint a férfiak (Perkins és mtsai. 1999). Általában a nőstények olyan viselkedéseket mutatnak, amelyek gyorsabban értelmezhetők, mint az addiktív függőségi fázisokra való átállás, amint azt az embereknél is megfigyelték.

Gonadális szteroid hatások a függőségre

Gonadális szteroid hatások az emberekben és a főemlősökben

A petefészek-szteroidokról úgy gondolják, hogy befolyásolják a függőséget okozó gyógyszerek hatásait a nőkben, de gyakran finoman. Az ilyen hatások kimutatására alkalmazott egyik módszer a gyógyszerhatások vagy a fogyasztás mérése a menstruációs ciklus során. A menstruációs ciklus follikuláris fázisában a nők több addiktív gyógyszer szubjektív hatását érik el.Terner és de Wit 2006). Vannak azonban néhány jelentős kivétel, ideértve az etanolt, amelyek esetében sem a szubjektív hatások, sem a fogyasztás nem változik a menstruációs ciklusban (Sofuoglu et al. 1999; Holdstock és de Wit 2000; Evans és mtsai. 2002). Számos vizsgálatban a progeszteron szubjektív hatásainak gátlását jelentették a progeszteron \ tSofuoglu et al. 2002; Sofuoglu et al. 2004; Evans 2007). Ezek a megfigyelések megkezdték a progeszteron lehetséges terápiás alkalmazásának tanulmányait, amelyek közvetíthetik a ciklus luteal fázisában a csökkent szubjektív hatásokat. Ezeket az eredményeket a kötet más részében hosszabb ideig tárgyaljuk.

Gonadális szteroidok hatásai a rágcsálómodellek addiktív viselkedésére

A rágcsálókkal végzett vizsgálatok szélesebb körű szakirodalma támogatja az ösztradiol több gyógyszer önadagolásának elősegítő szerepét és a progeszteron szuppresszív szerepét. Az ösztrogén megkönnyíti a megszerzést, fokozza a válaszadást progresszív arányban, és fokozza a reagáltatást a gyógyszer által kiváltott visszaesés során, bár negatív jelentések léteznek (Grimm és lásd 1997). Ezzel szemben a progeszteron elnyomja ezeket a magatartásokat (Feltenstein és lásd 2007; Feltenstein és mtsai. 2009). A here-szteroidok szerepe kevésbé meggyőző. A hímivarú patkányok nem változtatják meg a pszichostimuláns hatású dopamin felszabadulást vagy az amfetamin utáni rotációs viselkedést (Becker 1999) vagy megváltoztatja a kokain önigazgatását (Hu és Becker 2003; Hu és mtsai. 2004). Más vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a hím patkányok kasztrálása késleltetett növekedést okoz a kokain által stimulált mozgásban (Long és mtsai. 1994; van Luijtelaar et al. 1996; Walker és mtsai. 2001). Általában a petefészek-szteroidok jelentősen befolyásolják a függőséggel kapcsolatos viselkedést: az ösztrogén következetesen fokozza a függőség szempontjából releváns patkányok viselkedését, míg a progeszteron elnyomja az azonos viselkedést. A tesztoszteron inaktív vagy enyhén elnyomja az azonos viselkedést.

Gonadális szteroid hatások a függőséghez kapcsolódó dopaminerg funkciókra

Dopamin és megerősítés

A gonadális szteroid hatásokat a gyógyszer önbevitelére részben a dopaminerg neuronokra gyakorolt ​​hatások közvetítik. Azok a dopaminerg neuronok, amelyek a nigra és a ventrális tegmentális területről a caudate magba, a magvakba (dorzális és ventrális striatum) és a frontális kéregbe jutnak, kiemelkedő szerepet játszanak mind a normál megerősítésben, mind a felnőtt állatokban a kábítószer-függőség megindításában, és talán az átmenetben. szokásos használatba (Le Moal és Simon 1991; Kalivas és O'Brien 2008; Carlezon és Thomas 2009; Dalley és az Everitt 2009). Minden olyan gyógyszer, amelyet az emberek önmagukban adnak be, aktiválja ezeket a dopaminerg neuronokat, beleértve a nikotint, az alkoholt, az opiátokat és a pszichomotoros stimulánsokat, mint a kokain és az amfetamin (Di Chiara et al. 2004). A jelen felülvizsgálat középpontjában a dopaminerg neuronok fejlődési változásai és gonadális szteroid hormonhatásai lesznek, amelyek a nigra és a ventralis tegmentális területről származnak. Bár a gonadális szteroidok erősen modulálják a hormonális felszabadulást és a szexuális viselkedést szabályozó hipotalamuszos dopaminerg neuronokat (Hull és mtsai. 1999; Ben-Jonathan és Hnasko 2001; Dominguez és Hull 2005), ezeknek a neuronoknak a kábítószer-függőséghez való hozzájárulását nem vizsgálták széles körben, és itt nem tárgyaljuk.

Nemi különbségek a dopaminerg funkcióban az emberekben és a nem humán primátusokban

Léteznek olyan nemi különbségek a dopaminerg funkcióban, amelyek valószínűleg hozzájárulnak a nemi különbségekhez a kábítószer-önadagolásban (Jill Becker felülvizsgálta ebben a kötetben, és lásd még (Becker 1999; Becker és Hu 2008; Morissette és mtsai. 2008). Először az emberekről és a főemlősökről szóló szakirodalmat tárgyaljuk, majd a rágcsálókkal kapcsolatos információkat.

Bár az előagy dopaminerg idegsejtjeinek neurokémiájában és neuroanatómiájában a nemi különbségeket nem vizsgálták alaposan emberekben és nem főemlősökben, néhány bizonyíték arra utal, hogy nemi különbségek léteznek. Alapvető adatok a betegség kockázatának tanulmányaiból származnak: a nőknél lényegesen ritkábban alakul ki Parkinson-kór, és ezt későbbi életkorban teszik meg (Baldereschi és mtsai. 2000; Wooten és mtsai. 2004). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a bazális ganglionok dopaminerg innervációja férfiak és nők esetében eltérő lehet. Ennek a kérdésnek azonban kevés anatómiai vizsgálata volt. A dopamin felszabadulási képalkotó vizsgálatok vegyesek: egyes vizsgálatok azt mutatják, hogy a pszichostimulánsok hatására a nők nagyobb dopamin felszabadulást mutatnak, és mások azt mutatják, hogy a férfiak ezt teszik.Munro és mtsai. 2006; Riccardi et al. 2006). Ezért a szakirodalom nem meggyőző a nemi különbségek természetében a dopaminerg funkcióban az emberekben.

Nemi különbségek a rágcsálók dopaminerg funkciójában

A nemi különbségeket mind a preszinaptikus funkcióban (dopamin felszabadulás), mind a posztszinaptikus funkciót (a dopamin receptorok expressziója és szabályozása) széles körben jellemezték. Ezeket leginkább rágcsálókban vizsgálták. Javasolták, hogy a bazális dopamin felszabadulás, a dopamin felszabadulást és a receptor érzékenységét stimuláló képesség integrálása hozzájáruljon a nők fokozott dopaminválaszához (Castner és Becker 1996), amely fokozott viselkedési reaktivitást eredményez (Becker és Hu 2008). A bazális dopamin felszabadulás nem különbözik a férfiak és a nők esetében: a mikrodialízist vagy az alacsony frekvenciájú stimulációt alkalmazó vizsgálatok gyors ciklikus voltammetriával azt mutatják, hogy a férfiak és a nők nagyjából összehasonlíthatóak az extracelluláris dopaminszintekkel, amikor gonadálisan érintetlenek (Becker és Ramirez 1981b; Castner és mtsai. 1993; Walker és mtsai. 2000; Walker és mtsai. 2006). Hasonlóképpen, a D1 és a D2 receptorok száma a hátsó és a ventrális striatumban meglehetősen hasonló a férfiak és a nők esetében, és az egyik vizsgálatban még nagyobb D1 receptor sűrűséget mutatnak a férfiaknál.Becker és Ramirez 1981b; Festa és mtsai. 2006). A nőstények azonban állandóan magasabb dopamin-felszabadulást mutatnak az elektromos stimuláció vagy a dorsalis striatum pszichostimulánsai hatására. Laboratóriumunk kimutatta, hogy a nőstényekben a dorsalis striatumban a maximális, elektromosan stimulált dopamin felszabadulás majdnem kétszerese a férfiaknál megfigyelt felszabadulásnak (Walker és mtsai. 2000). Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a jelentéssel, hogy az amfetamin a legnagyobb c-fos válaszokat (azonnali korai génválasz, amely mind a pre-, mind a posztszinaptikus stimuláció összegét tükrözi) okozza a proestilis nőkben.Castner és Becker 1996). Azt állították, hogy a magas ösztrogénállapotú nőstény rágcsálók dopaminerg reakciókat mutatnak a férfiakat meghaladó farmakológiai ingerekre, valamint más endokrin állapotú nőstényekre.

Egy kiterjedt szakirodalom támogatja az ösztrogén fontos szerepét mind a pre-, mind a posztszinaptikus dopaminerg funkció növelésében. Az ösztrogén növeli a dopamin felszabadulását, növeli a D1 és a D2 receptorok számát a receptor degradációs sebességének lassításával és a DAT termelés növelésével (Morissette és mtsai. 1990; Levesque és Di Paolo 1991; Morissette és Di Paolo 1993; Morissette és Di Paolo 1993; Becker és Hu 2008; Morissette és mtsai. 2008). Többszörös hipotéziseket javasoltak az ösztrogén dopaminerg funkció javítására. Az egyik hipotézis az, hogy az ösztradiol csökkenti a GABA-közvetített dopaminerg terminálok gátlását (Hu és mtsai. 2006). Ezzel szemben a felnőtt férfiak többségében végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a tesztoszteron nem szabályozza a dopaminerg funkciót a hátsó vagy a ventrális striatumban (Becker 1999; Becker 2009). Azonban a frontális kéreg dopaminerg áramkörei, amelyek fontosak a végrehajtó funkció és a munkamemória számára, az androgén (Adler és mtsai. 1999; Kritzer 2000; Kritzer és mtsai. 2001; Kritzer 2003; Kritzer és mtsai. 2007), és ezek a folyamatok jelentősen hozzájárulhatnak a függőség sérülékenységéhez. Az ezekben az agyi funkciókban fellépő androgénhatások fontos szakadékot jelentenek az addiktív viselkedésű gonadális szteroid hatások ismeretében.

Gonadális szteroid hatások a dopamin rendszerek anatómiájára

Gonadális szteroid hormon hatások a dopamin rendszerek anatómiájára az emberekben és a nem humán primátusokban

A gonadális szteroidok befolyásolhatják a dopaminerg neuronok morfológiáját, valamint a kulcsfontosságú dopaminerg fehérjék expresszióját és a dopamin felszabadulás afferens szabályozását. Meggyőző bizonyíték volt arra, hogy a női főemlősök petefészekhiánya a dopamin sejtek számának állandó csökkenését okozza az érdemi nigrában, amit az ösztradiolcsere megelőzhet.Leranth és mtsai. 2000). A főemlősökben az ösztradiol és a progeszteron egyaránt növeli a dopaminerg neuronok terminális arborizációjának sűrűségét bizonyos területeken, beleértve a dorsalis striatum dorsolaterális (érzékszervi) területeit, valamint a frontális kéregeket (Kritzer és Kohama 1998; Kritzer és mtsai. 2003). Az ösztradiol funkcionális hatással van a majmok dopamin felszabadulására is: a parkinson-kórok ösztradioljának helyettesítése fokozhatja a dopamin felszabadulását még hosszabb ösztrogénhiányos időszak után is.Morissette és Di Paolo 2009).

Gonád szteroid hormon hatások a dopaminerg rendszer anatómiájára rágcsálókban

Számos tanulmány arra utal, hogy az ösztradiolnak trofikus szerepe van a dopaminerg neuronok fenntartásában, különösen a neurotoxikus sérülések hatására (Morissette és mtsai. 2008). Saját laboratóriumunk közelmúltbeli tanulmányai azt mutatták, hogy a női rágcsálóknak több dopaminerg neuronjuk van mind a nigra, mind a ventrális tegmentalis területen, és hogy az ösztradiol mind a patkányokban, mind az egerekben fenntartja a dopamin sejtek számát, elsősorban az ösztrogénreceptor béta hatására (Johnson 2009a). Vizsgálatainkban a herék szteroidok szerepét is jeleztük ebben a jelenségben, mivel a hím patkányok kasztrálása a dopaminerg neuronok számának váratlan növekedését eredményezte (Johnson 2009b). Bár más tanulmányok nem jelentettek ilyen különbséget (Dewing és mtsai. 2006; McArthur et al. 2007), az utóbbi tanulmányok nem alkalmaztak elfogulatlan sztereológiai számlálást, ami a területen a legszigorúbb szabvány. Ezek a különbségek a dopaminerg neuronok számában hozzájárulhatnak a dopaminerg funkciókban jelentkező eltérésekhez a gonadális szteroid hormonszintek manipulálása után. Meglepő módon nem számoltak be a dorsalis és ventrális striatum dopaminerg innervációjában a nemi különbségekről. Azonban a frontális kéreg dopaminerg beidegzését vizsgálták, és az androgén jelentősen hozzájárulhat ezen a területen. A Kritzer kimutatta, hogy az androgén csökkenti a terminális sűrűséget a rágcsálók kéregében (Adler és mtsai. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).

Az ösztradiol és a tesztoszteron szerény szabályozása erős szabályozása összhangban van a gonadális szteroid hormon receptorok dopaminerg neuronokban kifejezett expressziójával. A középső agyban a dopaminerg neuronok jelentős része expresszálja az androgénreceptorokat, míg a két fő ösztradiolreceptor (ERα és ERβ) mindössze egy kis része expresszálódik.Kritzer 1997; Creutz és Kritzer 2002; Creutz és Kritzer 2004; Kritzer és Creutz 2008). Ezek az anatómiai különbségek a dopaminerg funkcióra gyakorolt ​​hormonális hatások fontos potenciális közvetítői. Különösen fontosak lehetnek a fejlődési változások közvetítőjeként.

Ösztrogén, mint a szexuális különbségek közvetítője a függőségben

A dopaminerg funkció előmozdítása az ösztradiol előjében előidézte azt a hipotézist, hogy ez a hatás hozzájárul a nemi különbségekhez a gyógyszer önadagolásában emlős fajokon keresztül (Lynch és mtsai. 2002; Carroll és mtsai. 2004; Lynch 2006; Becker és Hu 2008). Ennek a megállapításnak a közössége tükrözi a motivációt a reproduktív állapothoz kötődő férfiak és nők esetében. A petefészek által előrehaladott dopaminerg neuronok szabályozása nem feltételezi, hogy a herék szteroidjait a férfiak bármikor megkereshetik (a dopaminerg rendszer használatával), míg a nők csak akkor keresnek szexuális partnereket, ha termékenyek (Becker és Taylor 2008) bár ez nem tükrözi a nemi viselkedés sajátosságait (Paredes és Agmo 2004).

