Kompulzív és impulzív viselkedések próbázása, állatmodellektől az endofenotípusokig: narratív áttekintés (2010)

Absztrakt

BEVEZETÉS

Míg az impulzív vagy kényszeres jellemzőkkel járó cselekedetek kifejezetten hozzájárulhatnak a kreativitáshoz és az állóképességhez, és általában az adaptív emberi viselkedéshez, az impulzív vagy kényszeres viselkedés rendezetlen szabályozása káros következményekkel járhat, és szerepet játszhat a mentális rendellenesség kialakulásában. Az impulzivitást úgy lehet meghatározni, mint „hajlamot a belső vagy külső ingerekre adott gyors, nem tervezett reakciókra, kisebb mértékben figyelembe véve e reakciók impulzív egyénre vagy másokra gyakorolt ​​negatív következményeit” (Chamberlain és Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Ezzel szemben a kompulzivitás hajlamos arra, hogy kellemetlenül ismétlődő cselekményeket hajtson végre szokásos vagy sztereotípiás módon, hogy megakadályozza az észlelt negatív következményeket, ami funkcionális károsodáshoz vezet.WHO, 1992; Hollander és Cohen, 1996; Kamarás et al, 2006b). Ezeket a két konstrukciót úgy tekinthetjük, mint amilyen átmérőjűen ellentétes, vagy alternatív módon, mint hasonló, mivel mindegyik impulzus kontrasztot okoz.ol (Stein és Hollander, 1995). Mindegyik potenciálisan magában foglalja a neurális folyamatok széles körének megváltoztatását, beleértve a figyelmet, észlelést és a motoros vagy kognitív válaszok koordinálását.

A neuroanatómiai modellek különálló, de egymással kommunikáló „kényszeres” és „impulzív” cortico-striatális áramkörök létezését mutatják be, amelyeket neurotranszmitterek különböző módon modulálnak (Robbins, 2007; Brewer és Potenza, 2008). A kompulzív áramkörben a striatális komponens (caudate nucleus) vezethet kompulzív viselkedést, és egy prefrontális komponens (orbitofrontális kéreg, OFC) gátló hatást gyakorolhat rájuk.. Hasonlóképpen, az impulzív áramkörben a striatum komponens (ventral striatum / nucleus accumbens shell) impulzív viselkedést vezethet, és egy prefrontális komponens (anterior cingulate / ventromedial prefrontal cortex, VMPFC) gátló kontrollt gyakorolhat.

Ennélfogva ebben a modellben legalább két striatális neurális áramkör létezik (egy kompulzív és egy impulzív), amely ezeket a viselkedéseket hajtja végre, és két megfelelő prefrontális áramkört, amelyek ezeket a viselkedéseket korlátozzák. A striatális komponensekben vagy a prefrontális komponensekben (feltételezhetően hipoaktivitáson belüli) hiperaktivitás tehát fokozott automatikus tendenciát eredményezhet az impulzív vagy kényszeres viselkedések végrehajtására, az érintett alkotóelemtől függően. Más lehetséges rendellenességek a cortico-striatális áramkörökben (pl. A striatum aktiválásának csökkentése a jutalomhoz) szintén hozzájárulhatnak a látszólag impulzív vagy kényszeres viselkedéshez a jutalomhoz kapcsolódó magatartás során. Ezeket a kórképeket kognitív teljesítményű feladatok felhasználásával lehet feltárni, amelyek ezekhez a specifikus funkciókhoz és / vagy funkcionális képalkotó vizsgálatokhoz kapcsolódnak, amelyek a neurális rendszereken belüli aktivitást mérik. A funkcionális rendszerek közötti átfedés, úgy, hogy az impulzív áramkörben fellépő probléma a kompulzív áramkörben problémát okozhat, és fordítva, hozzájárulhat az impulzív-kényszeres diathesis modellhez, amelyet az Hollander és Wong (1995) (Brewer és Potenza, 2008).

Léteznek bizonyos mentális rendellenességek, amelyeknél az impulzív és kényszeres viselkedés, legalábbis fenotípusos alapon, a legfontosabb és leginkább káros összetevő. Ezek a gyakran nagyon öröklődő rendellenességek, amelyeket jelenleg több DSM-IV-TR (APA) diagnosztikai kategóriába sorolnak, tartalmazzák a rögeszmés-kényszeres rendellenességet (OCD), a test diszmorfikus rendellenességét, Tourette-szindrómát, trichotillomaniát, figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességet (ADHD), a kóros szerencsejátékot, és szerfüggőségek (SA). Érdekes, hogy az autizmust mind a kényszeres viselkedés (mint a három alapvető tünettartomány egyike), mind az impulzív viselkedés (mint az egyik társított tünet-terület) jellemzi.

Hagyományosan a kényszeres és impulzív rendellenességeket egyetlen dimenzió ellentétes végein szemlélik; előbbit a kár elkerülésére irányuló vágy, utóbbit pedig jutalomra törekvő magatartás vezérli. A transzlációs vizsgálatokból származó konvergens bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy a viselkedési zavar gátlása iránti közös hajlam, amely feltehetően a fronto-striatális áramkörök "top-down" kérgi kontrolljának kudarcaiból, vagy a striatális áramkörön belüli túlműködésből fakadhat, döntően megalapozhatja mind az impulzív, mind a kényszeres rendellenességeket . Így a poláris ellentétek helyett a kényszer és az impulzivitás jelenthet kulcsfontosságú ortogonális tényezőket, amelyek mindegyike eltérő mértékben járul hozzá ezekhez a rendellenességekhez.

Ezen rendellenességek közül sokan együttesen fordulnak elő, ugyanabban az egyénben vagy a családon belüli klaszterezésben, ami a közös patofiziológiai mechanizmusok lehetőségét jelenti (hollandi et al, 2007b). Ezen túlmenően bizonyíték van arra, hogy egyes betegségeknél a kezelés-válasz átfedésben van. Az OCD jellemzően reagál a szerotonin újrafelvételt gátló szerekre (SRI-k, klomipramin és szelektív SRI-k, SSRI-k) és az antipszichotikus szerekkel kombinált SSRI-kre (Fineberg et al, 2005). Az antipszichotikumok a Tourette-szindróma első vonalbeli kezelését jelentik, ezért érdekes, hogy SSRI-vel való kombinációjuk nagyobb hatékonyságot mutat a tic-rel kapcsolatos OCD-ben (Bloch et al, 2006). Az autista rendellenességekkel kapcsolatos kényszeres válaszok az alacsony SSRI-dózisra és az antipszichotikumokra is reagálhatnak (Kolevzon et al, 2006). A trichotillomania reagálhat az SRI-kre és az antipszichotikumokra, bár ellenőrzött vizsgálatokban megerősítést kell tenni (Kamarás et al, 2007d). Ezzel szemben az ADHD reagál a noradrenerg újrafelvétel-gátlókra, valamint a dopaminerg szerekre (pl. Amfetamin), a patológiás szerencsejátékra, és az anyaggal való visszaélés rendellenességei szintén terápiás választ adhatnak az opiát antagonistákra (Sörfőző et al, 2008).

