A pubertás szerepe a fejlődő serdülőkorában (2010)

Hum Brain Mapp. 2010 június; 31(6):-926 933.

Megjelent online 2010 május 3. doi: 10.1002 / hbm.21052

PMCID: PMC3410522

Sarah-Jayne Blakemore,^1,^* Stephanie Burnett,^1,² és a Ronald E Dahl³

Absztrakt

A serdülőkor a gyermekkor és a felnőttkor közötti fizikai és pszichológiai fejlődés időszakára utal. A serdülőkor kezdete lazán rögzül a pubertás kezdetéhez, ami drámai változásokat eredményez a hormonszintekben és számos következményes fizikai változásban. A pubertás kezdete a hajtások, a motivációk, a pszichológia és a társadalmi élet mély változásaihoz is kapcsolódik; ezek a változások a serdülőkorban folytatódnak. A serdülőkor során egyre több idegrendszeri tanulmány készül, amely az agy fejlődését vizsgálja mind strukturálisan, mind funkcionálisan. Ezeknek a tanulmányoknak csaknem minden kronológiai kora határozta meg a fejlődést, amely erős, de nem egységes korrelációt mutat a pubertálissal. Nagyon kevés idegrendszeri képalkotó vizsgálat kísérte az agyfejlődést a pubertális stádiummal, és mégis vannak olyan bizonyítékok, amelyek arra utalnak, hogy a pubertás fontos szerepet játszhat az agy és a kognitív fejlődés egyes aspektusaiban. Ebben a tanulmányban ismertetjük ezt a kutatást, és azt javasoljuk, hogy a jövőben a serdülőkorban a fejlődési neurométeres vizsgálatoknak figyelembe kell venniük a pubertás szerepét. Hum Brain Mapp, 2010. © 2010 Wiley-Liss, Inc.

Kulcsszavak: pubertás, serdülőkor, fejlődés, hormonok, prefrontális kéreg

BEVEZETÉS

A serdülőkor a gyermekkor és a felnőttkor közötti fizikai, kognitív és társadalmi érés ideje [Lerner és Steinberg, ²⁰⁰⁴; Sisk és Foster, ²⁰⁰⁴]. A serdülőkor kezdete a pubertás kezdete körül következik be, ezért a hormonszintek és a fizikai megjelenés drámai változásai vannak (beleértve a gyors fizikai növekedést, az arcszerkezet változásait és a másodlagos szexuális jellemzők megjelenését). Ugyanebben az intervallumban a serdülők számos változást tapasztalnak a társadalmi, tudományos és egyéb környezeti hatásokban, és jellemzően mély pszichológiai átmenet szakaszába lépnek. A serdülőkor vége akkor következik be, amikor az egyén stabil felnőttkori szerepet töltött be, mire a pubertális átmenetek többsége befejeződött, legalábbis az iparosodott nemzetekben [Choudhury, ²⁰¹⁰; Lerner és Steinberg, ²⁰⁰⁴]. A serdülőkorban az agy szerkezete és működése változik. Sok ilyen változás szexuális dimorfizmusai a pubertás lehetséges kapcsolatait sugallják.

Viszonylag keveset tudunk a pubertás és az idegrendszeri fejlődés összefüggéséről az emberekben. A nem humán állatkísérletekből származó bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a pubertás hormonális eseményei mély hatást gyakorolnak az agy érésére és viselkedésére [Cahill, ²⁰⁰⁶; Sisk és Foster, ²⁰⁰⁴; Lándzsa, ²⁰⁰⁰]. Ezek a változások megteremtik az egyén észlelését, motivációit és viselkedési repertoárját, lehetővé téve a reproduktív viselkedést és a függetlenséget [Sato et al., ²⁰⁰⁸]. Az utóbbi években egy kis, de egyre növekvő számú emberi viselkedési és neurométeres vizsgálat, beleértve az endokrin zavarokkal küzdő populációkat is, kísérleti bizonyítékot szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy a pubertális hormonok befolyásolhatják a fejlődő emberi agy szerkezetét és működését.

PUBERTY: AZ ADOLESCENCE ELLENŐRZÉSE

A korai serdülőkort a testvériség okozta változások jellemzik, amely három endokrin eseményt tartalmaz: adrenarche, gonadarche és a növekedési tengely aktiválása [Dorn, ²⁰⁰⁶; Lándzsa, ²⁰⁰⁰]. A Gonadarche, amelyet gyakran magának a pubertásnak tekintünk, egy biológiai folyamat, amely a hipotalamusz-hipofízis-gonadális tengely aktiválásával kezdődik és a reproduktív kompetencia elérésével zárul. Ez a folyamat általában 8 és 14 évek közötti korban kezdődik a nőknél (11 átlagéletkor) és 9 és 15 között férfiaknál (12 átlagéletkor) a gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) hipotalamuszból történő pulzálódó felszabadulása miatt. stimulálja a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus-stimuláló hormon (FSH) hipofízis-termelését. Az LH és az FSH aktiválja a gonádok (petefészkek vagy herék) érési változásait, amelyek a reprodukciós képesség (gameták termelődése) révén reagálnak. Az érlelődő petefészkek és herék szintén az ösztrogén és a tesztoszteron gonadális szteroidjait szekretálják. Ezek a gonadális szteroidok növekedése viszont további változásokat idéz elő a reproduktív szervekben és a másodlagos szexuális jellemzők megjelenésében [Susman és Rogol, ²⁰⁰⁴].

Az adrenache vagy a hypothalamic-hipofízis-mellékvese-tengely aktiválása gyakran a gonadarche-nál kezdődik, jellemzően hat és kilenc éves kor között, és egy évvel később férfiaknál [Dorn, ²⁰⁰⁶; Grumbach és Styne, 2003]. A mellékvese androgének (a gonadák tesztoszteronjának gyengébb formái) az adrenarche kezdetén emelkednek, és tovább növekszik, amíg el nem éri a csúcsot a korai 20-ekben [Worthman és Stallings, ¹⁹⁹⁷]. Ezek a mellékvese androgének növekedése hozzájárul a másodlagos szexuális jellemzők kialakulásához, mint például az axilláris és a gerincszőr, valamint a verejtékmirigyek / testszag változásai. Lehetséges, hogy az adrenarche emellett olyan érettségi hatásokat is eredményez, amelyek a serdülőkornak tekintett időszak előtt kezdődnek; ezek a hatások azonban nem jól ismertek [Dorn, ²⁰⁰⁶].