A szexuális motiváció jól leírt csökkenése (egyéb hiányok mellett) a Parkinson-kórban és a nem megfelelő szexuális magatartás megjelenése a dopaminerg agonistákkal történő kezelés során arra utal, hogy a dopamin hozzájárul az ilyen viselkedéshez az embereknél (Meco et al. 2008). Azonban a specifikus gonadális szteroidok relatív hozzájárulása a fajspecifikus és az emberekkel végzett közelmúltbeli vizsgálatok azt mutatták, hogy a hypogonadism a férfiak és a nők szexuális működését is rontotta, de a tesztoszteron visszaállította a férfiak működését, de az ösztradiol nőknél nem.Czoty és mtsai. 2009). Továbbá, a doramin felszabadulásának vizsgálata az emberek hátsó és ventrális striatumában következetesen nemi különbségeket mutat. A dopamin felszabadulásáról két tanulmányt publikáltak az emberekben, akik a nemekkel összefüggő megállapításokkal ellentétesek: az egyik szerint a férfiaknál nagyobb volt a felszabadulás, a másik pedig nagyobb volt a nőknél (Munro és mtsai. 2006; Riccardi et al. 2006)

A gonadális szteroidok szabályozzák a szexuális motivációt a főemlősökben, bár a nem hormonális (szociális) jelek jelentős szerepet játszanak (Wallen és Zehr 2004). A nem emberi főemlősök koordinálják a szexuális viselkedést a menstruációs ciklus idejével (közepes ciklus), amely a magas termékenységhez kapcsolódik (Bonsall és mtsai. 1978). Továbbá a dopamin felszabadulását a főemlősökben a petefészek-szteroidok szabályozhatják, mivel a közelmúltban végzett PET-vizsgálat kimutatta, hogy a bazális DA-felszabadulás alacsonyabb lehet a lutealban, mint a nem-főemlősök follikuláris fázisában.Schmidt et al. 2009).

2 rész: serdülőkor és függőség

Serdülőkor, mint az emberi függőség kritikus fejlődési korszak

A serdülőkor a végső fejlődési korszak, amely jelzi a felnőttkorra való átmenetet (Spear 2000; Windle és mtsai. 2008). Ennek a felülvizsgálatnak az alkalmazásában a két értékelésben leírt korosztályokat fogjuk használni. Az emberekben az 10-25 évekből nagyjából az évekig terjed. Ez a korosztály nagyobb, mint a tipikusan megadott. A közelmúltbeli agyi képalkotó vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy az agy nem teljesen érett a húszas évek közepéig (Lenroot és Giedd 2006).

Az agy és a szomatikus fejlődés befejezése kölcsönhatásba lép a drámai kulturális és társadalmi változásokkal, amikor a gyerekek a családjuktól a társaikhoz irányítják befolyási szférájukat. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az agy szerkezete végső érlelésben van ebben az időszakban. A szürke anyag sűrűsége csökken, ami talán a myelin kompenzáló növekedését tükrözi, bár az egyes agyi régiók pályája változó (Isralowitz és Rawson 2006; Paus és mtsai. 2008; Giedd és mtsai. 2009) és a szinaptikus sűrűség lassan csökken a késői serdülőkorban, legalábbis nem főemlősökben (Bourgeois és mtsai. 1994).

Az agyi funkció a kritikus végső fejlődési szakaszokat is elvégzi, amikor a végrehajtó funkciók, mint például a késleltetett kielégítés (Casey és mtsai. 2000; Steinberg és mtsai. 2008; Astle és Scerif 2009) és a jutalom és az elrettentő ingerek feldolgozása végül a serdülőkor végén érettErnst et al. 2006; Ernst és Mueller 2008; Ernst és Fudge 2009). A dopaminerg rendszer és a viselkedést gátló kortikális áramkörök jutalmak feldolgozásának éretlensége különösen fontos a serdülőkorban a függőség sérülékenysége szempontjából. Emberi képalkotó vizsgálatok azt sugallják, hogy a serdülők érzékenyebbek lehetnek a jutalomra, kevésbé érzékenyek az averzív ingerekre, és kevésbé képesek gátolni a válaszokat, mert a frontális cortex áramkörök, amelyek szabályozzák a viselkedést, éretlenek a felnőttekhez képest (Csapatok és Boettiger 2009; Geier és Luna 2009). A serdülőkorban magas az impulzivitás és az érzéskeresés (Spear 2000; Steinberg és mtsai. 2008). Jelentős szakirodalom rámutat e viselkedési jellemzőkre vagy a kapcsolódó pszichológiai konstrukciókra, mint a „neurobehavioral disinhibition”, mint a kábítószer-függőség kialakulásának jelentős kockázati tényezői, különösen a serdülőkorban (Dawes et al. 2000; Crews és mtsai. 2007; Everitt et al. 2008; Perry és Carroll 2008; Csapatok és Boettiger 2009; Volkow és mtsai. 2009). Összességében elmondható, hogy a serdülők agyfejlődésének állapota több okból is megnehezítheti a kábítószerrel való visszaélés veszélyét: választhatnak a jutalmazó ingerekre, mint a felnőttekkel szemben támasztott ösztönző ingerek, viszonylag kedvezőtlen jövőbeni eredményeket kapnak, és az érzéskeresés és az impulzív. Számos kiváló értékelés található ezen a területen (Crews és mtsai. 2007; Brown és mtsai. 2008; Windle és mtsai. 2008).

Serdülőkort, mint a rágcsálók függőségének fejlődési korszakát

A rágcsálóknál a serdülőkor a PNNNXX-nél (25) a korai felnőttkorig terjed.Spear 2000). Ez az időkeret magában foglalja, de nem korlátozódik a nyilvánosságra. Az emberekhez hasonlóan az agy fejlődése az időkeret végéig folytatódik, és a PN60-et úgy kell tekinteni, mint a felnőtt agy működésének legkorábbi időpontját, és valószínű, hogy a legújabb fejlődő funkciók kissé lejárnak az önkényes levágás után.Rice és Barone 2000; McCutcheon és Marinelli 2009).

Bár a viselkedésfejlesztésről szóló irodalom kevésbé bőséges, ha figyelembe vesszük a megfelelő posztnatális korszakot, hasonló magatartás alakul ki a rágcsálókban és az emberekben a serdülőkorban. A rágcsálókban a kockázatvállalás és az érzéskeresés magas, mint az emberekben (Spear 2000; Laviola és mtsai. 2003). Egy kisebb, de kialakuló állati irodalom ugyanazt a dominanciát támasztja alá, hogy a serdülőkorban a függőséget okozó gyógyszerek túlérzékeny hatásai jutalmazzák (Laviola és mtsai. 2003; Schramm-Sapyta és mtsai. 2009). Ezeknek a folyamatoknak a közössége azt sugallja, hogy a rágcsálómodellek hasznos eszközt jelenthetnek a függőség kialakulásához szükséges agyi mechanizmusok feltárásához.

Összefoglalva elmondható, hogy a kábítószer-függőség kialakulásában kritikusan szerepet játszó magatartás gyorsan változik a serdülőkorban. A jutalom feldolgozásában részt vevő neurális áramkörök, valamint azok, amelyek a viselkedést gátló végrehajtó funkciókat vezérlik, a leginkább relevánsak a serdülők sérülékenysége szempontjából a függőség szempontjából, mivel a serdülők valószínűleg érzékenyebbek a megerősítésre, és kevésbé képesek a jövőbeni eredmények alapján a válaszok gátlására.

Függőséghez kapcsolódó viselkedés a serdülőkorban

Az állatmodellek lényeges betekintést nyújtanak a függőséggel kapcsolatos viselkedés megváltozásához a serdülőkorban, mivel az embereken végzett kísérleti tanulmányok etikailag megengedhetetlenek, és a naturalista tanulmányokat komolyan zavarják a társadalmi-gazdasági, környezeti és genetikai komplexitások, amelyek megkövetelik a jelen vizsgálat körén kívül eső elemzést. felülvizsgálat. Ezen vizsgálatok többségét rágcsálókon végezték; ezeket a vizsgálatokat az alábbiakban felül kell vizsgálni.

A függőséget okozó gyógyszerek jellemző viselkedési hatásai a serdülők érett korában változnak, és a változások általában egy adott viselkedésnél következetesek a gyógyszerek között. Az egyik kivétel lehet a mozgásszervi aktivitás, mivel a serdülőkorban a mozgásszervi válaszok változása valamivel drogspecifikus. Ezeket a tanulmányokat Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta és mtsai. 2009). Az amfetamin és a metamfetamin kevésbé stimulálja a mozgást a korai serdülőknél, mint a felnőtteknél, míg a kokain fokozott mozgása a korai serdülőkorban nagyobb, mint a felnőttkor. A vizsgált dózistól vagy fajtól függően a nikotin fejlődési szempontból specifikus módon csökkenti vagy növeli a mozgást. Az egerek nikotin-kezeléséből a mozgáscsökkenés csökken, és ez a csökkenés a serdülőknél kisebb (Lopez és mtsai. 2003). Patkányokban a nikotin növeli a mozgást, és a serdülők inkább inkább, mint kevésbé érzékenyek erre a hatásra (Faraday és mtsai. 2001).

A mozgásszervi szenzibilizáció, amelyről úgy gondolják, hogy a korai addiktív gyógyszer-expozíció során neuroplasztikus eseményeket tükröz, fokozatosan növekszik a serdülőkorban az amfetamin, kokain vagy metilfenidát kezelés után: a szenzibilizáció alacsony, ha a kezelést a perinatális periódus alatt kezdik el, a serdülőkorban erősebb lesz, de nagyobb a felnőttkorban, mint a serdülőkorban (Kolta és mtsai. 1990; McDougall és mtsai. 1994; Ujike et al. 1995; Bowman és mtsai. 1997; Laviola és mtsai. 1999; Tirelli és mtsai. 2003; Frantz és mtsai. 2007). Az egyik kivétel lehet az egyszeri hatóanyag-expozíció utáni szenzibilizáció, mivel laboratóriumunk fokozott egyszeri dózisú szenzibilizációt figyelt meg a serdülőknél a felnőtteknél (Caster és mtsai. 2007). A nikotinszenzitizáció a serdülő patkányok kezelésénél kisebb, mint a felnőtt patkányok hasonló kezelése után, bár a kokainra és az amfetaminra gyakorolt ​​keresztérzékenység nagyobb volt a serdülőknél, mint a felnőtt férfiaknál.Collins és Izenwasser 2004; Collins és mtsai. 2004; Cruz és mtsai. 2005; McQuown és mtsai. 2009).

A CPP a legtöbb addiktív gyógyszert, beleértve a nikotint, a kokainot és az amfetamint, fokozza a serdülőkorban (Vastola és mtsai. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich és mtsai. 2006; Kota et al. 2007; Torres és mtsai. 2008; Brenhouse és Andersen 2008a; Schramm-Sapyta és mtsai. 2009; Shram és Le 2009; Zakharova et al. 2009) bár a kokain és az amfetamin esetében is megállapították egymásnak ellentmondó \ tAdriani és Laviola 2003; Tirelli és mtsai. 2003; Schramm-Sapyta és mtsai. 2004). A patkányokban és egerekben az etanol CPP-re nézve ellentmondó adatok állnak rendelkezésre.Philpot és mtsai. 2003; Dickinson és mtsai. 2009) és a kannabinoid agonista WIN5512-2 alacsonyabb dózisban CPP-t okoz felnőttkorban, mint a serdülőkor patkányokon (Pandolfo et al. 2009). Összességében elmondható, hogy a CPP-t a serdülőknél fokozzák a felnőtteknél, míg a szenzibilizáció kisebb a pszichostimulánsokkal ismételten kezelt állatoknál, mint a felnőtteknél. Ezek az eltérő eredmények azt sugallják, hogy a serdülők mind az addiktív gyógyszerek megerősítő, mind a neuroplasztikus hatásait tapasztalják, de az utóbbi a felnőttekhez képest csökkenhet, míg az előbbi túlzott. A legtöbb addiktív hatóanyag fokozott megerősítő hatása a serdülő rágcsálókban összhangban van a fentiekben felsorolt ​​jutalmakra adott megnövekedett válaszokkal, amelyeket mind az emberekben, mind a rágcsálókban figyeltek meg.

A kábítószerek függőségi felelősségének értékelésére vonatkozó szabvány az önigazgatás. Az állatkísérletek, amelyekben a serdülőkorban és felnőttkorban kezdődő önadagolást hasonlították össze, következetes eredményeket találtak néhány gyógyszer esetében, de ellentmondásos eredményeket találtak más gyógyszerek esetében. Általában az etanol önadagolásának megszerzése következetesen gyorsabb a serdülőknél (Bell és mtsai. 2003; Brunell és Spear 2005; Doremus et al. 2005; Bell és mtsai. 2006; Vetter és mtsai. 2007). A nikotin önadagolásának gyorsabb megszerzését jelentették a serdülőknél, mint azoknál az állatoknál, akik felnőttekként önadagolnak (Chen és mtsai. 2007; Levin és mtsai. 2007) és serdülők, de nem felnőtt egerek önkéntesen nikotintartalmú oldatokat \ tAdriani et al. 2002). Ugyanakkor a serdülők önmagukban kevesebb nikotint adnak be, mint a felnőttek, igényes megerősítési ütemterveknél, és gyorsabb kihalást mutatnak, és kevesebb relapszust mutatnak, mint a felnőtteknél.Shram és mtsai. 2008; Shram és mtsai. 2008). Ezeknek a nikotin önadagolásnak a serdülőkben és felnőttekben történő jelentésekben ezeknek az ellentmondásoknak egy része tükrözi a jutalom és a visszavonás viszonylagos jelentőségét a különböző korosztályokban. Míg a serdülők inkább érzékenyek a nikotin jutalmazó hatásaira (lásd fent), hajlamosak a kevésbé kifejezett függőségre (O'Dell et al. 2004; O'Dell et al. 2006; Wilmouth és Spear 2006; O'Dell et al. 2007; Shram és mtsai. 2008). Végül a kokain önadagolásával kapcsolatos megállapítások a leginkább kétesek voltak. Bár az önadagolás gyorsabb megszerzése legalább az alacsony szacharintartalmú állatok esetében megfigyelhető (Perry és mtsai. 2007), számos más tanulmány kimutatta, hogy a stabil önadagolás nem különbözik attól függően, hogy az önadagolás a serdülőkorban vagy felnőttkorban kezdődik-e.Frantz és mtsai. 2007; Kantak et al. 2007; Kerstetter és Kantak 2007; Li és Frantz 2009). A legtöbb ilyen vizsgálatban hagyományos rögzített arányú menetrendeket alkalmaznak, amelyek nem vizsgálják meg a kényszer és az eszkaláció kulcsátmeneteit, amelyeket az eszkalációs sémák tesztelnek (Vanderschuren és Everitt 2004). Általánosságban elmondható, hogy az irodalom azt sugallja, hogy a serdülők érzékenyebbek lehetnek a kábítószerek erősítő hatásaira, de még nem állnak rendelkezésre adatok annak megállapítására, hogy a serdülők a felnőtteknél gyorsabban használják-e a felhasználást és a kényszeres használat felé.

A koraszülött dopaminerg funkció érése a serdülőkorban

A dopaminerg neuronok fontos szerepe a szexuális és kábítószer-megerősítésben, valamint a szexuális motivációt kiváltó fontos pubertális események azt sugallják, hogy a dopaminerg neuronok fejlődési változásai a pubertás idején kulcsfontosságú események lehetnek a kábítószerrel való visszaélés szempontjából. A fent említett tanulmányok arra utalnak, hogy a dopaminerg neuronok aktiválása a megerősítéssel, beleértve a gyógyszereket is, nagyobb lehet a serdülőkorban, mint a felnőtteknél. A következő részben áttekintjük, hogy mi ismert a dopaminerg neuronok ontogénjéről, és új adatokat szolgáltat a nemi különbségek kialakulásáról a dopaminerg funkcióban.

Az elülső dopaminerg funkció érése az emberekben

Hasonlóan alakulnak ki az emberi főemlős és emberi dopaminerg rendszerek. A frontális kéreg dopamin-tartalma, a tirozin-hidroxiláz és a dopaminerg innerváció anatómiai mérése csak a serdülőkor előtti csúcsra emelkedik, és nem emberi főemlősökbe esik (Goldman-Rakic ​​és Brown 1982; Rosenberg és Lewis 1994; Rosenberg és Lewis 1995; Erickson és mtsai. 1998). A striatális dopamin-tartalom az emberben serdülőkorban növekszik (Haycock és mtsai. 2003) bár más szinaptikus markerek, köztük a tirozin-hidroxiláz, a vezikuláris transzporter (VMAT2) és a plazma membrán transzporter (DAT) csúcsa csak a serdülőkor elején (Meng és mtsai. 1999; Haycock és mtsai. 2003).