Az ok és okozat hozzárendelését, kizárólag klinikai adatok felhasználásával, megzavarhatja az összetett mentális rendellenességekben előforduló kapcsolódó tünettartományok sokasága. Valójában ezt a rendellenességcsoportot jelentős fenotípusos heterogenitás és átfedés jellemzi. Például egyes autizmussal járó esetek nem mutatják az ADHD vagy a kényszeres viselkedés tüneteit, mások az ADHD-t, mások az OCD-t, és mások ismétlődő motoros viselkedést mutatnak, amelyek nem hasonlítanak az OCD-re. A transzlációs kutatás az alapul szolgáló mechanizmusok szemszögéből vizsgálja, és így alkalmas lehet a mentális zavarok bizonyos aspektusait vezérlő idegi hozzájárulások pontos meghatározására. Az endofenotípusok mérhető, örökölhető tulajdonságok, amelyek elméletileg a klinikai fenotípus és a betegség-fogékonyság genotípus között egy közbenső helyzetben helyezkednek el. Az ilyen „köztes fenotípusok” feltételezése szerint közvetlenebbül kapcsolódnak a poligén mentális rendellenességek genetikai kockázatához, mint a klinikailag kifejezett viselkedés (Gottesman és Gould, 2003; Chamberlain és Menzies, 2009). A betegség endofenotípusos modelljei segíthetik a komplex agyi rendellenességek genetikai alapjainak megértését és így a diagnosztikai osztályozás tájékoztatását. Jelenleg az impulzív és kompulzív rendellenességeket különböző DSM-IV kategóriákba sorolják be. Mivel az Amerikai Pszichiátriai Szövetség figyelembe veszi az OCD, a szorongásos zavarok és az impulzus-szabályozási zavarok (ICD) újbóli besorolását a következő DSM-V felülvizsgálat során (Fineberg et al, 2007a) időszerű felülvizsgálni e betegségek alátámasztó mechanizmusait.

Ebben a narratív áttekintésben tekintjük az impulzív és kompulzív cselekményekhez kapcsolódó neurális és neuropszichológiai mechanizmusokat, valamint az impulzív és kompulzív zavarok példáihoz való hozzájárulását. Összegyűjtött adatokat gyűjtöttünk össze a kiegészítő adatokból, amelyek a közelmúltban megjelent és még nem publikált transzlációs tanulmányokat, az emberi endofenotípusos kutatást és a klinikai kezelési kísérleteket tartalmazzák, beleértve az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban működő saját egységeink folyamatos munkáját. Elemzésünk az OFC-től párhuzamos, funkcionálisan szegregált, cortico-striatális neurális vetületeinek vizsgálatára összpontosít, a kompulzív aktivitás meghajtására, és az elülső cingulátumról / VMPFC-ről a ventrális striatumra (nucleus accumbens shell) javasolt. az impulzív tevékenység irányítása és a köztük lévő beszélgetés (Robbins, 2007; Brewer és Potenza, 2008) (ábra 1).

 

ábra 1

Kompulzivitás és impulzivitás: a mentális zavarokhoz hozzájáruló jelölt neurális folyamatok. Bár az impulzív és kompulzív rendellenességek poláris ellentétnek tekinthetők, a fronto-striatális neurális áramkörök kortikális kontrolljának meghibásodása mindkettőt alátámaszthatja. ...

Ezen adatok felhasználásával igyekszünk olyan kulcsfontosságú kérdéseket megcélozni, mint például: (i) mennyire járul hozzá a kompulzivitás és az impulzivitás ezekhez a rendellenességekhez, (ii) milyen mértékben függenek a megosztott vagy különálló neurális áramköröktől, iii. (iv) az impulzív vagy kompulzív viselkedési komponenseknek van-e olyan klinikai kezeléssel kapcsolatos prognosztikai értéke, és (v) van-e olyan egységes dimenziós modell, amely teljes mértékben eleget tesz ezeknek az adatoknak? Felhívjuk a figyelmet a jövőbeli kutatási kilátásokra is, amelyek szerintünk a legeredményesebb előrelépést jelenthetünk a területen.

AZ IMPULSIVITÁS ÉS AZ ÖSSZEHASONLÁS ÁTLÁTHATÓ MODELJEI

Az objektív neurokognitív tesztek képesek arra, hogy megismerjék azokat a mechanizmusokat, amelyekkel a farmakológiai szerek hasznos klinikai hatásokat fejtenek ki, és megjósolják a klinikai eredményeket (Kamarás et al, 2007e; Brewer és Potenza, 2008). Érzékeny és doménspecifikus neurokognitív feladatok alkalmazásával az impulzivitás és a kényszerműködés elkülöníthető és számszerűsíthető neurobiológiailag specifikus doménekké alakítható az emberekben és a kísérleti állatokban, különös szempontokkal, amelyek a frontosztriatális áramkör disszociálható komponenseit foglalják magukban.Winstanley et al, 2006).

Az adatok azt mutatják, hogy az impulzivitás egy vagy több különálló neurokognitív mechanizmusból származhat. Ezek magukban foglalják az erőteljes motorhiba gátlását, amelyet a stop-jel reakcióidő (SSRT) feladata határoz meg (Aron és Poldrack, 2005), közvetve az emberekben a jobb alsó frontális (RIF) kéreg és a szubkortikális kapcsolatok aktiválásával (Rubia et al, 2003) és a patkányokban és az emberekben norepinefrin által \ tKamarás et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), de nem a szerotonin (Clark et al, 2005; Kamarás et al, 2006d). Egy másik szempont a nehézségek elhúzódása és azonnali kis jutalmak kiválasztása, annak ellenére, hogy a döntéshozatali vagy szerencsejáték-feladatok, mint például a Cambridge szerencsejáték-feladat (CANTAB), negatív hosszú távú következményekkel mérhetőek, az orbitofrontális és a kapcsolódó kortikális áramkörön keresztül, valószínűleg szerotonerg modulációval (Rogers et al, 1999b) és szubkortikális áramköröket a közös dopaminerg és szerotonerg kontroll alatt (Winstanley et al, 2006). Egy harmadik komponens a választás megkezdése előtt nem elegendő információ-mintavétel, amelyet olyan információ mintavételi feladatokkal mérnek, mint a Reflection Task (Clark et al, 2006) és esetleg az 5-Choice Reaction Time Task (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Táblázat 1).

 

Táblázat 1

Az impulzivitás és a kompulzivitás szétválasztása a neurokognitív domének szerint: Feladatok és idegi / neurokémiai korrelátumok

A kompulzivitás talán kevésbé érthető. Az (i) megfordítási tanulásban bekövetkezett hibák (azaz a viselkedés adaptálása a negatív visszacsatolás után, specifikus fordított tanulási feladatokkal mérve) és (ii) az extra dimenziós (ED) figyelemfelkeltés, mindegyik hozzájárulhat a kifejezés kifejeződéséhez (Nap et al, 1996; Clarke et al, 2005). Mindkét hiány a kognitív rugalmatlanság mértékét jelenti, de mindegyikük különálló neurális áramköröknek tűnik alá.

A fordított tanulást az OFC (de nem dorsolaterális prefrontális kéreg, DLPFC) elváltozásai károsítják a fajok között (Nap et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Emberekben az OFC szelektíven aktiválódik a fordított tanulás során (Hampshire és Owen, 2006). Ezzel ellentétben az oldalsó PFC károsodása a primátumokban az ED-készlet-eltolódást rontja (Nap et al, 1996), és az embereknél a feladat végrehajtása a kétoldalú ventrolaterális prefrontális kéreg (VLPFC) szelektív aktiválásával függ össze.Hampshire és Owen, 2006) (Táblázat 1).