A pubertás idején előforduló harmadik hormonális esemény a növekedési tengely aktiválása, ami a lányoknál 12 korban lineáris növekedési impulzust eredményez, a fiúkban az 14 korban, valamint a testméret és a kompozíció változásai [Marshall és Tanner, ¹⁹⁶⁹^,¹⁹⁷⁰].

HORMONÁLIS HATÁSOK A FÉNYRE ÉS A BIZTONSÁGRA

A gonadális szteroid hormonok, az ösztrogén és a tesztoszteron, valamint a gyengébb mellékvese-kollégák befolyásolják a test fizikai megjelenését. Ezek befolyásolják az agyat és a viselkedést is. Ezek a hatások feltételezhetően két viszonylag különböző folyamaton keresztül történnek: szervezés és aktiválás [Schulz et al. ²⁰⁰⁹; Sisk és Foster, ²⁰⁰⁴]. A szervezeti hatások elő- és perinatálisan fordulnak elő, a tesztoszteron hullámai masculinizálják és definiálják a neurális áramköröket a férfiaknál, valamint a tesztoszteron hiányát, ami női neurális fenotípust eredményez. Aktiváló hatások fordulnak elő a pubertás idején, mivel a gonadális szteroid hormonok a nyugvó idegrendszerre hatnak, hogy a felnőttek reproduktív viselkedését kiváltják a kontextusban; ennek a dichotómiának a közelmúltbeli korszerűsítése azt sugallja, hogy a pubertás hormonális eseményei a felnőttek társadalmi és reproduktív viselkedésére is neurális áramköröket szerveznek [Schulz et al. ²⁰⁰⁹; Sisk és Foster, ²⁰⁰⁴]. Valójában a nem humán állatkísérletek eredményei alapján azt javasoljuk, hogy a pubertás hormonális eseményei a strukturális átszervezés és a plaszticitás második időszakát indítsák el az agyban [Sisk és Foster, ²⁰⁰⁴]. Az emberekben azonban nagyon kevés a megértés a pubertás és a serdülőkor agy fejlődése közötti specifikus összefüggésekről.

Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a nemi szteroid hormonok három fő hatást gyakorolnak a pubertás viselkedésére specifikus agyi struktúrákon keresztül. Az első hatás a közvetlen reproduktív viselkedés elősegítése, amely főként a hypothalamuson keresztül történik. A második hatás az agy érzékszervi és asszociációs régióinak átszervezése, beleértve a vizuális kéregeket is [Nunez és munkatársai, ²⁰⁰²], amygdala és hippocampus [Hebbard et al. ²⁰⁰³; Romeo és Sisk, ²⁰⁰¹; lásd még Shen és munkatársai, 2010]. Ez megváltozott érzékszervi szövetségeket eredményez, pl. A potenciális szexuális partnerek vagy versenytársak szaga vagy látványa [Sisk and Foster, ²⁰⁰⁴], amely megkönnyítheti a figyelmet és motivációt a pubertás idején. A pubertáshormonok harmadik hatása a jutalmakon alapuló agyi struktúrákon keresztül történik, mint például a nukleáris accumbens, és a dopaminerg útvonalak a prefrontális kéregbe. Ezek a hatások a reproduktív lehetőségeket kereső erős motiváció kialakításához szükségesek. Például a rágcsálómag accumbensben a tesztoszteron pubertális növekedése átalakítja a neurális áramköröket, amelyek befolyásolják a jutalom-kereső magatartás motivációját, beleértve a szexuális viselkedést [Sato et al., ²⁰⁰⁸]. Lehetséges, hogy az adrenarchel hormonok (DHEA és DHEAS) hasonló hatást fejtenek ki az agyra és a viselkedésre a gonadarche kialakulása előtt, de ezek a hatások rosszul érthetőek. Nyilvánvalóan szükség van további kutatásokra, amelyek a pubertás / adrenarche legkorábbi szakaszaira összpontosítanak, hogy jobban megértsék a pubertás és a serdülők agyának fejlődését és viselkedését [lásd Dorn, ²⁰⁰⁶; vitára].

MÉRÉSI MÉRÉSE ADOLESZENT VÁLASZTÁS FEJLESZTÉSÉBEN

Viszonylag keveset tudunk az emberi agy fejlődésének pubertás-specifikus változásáról. A megértés előmozdítása ezeken a területeken gondos figyelmet igényel két szinten: fogalmi és módszertani szempontból. Koncepcionálisan ez szükségessé teszi a serdülők agyi fejlődésének olyan modelljeinek kifejlesztését és finomítását, amelyek a pubertális érés specifikus aspektusait (pl. Specifikus hormonok) kezelik, amelyek okozati összefüggésben vannak az agy és a viselkedésbeli változások konkrét aspektusával. Módszertanilag olyan vizsgálatokra van szükség, amelyek a minták és a pubertás mértékének kiválasztásával készültek, amelyek lehetővé teszik ezen specifikus hipotézisek tesztelését. Mivel az életkor és a pubertás érése gyakran korrelált (és az életkor könnyen mérhető nagy pontossággal és érvényességgel, míg a pubertás gyakran becsülhető durva kategorikus intézkedésekkel, amelyek nem könnyen validálhatók), szükség van olyan tanulmányokra, amelyek kifejezetten megkülönböztetik a pubertást és az életkorot hatások (pl. ugyanolyan korú és osztályú minták felvétele, de a pubertális érésnél eltérőek, majd hosszirányban visszahelyezés).

Ezek a célok számos kérdést vetnek fel azzal kapcsolatban, hogy miként mérhetjük meg az emberi tanulmányokban a pubertális érés specifikus aspektusait. Kezdetben a pubertás sem rövid esemény, sem egységes jelenség, hanem több különálló, de idővel átfedő folyamatot foglal magában, amelyek több évig terjednek [Dorn, ²⁰⁰⁶]. Amint azt korábban leírtuk, ezek a folyamatok magukban foglalják a mellékvesekéreg, a gonád és a növekedési hormon rendszerek aktiválását, továbbá számos közvetlen és közvetett hatást, a növekedéstől a változó önképhez. A pubertás legmegfelelőbb mértéke ezért részben függ az egyes tanulmányok konkrét kutatási kérdésétől.