Bár a dopaminerg transzmisszió összes neurokémiai „gépe” a születés után hamarosan jelen van, a dopaminerg funkció számos mutatója jelentősen változik a serdülőkorban. Sok index eléri a csúcsszintű expressziót a késői serdülőkorban vagy a korai felnőttkorban, majd a felnőttek szintjére csökken. A posztszinaptikus receptorok változásait a legmélyebben ismertették. A D1 és a D2 receptorok túlzott expressziója a fejlődés korai szakaszában és azt követően csökken a serdülőkorban számos vizsgálatban jelentettek (Meng és mtsai. 1999; Seeman 1999). Egy nemrégiben végzett, emberben végzett vizsgálat azt mutatja, hogy a korai serdülőkorban a preszinaptikus markerek hasonló \ tHaycock és mtsai. 2003).

A rágcsálókban az elülső dopaminerg funkció érése

A rágcsálókban az őssejtet beidegző dopaminerg neuronok ontogénje meglehetősen hasonlít a fentiekben nem emberi főemlősökre és emberre vonatkozó jelentéssel. A patkányokban a doraminerg neuronok, amelyek végül a dorsalis és a ventrális striatumot és a frontális kéreget idegzik be, végső osztáson megy keresztül a terhesség közepén (Lauder és Bloom 1974). A dopaminerg neuronok molekuláris markereit szignifikáns szinteken fejezik ki a születés előtt, de a dopamin innerváció robbanásszerű növekedése a patkány születése után születik meg. A PN5-től a PN40-ig terjedő, a dopamin tartalmú markerek, a tirozin-hidroxiláz, a D1 és a D2 receptorok és a dopamin transzporter szignifikánsan növekednek a striatumban, n. accumbens és frontális kéreg (Coyle és Axelrod 1972; Porcher és Heller 1972; Nomura és mtsai. 1976; Kirksey és Slotkin 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard és mtsai. 1989; Broaddus és Bennett 1990; Broaddus és Bennett 1990; Rao et al. 1991; Coulter és mtsai. 1997; Tarazi és mtsai. 1999). Mindezen dopaminerg markerek drámai emelkedése két-három héttel a szülés után, közvetlenül a serdülőkor előtt, de az érlelés legalább PN60-ig folytatódik. A patkány frontális cortex-beidegzése kissé elmarad a több caudalis régiók mögött, szinte minden dopaminerg beidegzés után postnatálisan érkezik, és a PN60 (felnőttek) szintjét érik el.Kalsbeek et al. 1988).

A rágcsálókban lévő dopamin receptorok emelkedését követik, majd ezt követően az embereknél jelentkező metszést követik.Huttenlocher 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard és mtsai. 1989; Teicher és mtsai. 1995; Montague et al. 1999; Tarazi és mtsai. 1999; Andersen és mtsai. 2000; Tarazi és Baldessarini 2000; Andersen és mtsai. 2002). Habár a preszinaptikus markerek markáns metszése nem volt megfigyelhető egy patkány vizsgálatban, amely szűk ablakokat használt (Tarazi és mtsai. 1998), az ezekben a vizsgálatokban használt radioligand (GBR12935) más módon kapcsolódik a DAT-hez, mint a WIN 35,428, egy radioligandum, amely jobb korrelációt mutat a kötés és a felvétel gátlása között (Xu et al. 1995). Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy a kritikus kapcsolatok metszése a elválasztástól a felnőttkorig szerepet játszhat a viselkedési változásokban.

Az extracelluláris dopamin-szintek párhuzamosak a serdülőkorban bekövetkezett beáramlási sűrűség jelentett növekedésével. A feszültségméréssel vagy mikrodialízissel mért bázis extracelluláris dopaminszintek a serdülőkorban alacsonyabbak, mint a felnőttkorban (Gazzara et al. 1986; Stamford 1989; Andersen és Gazzara 1993; Laviola és mtsai. 2001).

Forebrain dopaminerg neuronok aktivitása serdülőkorban

Az előző leírás azt a benyomást kelti, hogy a korai serdülőkorban a koraszülöttek dopaminerg beidegzése hiányos, a későbbi serdülőkorban teljesen működőképessé válik, majd néhány „metszés” után az állatok teljesen felnőttekké válnak. A dopaminerg neuronok aktivitása azonban arra utal, hogy ezek a neuronok rendkívül aktívak ebben az időkeretben. A funkcionális vizsgálatok azt mutatják, hogy a dopaminerg neuronok közel felnőttkori szintet érnek el a korai serdülőkorban, körülbelül a stimuláns által kiváltott viselkedési aktivációs csúcsok idején. A dopaminerg neuronok felnőttkori tüzelési mintákat érnek el, beleértve az autoreceptor funkciót és a tüzelési mintázatot közvetlenül a serdülőkor előtt vagy alatt (Pitts és mtsai. 1990; Tepper és mtsai. 1990; Lin és Walters 1994; Wang és Pitts 1995; Marinelli és mtsai. 2006; McCutcheon és Marinelli 2009). A mikrodialízis és a neurotranszmitterek forgalmi tanulmányai kimutatták, hogy az axonátranszfer, a gamma-hidroxi-butirát és a pszichomotoros stimulánsok a választás előtt jól aktiválhatják a dopaminerg neuronokat.Erinoff és Heller 1978; Cheronis és mtsai. 1979). A dopamin sejttüzelés egyegységes vizsgálata azt mutatja, hogy a serdülőkorban nagyobb az égési sebesség, talán azért, mert az autoreceptor gátlása kevésbé korlátozott (Marinelli és mtsai. 2006). Laboratóriumunk kimutatta, hogy a kokain által kiváltott dopamin túlcsordulás nagyobb a dorsalis striatumban a serdülőknél, mint a felnőtt patkányok, annak ellenére, hogy a maximális dopamin felszabadulás (ami terminálboltokat tükröz) lényegesen kisebb (Walker és Kuhn 2008). A HVA / DA arány hagyományos forgalmi mérete szintén szignifikánsan magasabb a serdülőknél, mint a felnőtt patkányoknál ábra 1). Hasonló eredményeket jelentettek egy olyan vizsgálatban is, amely az 18, az 30 és az 110 napi \ tTeicher és mtsai. 1993). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a dopaminerg idegsejtek, amelyek a függőség előtérbe eső elülső célokra irányulnak, nem rendelkeznek teljes, felnőtt felnőttkori szinttel, de ha bármi jobban reagál a neuronális bemenetekre.

ábra 1  

HVA: DA arány a háti striatumban serdülőkorban hím patkányokban. N = 10-12 / csoport. Az ANOVA az életkor jelentős hatására P <.01 értéket mutat. A patkányokat leöltük, az agyrégiókat lefagyasztottuk, a DA-t és a metabolitokat HPLC-vel értékeltük.

A korai serdülőkorban a dopaminerg neuronok fokozott aktiválása nem terjedhet ki az agykérget beidegző dopaminerg neuronokra. A patkány agyszeletekkel végzett elegáns vizsgálatok azt mutatták, hogy mind a D1 excitációs, mind a D2 gátló hatásai az interneuron funkcióra nem voltak jelen a kortexben a fent leírt fejlődési fázisban.Tseng és O'Donnell 2005; Tseng és O'Donnell 2007). Ezek a vizsgálatok azonban eltérő modellrendszert alkalmaztak, és a hasonló végpontokat nem vizsgálták a serdülőkorban a háti vagy a ventrális striatumban. Lehetséges, hogy a kortikális dopaminerg bevitel kissé eltérő ütemben érhető el, mint a striatális bemenetek.

3 rész: Szex, gonád szteroidok és függőség serdülőkorban

A szexuális különbségek kialakulása az emberek által az addiktív gyógyszerek alkalmazásában

A nemi különbségek a kábítószer-használatban az embereknél a serdülőkorban jelentkeznek. Mindazonáltal a nők társadalmi szerepének megváltozása által befolyásolt generációs kohorsz hatások és egyéb tényezők erősen befolyásolják ezeket az eredményeket. A fiúk és lányok szinte kiegyenlítették a kábítószer-használat megindítását (Johnston és mtsai. 2007; NHSDUH 2007). A fiatal serdülő nők ugyanolyan valószínűséggel alkoholt fogyasztanak, használják a marihuánát és más tiltott drogokat, és többszörös gyógyszereket használnak fiatal serdülőként (Johnston és mtsai. 2007; NHSDUH 2007; Palmer és mtsai. 2009). A dohány, az alkohol, a marihuána és más illegális szerek használata a serdülőkorban lineárisan nő a párok és férfiak között. A szignifikáns különbségek a serdülőkorban jelentkeznek, amikor a férfiak valamivel nagyobb valószínűséggel alkoholfüggőek és nőstények dohányoznak (Young és mtsai. 2002; Cropsey és mtsai. 2008). Más, idősebb tinédzserekre kiterjedő tanulmányok azt mutatják, hogy a férfiak marihuánát és más tiltott drogokat használnak, meghaladják a nőkét (Terry-McElrath et al. 2008) bár a kohorszok változóak, és egyes tanulmányokban a „kemény” gyógyszerek, például a heroin és a kokain használata a serdülőknél és a nőknél is összehasonlítható (Gerra és mtsai. 2004). Általánosságban elmondható, hogy a kábítószer-használat két jelentős nemi különbsége (a férfiak gyakoribb drogfogyasztása és a nőktől való visszaélés „teleszkópja”) a serdülőkor végén jelenik meg.Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour et al. 2006).

A pubertás mint a serdülőkorban való függőség befolyásolása?

A serdülőkor, mint a serdülők agyfejlődésének kritikus aspektusa

A serdülőkort a serdülők agyi fejlődésére helyezik el, és hozzájárul. Az állati modellek annyira illeszkednek az emberekkel végzett vizsgálatokhoz, hogy ezeket a részeket együtt tárgyaljuk ebben a részben. Az emberekben a pubertás fejlődése az élet etnikai hátterétől, kultúrájától és egészségétől függően széles korosztályban fordul elő, de a fejlett világban a lányok általában felnőttkori ösztradiol- és progeszteronszinteket érnek el 14-15 (ha menstruáláskor) és fiúk. a felnőtt tesztoszteronszintek elérése egy évvel később, 16-17 kor szerint (Styne és Grumbach 2008). Hasonlóképpen, a rágcsálókban a nőstényeknek a ciklikus gonadális szteroid hormon szintje van a PN35 utáni születésnap után, amikor először észlelnek, míg a férfiak a PN25-ról a PN60-ig terjedő tesztoszteron növekedést mutatnak. Ebben a korban a pubertás általában mindkét nemnél teljes és az állatok reproduktív érettségűek (Lee és mtsai. 1975; Korenbrot és mtsai. 1977; Ojeda és mtsai. 1980; Ojeda és mtsai. 1986).

A gonadális szteroidok mind az aktivációs, mind a szervezeti hatásai jelentősen hozzájárulnak az agy szerkezetének és működésének változásához a pubertás idején. A pubertás idején mind a férfiak, mind a nők a reproduktív hormonok felnőtt szintjeit érik el, amelyek ezután folyamatosan szabályozzák célpontjukat: ez a folyamat biztosítja az agyi szteroidok aktivációs hatásait, amelyek folyamatos és reverzibilis módon szabályozzák az agy működését. Azonban egyre inkább elismerik, hogy a nemi szteroidok emelkedése a serdülőkorban a férfiak és a nők körében is hozzájárul az agy szexuális differenciálódásának befejezéséhez, az irreverzibilis folyamatok kiváltásával - a nemi szteroidok szervezeti hatásai (Cooke és mtsai. 1998; Becker és mtsai. 2005; Schulz és mtsai. 2009).

A serdülőkorban megjelenő agyi struktúrában a szexuális dimorfizmusokat szintén befolyásolják a gonadális szteroidok. Valójában az emberi agyi struktúra a születéskor is szexuálisan dimorfikus.Gilmore és mtsai. 2007) és a serdülőkorban az agyi szerkezet változásainak változása a lányok és a fiúk között jóval a pubertás előtt változik. Lányok elérik a csúcs szürkeanyag-sűrűséget 1-2 évvel a fiúk előtt (Giedd és mtsai. 2006). Ezt a pályát tovább befolyásolja a pubertálási szakasz (De Bellis és mtsai. 2001). Egyes agyi struktúrák, beleértve az amygdala és a hippocampus változását, tükrözik a pubertás fejlődésének stádiumát és a szürkeáramú változások függenek a cirkuláló ösztradioltól a lányokban és a tesztoszteronban a fiúkban (Peper és mtsai. 2009). A rágcsálók agyi struktúráiban a szexuális dimorfizmusokat jól leírták, és jóval túlmutatnak a jelen felülvizsgálat körén. Számos kiváló értékelés létezik (MacLusky és Naftolin 1981; Cooke és mtsai. 1998; Morris és mtsai. 2004; Ahmed és mtsai. 2008).

Pubertás és viselkedési változás a serdülőkorban

A nemi hormonok fokozott szekréciója a pubertás idején hozzájárul a viselkedés éréséhez, valamint az agy szerkezetéhez és működéséhez. A nőknél az estradiol és a progeszteron pubertális növekedése szükséges a női viselkedés teljes komplementer megjelenéséhez, a férfiaknál mind a tesztoszteron, mind a tesztoszteron aromatizációjából képződő ösztradiol hozzájárul az aktiváló és szervezeti hatásokhoz. Számos közelmúltbeli áttekintést tettek közzé arról, hogy a gonadális szteroidok hogyan járulnak hozzá a reproduktív funkció kialakulásához és a nemi viselkedéshez a pubertás során.Romeo et al. 2002; Romeo 2003; Sisk és mtsai. 2003; Sisk és Zehr 2005; Schulz és Sisk 2006). A petesejtek és a petefészek szteroidok lehetővé teszik a szexuálisan megfelelő társadalmi viselkedés, agresszió és szülői viselkedés, valamint a reproduktív viselkedés kialakulását. Miközben ezeknek az adatoknak a többségét egerekben, patkányokban és hörcsögökben gyűjtötték, hasonló eredményeket jelentettek olyan embereknél, akiknél előzetes pubertás tapasztalható (Sisk és Zehr 2005).

A nemek közötti eltérések a viselkedésben, amelyek relevánsak a függőség szempontjából, szintén megjelennek a pubertás idején (Windle és mtsai. 2008). A szenzációkeresést magasabb arányban fejezik ki, és gyakran a férfiak kábítószerrel való visszaélésekor erősebbek, mint a nők (Butkovic és Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). Az érzéskeresés a fiúk és a lányok közepén és késői pubertásánál a legmagasabb a korábbi korszakban (hasonló korú gyermekeknél).Quevedo és mtsai. 2009). Továbbá a pubertális hormonszintek hozzájárulnak ezekhez az eseményekhez. A tesztoszteron pozitívan korrelált az érzékelési kereséssel mindkét felnőtt férfiban (Coccaro és mtsai. 2007) és serdülőkorok (Martin és mtsai. 2004), míg a magas ösztradiol alacsonyabb érzékenységi fokozattal társul (Balada és mtsai. 1993) bár a pubertális változásokról nem számoltak be. Végül a pubertás idején a tesztoszteron szintje pozitívan korrelál a szenzációs kereséssel és az egyidejű kábítószer-használatsal (Martin és mtsai. 2002) Bár valószínű, hogy mind a férfiak, mind a nők hormonális eseményei hozzájárulnak a szexuális különbségek kialakulásához a függőség-kritikus viselkedésben, a kritikus fejlődési eseményekre gyakorolt ​​pubertális hatások vizsgálata már a gyerekcipőben jár.