Ma már jelentős bizonyíték van arra, hogy az 5-HT mechanizmusokkal, köztük a rágcsálókkal, megfordul a tanulás megfordulása.Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), nem főemlősök (Clarke et al, 2004, 2005; Járóka et al, 2009) és az emberek (Park et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) farmakológiai, neurokémiai és táplálkozási manipulációk alapján, valamint a rhesus majmok genetikai polimorfizmusainakIzquierdo et al, 2007). Általában az agyi szerotonin csökkentése, különösen bizonyos régiókban, például az OFC-ben (pl Clarke et al, 2004), rontja a fordított tanulást. Az 5-HT-2A receptor antagonista szisztémás beadása szintén kimutatta, hogy ez károsítja a térbeli megfordulási tanulást (Boulougouris et al, 2008). Kimutatták, hogy a 5-HT6 receptor antagonista fokozza mind a fordított tanulást, mind a figyelemeltolódást patkányokon (kotlós et al, 2005). Vannak azonban olyan hibák, amelyek az emberekben gyakran a triptofán-kimerülés után gyakran fordultak elő a megfordulási tanulásra.Talbot et al, 2006) és patkányok (van der Plasse és Feenstra, 2008), és a szerotonin transzporter hiánya patkányokban szintén nem befolyásolja az egyszerű térbeli megfordulást (Homberg et al, 2007).

5-HT2 RECEPTOR ALTÍPUSOK ALKALMAZHATÓ KÉSZÍTMÉNYEK \ t

Az 5-HT receptorok sokaságát azonosították, amelyeknél specifikus ligandumok fejlesztése folyamatban van. Az állati és humán vizsgálatokból származó előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy az 5-HT2 receptorok kompulzív viselkedésűek. Az 5-HT2C receptorokat nem tartalmazó transzgenikus egerek olyan kompulzív viselkedési mintákat fejlesztenek ki, amelyek valószínû modellt alkotnak az OCD-hez (Chou-Green et al, 2003). Ugyanakkor nyilvánvalóan nem egyezik meg az e genetikai készítményből származó adatok más adatokkal, esetleg a transzgénikus készítményben nem meghatározott, kifejlesztett kompenzációs folyamatok miatt, mivel a legújabb farmakológiai adatok azt mutatják, hogy az 5-HT2C receptor aktiválódása fokozott kompulzivitással jár. Így egy jutalmazott T-labirintus váltakozó patkány modellben az OCD, Tsaltas et al (2005) megállapította, hogy az m-klór-fenil-piperazin (mCPP), a vegyes szerotonin agonista hatásos 5-HT2C agonista hatásokkal történő beadása, <p></p> a válaszreakció tartóssága vagy kompulzivitása, míg az SSRI (fluoxetin) krónikus előkezelés, de nem egy benzodiazepin vagy desipramin, eltörölte az mCPP hatásait. Az 5-HT1B receptor agonista naratriptánnal szembeni kihívásnak nincs hatása a kompulzivitásra ebben a modellben, ami arra utal, hogy a 5-HT2C receptor specifikus funkciója a krónikus SSRI-kezelés által szabályozott. Az OCD-s betegeknél az mCPP-vel végzett akut farmakológiai kihívás súlyosbította az OCD tüneteket (hollandi et al, 1991b). Ezt a hatást a fluoxetinnel végzett előkezelés is gyengítette (hollandi et al, 1991a) és klomipramin (Zohar et al, 1988). Ezen túlmenően, ezeknek a megállapításoknak \ t Boulougouris et al (2008) megállapította, hogy egy 5-HT2C receptor antagonista javította a megfordulási tanulást. Másrészt a prefrontális 5-HT2A receptorok aktiválását javasolták az SSRI-k anticompulzív hatásának alátámasztására (Westenberg et al, 2007). A második generációs antipszichotikumok súlyosbíthatják a szkizofrén betegek kényszeres viselkedését, és azt javasolják, hogy ez erős 5-HT2A antagonizmuson keresztül történik (Poyurovsky et al, 2008), bár a dopamin (DA) receptor antagonizmus egy másik lehetséges mechanizmus. Továbbá, a második és az első generációs antipszichotikumok klinikai hatékonyságot mutatnak az SSCD-kkel kombinálva az OCD-ben (Fineberg és Gale, 2005), talán a DA aktivitásának növelése a frontális kéregben (Denys et al, 2004).

AZ IMPULSIVITÁS ÉS AZ ÖSSZETÉTEL FARMAKOLÓGIAI DIFFERENCIÁJA; RECEPTOR LIGANDS

Állatmodellekben az 5-HT2A és az 5-HT2C receptor antagonisták impulzivitás és kompulzivitás mérésére gyakorolt ​​hatását érdekes disszociáció figyelte meg. Az 5-CSRTT-nél az 5-HT2C receptor antagonista (SB24284) szisztémás beadása súlyosbította a 5-dihidroxitriptamin intracerebroventrikuláris beadása által okozott normálisan megfigyelt fokozott impulzivitást; hasonlóan az SB5,7-hez hasonló impulzivitás fokozódást észleltek a szégyentelen működésű patkányokban (Winstanley et al, 2004). Ezzel ellentétben a szelektív 5-HT2A receptor antagonista (M100907) szisztémás beadása ellentétes hatást fejtett ki, az impulzivitást mind az ál-működtetésű, mind az 5-HT kimerült patkányokban. Az 5-HT2A és az 5-HT2C receptor antagonisták ilyen ellentétes hatásait az állatoknak a magba ágyazott, de nem az mPFC-be való infúziója utánozta intakt állatokban (Cottrell et al, 2008). Az 5-CSRTT változataiban azonban az 5-HT2A receptor antagonista intra-mPFC-infúziója után az impulzivitás szignifikáns csökkenését lehetett kimutatni. Az utóbbi megállapítások összhangban álltak azzal a megfigyeléssel, hogy a Lister kapucnis patkányok populációjában általában az impulzívabb állatok voltak, amelyekben az mPFC-ben a legnagyobb koncentrációjú 5-HT volt, ami azt jelzi, hogy az egyéni különbségek és a regionális specifitás fontos szempontok a megértésben az 5-HT és a viselkedési diszhibíció közötti kapcsolat.

A központi 5-HT manipulációk impulzivitásra gyakorolt ​​hatása némi ellentétben áll a figyelemfelkeltő funkcióval önmagában az 5-CSRTT-ben. Számos dokumentumban megfigyelték, hogy az impulzív viselkedés fokozódása esetén sem a hatás, sem a figyelem pontosságának tényleges javulása figyelhető meg.Harrison et al, 1997) vagy szisztémás vagy PFC 5-HT2A receptor antagonistákkal, például ketanserinrel vagy M100907-mal végzett kezelés után (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), valamint az 5-HT1A receptor agonista 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Ezek az eredmények kompatibilisek azzal a feltételezéssel, hogy az impulzív viselkedés és a figyelemfunkció gátló kontrollja csak lazán kapcsolódik ehhez a teszthelyzethez, és arra utal, hogy az ilyen szindrómákban nem lesz egyszerű kapcsolat az ADHD-ként.