A pubertás egyik leggyakrabban alkalmazott mértéke a Tanner Stage. A Tanner stádium az 1-től az 5-ig terjedő sorrendű pubertási skála alapján kategorizálja az egyéneket, a nőstények szőrszőrének és mellfejlődésének, valamint a hímek és a nemi szervek fejlődésének alapján [Tanner, ¹⁹⁷¹; Tanner és Whitehouse, ¹⁹⁷⁶]. A fizikai vizsgával végzett cseréjét a képzett orvosnak kell elvégeznie. A Tanner stádiumának számos korlátozása van. A skála egyetlen etnikai csoportra vonatkoztatva alakult ki (lehetnek etnikai csoportok közötti különbségek) és egy viszonylag kis 200 gyermekből álló mintában. A túlsúlyos lányok hajlamosak arra, hogy pontatlanul kerüljenek elrendezésre, mivel az emlőfejlődésre támaszkodik, ami tisztán vizuális vizsgálat során tévesen túlértékelhető. A korlátok ellenére a Tanner stádiumát a pubertás mérésének arany standardjának tekintették [Dorn, ²⁰⁰⁶].

A fent említett aggodalmak fényében elvárható, hogy a fizikai vizsgálat során a Tanner-féle állomást hormonális vizsgálatokkal lehet kiegészíteni, mivel ezek mérik a mellékvese- és a gonadális (vagy a mellékvese / gonadát felszabadító) hormonokat a külső fizikai hatásuk felől. A hormonvizsgálatok egyre hasznosabbak lehetnek a pubertális stádium jövőbeli méréséhez; jelenleg azonban nem világos, hogy a hormonméréseket hogyan kombinálják (vagy használják) más intézkedésekkel, mint pl. a Tanner-fázisokkal [lásd Shirtcliffe et al. ²⁰⁰⁹]. Vannak más gyakorlati kérdések a hormonális intézkedésekkel kapcsolatban, beleértve a költségeket, az alanyi terheket, valamint azt a tényt, hogy a különböző pubertási hormonok havi és cirkadián ciklusokban ingadoznak. Kevés kutatást végeztek a különböző biológiai mintákban (nyál, vér, vizelet) végzett hormonszintek összehasonlítása a klinikus által értékelt Tanner stádiumokkal [lásd Dorn, ²⁰⁰⁶; Shirtcliffe és munkatársai, ²⁰⁰⁹], ezért nem világos, hogy mennyi súlyt kell adni a hormonszinteknek. Konceptuális szinten például a pubertás során bekövetkező néhány neurobehabilitációs változás közvetlen növekedés lehet a meghatározott idegrendszeri hormonszintek növekedésében a serdülők agyi fejlődése során (és ezáltal a hormon-mérésekkel legjobban számszerűsíthető), míg más neurobehabilitációs változások összetettebb hatásokat tükrözhetnek (pl. a társadalmi tapasztalatok változásai, amelyek jobban kötődnek a fizikai változásokhoz és a társadalmi szerepekhez, és jobban kapcsolódnak a Tanner-fázisokhoz, mint bármely specifikus hormonváltozás).

A szakképzett klinikus által végzett fizikai vizsgálat során a tannerek megállása gyakorlati kérdéseket vethet fel a megfelelőség és a kényelem tekintetében. Gyakran ez a legjobban egy rövid „egészségügyi” vizsga elvégzésével érhető el. Ez azt jelenti, hogy a Tanner stádium része lehet a normál fizikai egészségvizsgálatnak, ezért nem szabad semmilyen megbélyegzéssel vagy etikai aggodalommal társulni (a normál fizikai állapotfelmérésen túl). Azonban a költség (klinikai idő, speciális helyiség és felszerelés a fizikai vizsga számára, és az eljárások ismertetése a serdülőknek és a családnak) sok kutatási tanulmány számára ez lehetetlenné teszi. Ezért érdemes megfontolni alternatív módszereket a pubertális érés számszerűsítésére, mint például az önjelentéses kérdőíves értékelés. Egy viszonylag nagyszámú tanulmány értékeli az önértékelt (vagy szülői besorolású) Tanner stádiumot a Petersen Fejlesztési skálán [PDS; Petersen és mtsai. ¹⁹⁸⁸]. Ez egy olyan kérdőív, amely magában foglalja a hajnövekedést, a bőrváltozásokat és a növekedési spurttal foglalkozó elemeket, a nemre specifikus elemekkel, azaz a nőknél a menarche és a mellfejlődéssel, valamint a nemi szervek növekedésével és az arcszőrrel a férfiaknál. Mint ilyen, a PDS egy összetett pubertási pontszámot mér, amely magában foglalja a mellékvese- és növekedési hormonok, valamint a gonadális hormonok hatását. A klinikus által értékelt Tanner stádiumú korrelációk nem különösebben magasak: az egyik tanulmány az 0.61 és az 0.67 közötti összefüggéseket talált az 11-13 éves lányok számára az önjelentéses PDS-nek [Brooks-Gunn et al. ¹⁹⁸⁷; a szülő-jelentés PDS esetében a korrelációk még alacsonyabbak; lásd Shirtcliffe et al. ²⁰⁰⁹]. Meg kell vizsgálni, hogy ezek a viszonylag alacsony korrelációk a pontatlan önértékelésnek, vagy a különálló konstrukcióknak köszönhetőek, mint például a mellékvese / növekedés és a gonadális hormonok eltérő hatásai. A PDS-et óvatosan lehet használni a Tanner-fázis becsléséhez, amikor a fizikai vizsgálat nem lehetséges. Azonban, ha a kutatási kérdés nem a hormonszintekre és a Tanner stádiumra vonatkozik, hanem önképre és önismeretre, vagy a társaikhoz viszonyított pubertási szakaszra vonatkozik, azzal érvelhetünk, hogy a PDS a legmegfelelőbb intézkedés [lásd Dorn , ²⁰⁰⁶ vitára]. Összefoglalva, a kutatóknak kellő figyelmet kell fordítaniuk arra, hogy a pubertás melyik szempontja szempontjából releváns a kutatási kérdésük, és ennek megfelelően válassza ki a pubertás mértékét (és a tanulmány átfogó tervét).

