A kokain szelektív kódolása a Nucleus Accumbens által elért természetes jutalmakkal kapcsolatban A neuronok nem kapcsolódnak a krónikus gyógyszeres expozícióhoz (2003)

MEGJEGYZÉSEK: A tanulmány megvizsgálta, hogy a jutalomközpont mely idegsejtjei aktiválódnak vízzel és kokainnal. A tanulmány kis átfedést talált a kokain és a víz (és az előző kísérletben szereplő ételek) között. Azonban - későbbi tanulmányok szerint a gyógyszerek ugyanazokat az idegsejteket aktiválják, mint a szex.


A Neurotudományi folyóirat,

23(35): 11214-11223;

Regina M. Carelli és a

Joyce Wondolowski

+ Szerzői kapcsolatok

  1. Pszichológia Tanszék, Észak-Karolina Egyetem, Chapel Hill, Chapel Hill, Észak-Karolina 27599-3270

Absztrakt

Korábban arról számoltunk be, hogy a nukleáris accumbens (Acb) neuronok részhalmazai differenciálisan kódolják a „természetes” (élelmiszer és víz) célirányos viselkedését, illetve a kokain jutalmat az állatok önmagát önálló beadására képzett állatokban. (Carelli és munkatársai, 2000). Itt vizsgáltuk, hogy a kokain ismételt expozíciója döntő szerepet játszik-e a kokain szelektív kódolásában az Acb neuronokkal szemben.

Az Acb-sejteket a kokain-expozíció első napjától kezdve a víz-kokain többszöri menetrend során, valamint ismételt ülések során rögzítettük. Konkrétan, az állatokat először képezték, hogy egy vizet nyomva tartsanak, majd sebészeti úton előkészítették az extracelluláris rögzítéshez az Acb-ben. 1-hét után az Acb-sejteket a víz-kokain-többszörös menetrend megszerzése során vettük fel.

Mivel a vízre vonatkozó viselkedési válasz már megtörtént, a többszörös menetrenden végzett képzés három összetevőre oszlik, amelyek az önigazgatás megszerzésének felelnek meg: (1) „kezdeti” (az önadagolás 1 napja), (2) „megbízható” (önadagolási viselkedés volt, de rendellenes), és (3) „stabil” (a kokain reagál stabil volt).

A kezdeti komponens során a vízszelektív idegsejtek aránya magas volt a kokainneuronokhoz viszonyítva. Ez azonban megközelítőleg egyenlővé vált az ismételt önadagolási tapasztalatokkal (azaz a stabil komponens során). Figyelemre méltó, hogy a kezdeti kokain-expozíció során átfedő (hasonló) idegsejtmintákat mutató idegsejtek aránya alacsony volt (<8%), és alacsony maradt megbízható és stabil komponensek alatt.

Ezek a megállapítások alátámasztják azt a nézetet, hogy az Acb-ben lévő különálló neurális áramkörök differenciálisan kódolják a kokain és a természetes jutalmak adatait, és hogy ez a funkcionális szervezet nem a krónikus kábítószer-expozíció közvetlen következménye.

Bevezetés

A nukleáris accumbens (Acb) döntő szerepet játszik a „természetes” jutalmak és bántalmazott anyagok megerősítő tulajdonságainak közvetítésében (Kelley, 1999; Koob és LeMoal, 2001; Bölcs, 1982, 1997, 1998). Az állatok viselkedésének elektrofiziológiai felvételei ezt a nézetet alátámasztják azzal, hogy az Acb neuronok egy részhalmaza négyféle mintázott kibocsátást mutat másodpercen belül az intravénás kokainra adott megerősített választól (Carelli és Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). E négy sejttípus közül három a vízerősítés során is megfigyelhető volt. Annak érdekében, hogy a kokain egy neurális áramkört érjen el, amely általában a természetes erősítőkkel kapcsolatos információkat dolgozza fel, elvégeztünk egy sor olyan tanulmányt, amely az azonos Acb neuronok aktivitását nyomon követte a két természetes erősítő (pl. Víz és élelmiszer) több ütemezése során. vagy az egyik természetes erősítő és intravénás kokain (Carelli és munkatársai, 2000). Az eredmények azt mutatták, hogy a neuronok többsége hasonló átfedő idegsejtes mintázatokat mutatott a két természetes megerősítő körülmény között. Ezzel ellentétben az Acb sejtek csak 8% -a mutatott hasonló tüzelési mintákat a víz (vagy az élelmiszer) és a kokain viszonyára. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az Acb neuronok különálló populációi „megerősítő-szelektív” aktivitást mutatnak, és differenciálisan feldolgozzák a kokain és a természetes jutalmak adatait.