A komplexitás további eleme akkor jelenik meg, ha figyelembe vesszük az azonos hatóanyagok hatását a kompulzivitás mérésére. Egy egyszerű soros térbeli megfordítási teszt alkalmazása, amely érzékeny az OFC sérüléseire (Boulougouris et al, 2007), azt találták, hogy az 5-HT2C receptor antagonizmus (szisztémás beadás) \ t megkönnyítette megfordítási tanulás. Az M1000907-nek ellentétes hatása volt annak, hogy megrongálta (Tsaltas et al, 2005). Megjegyezzük, hogy a kármentesítés szempontjából ez ellentétes azzal, amit az impulzivitás mértéke esetében találtunk. Az 5-HT2C-antagonistával végzett kezelés után hasonló fordulási tanulás javulását az OFC-be történő infúzió után is találták (Boulougouris, Glennon, Robbins, nem publikált eredmények).Táblázat 2).

 

Táblázat 2

5-HT2C és 5-HT2A receptor antagonisták differenciális hatásai az impulzivitás és a kompulzivitás patkány modelljeire

A mechanizmus pontos felismerésétől függetlenül ezek az adatok farmakológiai szempontból szétválasztják az impulzivitás és a kompulzivitás ilyen formáit. hogy nem a viselkedésgátlás egy közös folyamatához kötődik. A disszociációt nem lehet könnyen megmagyarázni a felhasznált receptor antagonista fajok, gyógyszerek vagy dózisok vagy az alkalmazott motiváció formái közötti különbségek tekintetében; a feladatnak függőnek kell lennie, mivel mindkét feladat válaszleírás-gátlást igényel a hatékony teljesítmény érdekében. Így arra a következtetésre jutottunk, hogy a feladatoknak van egy másik aspektusa is, amely megkülönbözteti őket. Ezek az eredmények azt is jelzik, hogy az impulzivitás és a kompulzivitás funkcionálisan elkülönült és kölcsönösen összekapcsolt, az impulzív-kényszeres diathesis modell támogatása (Hollander és Wong, 1995). Azt is sugallják, hogy az impulzivitás és a kompulzivitás szelektív 5-HT2 receptor ligandumokkal disszociálható és új klinikai alkalmazásokra utal. Fontos azonban megoldani, hogy ezek az adatok hogyan illeszkednek ahhoz a következetes megállapításhoz, hogy az 5-HT kimerülése az OFC-ben rontja a vizuális objektum megfordulását a marmoset majmoknál.Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Továbbá valószínűnek tűnik, hogy ezek a látszólag ellentétes hatások különálló idegpályákon keresztül közvetülnek: impulzivitás esetén az infralimbikus VMPFC (25 terület) vetületei által, az 5-HT2A receptorok által gazdagan behatolt terület, és erősen érintett az affektív szabályozást, az accumbens magmagasságát (Függők, 2004) és kompulzivitás esetén az OFC és a caudate mag (vagy a patkány dorsomedial striatum) közötti kapcsolatokban (Schilman et al, 2008).

A NEUROPSZHOLÓGIAI FELADATOK ALKALMAZÁSÁNAK KÜLÖNLEGES ÉS ÖSSZEHASONLÍTÓ Zavaró tényezők megosztása

Az impulzív és kényszeres rendellenességek általában viszonylag csökkent képességgel járnak az ismétlődő gondolatok vagy viselkedések késleltetésére vagy gátlására. Így a nem megfelelő viselkedést elnyomó vagy gátló problémák alátámaszthatják mind az impulzív, mind a kényszeres tüneteket (Kamarás et al, 2005; Kőedénykorsó et al, 2006). Az ADHD olyan korai kezdetű rendellenesség, amelyet rosszul kialakított, impulzív hatások és robusztus motoros gátlás károsodása jellemez, mint az SSRT (pl.Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). A kognitív-fokozó szerek, például az atomoxetin és a metil-fenidát adagolása javítja a tüneteket és javítja az SSRT-hiányt ADHD-val rendelkező felnőtteknél, valószínűleg fokozott noradrenerg (vagy esetleg dopaminerg) neurotranszmisszió révén.Kamarás et al, 2007a).

Az OCD-s betegeken végzett vizsgálatok kimutatták az SSRT-károsodást és az ED-eltolódási feladatok gyenge teljesítményét (Kamarás et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), amely impulzív és kényszerítő hozzájárulást jelent a rendellenességhez. Az OCD-próbák nem érintett első fokú rokonai az SSRT és az ED-váltási feladatokhoz hasonló értékvesztést mutatnak (Kamarás et al, 2007c) és így úgy tűnik, hogy a motoros impulzivitás és a kognitív rugalmatlanság hasonló mértékű, az OCD tünetek hiánya ellenére. Az OCD-vel ellentétben a hasonló neurokognitív tesztelem alkalmazása trichotillomaniában szenvedő egyéneknek fokozottabb és szelektívebb károsodást mutatott a motor gátlásában, összhangban a DSM-IV besorolásával mint ICD (Kamarás et al, 2006b, 2007b). A teljes agyi MRI a nem vizsgált trichotillomaniában a megnövekedett szürke-anyag sűrűséget azonosította a bal oldali putamen és több kortikális régióban (Kamarás et al, 2008b). Szintén a Tourette-szindrómában végzett vizsgálatokban a striatum-régiókban a megnövekedett szürkeanyagot is jelentették (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) és OCD (Menzies et al, 2008a). Másrészt a Tourette-szindrómás betegeknél megállapították, hogy megegyeznek kognitív rugalmatlanságukkal, és a döntéshozatali feladatoknál lényegesen jobban károsodnak, mint az OCD-s betegek, de a motoros gátlás feladata kevésbé károsodott (Watkins et al, 2005), bár egy másik, a Tourette-ben szenvedő serdülőket vizsgáló tanulmány nem talált bizonyítékot a jutalomtanulás károsodására a szerencsejáték-feladat kontrolljaihoz képest (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) 30 Tourette-szindrómás gyermeknél nem sikerült kimutatni a teljesítményhiányt az SSRT-hez képest.

Az OCD-n belüli kényszeres és impulzív válaszok átfedése felveti azt a kérdést, hogy az impulzivitás normálisan vezeti-e a kompulzivitást, és így lehetséges-e kóros kompulzivitás kimutatása nélkül motoros impulzivitás. Ha igen, mely rendellenességek mutathatnak "tiszta" kényszert? Az obszesszív-kompulzív személyiségzavarral küzdő egyének OCD kíséretében fokozott károsodást mutattak, kifejezetten az ED eltolódása területén. Ez a megállapítás összhangban áll a rögeszmés-kényszeres személyiségzavar klinikai bemutatásával, amelyet túlzott kognitív és viselkedési rugalmatlanság jellemez, de nem jár ismétlődő viselkedéssel (azaz rögeszmékkel vagy kényszerekkel). Így a rögeszmés-kényszeres személyiségzavar prototípus-kényszeres rendellenességet jelenthet (Fineberg et al, 2007b). Örömmel fogadnánk a megerősítő tanulmányokat az egyéneknél, akik nem-comorbid OCPD-t alkalmaznak.