A szexuális különbségek kialakulása az addiktív gyógyszerek cselekvésében

A fentiekben ismertetett ösztradiol dopaminerg funkciójának jól megalapozott stimulációja arra utal, hogy az ösztradiol emelkedése az ösztradiás ciklikusság kialakulása során megnöveli a dopamin felszabadulását és az addiktív gyógyszerekre adott viselkedési választ. Tény, hogy a többszörös függőséggel kapcsolatos viselkedések nemi különbségei a rágcsálók serdülőkorában és a létező prímadatok nagyon kis számában jelennek meg. A felmerülő bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy mind a petefészek-, mind a herékszteroidok hozzájárulhatnak ezekhez a változásokhoz.

Laboratóriumunk kimutatta, hogy a fiatal serdülőkorú patkányok nagyobb kokainstimulációt, a dorsalis striatumban lévő downstream jelátviteli utak aktiválódását mutatják (a c-fos aktiválással mérve), és a mozgáskorlátozás nagyobb mértékű egyszeri dózisú érzékenységét, mint a felnőtteknél.Caster és mtsai. 2005; Caster és mtsai. 2007). A serdülők és a felnőtt férfiak és nők esetében a kokain által kiváltott mozgás összehasonlítása azt mutatta, hogy a serdülő férfiak és nők hasonlóan reagálnak a kokainra, és hogy a kokain által kiváltott mozgásban a nemi különbség a serdülőkorban jelentkezik. A nemi különbség részben tükrözi a férfiaknál a kokain által stimulált aktivitás csökkenését, valamint a nőknél a kokain által stimulált mozgás növekedését (Parylak és mtsai. 2008). A metilfenidátra adott lokomotoros válasz hasonló fejlődési változásról számoltak be: míg a férfi és női serdülők hasonló mozgásszervi stimulációt mutattak, a metilfenidát szignifikánsan nagyobb mozgásszervi aktivitást váltott ki a felnőtt nőknél, mint a férfiaknál.Wooters et al. 2006). A morfin által kiváltott mozgásszervi ingerlés némileg eltérő mintázatot mutatott: a serdülő férfiak nagyobb mozgásszervi ingerlést mutattak, mint a felnőtt férfiak, de a serdülők és a felnőttek egyenértékűek voltak a felnőtt férfiakkal - nemi különbség volt a serdülőkorban, de nem felnőttkorban (White és mtsai. 2008). A hím egerek nagyobb érzékenysége a nikotin mozgásának gátlására a nőstényeknél a serdülőkor után (Lopez és mtsai. 2003) Végül az etanol alacsony dózisával összefüggő mozgásszervi stimuláció nő, amikor a serdülők majmok felnőttekké válnak.Schwandt et al. 2007).

A serdülőkorban a szenzitizációban tapasztalható nemi különbségek is megjelennek. A nikotin és a pszichostimulánsok közötti keresztérzékenység a kokain és az amfetamin között nagyobb a hímnél, mint a nőstény serdülő patkányokon (Collins és Izenwasser 2004; Collins és mtsai. 2004). Az állatoknál az etanol-szenzibilizáció nemi különbségeit hasonlóan jelentették felnőtt, de nem serdülőkorú egerekben, ami arra utal, hogy ezek a különbségek a pubertás idején jelentkeznek (Itzhak és Anderson 2008). A serdülőkorban jelentették az etanol által indukált mozgásszervi szenzitizációt a nőstényben, de nem férfi nem főemlősökben.Schwandt et al. 2008).

A serdülőkorban is megfigyelhető a szexuális különbségek az addiktív gyógyszerek erősítő hatásaiban. A nőstények nagyobb érzékenysége a kokain-CPP-re a serdülőkorban jelentkezik (Zakharova et al. 2009). A felnőtt, de nem serdülő nőstény egerek nagyobb CPP-t tapasztalnak a kokainhoz képest, mint az életkorú férfiak (Balda és mtsai. 2009). Az egyik vizsgálatban nem mutattak szexuális különbséget sem morfin-, sem kokain-CPP-ben, amikor összehasonlították a serdülők és felnőttek patkányait, de a kísérleti alanyok száma elég kicsi volt, hogy nem valószínű, hogy ilyen különbséget észlelne, kivéve, ha ez rendkívül nagy volt (Campbell és mtsai. 2000).

A serdülőkor során sok függőséget okozó kábítószer önkiszolgálásában tapasztalható nemek közötti különbségek jelennek meg. Kimutattuk, hogy a felnőtt, de nem prepubertális nőstény patkányok több kokainot fogyasztanak, és két laboratórium jelentette, hogy a serdülőkorban a kokain önműködő beadása gyorsabb (Perry és mtsai. 2007; Carroll és mtsai. 2008; Lynch 2008; Walker és mtsai. 2009). Míg mindkét serdülő férfi és nőstény patkány gyorsabban szerez be nikotint, mint a felnőttek, az önadagolás szintje valóban férfiakba esik, amikor felnőttkorukba kerülnek, míg a nőstények fenntartják a bevitel szintjét (Levin és mtsai. 2003; Levin és mtsai. 2007). A nőstények és a férfiak a nikotin önmagukban történő adagolását a serdülőkor korai szakaszában, a serdülőkorúak korai szakaszában, de a serdülőkor végén a nikotin több nikotinnal kezeli, mint a férfiaknál.Lynch 2009). Végül a serdülő egerek önmagukban kevesebb adag oxikodont adtak be, mint a felnőttek, de ezt az eredményt az oxikodon dopaminerg neurotranszmitterre gyakorolt ​​hatására gyakorolt ​​nagyobb érzékenységként értelmezték, mivel a dopamin túlzott növekedését mutatták a ventrális striatumban az önadagolás végén (Zhang és mtsai. 2009).

Mind a rágcsálókban, mind a nem főemlősökben beszámoltak az alkoholfogyasztáson belüli nemi különbségek kialakulásáról, bár a faji különbségek a fajoktól függenek. A nőstény patkányok több alkoholt fogyasztanak, mint a patkányok, és ez a nemi különbség a serdülőkorban jelentkezik (Lancaster és Spiegel 1992; Lancaster et al. 1996). Az egyik főemlős vizsgálat azt mutatja, hogy a férfiak és a nők azonos mennyiségű etanolt fogyasztottak ezekben a vizsgálatokban (Schwandt et al. 2008).

Az amfetaminra adott válaszok fejlődési változásai eltérnek a többi vizsgált hatóanyagtól, ezért ezeket külön-külön ismertetjük. Mind a férfi, mind a női serdülő patkányok az amfetamin önbevitelét gyorsabban szerezték be, mint a felnőtteket, egy Shabazi-vizsgálatbanShahbazi és mtsai. 2008). Ebben a vizsgálatban a serdülő férfiak progresszív arányú ütemben kevesebb amfetamint vettek fel, mint a felnőtt férfiak, míg a fiatal felnőtt nők többet vettek, mint az idősebb felnőtt nők. Egy másik vizsgálatban a serdülő nőknél nagyobb volt az érzékenység az amfetaminra, mint bármelyik korú felnőtt nők vagy férfiak, de ebben a vizsgálatban sem az amfetamin által kiváltott mozgásban, sem a CPP-ben nem figyeltek meg nemi különbségeket, amelyek eltérnek az irodalomtól.Mathews és McCormick 2007). Az amfetamin önadagolásában a nemek közötti különbségek értelmezésének egyik fontos meggyőződése, hogy az amfetamin metabolizmusát a tesztoszteron fokozza, és így valószínűleg változik a serdülőkorban (Meyer és Lytle 1978; Becker és mtsai. 1982; Milesi-Halle és mtsai. 2005).

Néhány figyelemreméltó hiányosság tapasztalható a nemek közötti különbségekről a serdülők állatokban az addiktív gyógyszerek hatásaiban. Kevés információ áll rendelkezésre a kannabinoidok erősítő hatásairól. A Higuera-Matas vizsgálta a PN1-55,940 CB28 agonistájával rendelkező hím és nőstény patkányok felnőttkori következményeit, és kimutatta, hogy a nőstények fokozott kokain-önadagolást mutattak (Higuera-Matas és mtsai. 2008; Higuera-Matas és mtsai. 2009). Wiley és munkatársai hasonlították össze a THC akut hatását a kannabinoid tetrádra: a katalepszia, a hypolocomotion, a fájdalomcsillapítás és a hipotermia, valamint a megismételt THC után tolerancia és szenzibilizáció. Megállapították, hogy a női serdülők kevésbé voltak érzékenyek, mint a felnőtteknél a katalepszia, az antinocicepció és a hipotermia, és kevésbé toleráltak, míg a serdülő férfiak érzékenyebbek voltak a mozgásgátlásra, mint a felnőtt férfiak (Wiley és mtsai. 2007). A legfontosabb, hogy nincsenek tanulmányok a függőséget okozó gyógyszerek hatásának változásaira serdülőkorban nem főemlősökben, kivéve a két etanolra vonatkozó jelentést.

Gonadális szteroid szerep a nemi különbségek kialakulásában az addiktív gyógyszerek hatásában serdülőkorban

A reproduktív és nem reproduktív viselkedés szexuális differenciálódásának tanulmányozása kimutatta, hogy a pubertás egy második „kritikus időszak”, amelyben a gonadális szteroidok szervezeti hatásai visszafordíthatatlan hatást gyakorolnak a szexuálisan dimorfos agyi struktúrákra és funkcióra (lásd fent). A nemi szteroidok aktivációs hatásai a pubertás idején is megkezdődnek, így mindkét folyamat hozzájárulhat a szexuális dimorfizmusok kialakulásához a serdülőkorban a függőséggel szemben. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a korai fejlődési ablak közvetlenül a születés előtt és után hozzájárul a gonadális szteroidok addiktív gyógyszerek hatására gyakorolt ​​szervezeti hatásához.

A viselkedési vizsgálatok alátámasztják a petefészek- és herékszteroidok szerepét az addiktív gyógyszerekre adott viselkedési válasz szexuális differenciálásában, de a szervezeti és aktivációs hatások relatív hozzájárulása messze nem egyértelmű. Számos tanulmány támogatja a gonadális szteroidok szervezeti hatásainak szerepét az addiktív gyógyszerek hatására. A nőstény patkány kölykök petefészekének ovulektómia vagy masculinizációja androgén kezeléssel közvetlenül a születés után megakadályozta a nőstények fokozott válaszainak megjelenését az amfetamin mozdonyos stimuláló hatására (Forgie és Stewart 1993; Forgie és Stewart 1994). A gyenge ösztrogén-biszfenol egyetlen vizsgálata kimutatta, hogy még a terhességi expozíció befolyásolhatja a dopaminerg neuronok ontogenitását, mivel a benfenol expozíció a prenatális napokban az 11-18 elnyomta az amfetamin által kiváltott CPP-t a női utódokban (Laviola és mtsai. 2005).

Laboratóriumunk közelmúltbeli tanulmányai azt sugallják, hogy a pubertás további ablakot jelenthet, amelynek során a gonadális szteroidok szervezeti hatása befolyásolja az addiktív gyógyszerek hatásait. Egy tanulmánysorozatban összehasonlítottuk a pubertás előtti és utáni ovariectomia vagy kasztrálás hatásait. Ovariektómia felnőttkorban vagy a pubertás előtt elnyomta a kokain által stimulált mozgást. Azonban a pre-, nem postpubertális kasztrálás jelentősen megnövelte a férfiaknál a kokain által stimulált mozgást (Kuhn és mtsai. 2001; Walker és mtsai. 2001; Parylak és mtsai. 2008). A pubertás előtti műtétet PN25-en végeztük, a szteroid hormon hatások agyi szervezetre gyakorolt ​​jól ismert perinatális érzékeny periódusát követően. Ezek az adatok egyaránt támogatták a petefészekhormonok szerepét a nőkben, de azt is javasolják, hogy az androgén korábban fel nem ismert szervezeti hatása hozzájárult a kokain által stimulált viselkedés normális fejlődési hanyatlásához. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a gonadális szteroidok növelik a nők függőséggel kapcsolatos viselkedését, és serdülőkorban elnyomják őket.

A nemi különbségek kialakulása a dopaminerg funkcióban serdülőkorban

A fent leírt viselkedési vizsgálatok azt mutatják, hogy a mozgásszervi aktiváció, a gyógyszerrel kapcsolatos megerősítés és a gyógyszer önadagolása szexuálisan dimorfikus a rágcsálókban a serdülőkorban. Tekintettel a dopaminerg neuronok gyógyszerindukált aktiválásának bizonyított jelentőségére ezekben a nemi különbségekben, logikus azt javasolni, hogy a dopaminerg funkció szexuális differenciálása közvetítse ezeket a hatásokat.

A rágcsálókban a dopaminerg előrejelzések anatómiájában előforduló nemi különbségek elődlegesen előfordulnak. Ovtsharoff (Ovtscharoff és mtsai. 1992) kimutatta, hogy a nőstényeknél a caudatában a dopaminerg rostok beoltásának nagyobb sűrűsége van. Továbbá azt javasoljuk, hogy a genetikai nem a keringő hormonszintek befolyásolják a dopaminerg neuronokat a női rágcsáló agyban (Beyer és mtsai. 1991; Kolbinger és mtsai. 1991). Az a bizonyíték, hogy a herék meghatározó gén expressziója dopaminerg neuronokban expresszálódik, ahol szabályozhatja a hormonszinttől független tirozin-hidroxiláz expressziót, tovább támogatja annak valószínűségét, hogy létezik a dopaminerg neuronok nemi specifikus szabályozása (Dewing és mtsai. 2006), bár ez egy feltörekvő terület, ahol kevés adat áll rendelkezésre.

Kevés bizonyíték van a gonadális szteroidok dopaminerg funkcióra gyakorolt ​​hatásáról a korai posztnatális és pubertális fejlődés kritikus időszakaiban. A viselkedési adatok azonban arra utalnak, hogy a férfiak androgénre gyakorolt ​​expozíciója perinatálisan vagy pubertás idején, valamint a nőknek az pubertás idején az ösztrogén expozíciója adja a kritikus hormonális értékeket (lásd a Becker által készített közelmúltbeli felülvizsgálatot).Becker 2009)). Az egyetlen meglévő tanulmány az a bizonyíték, hogy a gonadális szteroidok nem járulnak hozzá a D2 receptorok serdülőkorolásához (Andersen és mtsai. 2002).

Gonadális szteroidok hozzájárulása a dopaminerg funkció változásához serdülőkorban

Laboratóriumunk megkezdte jellemezni a nemi különbségek megjelenését a dopaminerg sejtek testében a materia nigra és a ventrális tegmentális területen és a terminális vetületeikben annak érdekében, hogy megértsük a dopaminerg funkció potenciális hozzájárulását a függőség sebezhetőségének megváltozásához a pubertás idején. Korábbi eredményeink azt mutatták, hogy a kokain fokozott dopamin túlcsordulás a dorsalis striatumban 3-szer nagyobb a fiatal serdülőknél, mint a felnőtt hím patkányoknál. Ez a fejlődési különbség regionálisan szelektív, mivel nem fordul elő a magmagban.Walker és Kuhn 2008). A viselkedési vizsgálatok azt jósolták, hogy a serdülőkorban az estrous ciklicitás kialakulása megakadályozhatja a kokain által stimulált dopamin túlcsordulás hasonló fejlődési csökkenését a nőknél.