MRI MÉRÉSÉBEN MÉRHETŐ MÉRÉS ÉS STRUKTURÁLIS BŐR FEJLESZTÉS

A nem invazív agyi képalkotó technikák, különösen a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) megjelenése lehetővé tette az élő emberi agy fejlődésének vizsgálatát. Az MRI-vel definiált fejlődési változások magukban foglalják a szürke és fehér anyag mennyiségének megváltoztatását, valamint a fehéranyag mikroszerkezetének változásait.

Serdülőkor szürke anyagfejlesztés

A kortikális szürkeanyag mennyisége (sűrűsége, térfogata és vastagsága) a gyermekkorban és a serdülőkorban változik régióspecifikus és túlnyomórészt nemlineáris módon [Giedd et al., ¹⁹⁹⁹; Shaw és munkatársai: ²⁰⁰⁸; Sowell és mtsai. ¹⁹⁹⁹; Tamnes és mtsai. ²⁰⁰⁹; lásd pl. Blakemore, ²⁰⁰⁸ ellenőrzésre]. A kortikális felület nagy részénél a szürke anyag fejlődése megfelel az inverz-U alakú fejlődési pályának, kezdetben a gyermekkorban térfogatban nő, elérve a serdülőkorban a csúcsot, és folyamatosan csökken a felnőttkorban. A szürke anyag a sejtek, a dendritek és a neuronok axonjaiból, valamint a gliasejtekből és a kapillárisokból áll. Ezért, és a szövettani mintákból származó bizonyítékok alapján [pl. Huttenlocher, ¹⁹⁷⁹azt javasolta, hogy az emberi MR szkennelésben megfigyelt szürkeáramú térfogat invertált U alakú fejlődési pályája a dendritikus növekedés és a szinaptogenezis következménye, amelyet szinaptikus metszés követ (pl. Giedd et al., ¹⁹⁹⁹]. Giedd et al. [¹⁹⁹⁹] a homályos, időbeli és parietális kérgi lebenyek körében a szürke anyag fejlődésének fordított-U alakú mintázatát mutatta, bár nem minden további vizsgálat egyértelműen replikálta ezt a mintát (pl. Shaw et al., ²⁰⁰⁸; Tamnes és mtsai. ²⁰⁰⁹). Giedd és munkatársai esetében a frontális és parietális lebenyek a lányoknál és az 11-ban a fiúknál 12 korszakban elérték a csúcs szürkeanyag-térfogatot, mielőtt a felnőttkori hígítás kiterjedt sorozata lett volna. Azok a korszakok, amikor ezek a csúcsok a szürkeanyag-térfogatban megfigyeltek, megfelelnek a gonadarche kezdetének szexuálisan dimorf korainak, ami arra utal, hogy a pubertáshormonok és a szürke anyag fejlődésének lehetséges kölcsönhatásai vannak. Más MRI tanulmányok kimutatták a nemi dimorfizmusok fokozatos megjelenését a pubertás során, a férfiaknál csak a pubertás idején az amygdala térfogatának növekedésével, és csak a hippocampus térfogatának növekedésével a nőknél [Lenroot et al., ²⁰⁰⁷; Neufang és mtsai. ²⁰⁰⁹]. Így lehetséges, hogy bizonyos agyi régiókban a neuroanatómiai fejlődés szorosabban kapcsolódik a pubertáshoz, mint más agyi régiókban. Ezekben a vizsgálatokban azonban a pubertás közvetlen mértékét nem szerezték be.

A pubertás szerepe a szürke anyagfejlesztésben

Az utóbbi években számos serdülőkori MRI vizsgálat részletesebben vizsgálta a strukturális agyi fejlődés, a nem és a pubertás közötti kapcsolatot. Peper et al. [^2009b] bizonyítékot mutatott a tesztoszteron szintek és a férfiak (és nem a nők esetében a szürke szürkeanyag sűrűség) közötti pozitív összefüggésre, míg a nőstények negatív összefüggést mutattak az ösztradiol szintek és a globális és a regionális szürke sűrűség között. Még nem látható, hogy ezek a nemek közötti különbségek replikálódhatnak-e, és hogy valóban régiók-specifikusak-e. Máshol bizonyítást nyert, hogy a pubertációs intézkedések a strukturális agyi intézkedésekre vonatkoznak a régióra és a nemekre jellemző hatásokra. Például Neufang és mtsai. [²⁰⁰⁹] vizsgálta a szürkeanyag-térfogat, a nemi és a pubertálási intézkedések közötti összefüggéseket az 8 – 15-ben részt vevő résztvevők között. A pubertás mértéke az orvos által becsült Tanner stádium és a gonadotrop (LH, FSH) és a gonadális (tesztoszteron, ösztrogén) hormonok plazmakoncentrációja. A nemtől függetlenül pozitív volt a kapcsolat a pubertás (Tanner stádium és a tesztoszteron) és a szürke anyag térfogata között az amygdala-ban, és negatív kapcsolat volt ezek között az intézkedések és a hippokampális térfogat között. Emellett nemi specifikus hatások mutatkoztak: a nőstények pozitív összefüggést mutattak az ösztrogénszint és a limbikus szürke anyag között, és a férfiak negatív kapcsolatot mutattak a tesztoszteron és a parietális kéreg szürke anyag között. Mindezek az eredmények előzetesek és replikációra szorulnak, de fontos új lépést jelentenek az új kutatási területen.