NEUROKORNITÍV ENDOPHENOTÍPUSOK, OCD, ÉS MÁSODIK

Míg a neurokognitív feladatok felhasználhatók a meglehetősen specifikus neuropszichológiai domének azonosítására, a komplementer neuroimaging felhasználható az anatómiai szubsztrátok és a betegség genetikai kockázatát okozó neurális áramkörök megjelenítésére. A neurokognitív és strukturális MRI paraméterek integrálásával, teljes agy többváltozós elemzésével (részleges legkisebb négyzetek technikája, McIntosh és Lobaugh, 2004) és egy új permutációs tesztet, Menzies et al (2007a) azonosítottak a motoros gátlási feladat (SSRT) teljesítményére gyakorolt ​​családi hatásokat, amelyek több anatómiai helyszín változásával társultak. Mindkét OCD beteg és azok érintetlen elsőfokú rokonai az SSRT meghosszabbított késleltetése által indexelt motoros gátló kontroll, és a hosszabb késleltetés az OFC és a RIF kéregben lévő szürke-anyag térfogat csökkenésével társult (az OCD és az SSRT aktiválásával szokásosan összefüggő területek) és a megnövekedett szürke-anyag térfogat. a striatum, a cingulate és a parietális kéreg területei. Ezek az eredmények igazolják az első strukturális MRI endofenotípus-közvetítő családi és esetleg genetikai kockázatot az OCD-vel kapcsolatos impulzivitás szempontjából. A jövőbeni vizsgálatok nyereségesen tesztelhetik az ilyen közbenső fenotípusok variabilitásának specifikus genetikai hatásait, mint a klasszikus asszociációs minták alternatíváját, az érzékeny allélek felfedezésére.

Az SSRT-vel, a motoros impulzivitás viszonylag betegség-specifikus feladataival kapcsolatos megállapítások felvetik annak a lehetőségét, hogy az ilyen endofenotípus nem korlátozódik az OCD-re, hanem az egyéb, az impulzív-kényszeres rendellenességeken belüli és esetleg külső zavarokra is. spektrumot. Például az ADHD-val és rokonaikkal rendelkező személyek rontják a motor-gátlási feladatokat (Crosbie és Schachar, 2001), de még nem világos, hogy az ADHD családi kockázattal rendelkező betegek károsodásának anatómiai korrelációja azonos-e, vagy különbözik az OCD-vel kapcsolatos családi kockázattal rendelkezőktől.

A kortexen belüli frontális területeken belüli redukált szürkeanyag-mennyiségek és a striatumban a megnövekedett térfogat közötti összefüggés a korai funkcionális képalkotó vizsgálatokból származó empirikus OCD modellekkel rezonál.Baxter et al, 1987) és későbbi strukturális és funkcionális MRI-tanulmányok (\ t Menzies et al, 2008a). Az OCD család tagjain belüli diffúziós tenzor képalkotással végzett további vizsgálatok előzetes megállapításai (Menzies et al, 2008b) azonosította a fehérjék rendellenességeit a komplementer agyterületeken, beleértve a jobb mediális frontális (az elülső cinguláris kéreg mellett, ACC) és a jobb alsó parietális (a parietális kéreg szomszédságában) zónáit, amelyek kompatibilisek az OCD-es betegek korábbi vizsgálatának eredményeivel.Szeszko et al, 2005). A tanulmány kiterjesztésével azonban az OCD családtagok nem érintettek, ezért ezeket az eredményeket az OCD-re vonatkozó lehetséges fehérjék endofenotípusokként javasoltuk.Menzies et al, 2008b).

A strukturális agyi rendellenességek mellett az OCD-ben és rokonaikban szenvedő betegeknél a kutatás megkezdte a fronto-striatális áramkör funkcionális integritásának vizsgálatát az erre a célra adaptált fMRI paradigmák alkalmazásával. FMRI kognitív flexibilitási paradigmával kimutatták, hogy az OCD-vel rendelkező betegek és azok érintetlen első fokú rokonai a válaszok megfordítása során a kétoldalú OFC-t alulaktiválták; hajlamosak voltak arra is, hogy a PFC oldalirányú vonatkozásait az ED eltolódásakor tendenciák szintjén (Kamarás et al, 2008a).

Ezek a megállapítások együttesen azt jelzik, hogy a neuro-képalkotó technikák gazdag forrásként szolgálhatnak a jelölt endofenotípusainak OCD-hez. Az eredmények kompatibilisek a striatálisan közvetített magatartások felülről lefelé irányuló kérgi gátlásának kudarcát feltételező elméletekkel. Azt sugallják, hogy az OCD-t jellemző idioszinkratikus rögeszmés kérődzések és kényszeres rituálék általánosabb hajlandóságot mutatnak a merev és gátolt viselkedés iránt, amelyet megosztanak a nem érintett családtagok. Így a „kognitív gátlás és a rugalmasság” nehézségei okozati módon hozzájárulhatnak az OCD tüneteinek kialakulásához. A jövőbeni munkának meg kell vizsgálnia, hogy ez a megközelítés sikeresen általánosítható-e az impulzív-kényszeres spektrum más rendellenességeire. A feltételezett endofenotípusok klinikai jelentősége további vizsgálatot igényel annak megállapítására, hogy (és hogyan) meg lehet-e különböztetni azokat az érintetlen rokonokat, akik a tulajdonságjelzőket OCD-próbákkal osztják meg, a nem OCD-vel kapcsolatos kontrolloktól. Jobb megértésre van szükség azokról a mechanizmusokról, amelyek révén a környezeti tényezők kiválthatják az OCD-t a genetikailag sérülékeny egyénekben, és arról, hogy a kezelések hogyan módosíthatják-e a betegség kialakulását.

ICDS ÉS A KEDVEZMÉNYEK MINTÁJA

A kompulzív rendellenességekkel, mint pl. Az OCD-vel ellentétben, néhány ICD-t, például a patológiás szerencsejátékot a rövid távú kielégítés választása jellemez, függetlenül a negatív hosszú távú következményektől. Berlin et al (2008) hasonlították össze a patológiás szerencsejátékokkal és azok nélkül, egy kiválasztott neuropszichológiai \ tBerlin et al, 2008). A patológiás szerencsejátékokkal rendelkező egyének, akik sokkal jobban szereztek magukat az Ön által jelentett impulzivitási méréseknél, mint például a Barratt impulzivitási skála, átlagosan gyorsabb szubjektív időérzetet (túlbecsülte az időt) a kontrollokhoz viszonyítva, és a frontális viselkedés kérdőívben mért hiányokat mutatott, amelyek szerint a prefrontális -kortikális diszfunkció. A patológiás szerencsejátékokkal rendelkező személyek is kedvezőtlen döntéshozatalt mutattak az Iowa Gamble feladatán (Bechara et al, 1994) és végrehajtó tervezési hiányosságok (pl. a CANTAB Cambridge-i részterületeinek térbeli tervezésével és harisnyaival), az előrontó áramköröket, beleértve az OFC / VMPFC régiót is. Az OCD-vel ellentétben (Watkins et al, 2005; Kamarás et al, 2006b), a set-shifting a patológiás szerencsejátékban nem volt méltatlan. Más tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a patológiás szerencsejátékokkal rendelkező egyének nagy mértékben befolyásolják a kompulzivitás vagy a kár elkerülését, és hogy az impulzivitás és a kompulzivitás mértéke idővel változhat (pl. A kezelés során).Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az impulzivitás és a kompulzivitás nem egyenesen ellentétes, és komplex, ortogonális viszonyban állnak, és olyan specifikus rendellenességekkel rendelkeznek, amelyek az egyik konstrukció túlsúlyát mutatják a másik felett, amelyek időbeli dinamikusan eltolódhatnak.