Ennek a lehetőségnek a vizsgálata céljából a kokain beadása után (10 mg / kg) különböző időpontokban mérjük a stimulált dopamin túlfolyást serdülőkorban (28 nap) és felnőtt (65 nap) hím és nőstény patkányokban, gyors ciklusos feszültségmérés alkalmazásával, amint azt korábban leírtuk mindkét serdülőknél és felnőttek (Walker és mtsai. 2000; Walker és mtsai. 2006; Walker és Kuhn 2008). ábra 2 a dopamin százalékos növekedését mutatja az 20 Hz-nél végzett kiindulási stimulációhoz képest. A kokain által stimulált dopamin túlcsordulás nagyobb volt mindkét nem esetében a felnőtteknél, míg a serdülő férfiak és nők összehasonlíthatók voltak egymással. Bár a kokain által stimulált dopamin túlcsordulás felnőttkorban kisebb volt, mint a mindkét nem esetében, a nőknél a serdülőkor és a felnőttkor közötti csökkenés kisebb volt, mint a férfiaknál (Walker és mtsai. 2000; Walker és mtsai. 2006). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a dopaminerg funkció a serdülőkorban nemi szempontból csökken. Ez a vizsgálat azonban nem tudta meghatározni a gonadális szteroidok szervezeti vagy aktivációs hatásának a dopamin felszabadulásában bekövetkezett változását.

ábra 2  

A kokain által kiváltott dopamin túlcsordulás időbeli lefolyása serdülő (PN28) vagy felnőtt (PN65-75) hím és nőstény patkányokban. Az adatok azt mutatják, hogy a kokain (10 mg / kg) után az extracelluláris dopamin százalékos növekedést mutat különböző időpontokban. N = 5-9 / csoport. Az ANOVA P <001-et jelzett ...

A felnőttek irodalma azt sugallja, hogy az ösztradiol aktivációs hatásai a dopaminerg funkcióra gyakorolt ​​elsődleges gonadális szteroid hatások felnőtt patkányokban. Viselkedési adataink (Parylak és mtsai. 2008) jelezte, hogy a petefészek- vagy herékszteroidok fontos szervezeti hatásai hozzájárulhatnak a serdülők endokrin működésének megváltozásához. Ennek a lehetőségnek a kivizsgálására a PN25-en végzett prepubertális kasztrálást vagy ovariektómiát végeztünk, és a korábbi viselkedési vizsgálatainknak megfelelően meghatároztuk a kokain által stimulált dopamin 30-napokat. Ezen kísérletek eredményeit a Az 3 számok és a and4.4. Amint az várható volt, a prepubertális ovariectomia csökkentette a kokain által stimulált túlfolyást (ábra 3). Meglepő módon a prepubertális kasztrálás a kokain által stimulált dopamin túlcsordulás jelentős növekedését okozza (ábra 4). Tekintettel az ösztradiol jól leírt hatásaira a dopaminerg funkcióra, nehéz megkülönböztetni az aktivációs és szervezeti hatások relatív hozzájárulását a nők eredményéhez. Ugyanakkor a felnőtt állatokban az androgén hatások hiányát igazoló irodalmi adatok súlya arra utal, hogy az androgén korai szakaszában korábban már nem ismert szervezési hatása van a dopaminerg funkciókra. Ez az eredmény megegyezik a fent leírt viselkedési megállapításokkal, amelyek kimutatták a kokain által stimulált viselkedés jelentős növekedését a prepubertális, de nem felnőtt kasztrálás után.

ábra 3  

A kokain által stimulált dopamin túlcsordulás nőstény patkányokban 1 hónap a prepubertális (25 nap) elhízás vagy aktív ovariectomia után. Az adatokat az alábbiakban ismertetett módon gyűjtöttük össze ábra 3. N = 4-5 / csoport. Az ANOVA az idő hatására P <.001 értéket és p <.001 ...
ábra 4  

A kokain által stimulált dopamin túlcsordulás hím patkányokban 1 hónap az előzőleg (25 nap) előzőleg vagy aktív kasztrálás után. Az adatokat az alábbiakban ismertetett módon gyűjtöttük össze ábra 3. N = 4-5 / csoport. Az ANOVA az idő hatására P <.001, p esetén pedig ...

Nem ismertek azok a mechanizmusok, amelyekkel a petefészek és a herék szteroidok hatással vannak a dopaminerg funkcióra serdülőkorban. Mivel a közelmúltban kimutattuk, hogy az ösztradiol fokozza a dopaminerg válaszokat a pszichostimulánsokra a dopaminerg neuronok számának fenntartásával, kísérleti tanulmányt végeztünk annak megállapítására, hogy a nemi különbségek a dopaminerg neuronok számában megjelentek-e a pubertás során. Ennek a lehetőségnek a vizsgálatához megöltük a hím és nőstény patkányok együttes csoportjait a PN21, az 28, az 42 és az 65 és a számított dopaminerg neuronok számát a nigra és a ventrális tegmentális területen, a magokat, amelyekből a dopamin előrehaladása az elülső részre merül fel, elfogulatlan sztereológiával .

Az állatokat mélyen érzéstelenítettük és transzkardiálisan perfundáltuk 10% semleges pufferolt formalinnal. A perfúzió után az agyakat extraháltuk és egy éjszakán át fixáltuk 10% -os formalinban, 30% -os szacharóz-krioprotektáns oldattal egyensúlyba hoztuk és 4 ° C-on tároltuk. Soros koronális metszeteket (30 μm) vágtunk le egy kriosztáton, felolvasztottuk a lemezre, és éjszakán át szárítottuk 37 ° C-on. A szekciókat PBS-ben öblítettük és 0.3% hidrogén-peroxid-metanolban inkubáltuk 30 percig, majd 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100-ben szobahőmérsékleten leöblítettük és blokkoltuk. Blokkolás után a szakaszokat blokkoló pufferben hígított primer antitestben inkubáltuk (15: 1, Immunostar, Inc., Hudson, WI) egy éjszakán át 10000 ° C-on. Másnap a szekciókat öblítettük és biotinilált ló anti-egér szekunder antitestben (4: 1, Vector Labs, Burlingame, CA) szobahőmérsékleten 1000 órán át inkubáltuk. A szekciókat ezután öblítjük, és avidin-biotin komplexben szobahőmérsékleten inkubáljuk 1 órára, majd öblítjük és DAB-vel (Vector Labs) festjük. A metszeteket átöblítettük, dehidratáltuk alkoholos alkoholok segítségével, ellenállóvá váltak krezil-ibolyával, szereltük és fedettük. Az SNpc-ben és a VTA-ban lévő TH-IR és TH-IN sejtek teljes számának nem sztereológiai becslését optikai frakcionáló módszerrel végeztük (West és mtsai. 1991). A Nikon Optiphot-2 mikroszkópot, egy kamerát (Dage) és a motorizált stádiumot (Ludl) tartalmazó számítógépes számlálórendszert használtuk a sejtek teljes számának becslésére. Az egyes sejttesteket 100 × olajimmerziós lencsével (numerikus apertúra = 1.3) vizualizáltuk. Elégséges sejteket számoltunk, hogy ≤ 0.10 hibaüzenetet kapjunk. Ezt a vizsgálatot hő közvetített antigén visszakeresés nélkül végeztük, és a sejtek száma alacsonyabb volt, mint az utóbbi módszerrel kimutatható. A kísérletből azonban világos és váratlan minta alakult ki. Ahogy látható ábra 5A serdülőkorban a DA sejtek számának drámai csökkenése következett be. Ez az ősszel az 65 napján a nőstényekben platósnak tűnt, amikor a jellemző nemi különbség alakult ki.

ábra 5  

Tirozin-hidroxiláz immunreaktív neuronok a substantia nigrában a posztnatális korban N = 5-7 / csoport. Az ANOVA p <.001-et jelez az életkor és p <. 01 az életkor × nem interakciójára.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a dopaminerg sejthalál jelentős hulláma a patkányoknál serdülőkorban, mind a férfiaknál, mind a nőknél jelentkezik. Az apoptotikus sejthalál két korábbi hulláma közvetlenül a születés után és a PN14-on (Jackson-Lewis és mtsai. 2000; Burke 2003; Burke 2004). A serdülőkorban a dopaminerg funkcióval kapcsolatos csökkenés relevanciája nem egyértelmű, mivel ugyanakkor előfordul, hogy a terminálterületeken a beoltási sűrűség növekszik (lásd fent). Javasolták, hogy az apoptózison áteső sejtek azok, amelyek nem érik el céljukat megfelelően, és így nem kaptak trofikus bemenetet a cél neuronokból (Oo et al. 2003; Burke 2004). A nemi különbség a dopaminneuronok számában csak a pubertás után jelenik meg azon kezdeti hipotézisünkön, miszerint az ösztradiol trofikus hatása hozzájárulhat a dopaminerg neuronok fenntartásához a felnőtt életben. Érdekes, hogy a dopaminerg neuronok számának változása párhuzamosan a kokain dopamin-felszabadulásra gyakorolt ​​változásával párhuzamosan tapasztalható: drámai csökkenés a serdülőkorban, amelynek csak egy része volt szexuálisan dimorf. Jelenleg azt vizsgáljuk, hogy a sejttest és / vagy a terminális területek anatómiai változásai hozzájárulnak-e a gonadális szteroidok szabályozásához a függőséggel kapcsolatos viselkedésekben.

A serdülők változásainak jelentősége az előtér dopaminerg funkciójában a függőség szempontjából

A fentiekben ismertetett vizsgálatok azt mutatják, hogy a doraminerg funkció a dorsalis striatumban végső érlelésen megy keresztül, majd a serdülők kialakulása után a felnőttek funkcióját „metszi vissza”. A dopaminerg funkcióban és a dopamin által szabályozott viselkedésben tapasztalható nemek közötti különbségek ebben az időkeretben jelennek meg. Ezek a hatások mind az ösztradiol aktivációs hatásainak megjelenését tükrözik a dopaminerg funkció emelésére a nőknél, mind az androgén szervezetbeli hatását, amely gátolja a dopaminerg funkciót a férfiaknál. ábra 6 összefoglalja az egyik lehetséges rendszert, amely magyarázhatja a jelen eredményeket. Balról jobbra az ábra a dopaminerg neuronok fejlődésének három fázisát mutatja. A bal oldali panel a dopamin neurogenesist mutatja. A középső panel a posztnatális élet és a serdülőkor során fellépő célpontok axonnövekedésének és beidegzésének időszakát ábrázolja. A jobb oldali panelen a dopaminerg neuronok fejlődésének végső fázisa látható, mivel a receptorok visszafordulnak. A dopaminerg neuronok elvesznek a folyamat minden szakaszában, a jelen tanulmány adatai és a korábban közzétett adatok alapján.Burke 2003; Burke 2004). Feltételezzük, hogy a középkorban a dopaminerg neuronok apoptotikus sejthalálának utolsó fázisát az ösztradiol trófiai hatásai ellensúlyozzák. Ezt a férfiak középső és jobb oldali paneljének kevesebb sejtje jelzi, és az alsó panelen egy szürke idegsejtet jelez, amely a nőstényekben az ösztradiol által fenntartott neuronok populációját jelzi. A bal szélső panelen egy szürke neuron is szerepel, mivel a kultúrában végzett tanulmányok arra utalnak, hogy a nőknél a neuronok a fejlődés korai szakaszában több idegsejtrel rendelkezhetnek, bár a serdülőkori korban nem találtunk ilyen különbségeket (Beyer és mtsai. 1991). A serdülőkor / serdülőkor végére a nőknek több dopaminerg neuronjuk van, ami feltételezhető, hogy hozzájárul a nőstényeknél megfigyelt nemi fokozott dopamin funkcióhoz. A dopaminerg sejtek számán túlmenő további hatások azonban valószínűleg hozzájárulnak a nemi különbségek kialakulásához a dopaminerg funkcióban. A potenciális jelöltek közé tartozik az ösztradiol DAT-re és receptorokra gyakorolt ​​ciklikus hatásainak megjelenése, valamint az androgén aktivációs hatásai a végrehajtó funkcióban szerepet játszó kortikális neurális áramkörökre. Emellett az afferens bemenet (talán a GABAerg visszajelzés a dopaminerg neuronokról, az alsó jobb oldali panelen jelezve) szintén hozzájárulhat a dopaminerg funkciók további szabályozásához a nőknél.

ábra 6  

Hipotetikus modell arról, hogy az ösztradiol és a tesztoszteron hogyan befolyásolja az előtér-dopamin rendszerek ontogénjét.

Van egy meggyőződés, hogy értelmezzük e megállapítások relevanciáját a függőség szempontjából. A dopaminerg funkció főbb serdülőkorban bekövetkezett változásai dorsalis striatumban jelentkeztek. Azok a dopaminerg neuronok, amelyek a VTA-ból a nukleáris accumbens-be kerülnek, fontosabbak lehetnek a gyógyszererősítés kezdeti fázisaiban (Koob 1996; McBride és mtsai. 1999; Di Chiara 2002). Azonban a doramin növekedése a dorsalis striatumban kritikus fontosságú az önkéntes drogfogyasztásról a szokásos tanulásra való áttérés szempontjából, amely a függőség fejlődésének döntő fázisa (Vanderschuren és Everitt 2004; Volkow és mtsai. 2006; Lásd et al. 2007; Dalley és az Everitt 2009). Ezeknek az eredményeknek az egyik következménye, hogy míg a kábítószerek erősítő hatásai nem lehetnek egyenletesen nagyobbak a serdülőkorban, az addiktív viselkedési mintákra való áttérés gyorsabban előfordulhat azokban az emberekben, akik korai serdülőkorban használják a kábítószert.

A nemi különbségek kialakulása a dopaminerg funkcióban normális fejlődési hatásokon volt. Ezek az adatok ismét megfelelnek az epidemiológiai szakirodalomnak, amely azt mutatja, hogy mindkét nem esetében a serdülők nagyobb kockázatot jelentenek a függőséget okozó gyógyszerek kísérletezésére, és attól függően, hogy a nemi szempontok is felmerülnek, amikor a serdülők érettek. A férfiaknál a serdülőkorban kialakuló gyengített dopaminerg funkció viselkedési jelentősége továbbra is fontos kérdés. Ez a függőséghez való fokozott vagy csökkent sebezhetőséghez kapcsolódik? Az epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a korábbi drogfogyasztás megkezdődik (a korai serdülőkorban, a férfiak serdülőkori fejlődésének kezdetén), annál nagyobb a jövőbeli kábítószer-függőség kockázata. Hogyan befolyásolja a növekvő tesztoszteron a kábítószer-viselkedést? Érdekes tanulmányok, amelyekkel a tesztoszteron önmagában önmagában adódik az androgéneket és az ösztrogént is magában foglaló akciókkal, az androgén fontos szerepét jelzi, ami még nem jellemezhető (Fa 2004; Sato és mtsai. 2008; Fa 2008). Ezeknek a kérdéseknek a megválaszolása segíthet az állatkísérletekben, amelyek a férfiakban önmagukban önmagukban történő beadását vizsgálják.

Endokrin hatások a nem-dopaminerg rendszerekre

Ez a felülvizsgálat a függőség egyik aspektusára összpontosított, amely bizonyítottan releváns a függőség szempontjából: a megerősítés szabályozásában részt vevő dopaminerg neuronok érése. Ugyanakkor a serdülőkorban is fontosak a serdülőkorban kritikus neurális funkciók más elemei is. A végrehajtó funkció érése a frontális kéregben, beleértve a figyelemben és a viselkedés gátlásában kritikusan szerepet játszó noradrenerg és szerotonerg hatásokat, a serdülők agyi fejlődésének kulcsfontosságú eseményei (Chambers et al. 2003). A fenti bizonyítékokat felülvizsgáltuk, hogy az androgén szabályozza a frontális kéreg dopaminerg áramkörét. A pubertás idején a növekvő tesztoszteronszint befolyásolhatja a frontális kéreg funkciókat, mint például a válasz gátlását, de a pubertális hormonális változások hozzájárulása ezekhez a kritikus agyi funkciókhoz nem vizsgálták emberben vagy állati modellben.