Serdülőkori fehér anyag fejlesztése

Számos MRI-tanulmány azt mutatja, hogy a gyermekkor és a serdülőkor közötti időszakban a fehér fehérjeméret egyenletes lineáris növekedése következik be, és ez a növekedés lassul és stabilizálódik a felnőttkorba [Giedd et al., ¹⁹⁹⁹; Tamnes és mtsai. ²⁰⁰⁹]. Ez a növekedés a nemek között a serdülőkorban különbözik, a férfiak jelentősen meredekebbé válnak az életkorral összefüggő fehéranyag-térfogat növekedésében, mint a nőknél [pl. Perrin és mtsai. ²⁰⁰⁸^,²⁰⁰⁹]. A fehéranyag-térfogat növekedését a hisztológiai mintákban megfigyelt, progresszív korfüggő axonális myelinációnak tulajdonították [Benes et al. ¹⁹⁹⁴; Jakovlev és Lecours, ¹⁹⁶⁷] vagy alternatív módon a növekvő axonális kaliberre [Paus és mtsai. ²⁰⁰⁸].

A fehéranyag-térfogat változásai mellett a fehérjék mikrostruktúrájának párhuzamos változásait is kimutatták. A frakcionális anizotrópia (FA) egy MRI-mérés, amely leírja, hogy a vízmolekulák az agyban történő diffúziója anizotróp (nem minden irányban egyenlő). A diffúziós tenzor-képalkotás (DTI) -MRI-vizsgálatokban kimutatott magas FA-értékek úgy gondolják, hogy tükrözik a fehéranyag-traktusok növekvő szerveződését a folyamatok, beleértve a mielinizációt is. A vizsgálatok következetesen mutatják az FA növekedését a serdülőkorban, például a frontális lebenyben [Barnea-Goraly et al. ²⁰⁰⁵]. Eddig a vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot az FA szexuálisan dimorfikus fejlődési pályáira.

Egy másik MRI-mérés, amelyet kifejlesztettünk, a mielin-transzfer arány [MTR: Perrin et al. ²⁰⁰⁸^,²⁰⁰⁹]. Az MTR tájékoztatást nyújt a fehéranyag szövet makromolekuláris tartalmáról (pl. Myelin tartalom). Az FA-val ellentétben bizonyíték van az MTR szexuálisan dimorfikus fejlődési pályáira. Konkrétan, az MTR-ről kimutatták, hogy a serdülőkorban csak a férfiaknál csökken az életkor [Perrin et al. ²⁰⁰⁸^,²⁰⁰⁹]. Úgy vélték, hogy ez az MTR csökkenése a növekvő axonális kalibrálást tükrözi, mivel minél nagyobb a kaliber, annál kevesebb axon illeszkedik ugyanazon a felvett térfogategységbe, és ez a myelin relatív csökkenését eredményezi [Paus et al. , ²⁰⁰⁸]. Az MTR-rel kapcsolatban továbbra is fennállnak ezek az érdekes megállapítások: például, hogy ezek a nemi különbségek a serdülőkor előtt, vagy csak azok alatt jelentkeznek.

A pubertás szerepe a fehér anyag fejlesztésében

A fehérjék fejlődési pályái különböznek a pubertási intézkedések függvényében. Az egyik vizsgálat pozitív kapcsolatot mutatott az LH koncentráció és a fehéranyag sűrűsége között a kilenc éves korban; ez a kapcsolat nem különbözött a nemek között [Peper és mtsai. ^2009a]. Ugyanakkor kimutatták, hogy a serdülőkorban a fehéranyag térfogatának fejlődési pályái és az MTR is különbözik a nemek között. Perrin et al. [²⁰⁰⁸^,²⁰⁰⁹] megvizsgálták, hogy ez a különbség az LH-tól lefelé irányuló pubertási hormonok miatt lehet-e. Perrin és mtsai. [²⁰⁰⁸] vizsgálta az androgén (tesztoszteron) receptorot kódoló gén expressziós szintjei és a férfiak fehéranyag-fejlődését. Az eredmények azt mutatták, hogy a férfiak fehéranyag-fejlődésének trajektorainak varianciája valóban a génexpressziós szintekhez kapcsolódik, ami arra utal, hogy a tesztoszteron hatásai lehetnek felelősek az életkor és a fehéranyag térfogata közötti szexuális dimorfikus kapcsolatért. Perrin és mtsai. [²⁰⁰⁹], a szexuális dimorfizmusra vonatkozó bizonyítékot a serdülőkor fehérjeméretének növekedésében lévő mechanizmusban mutatták be.

Összefoglalva, számos tanulmány kimutatta, hogy a gonadotrop és gonadális pubertási hormonok befolyásolják az agy strukturális fejlődését. További munka szükséges a régióspecifitás és a szexuális dimorfizmus alapjául szolgáló mechanizmusok vizsgálatára a pubertási hormonok és az agy fejlődése közötti összefüggésben. Végül a tanulmányok eddig nem vizsgálták a pubertális események időzítése és a strukturális agyi fejlődés közötti lehetséges kölcsönhatásokat; ez a terület a jövőbeni vizsgálatokhoz.

A PUBERTY SZEREPE A COGNITIVE FEJLESZTÉSBEN

Csak néhány empirikus viselkedési tanulmány foglalkozott a pubertás egy adott kognitív folyamatra gyakorolt hatásával. Néhány legkorábbi tanulmány az arcfeldolgozásra összpontosított. Carey et al. [¹⁹⁸⁰] kimutatta, hogy míg az arc-azonosságfelismerési feladat teljesítménye az élet első évtizedében folyamatosan javult, ezt követően az 12-nél a teljesítmény csökkenése következett be. Ez a csökkenés inkább a pubertásnak, mint az életkornak köszönhető, mivel egy későbbi vizsgálat kimutatta, hogy a közepes korú nőknél a nőstények rosszabbak voltak a koraszülés előtti vagy utáni időszakban, amikor ezek a csoportok megfeleltek az életkornak. A közelmúltban az arc-érzelem feldolgozásában egy pubertális „dip” -re vonatkozó bizonyítékot mutattak ki [McGivern et al. ²⁰⁰²]. Ebben a tanulmányban az 10 – 17 éves férfi és női résztvevők egy-egy mintavételi feladatot hajtottak végre, amelyben az érzelmi kifejezéseket mutató arcok illeszkedtek az érzelmi szavakkal. Az 10 – 20% körüli reakcióidő növekedését olyan korban mutatták ki, amely nagyjából a pubertás kezdetéig (10 – 11 éves korú nőknél, 11 – 12 férfiaknál) növekedett, ami a serdülőkorban csökkent az 16-korban a koraszülöttek szintjére. 17. Ez a tanulmány azonban nem értékelte a pubertás stádiumát. Ezeket az eredményeket most meg kell ismételni, például a pubertás pontosabb hormonális méréseivel, és hosszirányban értékelt kohorszok alkalmazásával. A további vizsgálatoknak azt is meg kell vizsgálniuk, hogy ezek az eredmények specifikusak-e az arcfeldolgozásra, vagy inkább a serdülőkori kognitív fejlődés domén-általánosabb hatása.