hollandi et al (2007a) összehasonlították az életkor és a nemek szerinti egyének három csoportját, amely patológiás szerencsejátékot (túlnyomórészt impulzív) és OCD-t és autizmust (túlnyomórészt kompulzív) betegségeket tartalmazott, klinikai, kognitív és funkcionális képalkotó feladatok felhasználásával. A válasz-gátlási feladatok végrehajtása során (go / no-go), amelyek általában aktiválják a fronto-striatriás áramkört, mindhárom spektrum-rendellenesség csoport rendellenes fMRI aktivációt mutatott az ACC dorzális (kognitív) és ventrális (érzelmi) régióiban, az egészséges kontrollokhoz képest . A négy csoport között nem volt szignifikáns teljesítménybeli különbség. Ugyanakkor a csoportok közötti analízis az egészséges kontrollokhoz viszonyítva mindhárom betegcsoportban csökkent dorsalis ACC aktivációt mutatott. Így a válaszgátlás során mind a kompulzív, mind az impulzív rendellenességeket a csökkent dorsalis ACC-aktiváció jellemezte, ami hozzájárulhat a motoros viselkedés megfelelő gátlásának elmulasztásához ezeken a rendellenességeken.

Amikor a ventrális ACC egyedi aktivációs mintázatai korreláltak az impulzivitás vagy a kompulzivitás mértékével, akkor a csoportok közötti rendellenesség-specifikus különbségek mutatkoztak. A patológiás szerencsejáték-csoporton belül a megnövekedett ventrális ACC / ventrális striatum aktiváció pozitívan korrelált a megnövekedett impulzív jutalmú viselkedés klinikai méréseivel (a TCI impulzivitása és a teljes károsodás elkerülése, a NEO-FFI extraversion, a teljes idő becslés és az Iowa szerencsejáték feladat alapján) ). Továbbá, a fokozott aktiválódással rendelkező szerencsejátékosok a ventrális ACC-ben (25 terület) alacsonyabb kompulzivitási pontszámokat mutattak a kognitív set-shifting (ID / ED stádiumok befejeződött) feladataiban. Ezzel szemben az autista (kompulzív) csoportban a fokozott ventrális ACC / ventrális striatum aktivitás összefüggésbe hozható a fokozott \ t kényszeres a ventrális ACC (terület 25) ugyanazon területein belül a szorongáscsökkentő (erősítő) szokások és a megnövekedett aktiváció korreláltak a megnövekedett kompulzivitással (ID / ED-eltolódás összes hibája korrigált) és az impulzivitás csökkenésével az időbecslési feladatnál.

Ez a „kettős disszociáció” arra utal, hogy a kóros szerencsejáték és az autizmus esetében a viselkedési gátlás során a ventrális kortikosztriatális utakra gyakorolt ​​neuromodulációs hatás uralkodó különbségei viselkedési gátlás alatt állnak, ami a kóros szerencsejátékban elsősorban az impulzivitást, az autizmusban pedig a kényszer kényszert idézheti elő. Emlékeztet az itt másutt leírt patkányok adataira is, amelyek az 5-HT2C és az 5-HT2A receptor antagonisták ellentétes hatásait mutatják az 5-CSRTT impulzivitására és a kényszerességre (térbeli soros megfordításos tanulás) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) - és Carli kettősen disszociálható eredményeiről is et al- hogy az 5-HT1A agonista infúziója az infralimbikus régióba csökkentette a kitartó viselkedést (az 5-CSRTT-re) anélkül, hogy befolyásolná az impulzív reagálást, egy 5-HT2A receptor antagonistával ellentétes hatású volt (Chambers et al, 2004). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy ugyanaz a neurális áramkör vezethet az emberi viselkedés impulzív vagy kompulzív aspektusaihoz, és hogy az 5-HT altípusok a VMPFC-ben (5-HT2A) és az OFC-ben (5-HT2C) és a dorsalis ACC-hiányokban funkciójuk lehet. a válasz gátlása a túlnyomórészt impulzív (patológiás szerencsejáték) és kompulzív (OCD, autizmus) rendellenességekben.

Visszafizetés, megújítás és DA

A DA-útvonalak a mesolimbikus rendszerben fontos szerepet játszanak a jutalomban és a megerősítésben (Bölcs, 2002). Az impulzusszabályozás zavaraiban a megnövekedett ventrális ACC aktiváció a válasz gátlása során összefüggésben állhat a megnövekedett jutalmú viselkedéssel. Az előzetes eredmények arra utalnak, hogy a patológiás szerencsejátékosok kevésbé érzékenyek a TCI jutalmi függőségi készletének jutalmára, mint az egészséges kontrollok, és magasabb szintű stimulációt keresnek (újdonságkeresés) (Berlin et al, 2008). A patológiás szerencsejátékosok más tanulmányai azonban viszonylag kevéssé aktiválták az ACC-t, különösen a ventrális komponensében, az étvágyas állapotok és a kognitív kontroll kísérletek során (Potenza et al, 2003a, 2003b). A kompulzív zavarok tekintetében a megnövekedett ventrális ACC aktiváció és a gátlási feladatok megnövekedett kompulzivitása és a korrigált teljes hiba között a pozitív korreláció a relatív hiányból származó megnövekedett dopaminerg aktivitást tükrözi, összhangban az OCD mesolimbic DA modelljével. (Joel, 2006).

Hipotetikusan a mezolimbikus DA utak szakaszos és ismételt stimulálása „érzékenyítheti” a jutalmazási rendszert, és a jutalomkeresés eszkalációjához vezethet (Robinson és Berridge, 1993), amely a gyenge prefrontális-kéreg által közvetített gátló kontrollokkal kombinálva elősegítheti a DA-val kapcsolatos és látszólag impulzív motivált viselkedést. A túlzott DA-felszabadulás és a stimuláció kimerítheti a DA-raktárakat, és anhedóniához és depresszióhoz vezethet (Koob és Le Moal, 1997). Sőt, az anyaghasználókban a mesolimbikus / mezokortikális DA rendszer csökkent aktivitása az elektrofiziológiai felvételek és a \ t in vivo mikrodialízis, a gyógyszerbevitel fokozódása után fokozódik. Ez késztetést (kényszert) generálhat arra, hogy erősebb jutalmakra tegyen szert a DA hiány pótlására. A krónikus kokainhasználókban a csökkent striatális D2-szerű receptorok bemutatása PET képalkotással (Volkow et al, 1999), azt javasolja, hogy a dezregulált DA-rendszer hipotézisével összhangban a DA felszabadulás ismételt stimulálása után tartósan megnövekedett posztszinaptikus DA-koncentrációkra csökkenjen a szabályozás. Így kezdődik a megnövekedett DA-felszabadulás, ami fokozott ventrális ACC-aktivitáshoz és fokozott jutalomkereséshez vezet (Bölcs, 2002) végeredményben kényszeres hajtásként érhető el a megnövekedett jutalomstimuláció szintje felé, hogy helyreállítsuk a kapott DA-hiányt. Ezt a kényszeres hajtást súlyosbíthatja a hiányos impulzusvezérlés és a döntéshozatal, amely az orbitofrontális, a ventromedial prefrontális és az ACC-hez kapcsolódik.Adinoff, 2004). A hipotézis specifikus ICD-kkel kapcsolatos mértéke azonban közvetlen vizsgálatot igényel.