Összegzésként

A serdülőkorban a függőség sérülékenysége magas. Ennek a biztonsági résnek a jelentős eleme nem a szex, hanem a fejlődési szakasz. Az emberi vizsgálatok azt mutatják, hogy mind a férfiak, mind a nők, akik a serdülőkortól kezdve addiktív gyógyszereket használnak, nagyobb a függőség kockázata, mint azoknál, akik felnőttekként kezdenek. A kokain által kiváltott dopamin-felszabadulás drasztikus csökkenése, melyet felnőttkorú férfiaknak és felnőtteknek tartottunk, azt sugallja, hogy a koraszülött dopaminerg rendszerekben fontos fejlődési változások következnek be a serdülőkorban, nemtől függetlenül. Ugyanakkor azt is kimutattuk, hogy a dopaminerg funkcióban jól ismert nemi különbségek jelennek meg a serdülőkorban, és valószínűleg hozzájárulnak a szexuális különbségekhez a kábítószer-fogyasztási mintákban, amelyek a késői serdülőkorban jelentkeznek az emberekben.

Köszönetnyilvánítás

A NIDA támogatás DA019114 és 009079 támogatása hálás. Minden állatkísérletet az IACUC Duke Egyetem által jóváhagyott állatkísérleteknek megfelelően végeztünk.