A szexhormonok hatása a kognitív funkcióra

Bizonyíték van arra, hogy a hormonok eltérő hatást gyakorolhatnak a pubertás viselkedésére, mint felnőttkorban. Például a tesztoszteron-agresszió egyesületeinek kihívásmodellje azt sugallja, hogy míg a tesztoszteron szint a pubertás idején emelkedik, az agresszív viselkedés nem mutat egyszerű kapcsolatot a tesztoszteronnal a serdülőkorban [Archer, ²⁰⁰⁶]. Inkább az emberi és nem humán prímás tanulmányokból származó bizonyítékok mutatják be, hogy a tesztoszteron növeli a motivációt a magasabb státusz eléréséhez, de a magatartásra gyakorolt konkrét hatások a társadalmi és fejlődési kontextustól függenek. Fontos hangsúlyozni ezeknek a kérdéseknek a bonyolultságát, azaz nagyon korai szakaszban vagyunk az állatkísérletek integrálásában (ahol a kísérleteket úgy tervezhetjük, hogy a konkrét neurális rendszerekre kifejtett specifikus hormonhatásokat felismerjék) és az emberi tanulmányokat, hogy kezeljük a fontos, de a pubertáshoz közvetlenül kapcsolódó kognitív, érzelmi és motivációs változásokkal kapcsolatos összetett kérdések [lásd Dahl és Gunnar, ²⁰⁰⁹, a klinikai és a közegészségügyi következmények további elemzésére].

Vannak azonban néhány olyan terület, ahol az ezen a területen folytatott kutatások a konvergenciát mutatják, amelyek az ígéretes fejlődési területeket emelik ki. Például egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a szenzáció-kereső serdülők változásai tartalmazhatnak néhány pubertás-specifikus változást, és új betekintést nyújthatnak a serdülők kockázatvállalásába. Az érzékelési keresés a kockázati viselkedés egyik fejlődő hozzájárulója, és nagyobb valószínűséggel jelentkezik a serdülőkorban, mint bármely más időszakban [pl. Arnett és Balle-Jensen, ¹⁹⁹³]. Az érzés-keresési tendenciák jobban kötődnek a pubertáshoz, mint az életkorhoz [Spear, ²⁰⁰⁰]. Az egyik első tanulmány az 11 – 14 éven belüli szűk korosztályon belül a szenzáció-kereső és a pubertás közötti specifikus kapcsolat bemutatására. A fejlettebb pubertális fejlődéssel rendelkező fiúk és lányok magasabb érzelmi keresést és nagyobb droghasználatot értékeltek [Martin et al. ²⁰⁰²]. Nemrégiben Steinberg és Monahan [²⁰⁰⁷] találtak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az érzékenység-kereső elemzés az impulzivitás szélesebb köréből (amely néha kísérleti jelleggel zavart érzés-kereséssel) fordított U-alakú fejlődési pályát mutat, amely a pubertás érése idején csúcsosodik, és jelentősen kapcsolódik a pubertás méréséhez. fiúkban. Dahl és Gunnar [²⁰⁰⁹a további megbeszélések során szélesebb körben jelentek meg a pubertással kapcsolatos érzelmi változások, például a társadalmi helyzetekre adott érzelmek.

Összefoglalva, néhány tanulmány még vizsgálta a pubertás és a kognitív fejlődés közötti kapcsolatot, és ez a terület érdekes fókusz lesz a jövőbeni kutatások számára.

A PUBERTY SZEREPE A FUNKCIÓS FÉNYEK FEJLESZTÉSÉBEN FMRI MÉRÉSE \ t

Az eddigi funkcionális idegképző vizsgálatok igen kis száma magában foglalja a pubertás mértékét. Ugyanakkor számos felnőtt és serdülő funkcionális MRI (fMRI) vizsgálata kimutatja, hogy a neurológiai aktivitás nem különbözik a kognitív paradigmákban (ezeknek a megállapításoknak a teljes áttekintése túlmutat e cikk hatályán). Néhány nemi különbség előfordulhat a prenatális nemi hormon hatások, a nemi kromoszómákon kódolt gének pubertás-független hatásai, vagy a nemi specifikus környezeti hatások miatt. Azonban ezeknek a hatásoknak egy része a pubertásnak tulajdonítható. Ezeket a hatásokat a neurális-hemodinamikai kapcsolatokra gyakorolt hatások közvetíthetik, a neurális válaszreakció szervezeti vagy aktivációs hatásai révén, a kognitív feldolgozásra gyakorolt hatásokat, vagy a pubertális átmenetek közvetett befolyásolását a kognitív feldolgozáson a sztereotípiákon és az identitáson keresztül. További vizsgálatokra van szükség e lehetséges kapcsolatok tisztázásához.