A BIZTONSÁGI ELLENŐRZÉS, A KIADÁS ÉS A DA INTEGRÁCIÓS MECHANIZMAI

A kompulzivitás és az impulzivitás modelljei egyensúlyt kölcsönöznek a 5-HT (2A, 2C) receptor aktivitásában a VMPFC / OFC régiókban, amelyek szabályozzák a válasz gátlását, és DA hangot a ventrális hurokban, amelyek összekapcsolják a ventrális ACC-t a ventrális striatum / nucleus accumbens-ekkel, amelyek szabályozzák a jutalmat és megerősítést viselkedés. A DA-neurotranszmissziót, különösen a fázikus felszabadulást, az atommagban a jutalomkeresés és a megerősítés társította (Schultz, 2002). Váratlan büntetést (monetáris veszteséget) javasoltak, hogy a központi dopaminerg aktivitás, a megfordulási tanulás és a csökkent jutalomkeresés következtében csökkenjen.Őszinte et al, 2007). A pro-dopamanerg gyógyszerek, köztük a levo-dopa és a pramipexol (egy D2-szerű DA receptor agonista) összefüggésbe hozhatók a váratlan büntetés és az ICD-k megváltoztatásával a váratlan büntetésre és az ICD-kre Parkinson-kórban szenvedő betegeknél (Hűvös, 2006; lehűl et al, 2006). A pramipexol az egészséges résztvevőkben a jutalomhoz kapcsolódó magatartás gyengülésével is összefüggésbe hozható, összhangban az adatokkal, amelyek arra utalnak, hogy a fázisos DA jelzés releváns a jutalomhoz vezető intézkedések megerősítéséhez (Pizzagalli et al, 2008). Más adatok azonban azt mutatják, hogy a pramipexol egészséges felnőtteknek történő beadáskor nem változtatja meg a viselkedési impulzivitást, a kompulzivitást vagy a kapcsolódó konstrukciókat, ideértve a késleltetést, a kockázatvállalást, a válaszok gátlását vagy a megszakítást (Hamidovic et al, 2008). Továbbá, az olanzapin, a DA receptorok D2-szerű receptorcsaládjával antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer, nem mutatott jobb eredményt a placebóval szemben, két kontrollált kísérletben, amelyekben patológiás szerencsejátékokkal rendelkeztek (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), és egy másik D2-szerű antagonista, a haloperidol, kimutatták, hogy növeli a szerencsejátékokkal kapcsolatos motivációkat és viselkedéseket a patológiás szerencsejátékok esetében.Zack és Poulos, 2007). A radioligandum-vizsgálatok fontosak a D3 és D2 receptorok potenciális funkcióinak tisztázásához a patológiás szerencsejátékok patofiziológiájában, és ezek a vizsgálatok komplikálják ezeket a receptorokat a meglévő radioligandumokhoz való affinitást megosztva.

Figyelembe véve ezeket a megállapításokat, több kutatásra van szükség az impulzivitás, a kompulzivitás és a DA funkció közötti kapcsolat jobb megértéséhez, mivel azok specifikus pszichiátriai rendellenességekhez, például patológiás szerencsejátékhoz kapcsolódnak. Az impulzív vagy kompulzív rendellenességek potenciálisan mesolimbikus DA-hiányból származnak. A D2-szerű antagonisták azonban terápiás előnyöket mutattak egyes (OCD), de nem más (patológiás szerencsejáték) rendellenességekben, amelyekre impulzív és / vagy kényszer jellegzetességek jellemzőek. Mind a ventrális, mind a dorsalis striatális áramkör vizsgálata specifikus impulzív és kompulzív rendellenességekkel rendelkező betegekben, receptor-specifikus szerotonerg és dopaminerg ligandumok alkalmazásával, fontos lépés lenne e feltételek megértésében. Különösen érdekes lehet az 5-HT2A és az 2C antagonisták DA-átvitelre gyakorolt ​​hatásainak vizsgálata ezen áramkörben. Ezek a vizsgálatok további betekintést nyújthatnak olyan aspektusokba, mint a ventrális striatus és a VMPFC aktiváció, amelyet az olyan impulzív és kompulzív jellemzőkkel rendelkező rendellenességek, mint például a patológiás szerencsejáték és az SA-k, vizsgálata tartalmaz.Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

A kompulzivitás korábbi definíciója (az ismétlődő cselekmények szokásos / sztereotípiás módon történő végrehajtásának hajlama a káros következmények megakadályozására) és a jelenlegi meghatározás (az averzív vészhelyzet enyhítése, mint a visszavonás) fogalmi kapcsolatban állnak. Például, a szokásos módon a kábítószer-jelzésekre adott válasz úgy tekinthető, mint egy olyan mechanizmus, amely automatikusan előfordulhat egy potenciálisan elrettentő visszavonási szindrómáról és megelőzheti azt, mielőtt ténylegesen megtörténne. Az adatok összekapcsolják ezeket a szokásos tanulási mechanizmusokat (vagy kényszerítő képességet) a dorsalis striatum egyes részeihez (például a caudate), amint azt korábban leírták. Újabb bizonyítékok most összekapcsolják a hátsó striatumot (annak hátsó részét) az elriasztó motivációs tanuláshoz (Seymour et al, 2007). Ezért neurális szempontból a bizonyítékok alátámasztják a két kompulzivitás fogalmát.

IMPULZITÁS ÉS „VISELKEDÉSI” ADDIKCIÓK

A patológiás szerencsejáték és az SA-k sok funkcióval rendelkeznek. A rendellenességek gyakran előfordulnak és hasonlóságot mutatnak a tünetprofilok, a nemi különbségek, a természetes történetek és a családi hajlamok tekintetében.Grant és Potenza, 2006). A patológiás szerencsejáték és az SA nagyfokú impulzivitást mutat a jutalom-diszkontálási feladatoknál, amelyek korrelálnak a gyenge működési intézkedésekkel (Bechara, 2003) és a gyenge kezelési eredmény (Krishnan-Sarin et al, 2007) az SA-val rendelkező egyének számára, és ennélfogva prognosztikai értéket mutathat a patológiás szerencsejátékok és más ICD-k esetében. A neurokognitív és az fMRI adatok alapján a patológiás szerencsejátékok és az SA-k hasonló közvetítő neurocircuitákkal rendelkeznek, amelyekben a kontroll alanyokhoz viszonyítva viszonylag csökkent a ventrális striatum és a VMPFC aktivációja a jutalmak feldolgozásában és más paradigmákban (Potenza et al, 2003a, 2003b). A ventrális striatum abnormális fMRI aktiválódását a jutalmak feldolgozása során azonosították a SA-val rendelkező egyének családjaiban, és az addiktív zavarok esetében funkcionális endofenotípust képviselhetnek, bár ez a hipotézis közvetlen vizsgálatot igényel a patológiás szerencsejáték-próbák érintetlen rokonaiban.