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Referenciák

  • Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. A felnőttkori gonadektómia növeli a tirozin-hidroxiláz immunreaktivitást a prefrontális kéregben, és csökkenti a nyitott terepi aktivitást hím patkányokban. Neuroscience. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
  • Adriani W, Laviola G. Az impulzivitás és a csökkentett hely kondicionálás d-amfetaminnal megnövekedett szintje: a serdülőkort két viselkedési jellemzője egerekben. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
  • Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Különleges sebezhetőség a nikotin orális önadagolásában egerekben a korai serdülőkorban. Neuropsychop. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
  • Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. A pubertális hormonok módosítják az új sejtek hozzáadását a szexuálisan dimorfos agyrégiókhoz. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Andersen SL, Gazzara RA. A neostriatális dopamin felszabadulás apomorfin által kiváltott változásainak ontogének: a spontán felszabadulás hatásai. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
  • Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. A gonadális hormonok pubertális változásai nem támasztják alá a serdülők dopamin receptor túltermelését. Psychoneuroendocrinology. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
  • Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Dopamin receptor metszés a prefrontális kéregben a periadolescent periódus alatt patkányokban. Szinapszis. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
  • Astle DE, Scerif G. Fejlesztési kognitív idegtudomány használatával a viselkedési és figyelemfelügyelet vizsgálatára. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. A serdülők különböznek a felnőttektől a kokain-kondicionált hely preferenciában, és a kokain által kiváltott dopamin a nukleáris accumbens septi-ben. Eur. J. Pharmacol. 2006;550(1-3): 95-106. [PubMed]
  • Balada F, Torrubia R, Arque JM. A gonadális hormon korrelálja az egészséges emberi nőstények érzéskeresését és szorongását. Neuropsvchobioloqy. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
  • Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. A kokainra gyakorolt ​​tartós viselkedési érzékenység kialakulása és tartóssága a női egerekben: az nNOS gén szerepe. Neuropharmacology. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
  • Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Parkinson-kór és parkinsonizmus longitudinális vizsgálatban: kétszer magasabb gyakoriság férfiaknál. ILSA munkacsoport. Olasz longitudinális tanulmány az öregedésről. Neurology. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
  • Becker JB. Nemek közötti különbségek a dopaminerg funkcióban a striatumban és a nucleus accumbensben. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
  • Becker JB. A motiváció szexuális megkülönböztetése: új mechanizmus? Horm Behav. 2009;55(5): 646-54. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Stratégiák és módszerek agyi és viselkedési különbségek kutatására. Endokrinológia. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
  • Becker JB, Hu M. A szexuális különbségek a kábítószer-használatban. Első Neuroendocrinol. 2008;29(1): 36-47. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Becker JB, Ramirez VD. A nemi különbségek az amfetaminban stimulálták a katekolaminok felszabadulását patkány striatális szövetből in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
  • Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA. A nemek közötti különbségek és az ördögi ciklus változása az amfetamin által kiváltott rotációs viselkedésben. Eur. J. Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
  • Becker JB, Taylor J. Nemi különbségek a motivációban. Oxford, Egyesült Királyság: Oxford University Press; 2008.
  • Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Az egy koncentrációhoz vagy az etanol többszörös koncentrációjához való egyidejű hozzáférés hatása az etanol bevitelére hím és nőstény periadolescent alkohol-preferáló (P) patkányokkal. Alkohol. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
  • Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Napi minták az etanol fogyasztása peri-serdülő és felnőtt alkohol-preferáló (P) patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
  • Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. A nikotin korfüggő hatásai a mozgásszervi aktivitásra és a kondicionált hely preferenciára patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
  • Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamin, mint prolaktin (PRL) inhibitor. Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
  • Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Dopamin-tartalom és metabolizmus mesencephalikus és diencephalikus sejtkultúrákban: nemi különbségek és nemi szteroidok hatása. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
  • Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. A menstruációs ciklus befolyásolja a női rhesus majmok operáns viselkedését. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
  • Bourgeois JP, Goldman-Rakic ​​PS, Rakic ​​P. Synaptogenesis a rhesus majmok prefrontális kéregében. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
  • Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. A krónikus kokain után a dopamin agonistákkal szembeni viselkedési reakciót illetően. Pszichofarmakológia (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
  • Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Nemek közötti különbségek az anyaghasználati zavarokban. J J Pszichiátria. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
  • Brady KT, Randall CL. A nemek közötti különbségek az anyaghasználati zavarokban. Psychiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
  • Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, Anglin MD. A metamfetamin viselkedését és nemi különbségeit használja. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Andersen SL. A kokain-kondicionált hely preferencia késleltetett kihalása és erősebb visszaállítása serdülő patkányokban a felnőtteknél. Behav Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
  • Broaddus WC, Bennett JP., Jr A striatális dopamin funkció posztnatális fejlődése. I. D1 és D2 receptorok, adenilát-cikláz szabályozás és presinaptikus dopamin markerek vizsgálata. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265-71.
  • Broaddus WC, Bennett JP., Jr A striatális dopamin funkció posztnatális fejlődése. II. Az újszülött 6-hidroxidopamin kezelés hatásai D1 és D2 receptorokra, adenilát-cikláz aktivitásra és preszinaptikus dopamin funkcióra. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273-7.
  • Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Winters KC, Lowman C, Murphy S. Az alkohol és a fiatalok fejlődési perspektívája 16 - 20 év életkor. Gyermekgyógyászat. 2008;121 4: S290-310. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Brunell SC, Spear LP. A stressz hatása az édesített etanololdat önkéntes bevitelére páros házas serdülők és felnőtt patkányok esetében. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
  • Burke RE. A szülés utáni fejlődési programozott sejthalál a dopamin neuronokban. Ann NY Acad Sci. 2003;991: 69-79. [PubMed]
  • Burke RE. Ontogén sejthalál a nigrostriatális rendszerben. Cell Tissue Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
  • Butkovic A, Bratko D. Generációs és nemi különbségek az érzéskeresésben: a családi tanulmány eredményei. Észlelet Mot készségek. 2003;97(3 Pt 1): 965 – 70. [PubMed]
  • Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. A gonadectomia és a gonadális hormon pótlásának hatása a kokain önadagolására nőstény és hím patkányokban. Neuropsychop. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
  • Campbell JO, Wood RD, Spear LP. A kokain és a morfin által indukált hely kondicionálás serdülőkorban és felnőttekben. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. A jutalom és az ellenérzés biológiai szubsztrátjai: a nukleáris accumbens aktivitás hipotézise. Neuropharmacology. 2009;56 1: 122-32. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. A szexuális különbségek az orális fenciklidin (PCP) önbevitelének fokozódásában a FR és PR menetrendekben a rhesus majmoknál. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
  • Carroll ME, Lynch WJ, Roth ME, Morgan AD, Cosgrove KP. A szex és az ösztrogén befolyásolja a kábítószer-visszaélést. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
  • Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Szelektív tenyésztés differenciális szacharin-bevitelre, mint a kábítószerrel való visszaélés állati modellje. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435-60. [PubMed]
  • Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Strukturális és funkcionális agyfejlődés és összefüggése a kognitív fejlődéssel. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241-57. [PubMed]
  • JM görgő, Walker QD, Kuhn CM. Fokozott viselkedési válasz az ismétlődő dózisú kokainra a serdülő patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
  • JM görgő, Walker QD, Kuhn CM. Egyetlen nagy dózisban a kokain indukálja a differenciált érzékenységet a serdülőkor specifikus viselkedésében. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
  • Castner SA, Becker JB. Nemi különbségek az amfetamin hatásában azonnali korai génexpresszióra a patkány háti striatumában. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
  • Castner SA, Xiao L, Becker JB. A nemi különbségek a striatális dopaminban: in vivo mikrodialízis és viselkedési vizsgálatok. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
  • Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. A serdülőkorban a motiváció fejlődési neurocircuitje: a függőség sérülékenységének kritikus időszaka. J J Pszichiátria. 2003;160(6): 1041-52. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, Booth S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. A nikotin és a nemfarmakológiai stimulusok nikotin önadagolásához való hozzájárulása a patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
  • Chen H, Matta SG, Sharp BM. A nikotin önadagolásának megszerzése serdülőkorú patkányoknál, akik hosszan tartó hozzáférést biztosítanak a gyógyszerhez. Neuropsychop. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
  • Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. A nigrostriatális dopaminerg neuronok funkcionális ontogének farmakológiai elemzése. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
  • Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. A serdülőkor és a felnőttek kialakulása és az anyaghasználati zavarok kialakulása a férfiaknál. A kábítószer-alkohol függ. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
  • Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. CSF tesztoszteron: kapcsolat az agresszióval, az impulzivitással és a szellemiséggel a személyi zavarú felnőtt férfiaknál. J Psychiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. A krónikus nikotin eltérően módosítja a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást a serdülők és a felnőtt hím és nőstény patkányok között. Neuropharmacology. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
  • Collins SL, Montano R, Izenwasser S. A nikotin kezelés tartósan megnöveli az amfetamin által stimulált lokomotoros aktivitást periadolescent hím, de nem nőstény vagy felnőtt hím patkányokban. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
  • Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. A gerinces agy szexuális megkülönböztetése: elvek és mechanizmusok. Első Neuroendocrinol. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
  • Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Dopamin transzporter fejlődés a postnatalis patkány striatumban: autoradiográfiás vizsgálat [3H] WIN 35,428-tel. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55-62.
  • Coyle JT, Axelrod J. tirozin-hidroxiláz patkány agyban: fejlődési jellemzők. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
  • Craft RM. A nemi különbségek az opioidok fájdalomcsillapító, erősítő, diszkriminatív és motorikus hatásaiban. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
  • Creutz LM, Kritzer MF. Ösztrogén receptor-béta immunreaktivitás a felnőtt patkányok közepén: regionális, szubregionális és celluláris lokalizáció az A10, A9 és A8 dopamin sejtcsoportokban. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
  • Creutz LM, Kritzer MF. A patkányok ösztrogénreceptor béta vagy androgén receptorai ellen immunreaktív középső agyi neuronok mesostriatális és mesolimbikus vetületei. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
  • F, He J, Hodge C. Felnőttkori kérgi fejlődés: kritikus időszak a függőséggel szemben. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
  • Csapatok FT, Boettiger CA. Impulzivitás, frontális lebeny és függőségi kockázat. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. A fiatalok korrekciós központjában a dohányzás közötti faji és nemi különbségek elemzése. A kábítószer-alkohol függ. 2008;92(1-3): 156-63. [PubMed]
  • Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Az ismétlődő nikotin differenciális viselkedési és neuroendokrin hatásai serdülőkorban és felnőttekben. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
  • Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. A menstruációs ciklus fázisának hatása a dopamin D2 receptor elérhetőségére női cynomolgus majmoknál. Neuropsychop. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
  • Dakof GA. A nemek közötti különbségek megértése a serdülők kábítószerrel való visszaélésében: a komorbiditás és a családi működés kérdése. J Pszichoaktív gyógyszerek. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
  • Dalley JW, Everitt BJ. Dopamin receptorok a tanulás, a memória és a kábítószer-jutalom áramkörben. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
  • Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. A serdülők anyagi felhasználási zavaraiban bekövetkező változások fejlődési forrása. A kábítószer-alkohol függ. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
  • De Bellis MD, Keshavan MS, Beers SR, J Hall, Frustaci K, Masalehdan A, Noll J, Boring AM. A nemi különbségek agyi éréskor gyermekkorban és serdülőkorban. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
  • Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. A felnőtt agyi funkció közvetlen szabályozása a SRY férfi-specifikus faktor által. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
  • Di Chiara G. Nucleus accumbens héj és a dopamin magja: a viselkedés és a függőség differenciált szerepe. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75-114. [PubMed]
  • Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin és kábítószer-függőség: a nukleáris accumbens héj kapcsolat. Neuropharmacology. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
  • Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Az alkohol és a kábítószerrel való visszaélés nemi, foglalkozási és társadalmi-gazdasági összefüggései az amerikai vidéki, nagyvárosi és városi lakosok körében. J kábítószer-alkoholfogyasztás. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
  • Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. A serdülő egerekben az etanol-jutalmakkal szembeni érzékenység csökkenése, feltételezett hely preferenciával mérve. Alkohol Clin Exp Res. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
  • Dominguez JM, Hull EM. Dopamin, a mediális preoptic terület és a férfi szexuális viselkedése. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
  • Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Nikotin önadagolás patkányokban: ösztrogén ciklus hatások, nemi különbségek és nikotin receptor kötődés. Pszichofarmakológia (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
  • Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. A felnőtt korban megnövekedett etanol-fogyasztást befolyásoló tényezők a felnőtt patkányokhoz képest. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
  • Erickson SL, Akil M, Levey AI, Lewis DA. A tirozin-hidroxiláz- és dopamin transzporter-immunreaktív axonok postnatalis fejlődése majom rostrális entorhinális kéregében. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
  • Erinoff L, Heller A. A nigrostriatális neuronok funkcionális ontogének. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
  • Ernst M, Fudge JL. A motivált viselkedés fejlődési neurobiológiai modellje: a triadus csomópontok anatómiája, összekapcsolhatósága és ontogeniája. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Ernst M, Mueller SC. A serdülők agya: a funkcionális neurométeres kutatásból származó ismeretek. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadikus modell a serdülőkorban a motivált viselkedés neurobiológiájáról. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Serdülőkorú kokain-visszaélés. Addiktív potenciál, viselkedési és pszichiátriai hatások. Clin Pediatr (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
  • Evans SM. Az ösztradiol és a progeszteron szerepe az emberekben a stimulánsok szubjektív hatásainak modulálásában. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
  • Evans SM, Haney M, Foltin RW. A füstölt kokain hatása a menstruációs ciklus follikuláris és lutális fázisaiban a nőknél. Pszichofarmakológia (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
  • Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Felülvizsgálat. A kényszeres kábítószer-keresési szokások és függőség kialakulásának alapjául szolgáló idegi mechanizmusok. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. A felnőttek és a serdülőkorú patkányok biológiai viselkedésbeli válaszaiban különböznek a krónikus nikotin adagolással szemben. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
  • Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, lásd RE. A kokain-kereső hatásának csökkentése progeszteron kezeléssel nőstény patkányokban. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(3): 343-52. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Feltenstein MW, lásd RE. A plazma progeszteron szintje és a kokainkeresés a szabad ciklusú nőstény patkányokon az ösztrikus ciklusban. A kábítószer-alkohol függ. 2007;89(2-3): 183-9. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Festa ED, Jenab S, Weiner J, Nazarian A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, Quinones-Jenab V. A kokain által kiváltott nemi különbségek a D1 receptor aktiválásában és kötődési szintjei az akut kokain beadása után. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
  • Forgie ML, Stewart J. Nemi különbségek az amfetamin által kiváltott mozgásszervi aktivitásban felnőtt patkányokban: a tesztoszteron expozíció szerepe az újszülöttkori időszakban. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
  • Forgie ML, Stewart J. A prepubertális ovariektómia hatása az amfetamin által kiváltott mozgásszervi aktivitásra felnőtt női patkányokban. Horm Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
  • Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Viselkedési és neurokémiai válaszok a kokainra a periadolescent és a felnőtt patkányokban. Neuropsychop. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
  • Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, Case JM, Lásd RE. A nemi és az ösztrogén ciklikusság hatása a kokain-kereső viselkedés kondicionált cue-indukált visszaállítására patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
  • Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás a patkány caudate-putamenben. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
  • Geier C, Luna B. Az ösztönző feldolgozás és a kognitív ellenőrzés érése. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Dopamin D1 és D2 receptor helyek postnatalis fejlődése patkány striatumban. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
  • Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Anyaghasználat a középiskolások körében: viszonyok a temperamentummal, a személyiségvonásokkal és a szülői gondoskodással. Subst Használja a visszaélést. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
  • Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. A pubertással kapcsolatos hatások az agy fejlődésére. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
  • Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, Fehér SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. A tipikusan fejlődő gyermekek és serdülők anatómiai agy mágneses rezonanciája. J Am Acad Child Adolesc pszichiátria. 2009;48(5): 465-70. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gilmore JH, Lin W, Prastawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Regionális szürkeanyag-növekedés, szexuális dimorfizmus és agyi aszimmetria az újszülött agyban. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. A patkány striatumban a D1-dopamin receptorok és a dopamin tartalmának fejlődési és életkori változásai. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
  • Goldman-Rakic ​​PS, Brown RM. A monoamin tartalmának és szintézisének postnatalis fejlődése a rhesus majmok agykéregében. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
  • Grant KA, Johanson CE. Orális etanol önadagolás szabad tápláló rhesus majmokban. Alkohol Clin Exp Res. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
  • Grimm JW, Lásd RE. Az ovariektomizált patkányokban a kokain önadagolását az 17-béta-ösztradiol által gyengített és az abnormális hüvelyi citológiával összefüggő újdonságra adott válasz alapján lehet előre jelezni. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
  • Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. A humán striatumban a dopamin és az egyéb presinaptikus dopaminerg markerek között az életkorral összefüggő változások között jelentős eltérés mutatkozik. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
  • Higuera-Matas A, Botreau F, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Krónikus periadoleszcens kannabinoid kezelés fokozza a felnőtt hippokampális PSA-NCAM expresszióját hím Wistar patkányokban, de csak marginális a szorongás, a tanulás és a memória hatásai. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
  • Higuera-Matas A, Soto-Montenegro ML, del Olmo N, Miguens M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. A kokain önadagolása és a megváltozott agyi glükóz anyagcsere felnőtt nőstény, de nem a patkány patkányok, akik a serdülőkorban kannabinoid agonista hatással vannak. Neuropsychop. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
  • Holdstock L, de Wit H. Az etanol hatása a menstruációs ciklus négy fázisában. Pszichofarmakológia (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
  • Hu M, Becker JB. A nemi és az ösztrogén hatása a kokainra gyakorolt ​​viselkedési érzékenységre patkányokban. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
  • Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. A nemi különbségek biológiai alapja a kokain önadagolására való hajlamban. Neuropsychop. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
  • Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. Az ösztradiol gyengíti az extracelluláris GABA K + -indukált növekedését patkány striatumban. Szinapszis. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
  • Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormon-neurotranszmitter kölcsönhatások a szexuális viselkedés szabályozásában. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
  • Huttenlocher PR. Szinaptikus sűrűség az emberi frontális kéregben - fejlődési változások és az öregedés hatásai. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
  • Isralowitz R, Rawson R. A nemek közötti különbségek a kábítószer-használat elterjedtségében a nagy kockázatú serdülők között Izraelben. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
  • Itzhak Y, Anderson KL. Etanol által indukált viselkedési szenzitizáció serdülők és felnőttek esetében: az nNOS gén szerepe. Alkohol Clin Exp Res. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
  • Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedborski S. Fejlődési sejtpusztulás egerek substantia nigra dopaminerg neuronjaiban. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
  • Johnson M, A nap, Ho C, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Az androgén csökkenti a dopamin neuronok túlélését patkány közepén. J Endokrinológia. 2009b benyújtani.
  • Johnson M, Ho C, A nap, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Az ösztrogén receptorok fokozzák a dopamin neuronok túlélését patkány közepén. J Endokrinológia. 2009a benyújtani.
  • Johnston LD, Bachman JG, O'Malley miniszterelnök. A jövő figyelemmel kísérése: A fiatalok életmódjának és értékeinek folyamatos tanulmányozása 2007
  • Juarez J, Barrios de Tomasi E. A szexuális különbségek az alkoholfogyasztási mintákban a kényszerített és önkéntes fogyasztás során patkányokban. Alkohol. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. A drogfüggőség mint a fokozott neuroplaszticitás patológiája. Neuropsychop. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
  • Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. A dopaminerg innerváció kialakulása a patkány prefrontális kéregében. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
  • Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. A nem, az ösztrogén ciklus és a kábítószer-kezdet korának hatása a kokain önadagolására patkányokban (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
  • Kerstetter KA, Kantak KM. Az önadagolt kokain differenciális hatásai a serdülők és a felnőtt patkányokon az inger-jutalom tanulás során. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
  • Kirksey DF, Slotkin TA. [3H] -dopamin és [3H] -5-hidroxitriptamin felvételi rendszerek együttes kifejlesztése patkány agyi régiókban. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. A genetikai szex hatása a diencephalikus dopaminerg neuronok szexuális differenciálódására in vitro és in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
  • Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Az amfetaminra adott fokozott viselkedési válasz az amfetamin előkezelt patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
  • Koob GF. Hedonikus valencia, dopamin és motiváció. Mol Pszichiátria. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
  • Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Preputialis elválasztás, mint a hímivarú patkányok pubertás fejlődésének külső jele. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
  • Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. A nikotinfüggőség és a jutalom különbözik a serdülők és a felnőtt hím egerek között. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
  • Kritzer MF. Az immunreaktivitás szelektív kollokalizációja intracelluláris gonadális hormon receptorokra és tirozin-hidroxilázra a ventrális tegmentális területen, a materia nigra és a retrorubrális mezőkben a patkányban. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
  • Kritzer MF. Akut és krónikus gonadektómia hatása az agykéreg katekolamin beidegzésére felnőtt hím patkányokban: a dopamin-béta-hidroxilázra immunreaktív axonok érzéketlensége és a tirozin-hidroxilázra immunreaktív axonok differenciális érzékenysége a petefészek és a herék hormonjaira. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
  • Kritzer MF. Hosszú távú gonadektómia befolyásolja a tirozin-hidroxiláz-, de nem dopamin-béta-hidroxiláz-, kolin-acetil-transzferáz- vagy szerotonin-immunreaktív axonok sűrűségét a felnőtt hím patkányok mediális prefrontális corturesében. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
  • Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. A petefészek hormon befolyásolja a primer corpus striatumban a tirozin-hidroxiláz és a szerotonin immunreaktivitásának sűrűségét. Neuroscience. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
  • Kritzer MF, A Brewer, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. A gonadektomia hatásai a felnőtt hím patkányok prefrontális kortikális funkcióját mérő operáns feladatokra. Horm Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
  • Kritzer MF, Creutz LM. Regionális és nemi különbségek az alkotó dopamin neuronokban és az immunreaktivitás az intracelluláris ösztrogén és androgén receptorok esetében a patkányok mesocorticalis vetületeiben. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Kritzer MF, Kohama SG. A petefészek hormonjai befolyásolják a tirozin-hidroxiláz immunoreaktív axonok morfológiáját, eloszlását és sűrűségét a felnőtt rhesus majmok dorsolaterális prefrontális kéregében. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
  • Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. A gonadektómia károsítja a T-labirintus megszerzését felnőtt hím patkányokban. Horm Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
  • Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Szex, szteroidok és stimuláns érzékenység. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 188-201. [PubMed]
  • Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Az alkoholfogyasztás és az ivási szokások nemi különbségei a korai posztububertiális időszakban jelentkeznek. Alkohol Clin Exp Res. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
  • Lancaster FE, Spiegel KS. A nemi különbségek az ivásmintában. Alkohol. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