Az endokrin zavarokkal küzdő populációkban számos fMRI vizsgálatot végeztek. Bár az eredményeket a tipikus pubertás és a serdülőkorban nehéz értelmezni (ezek a populációk hormonálisan rendellenesek a pubertás kezdetét megelőzően), konvergens bizonyítékokat szolgáltatnak arról, hogy a pubertás determinánsai vagy korrelációja befolyásolja a funkcionális agyi aktivitást. Például Mueller et al. [²⁰⁰⁹] összehasonlította az agyi aktivitást az arc-érzelem-feldolgozási feladat során a serdülő férfiak között a családi hiperandrogenizmussal (ami a túl korai tesztoszteront eredményezte). A kontrollokhoz viszonyítva a túlzott tesztoszteroncsoport emelkedett hippocampális aktivitást mutatott a félelem feldolgozása során, valamint a félelmetes kifejezéseket mutató arcok gyorsabb viselkedési reakcióit. Ernst et al. [²⁰⁰⁷], hét férfi és hét női serdülők, akik veleszületett mellékvese hiperplázia (ami a tesztoszteron feleslegét eredményezi) méhen belüli) hasonló korú érzelemfeldolgozó feladatban hasonlították össze az életkor és a nemek közötti egyenlőségű kontrollokkal. Ellentétben a Mueller és munkatársai tanulmányával, a hippocampusban nem jelentettek különbségeket. A női klinikai csoportban azonban fokozódott az amygdala aktivitás a félelem és a harag feldolgozása során a női kontrollokhoz viszonyítva. A női klinikai csoportban a megnövekedett amygdala aktivitás hasonló volt a hím kontrollokéhoz, ami a tesztoszteron közvetítő hatására utal.

KÖVETKEZTETÉS

A pubertás mély átmenetet jelent a hajtások, az érzelmek, a motivációk, a pszichológia és a társadalmi élet szempontjából. A fejlődési MRI-tanulmányokból származó közelmúltbeli előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy a pubertás stádiumának fontos szerepe lehet a serdülők agyfejlődésében, talán sokkal idősebb korban. További viselkedési és idegrendszeri vizsgálatokra van szükség, amelyekben a pubertás pontos és megbízható mérésére kerül sor, hogy megvilágítsuk, hogy a pubertás hormonok hogyan befolyásolják az agy szerkezetét és működését. Nyilvánvaló, hogy nagy az érték az agy, a megismerés, a viselkedés és a pubertás közötti kapcsolatok jobb megértésének elérésében. Ezek a célok azonban koncepcionális és módszertani előrelépést igényelnek, és arra összpontosítanak, hogy hogyan lehet leginkább integrálni a különböző pubertális intézkedéseket a serdülők agyi és viselkedési érési fejlődési tanulmányaiba.

Köszönetnyilvánítás

Az SJB a Royal Society University kutatója. Az SB-t a Wellcome Trust 4 éves PhD programja finanszírozta az UCL neurológiai tudományában.