Idővel az impulzív szokásos válaszadás a patológiás szerencsejátékban és az SA-ban egy kompulzívabb viselkedési minta felé fordulhat, és feltételezhető, hogy a szomszédos párhuzamos és egyre dorsálisabb, kortikosztriatális hurkok fokozatos toborzása spirálisan történik (Brewer és Potenza, 2008), amely emlékeztet a prímában azonosított striato-nigrostriatális áramkörökre;Lynd-Balta és Haber, 1994) és rágcsáló (Belin et al, 2008) a motivált magatartások modelljei, amelyek a ventrális és a dorzális striatum közötti átmeneti folyamatokat feltérképezik. Az egyénen belüli időbeli változások után a prospektív, longitudinális vizsgálatok informatívak és klinikailag relevánsak. Ígéretes kutatások patológiás szerencsejátékokkal rendelkező egyének kezelésére opioid antagonistákkal (Sörfőző et al, 2008) nemcsak megkülönböztetik a kóros szerencsejátékokat az OCD-től, amelyben az opioid antagonisták, mint a naloxon bizonyítottan rosszabbá teszik az OCD-t (Insel és Pickar, 1983), de az opioid antagonisták terápiás funkcióját is javasolják más, kapcsolódó ICD-kben (\ tGrant et al, 2007).

ÚJ NEURÁLIS CÉLOK

Az impulzivitás és a kényszer neurobiológiájának, valamint az új kezelések kifejlesztésének lehetőségeinek teljes megértéséhez szükség lehet arra, hogy az ebben a cikkben tárgyalt idegi áramkörökön túl feltárjuk más idegi struktúrákat, például az inzulát. Az adatok arra utalnak, hogy az insula fontos a „tudatos” késztetések összehangolásában. Az insula elváltozásai, például agyvérzés után, a dohányzás gyors leszokásával jártak (Naqvi et al, 2007). A környezeti jelzéseknek való kitettség vagy a homeosztatikus állapotok, mint például a visszahúzódás, a stressz vagy a szorongás, „interoceptív” reprezentációkat válthatnak ki az insulában, amelyek tudatosan észlelt „késztetések”. Az inzula anatómiailag és funkcionálisan kapcsolódik a fent említett idegrendszerekhez, amelyek az impulzivitás, a kényszer és a gátlás ellenőrzésében játszanak szerepet. Elképzelhető, hogy az inzula kölcsönhatásba lép az impulzivitás és a kényszer mechanizmusaival azáltal, hogy a jeleket (a környezetből vagy a zsigerekből) továbbítja az 5-HT 2C-re. vs 5-HT 2A receptorok a prefrontális kéregben. Így az inzulán keresztül közvetített interoceptív jelek egyrészt szenzibilizálhatják az impulzivitást vagy a kényszert ösztönző idegi áramköröket. Másrészt az inzulaktevékenység „eltérítheti” a prefrontális kéreg gátló-kontroll mechanizmusait, és alááshatja a figyelem, az érvelés, a tervezés és a döntéshozatali folyamatokat el az adott cselekvés negatív következményeinek előrejelzéséből, és. \ t felé olyan tervek kidolgozása, amelyek jutalmazó ösztönzőket, például drogokat keresnek és \ tNaqvi et al, 2007).

KÖVETKEZTETÉS

Visszatérve tehát motiváló kérdéseinkre: (i) mennyire járul hozzá a kompulzivitás és az impulzivitás ezekhez a betegségekhez, (ii) milyen mértékben függenek a megosztott vagy különálló neurális áramköröktől, (iii) mik a közvetítő monoaminerg mechanizmusok, iv) az impulzív vagy kompulzív viselkedési komponenseknek van-e valamilyen prognosztikai értéke a kezeléshez, és (v) van-e egy egységes dimenziós modell, amely illeszkedik az adatokhoz? A rendelkezésre álló bizonyítékok, az impulzivitás és a kompulzivitás szerint mindegyiknek többdimenziósnak kell lennie, és alátámasztják legalább az impulzív és kompulzív zavarokat, bár a zavarok egymást átfedő, de különböző profilokat mutatnak. Így az összes vizsgált rendellenesség kognitív és képalkotó vizsgálatában megfigyelték a gátló kontroll aspektusait szabályozó cortico-striatális neurocircuitry átfogó kudarcokat, bár egyes rendellenességek esetében az adatok továbbra is hiányosak. A trichotillomania a motoros impulzus-szabályozás és a diszfunkció rendellenességeként is elkülönülhet a RIF-kéregben és a kortikoszterikus összefüggésekben, míg a patológiás szerencsejáték a rossz döntéshozatalhoz és az abnormális ventrális cortico-striatalis áramkörhöz kapcsolódó impulzivitással társul, különösen a VMPFC-ben. és a ventrális striatum, amely jobban azonosítja az SA-kkal. A jutalomhoz kapcsolódó impulzivitás magas szintje korrelál az SA-k gyenge kezelési eredményével, és prognosztikus jelentőséggel bír a patológiás szerencsejátékok és más ICD-k esetében. Az autizmussal előidézett kényszeres viselkedések a ventrális jutalmi áramkörben hasonló rendellenességekhez kapcsolódnak. Ezzel szemben az OCD motoros impulzivitást és kompulzivitást mutat, feltételezhetően az OFC-caudate áramkör megszakítása, valamint a VLPFC, RIF kéreg, cingulátum és parietális kapcsolatok révén. Ezeknél a betegségeknél az egymással összefüggő szerotonin, DA és noradrenalin előrejelzések valószínűleg fontos moduláló funkciókkal, valamint más, még nem teljesen jellemzett rendszerekkel rendelkeznek. Idővel az impulzivitás kompulzivitássá válhat, és fordítva.

Így a kép messze nem tűnik egyszerű lineáris diatézisnek, amelynek impulzivitása és kényszere ellentétes pólusokat foglal el, és a „modell” valószínűleg több, ortogonálisan rokon diatézis bonyolult kölcsönhatását foglalja magában, amelyek változóan kifejeződnek ezeken az áramkörökön és rendellenességeken. Az impulzív és kényszeres rendellenességek feltűnően heterogének, megosztják az impulzivitás és a kényszer szempontjait, és még bonyolultabbá válnak, és így idővel nehezebben szétválaszthatók. Például impulzív és addiktív rendellenességek esetén kialakulhat a jutalom iránti tolerancia, és a viselkedés megmaradhat a kényelmetlenség csökkentésének módszereként (azaz kényszeresebbé válnak). Kényszeres rendellenességek esetén előfordulhat, hogy az ismétlődő magatartás teljesítménye idővel erősödik, annak kedvezőtlen hosszú távú következményei ellenére (azaz impulzívabbá válnak). E rendellenességek feltérképezése a jelölt endofenotípusos markerek egyeztetett elemének felhasználásával tovább tisztázhatja kapcsolatukat egymással, és ösztönözni kell a jövőbeni, kiegészítő szakértelemmel rendelkező központok közötti együttműködési kutatóintézeteket. Újszerű megközelítésekre lehet szükség a háromszögeléses megközelítések, például a komplex interakciók megfelelő vizsgálatához. Ebben a tekintetben az agy funkcionális rendszereinek neuroképes adatokban történő azonosítására szolgáló technikák, például a részleges legkisebb négyzetek módszere (amely több viselkedési és képi változó feltárását is lehetővé teszi) jelentős potenciállal bírhatnak a jövőbeni eljárásokként ezen a területen. További előrelépéseket tehetünk a kényszeres és impulzív viselkedés szabályozásában szerepet játszó receptor-mechanizmusok boncolásában is transzgenikus egérkészítmények alkalmazásával ugyanazokban a feladatokban, mint a patkányoknál (pl. 5-CSRTT és fordított tanulás), valamint az 5- HT receptorok új farmakológiai ligandumok alkalmazásával.

Köszönetnyilvánítás

Lábjegyzetek

Referenciák