  • Lauder JM, Bloom FE. A monoamin neuronok ontogénje a patkány locus coeruleus-ban, a Raphe magokban és a materia nigra-ban. I. A sejtek differenciálása. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
  • Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Pszichobiológiai kockázati tényezők a pszichostimulánsok iránti sérülékenységre az emberi serdülőkben és az állati modellekben. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
  • Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. D-amfetamin-rokon erősítő hatásokat csökkentenek az ösztrogén endokrin zavaró szerekre prenatálisan kitett egerekben. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
  • Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Kockázatvállalási magatartás serdülő egerekben: pszichobiológiai determinánsok és korai epigenetikus hatás. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19-31. [PubMed]
  • Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatális dopamin szenzibilizáció D-amfetaminra periadolescentben, de nem felnőtt patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
  • Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminerg hálózat: funkcionális és szabályozó szerepek. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
  • Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. A hím patkányok szérum FSH, LH és tesztoszteronszintjeinek változása a születéstől a szexuális érettségig. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
  • Lenroot RK, Giedd JN. Agyfejlődés gyermekek és serdülők körében: betekintés az anatómiai mágneses rezonancia leképezésből. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
  • Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr Az ösztrogén elengedhetetlen a főemlősök nigrostriatalis dopaminneuronjainak fenntartásához: következmények a Parkinson-kórra és a memóriára. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
  • Levesque D, Di Paolo T. Dopaminreceptor ismételt megjelenése az irreverzibilis receptor blokád után: az ovariektomizált patkányok krónikus ösztradiol kezelésének hatása. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
  • Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. A serdülőkor és a felnőttkori nikotin önadagolása hím patkányokban: a hatás időtartama és a differenciált nikotinreceptor korrelál. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. A nőstény patkányoknál modellezett nikotin önkiszolgáló adagolása. Pszichofarmakológia (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
  • Li C, Frantz KJ. A kokain keringtetett inkubálása, a férfiak patkányainak felkutatására, akiket a periadolescencia során a kokain önadagolására képeztek. Pszichofarmakológia (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
  • Lin MY, Walters DE. Dopamin D2 autoreceptorok patkányokban viselkedési szempontból funkcionálisak az 21-nál, de nem 10-napok. Pszichofarmakológia (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
  • Long SF, Dennis LA, Russell RK, Benson KA, Wilson MC. A tesztoszteron beültetése csökkenti a kokain motoros hatásait. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
  • Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. A C57BL / 6J egerekben az alkohol- és nikotinhatások életkor- és nemi vonatkozású különbségei. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
  • Lynch WJ. A szexuális különbségek a kábítószer-önadagolással szembeni sebezhetőségben. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
  • Lynch WJ. A kokain önadagolásának megszerzése és fenntartása serdülő patkányokban: nemi és gonadális hormonok hatása. Pszichofarmakológia (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
  • Lynch WJ. A nemi és petefészek hormonok befolyásolják a nikotin sebezhetőségét és motivációját a patkányok serdülőkorában. Pharmacol Biochem Behav 2009
  • Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. A nemi különbségek biológiai alapjai a kábítószerrel való visszaélés során: preklinikai és klinikai vizsgálatok. Pszichofarmakológia (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
  • MacLusky NJ, Naftolin F. A központi idegrendszer szexuális megkülönböztetése. Science. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
  • Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, Fehér FJ. A dopamin neuronok ingerlékenysége: moduláció és fiziológiai következmények. CNS Neurol Disord drogcélok. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
  • Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Sensation keresés és a zavaró rendellenesség tünetei: kapcsolat a nikotinnal, az alkohollal és a marihuánával a korai és középkorú serdülőkorban. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075 – 82. [PubMed]
  • Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Szenzációkeresés, pubertás, nikotin, alkohol és marihuána használata serdülőkorban. J Am Acad Child Adolesc pszichiátria. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
  • Mathews IZ, McCormick CM. A késői serdülőkorban lévő női és hím patkányok különböznek a felnőttektől az amfetamin által kiváltott mozgásszervi aktivitásban, de nem az amfetamin feltételezett hely preferenciájában. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
  • McArthur S, McHale E, Gillies GE. A középső agyi dopaminerg populációk méretét és eloszlását a perinatális glükokortikoid expozíció tartósan megváltoztatja nemi régió- és időspecifikus módon. Neuropsychop. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
  • McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Az agy megerősítő mechanizmusainak lokalizációja: intrakraniális önadagolás és intrakraniális hely-kondicionáló vizsgálatok. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
  • McCutcheon JE, Marinelli M. Age számít. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. A viselkedési érzékenység fokozódása a patkányokban: közvetlen és közvetett dopamin agonisták hatása. Pszichofarmakológia (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
  • McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Leslie FM. Az alacsony dózisú nikotinkezelés korfüggő hatása a kokain által kiváltott viselkedési plaszticitásra patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2009
  • Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Szexuális diszfunkció Parkinson-kórban. Parkinsonizmus Relat Disord. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
  • Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Szex és menstruációs ciklus hatása a kokain önadagolásának progresszív arányára a cynomolgus majmoknál. Neuropsychop. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
  • Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. A dopamin transzporter és a dopamin D1 és D2 receptorok fejlődési és életkorú változásai az emberi bazális ganglionokban. Brain Res. 1999;843(1-2): 136-44. [PubMed]
  • Meyer EM, Jr, Lytle LD. A nemi vonatkozású eltérések az amfetamin és metabolitjainak fiziológiai eloszlásában a patkányokban. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
  • Milesi-Halle A, Hendrickson HP, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. A (+) - metamfetamin és metabolitja (+) - amfetamin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában a nemi és dózis-függőség patkányokban. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
  • Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. A dopamin D1 receptor humán caudatában és putamenben történő fejlődési szabályozása. Neuropsychop. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
  • Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Az ösztradiol és progeszteron hatása patkány striatális dopamin felvételi helyekre. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
  • Morissette M, Di Paolo T. A krónikus ösztradiol és progeszteron kezelések hatása az ovariektomizált patkányokra az agy dopamin felvételi helyén. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
  • Morissette M, Di Paolo T. A patkány striatális dopamin felvételi helyek nemi és estikus ciklusváltozatai. Neuroendokrinológia. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
  • Morissette M, Di Paolo T. Az ösztradiol hatása a nőstény hemiparkinson majmok striatális dopamin aktivitására. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
  • Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Az alfa és a béta ösztrogénreceptorok hozzájárulása az ösztradiol az agyban. J Steroid Biochem. Mol Biol. 2008;108(3-5): 327-38. [PubMed]
  • Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. A gerinces idegrendszer szexuális megkülönböztetése. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
  • Munro CA, McCaul ME, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Y W, Wand GS. Striatális dopamin felszabadulás és az alkoholizmus családi története. Alkohol Clin Exp Res. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
  • Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Y W, Wand GS. Szex különbségek a striatális dopamin felszabadulásában egészséges felnőtteknél. Biol Psychiatry. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
  • Myers DP, Andersen AR. Serdülőkori függőség. Értékelés és azonosítás. J Pediatr Health Care. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
  • NHSDUH. Amerikai Egyesült Államok Egészségügyi és Humán Szolgáltatási Minisztériuma Anyagi visszaélések és mentális egészségügyi szolgáltatások adminisztrációja. Alkalmazott Tanulmányok Hivatala. Országos felmérés a kábítószer-használatról és az egészségről, 2007 2007
  • Nolen-Hoeksema S. A nemi különbségek a kockázati tényezőkben és az alkoholfogyasztás és a problémák következményei. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
  • Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. A monoamin tartalmának regionális változása és a patkány agy felvétele a postnatalis fejlődés során. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
  • O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Nikotin megvonása serdülő és felnőtt patkányokban. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
  • O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Kisebb nikotinkivonás serdülő patkányokban: a függőségre való érzékenység következményei. Pszichofarmakológia (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
  • O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. A serdülőkorú nikotin-expozíció kevésbé érzelmi megvonási intézkedéseket eredményez a hím patkányok felnőttkori nikotin-expozíciójához képest. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Ojeda SR, Andrews WW, Advis JP, White SS. A közelmúltban a pubertás endokrinológiája. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
  • Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. A női pubertás kezdete: a patkányokon végzett vizsgálatok. Legutóbbi Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
  • Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Természetes sejthalál szabályozása a materiális nigra dopaminerg neuronjaiban striatális gliális sejtvonalból származó neurotróf faktor in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
  • Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Pilgrim C. Szex különbségek a dopaminerg rostok és a GABAerg neuronok sűrűségében a prenatális patkány striatumban. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
  • Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. A kábítószer-használat és a visszaélések fejlődési epidemiológiája a serdülőkorban és a fiatal felnőttkorban: általánosított bizonyíték. A kábítószer-alkohol függ. 2009;102(1-3): 78-87. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. A kannabinoid által indukált terápiás helypreferencia a spontán hipertóniás patkány-egy figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség állatmodelljében. Pszichofarmakológia (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
  • Paredes RG, Agmo A. Dopamin fiziológiai szerepet játszik a szexuális viselkedés ellenőrzésében? A bizonyítékok kritikus felülvizsgálata. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
  • Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. A gonadális szteroidok közvetítik a kokain által kiváltott mozgás ellentétes változásait a serdülőkorban hím és nőstény patkányokon. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Miért alakul ki sok pszichiátriai betegség a serdülőkorban? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. A szexuális szteroidok és az agyi struktúra a pubertális fiúkban és a lányokban. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
  • Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Nemi különbségek a nikotinhatásokban és az önadagolásban: az emberi és állati bizonyítékok áttekintése. Nicotine Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
  • Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. A magas és alacsony szacharin-bevitelre szelektíven tenyésztett serdülők és felnőtt hím patkányok iv-kokain önadagolása. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
  • Perry JL, Carroll ME. Az impulzív viselkedés szerepe a kábítószer-használatban. Pszichofarmakológia (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
  • Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Helymeghatározás: az alkoholfogyasztás és az elrettentő hatások életkorral kapcsolatos változásai. Alkohol Clin Exp Res. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
  • Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Dopamin neuron ontogén: elektrofiziológiai vizsgálatok. Szinapszis. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
  • Porcher W, Heller A. A katekolamin bioszintézisének regionális fejlődése patkány agyban. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
  • Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR, Dahl RE. A pubertás kezdete: a védekező és étvágyas motiváció pszichofiziológiájára gyakorolt ​​hatás. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Kinonok-Jenab V. Miért fordulnak elő a Venusból és a Marsból származó férfiak a kokain? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
  • Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Dopamin D1 és D2 receptor altípusok patkány bazális ganglionjaiban: kvantitatív autoradiográfiás vizsgálat. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Szexbeli különbségek az [(18) F] fallypride amfetamin által kiváltott elmozdulásában striatumban és extrasztriális régiók: PET-tanulmány. J J Pszichiátria. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
  • Rice D, Barone S., Jr A fejlődő idegrendszer sérülékenységének kritikus időszakai: az emberek és az állati modellek bizonyítéka. Környezetvédelmi szempontok. 2000;108 3: 511-33. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. A serdülők anyagi részvételének előrehaladásának különböző időtartamai. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Romeo RD. Pubertás: a szteroid hormonok mind a szervezeti, mind az aktivációs hatásának idõtartama a neurobehaviouralis fejlődésre. J Neuroendocrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
  • Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Pubertás és a férfi agy és a szexuális viselkedés érése: viselkedési potenciál újrafogalmazása. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
  • Rosenberg DR, Lewis DA. Változások a majom prefrontális kéreg dopaminerg innervációjában a késői posztnatális fejlődés során: tirozin-hidroxiláz immunhisztokémiai vizsgálat. Biol Psychiatry. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
  • Rosenberg DR, Lewis DA. A majom prefrontális és motoros cortices dopaminerg beidegzésének postnatalis érése: tirozin-hidroxiláz immunhisztokémiai analízis. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
  • Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Szexbeli különbségek a pszichiátriai rendellenességek előfordulási gyakoriságában alkohol- és kábítószer-problémákban szenvedő betegeknél. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
  • Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Serdülők, androgének, receptorok és jutalmak. Horm Behav. 2008;53(5): 647-58. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Farmakológiailag indukált hipogonadizmus és szexuális funkció egészséges fiatal nőkben és férfiakban. Neuropsychop. 2009;34(3): 565-76. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. A periadolescent és a felnőtt kokain expozíció hatása a kokain-kondicionált hely preferenciára és motoros szenzitizációra egerekben. Pszichofarmakológia (Berl) 2004;173(1-2): 41-8. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Walker QD, JM görgő, Levin ED, Kuhn CM. Azok a serdülők, akik érzékenyebbek a kábítószer-függőségre, mint a felnőttek? Bizonyítékok állati modellekből. Pszichofarmakológia (Berl) 2009
  • Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Visszatérés a jövőbe: A szervezeti-aktivációs hipotézis a pubertás és a serdülőkor számára. Horm Behav. 2009;55(5): 597-604. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Schulz KM, Sisk CL. Pubertális hormonok, a serdülők agyai és a társadalmi viselkedés érése: a szíriai hörcsög tanulságai. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
  • Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. A férfi és női serdülők rhesus makákói (Macaca mulatta) életkorfüggő változása az akut etanolos adagolás után Alkohol Clin Exp Res. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
  • Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Gyors tolerancia és mozgásszervi szenzitizáció etanolban nem szenvedő serdülőknél. Alkohol Clin Exp Res. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
  • Lásd: RE, Elliott JC, Feltenstein MW. A dorsalis vs ventrális striatális útvonalak szerepe a kokain-kereső viselkedésben a patkányok hosszan tartó absztinenciája után. Pszichofarmakológia (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
  • Seeman P. Képek az idegtudományban. Agy fejlődés, X: metszés a fejlesztés során. J J Pszichiátria. 1999;156(2): 168. [PubMed]
  • Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Korban és nemtől függő amfetamin önadagolás patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. A nikotin önadagolása, a kihalás válaszolása és újbóli megjelenése serdülők és felnőtt hím patkányok esetében: a nikotin-függőség biológiai sebezhetősége a serdülőkorban. Neuropsychop. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
  • Shram MJ, Le AD. A serdülőkorú férfiak Wistar patkányai jobban reagálnak, mint a felnőtt patkányok az intravénásan beadott nikotin kondicionált előnyös hatásaira a hely kondicionáló eljárásban. Behav Brain Res 2009
  • Shram MJ, Li Z, Le AD. Életkori különbségek a nikotin önadagolásának spontán megszerzésében a férfi Wistar és Long-Evans patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
  • Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Az életkor és a nikotin visszavonásának mechamil-aminnal kicsapott és a spontán körülmények között a férfiak Wistar patkányai közötti kölcsönhatások. Pszichofarmakológia (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
  • Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Pubertás: a férfi társadalmi viselkedés befejező iskolája. Ann NY Acad Sci. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
  • Sisk CL, Zehr JL. A pubertális hormonok szervezik a serdülők agyát és viselkedését. Első Neuroendocrinol. 2005;26(3-4): 163-74. [PubMed]
  • Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. A progeszteron kezelés hatása a füstölt kokainválaszra nőknél. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431-5. [PubMed]
  • Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Szex és menstruációs ciklus különbségek a füstölt kokain szubjektív hatásaiban az emberekben. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
  • Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. A progeszteron kezelés hatása a kokainválaszra a férfi és női kokainhasználók esetében. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
  • Spear LP. A serdülők agya és az életkorral kapcsolatos viselkedési megnyilvánulások. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
  • Stamford JA. A patkány nigrostriatális dopamin rendszer kifejlesztése és öregedése gyors ciklikus voltammetriával vizsgált. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
  • Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S, Woolard J. Életbeli különbségek az érzékeléskeresésben és az impulzivitásban, mint a magatartás és az önjelentés: a kettős rendszerek modelljének bizonyítéka. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
  • Styne DM, Grumbach MM. Pubertás: Ontogeny, neuroendokrinológia, fiziológia és rendellenességek a Williams Endokrinológiai tankönyvében. Saunders; 2008.
  • Tarazi FI, Baldessarini RJ. Dopamin D (1), D (2) és D (4) receptorok összehasonlító posztnatális fejlődése patkány előtérben. Int. J. Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. A dopamin és a szerotonin transzporterek postnatalis fejlődése patkány-caudate-putamenben és a nucleus accumbens septi-ben. Neurosci Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Dopamin D1-szerű receptorok postnatalis fejlődése patkánykortikális és striatolimbikus agyi régiókban: autoradiográfiás vizsgálat. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Bizonyíték a dopamin receptor metszéséről a serdülőkorban és a felnőttkorban a striatumban, de nem nukleáris accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
  • Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Fejlődési különbségek a haloperidolra adott akut nigrostriatális és mezokortikolimbikus rendszer válaszában. Neuropsychop. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
  • Tepper JM, Trent F, Nakamura S. A patkány nigrostriatális dopaminerg neuronok elektromos aktivitásának fejlesztése. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
  • Terner JM, de Wit H. Menstruációs ciklus fázis és az emberekkel való visszaélés elleni gyógyszerekre adott válaszok. A kábítószer-alkohol függ. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
  • Terry-McElrath YM, O'Malley miniszterelnök, Johnston LD. Nemet mondani a marihuánára: miért jelentik az amerikai fiatalok a leszokást vagy a tartózkodást. J Stud Alcohol Drugs. 2008;69(6): 796-805. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. A vényköteles opioidok nemi és nem orvosi felhasználása: egy amerikai amerikai felmérés eredménye. Függőség. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
  • Tirelli E, Laviola G, Adriani W. A pszichostimulánsok által indukált viselkedési érzékenység és kondicionált hely preferenciája a laboratóriumi rágcsálókban. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163-78. [PubMed]
  • Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Fokozott sebezhetőség a nikotin kedvező hatásai ellen a serdülőkor fejlődési időszakában. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Tseng KY, O'Donnell P. A D1-NMDA ko-aktiváció által kiváltott prefrontális kérgi fel-állapotok poszt-pubertális megjelenése. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
  • Tseng KY, O'Donnell P. A prefrontális kortikális interneuronok dopamin modulációja a serdülőkorban. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. A kokainnal szembeni viselkedési érzékenység fokozódása. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
  • Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Férfiak és nők közötti különbségek a drog bevonásának legkorábbi szakaszaiban. Függőség. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
  • van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Az akut és krónikus kokain-adagolás hatása az EEG-re és viselkedés érintetlen és kasztrált hím és intakt és ovariektomizált nőstény patkányokon. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A kábítószer-keresés kényszerítővé válik a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás után. Science. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
  • Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. A nikotin által indukált terápiás helypreferencia serdülőkorban és felnőttekben. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
  • Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Folyamatos, önkéntes hozzáférési feltételek mellett a serdülőknél a megnövekedett etanol bevitel időszaka a felnőtt patkányokhoz viszonyítva. Alkohol Clin Exp Res. 2007;31(7): 1159-68. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Vivian JA, Green HL, Young JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin JR, Nader MA, Grant KA. Az etanol önadagolásának indukálása és fenntartása cynomolgus majmoknál (Macaca fascicularis): a nem és az egyéni különbségek hosszú távú jellemzése. Alkohol Clin Exp Res. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. A dopamin szerepe a droghasználatban és a függőségben. Neuropharmacology. 2009;56 1: 3-8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainjelek és dopamin dorzális striatumban: a kokainfüggőség mechanizmusa. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
  • Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. A nemi különbségek a kokain által stimulált motoros viselkedésben: a gonadektomia különbözõ hatásai. Neuropsychop. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
  • Walker QD, Kuhn CM. A kokain növeli a stimulált dopamin felszabadulást a periadolescentben, mint a felnőtt patkányoknál. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Nemi különbségek a dopaminerg gyógyszerek neurokémiai hatásaiban patkány striatumban. Neuropsychop. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
  • Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. A dopamin felszabadulása és felvétele nagyobb a nőstényben, mint a patkány striatum a gyors ciklikus voltaméterrel. Neuroscience. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
  • Walker QD, Schramm-Sapyta NL, JM görgő, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Az újdonság által indukált mozgás pozitívan járul hozzá a kokain-bevitelhez serdülő patkányokban; a szorongás felnőttekben korrelál. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wallen K, Zehr JL. Hormonok és történelem: a főemlős női szexualitás fejlődése és fejlődése. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wang L, Pitts DK. A nigrostriatális dopamin neuron autoreceptorok ontogének: iontoforetikus vizsgálatok. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
  • Waylen A, Wolke D. Sex 'n' drogok 'n' rock 'n' roll: a pubertális időzítés jelentése és társadalmi következményei. Eur J Endocrinol. 2004;151 3: U151-9. [PubMed]
  • West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. A patkány hippocampusának a neuronok teljes számának az optikai frakcionálóval történő szinkronizálatlan becslése. Anat Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
  • White DA, Michaels CC, Holtzman SG. A periadolescent hím, de nem nőstény patkányok a morfin hatására nagyobb motoros aktivitást mutatnak, mint a felnőtt patkányok. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr. Delta (9) -tetrahidrokannabinol akut és ismételt alkalmazásának farmakológiai hatásai serdülő és felnőtt patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(3): 1097-105. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wilmouth CE, Spear LP. A krónikus nikotin kivonása serdülőkorban és felnőttekben. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Windle M, Spear LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Átmenetek kiskorúakba és problémás ivókba: fejlődési folyamatok és mechanizmusok az 10 és az 15 között. Gyermekgyógyászat. 2008;121 4: S273-89. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Fa RI. Az androgének megerősítése. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
  • Fa RI. Anabolikus androgén szteroidfüggőség? Állatok és emberek betekintése. Első Neuroendocrinol. 2008;29(4): 490-506. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. A férfiak nagyobb kockázatot jelentenek a Parkinson-kórra, mint a nők? J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2004;75(4): 637-9. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Magas vagy alacsony újdonságú válaszadóknak minősített patkányok életkori és nemi különbségei az ismétlődő metilfenidát lokomotoros hatásában. Pszichofarmakológia (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
  • Xu C, Coffey LL, Reith ME. A dopamin transzlokációja és az 2 béta-karbometoxi-3 beta- (4-fluor-fenil) -tropán (WIN 35,428) kötődése azonos körülmények között patkány striatális szinaptoszóma készítményekben. Különböző blokkolók gátlása. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
  • Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Nikotin által kiváltott, feltételezett helypreferencia patkányokban: nemi különbségek és az mGluR5 receptorok szerepe. Neuropharmacology 2009
  • Fiatal SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Anyaghasználat, visszaélés és függőség serdülőkorban: prevalencia, tünetprofilok és korrelációk. A kábítószer-alkohol függ. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
  • Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Érzékenység a kokain-kondicionált jutalmaktól a nemtől és az életkortól függ. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Az oxikodon által indukált viselkedési és neurokémiai változások a serdülők és a felnőttek között különböznek. Neuropsychop. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]