REFERENCIÁK

Archer J. Testosteron és az emberi agresszió: a kihívás hipotézisének értékelése. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 319-345. [PubMed]
Arnett J, Balle-Jensen L. A kockázati magatartás kulturális alapjai: dán serdülők. Child Dev. 1993;64: 1842-1855. [PubMed]
Barnea-Goraly N, Menon V, Eckert M, Tamm L, Bammer R, Karchemskiy A, Dant CC, Reiss AL. Fehér anyag fejlődése gyermekkorban és serdülőkorban: keresztmetszeti diffúziós tenzor képalkotó vizsgálat. Cereb Cortex. 2005;15: 1848-1854. [PubMed]
Benes FM, Turtle M, Khan Y, Farol P. A hippokampális képződés kulcsfontosságú relé zónájának mielinizációja gyermekkorban, serdülőkorban és felnőttkorban történik az emberi agyban. Arch Gen Psychiatry. 1994;51: 477-484. [PubMed]
Blakemore SJ. A társadalmi agy a serdülőkorban. Nature Rev Neurosci. 2008;9: 267-277. [PubMed]
Brooks-Gunn J, Warren képviselő, Rosso J, Gargiulo J. A lányok pubertás státuszának önértékelési intézkedéseinek érvényessége. Child Dev. 1987;58: 829-841. [PubMed]
Cahill L. Miért foglalkozik a szexügy az idegtudománygal. Nat Rev Neurosci. 2006;7: 477-484. [PubMed]
Carey S, Diamond R, Woods B. Az arcfelismerés kialakulása - érettség. Dev Psychol. 1980;16: 257-269.
Choudhury S. A serdülők agyának termesztése: Mit tanulhatnak az idegtudomány az antropológiából? Soc Cogn Affect Neurosci. 2010 [Epub nyomtatás előtt]
Dahl RE, Gunnar MR. Fokozott stresszérzékenység és érzelmi reaktivitás a pubertás érése során: a pszichopatológiai hatások. Dev Psychopathol. 2009;21: 1-6. [PubMed]
Dorn LD. A pubertás mérése. J Adolesc Health. 2006;39: 625-626. [PubMed]
Ernst M, Maheu FS, Schroth E, Hardin J, Golan LG, Cameron J, Allen R, Holzer S, Nelson E, Pine DS, Merke DP. Amygdala funkció a veleszületett mellékvese-hiperplázia esetén: korai szteroid rendellenességek vizsgálatának modellje. Neuropsychologia. 2007;45: 2104-2113. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NO, Castellanos FX, Liu H, Zijdenbos A, Paus T, Evans AC, Rapoport JL. Agyfejlődés gyermekkorban és serdülőkorban: Egy hosszirányú MRI vizsgálat. Nat Neurosci. 1999;2: 861-863. [PubMed]
Grumbach MM, Styne DM. Pubertás: Ontogeny, neuroendokrinológia, fiziológia és rendellenességek. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, szerkesztők. Williams Endokrinológiai tankönyv. 9th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998. 1509 – 1625.
Hebbard PC, King RR, Malsbury CW, Harley CW. A pubertális tesztoszteron két szervezeti hatása a hím patkányokban: Átmeneti társadalmi memória és a hippocampális CA1 tetanusz utáni elmozdulás az LTP-től. Exp Neurol. 2003;182: 470-475. [PubMed]
Huttenlocher PR. Szinaptikus sűrűség az emberi frontális kéregben - fejlődési változások és az öregedés hatása. Brain Res. 1979;163: 195-205. [PubMed]
Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, Thompson PM, Giedd JN. Agyi fejlődési pályák szexuális dimorfizmusa gyermekkorban és serdülőkorban. NeuroImage. 2007;36: 1065-1073. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Lerner RM, Steinberg L, szerkesztők. A serdülő pszichológia kézikönyve. 2nd szerk. RM Hoboken, NJ: Wiley; 2004.
Marshall WA, Tanner JM. A közönség változásainak változása a lányokban. Arch Dis Child. 1969;44: 291-303. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Marshall WA, Tanner JM. A fiúkban a pubertálási változások mintázatának változása. Arch Dis Child. 1970;45: 13-23. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ és mtsai. Szenzációkeresés, pubertás, nikotin, alkohol és marihuána használata serdülőkorban. J Am Acad Child Adoles Psychiatr. 2002;41: 1495-1502.
McGivern RF, Andersen J, Byrd D, Mutter KL, Reilly J. A kognitív hatékonyság a mintavételi feladathoz képest a gyermekkori pubertás kezdetén csökken. Cogn agy. 2002;50: 73-89. [PubMed]
Mueller SC, Mandell D, Leschek EW, Pine DS, Merke DP, Ernst M. A korai hiperandrogenizmus befolyásolja a hippocampus funkció fejlődését: Előzetes bizonyíték a funkcionális mágneses rezonancia képalkotási vizsgálatról, amelyben a fiúk családias férfias korai pubertással rendelkeznek. J Gyermek Adolesc Psychopharmacol. 2009;19: 41-50. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Neufang S, Specht K, Hausmann M, Güntürkün O, Herpertz-Dahlmann B, Fink GR, Konrad K. Nemi különbségek és a szteroid hormonok hatása a fejlődő emberi agyra. Agykérget. 2009;19: 464-473. [PubMed]
Nunez JL, Huppenbauer CB, McAbee MD, Jurasaka JM, DonCarlos LL. Androgén receptor expresszió a fejlődő hím és nőstény patkány vizuális és prefrontális kéregben. J Neurobiol. 2003;56: 293-302. [PubMed]
Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Miért alakul ki sok pszichiátriai betegség a serdülőkorban? Nat Rev Neurosci. 2008;9: 947-957. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Perrin JS, Leonard G, Perron M, Pike GB, Pitiot A, Richer L, Veillette S, Pausova Z, Paus T. A fehéranyag növekedése a serdülőkben: A tesztoszteron és az androgén receptor szerepe. J Neurosci. 2008;28: 9519-9524. [PubMed]
Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. A szexuális szteroidok és az agyi struktúra a pubertális fiúkban és a lányokban. Psychoneuroendocrinology. 2009a;34: 332-342. [PubMed]
Peper JS, Schnack HG, Brouwer RM, Van Baal GC, Pjetri E, Székely E, van Leeuwen M, van den Berg SM, Collins DL, Evans AC, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. A regionális és globális agyi struktúra öröklődése a pubertás kezdetén: Mágneses rezonancia vizsgálat 9 éves ikerpárokban. Hum Brain Mapp. 2009b;30: 2184-2196. [PubMed]
Perrin JS, Leonard G, Perron M, Pike GB, Pitiot A, Richer L, Veillette S, Pausova Z, Paus T. Szex különbségek a fehéranyag növekedésében a serdülőkorban. NeuroImage. 2009;45: 1055-1066. [PubMed]
Petersen AC, Crockett L, Richards M, Boxer A. Önálló jelentés a pubertás állapotáról: Megbízhatóság, érvényesség és kezdeti normák. J Ifjúsági Adolesc. 1988;17: 117-133.
Romeo RD, Sisk CL. Pubertális és szezonális plaszticitás az amygdala-ban. Brain Res. 2001;889: 71-77. [PubMed]
Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Serdülők, androgének, receptorok és jutalmak. Horm Behav. 2008;53: 647-658. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Visszatérés a jövőbe: A szervezeti-aktivációs hipotézis a pubertás és a serdülőkor számára. Horm Behav. 2009;55: 597-604. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Shaw P, Kabani NJ, Lerch JP, Eckstrand K, Lenroot R, Gogtay N, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN, Wise SP. Az emberi agykéreg idegfejlődési pályái. J Neurosci. 2008;28: 3586-3594. [PubMed]
Shirtcliff EA, Dahl RE, Pollak SD. Pubertális fejlődés: a hormonális és a fizikai fejlődés közötti összefüggés. Child Dev. 2009;80: 327-337. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Sisk CL, Foster DL. A serdülőkor és a serdülőkor idegi alapja. Nat Neurosci. 2004;7: 1040-1047. [PubMed]
Sowell ER, Thompson PM, Holmes CJ, Jernigan TL, Toga AW. In vivo bizonyíték a poszt-serdülők agyi érlelésére frontális és striatális régiókban. Nat Neurosci. 1999;2: 859-861. [PubMed]
Spear LP. A serdülők agya és az életkorral kapcsolatos viselkedési megnyilvánulások. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
Steinberg L, Monahan K. Életkori különbségek az ellenálló képességben. Dev Psychol. 2007;43: 1531-1543. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Susman EJ, Rogol A. Pubertás és pszichológiai fejlődés. In: Lerner RM, Steinberg L, szerkesztők. A serdülő pszichológia kézikönyve. 2nd szerk. Hoboken, NJ: Wiley; 2004. 15 – 44.
Tamnes CK, Ostby Y, Fjell AM, Westlye LT, Due-Tønnessen P, Walhovd KB. Agyi érés a serdülőkorban és a fiatal felnőttkorban: regionális korfüggő változások a kéreg vastagságában és a fehéranyag térfogatában és a mikrostruktúrában. Cereb Cortex. 2010;20: 534-548. [PubMed]
Tanner JM. A tizenkét és tizenhat éves fiúk és lányok növekedésének és fejlődésének szekvenciája, tempója és egyéni változása. Daedalus. 1971;100: 907-930.
Tanner JM, Whitehouse RH. A magasság, a testsúly, a magassági sebesség, a tömegsebesség és a pubertás stádiumainak klinikai longitudinális szabványai. Arch betegség gyermekkora. 1976;51: 170-179. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Worthman CM, Stallings JF. Hormon mérések ujjbegyűjtött vérfolt mintákban: Új terepi módszerek a reproduktív endokrinológiában. J J Phys Anthropol. 1997;104: 1-21. [PubMed]
Jakovlev PI, Lecours AR. Az agy regionális érlelésének myelogenetikai ciklusai. In: Minkowski A, szerkesztő. A korai élet agyának regionális fejlesztése. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. 3 – 70.