Azonban a fent említett vizsgálatot olyan állatokban fejeztük be, amelyek jól képzettek a kokain önadagolására (azaz az 2-3 hetes edzés után). Számos jelentés azt jelzi, hogy a kokain ismételt alkalmazása sejtes „neuroadaptációt” eredményez az Acb-ben (Henry és White, 1991; White és munkatársai, 1995; Xi és munkatársai, 2002), amelyek általánosították az állatok ébren viselkedését (Peoples és munkatársai, 1999). Ezért lehetséges, hogy az Acb-ben az ismétlődő kokain önadagolásának (SA) következményei, a neuroadaptációk alátámasztják az Acb megerősítő szelektív mintázott kibocsátásokat, amelyeket mind a kezdeti jelentésünkben, mind a korábban (Bowman és munkatársai, 1996). Például, a kokain ismételt expozíciója megváltoztathatja az Acb sejtek a kortikális vagy szubkortikális bemenetekre adott válaszát, amelyek meghatározhatják, hogy az Acb neuronok bizonyos részhalmazai hogyan kódolják a viselkedő állatban a megerősítő szelektív információt.Pennartz és munkatársai, 1994; Carelli, 2002b). Ezért előfordulhat, hogy a kokain kezdetben az Acb neurális körébe ér, amely általában a természetes (víz) jutalmat kezeli, de ez az áramkör átalakul a krónikus hatóanyag-expozíció révén, hogy szelektíven kódolja a kokainra vonatkozó információt.

Ennek a lehetőségnek a vizsgálatához az Acb idegsejteket itt rögzítettük a víz-kokain többszöri ütemezés során, a kokain expozíció első szakaszából, nem pedig kiterjedt önadagolási képzést követően. Feltételezhető, hogy ha az ismétlődő szelektív sejttüzelés függ a kokain krónikus expozíciójától, az Acb sejteknek hasonló tüzelési mintázatot kell mutatniuk mindkét megerősítő körülmények között a hatóanyag kezdeti expozíciója során. Ebben az esetben a korábban dokumentált, ismételten szelektív mintázott kisüléseknek fokozatosan fejlődniük kell a napokban, ismétlődő önadagolási tapasztalattal. Alternatív megoldásként, ha a kokainra vonatkozó információt kódoló neuronok nem ugyanazok a sejtek, amelyek a drogtörténettől függetlenül feldolgozzák a víz jutalmáról szóló információkat, a többszörös menetrend (azaz a kezdeti kokain-expozíció során) 1 szekciójában már meg kell figyelni a reinforcer szelektív aktivitást.

Anyagok és módszerek

Vízerősítő képzés. Hím Sprague Dawley patkányokat (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ∼90-120 d régi és 275-350 gm-et súlyoztunk alanyként (n = 8). Az állatokat egyedileg tartottuk, és a vízbevitel szabályozásával a preoperatív testtömegük ≥85% -ában tartottuk. Konkrétan az állatoknak a kísérlet időtartama alatt naponta (10-15 ml vizet fogyasztva) 1.0-1.5 ml vizet adtunk. A kísérleti üléseket egy 43 × 43 × 53 cm plexi kamrában (Med Associates, St. Albans, VT) hajtottuk végre, amely egy kereskedelmi hanggal csillapított fülkében (Fibrocrete, Crandall, GA) található. A kamra egyik oldalán két visszahúzható kar (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) található, amelyek 17 cm-es távolságra vannak elhelyezve, és a karok között egy víztartályt (7 cm minden kart és 2.5 cm a kamra aljától).

Az állatokat először kiképezték, hogy a kamrában egy kart rögzítsenek egy rögzített arányú 1 (FR1) erősítéssel. Mindegyik kar depressziója a vizet (0.05 ml) szállította a tartályba, amelyet a kar visszahúzásával jeleztek (20 sec), és egy kattanó hang ingerének (10 kattintások / sec; 80 db; 800 Hz; 20 sec) kezdetét.

Műtét. 2-3 héttel végzett vízkészítés után az állatokat ketamin-hidrokloriddal (100 mg / kg) és xilazin-hidrokloriddal (20 mg / kg) érzéstelenítettük, és sebészeti úton készítettük az önbevezetéshez és az extracelluláris felvételhez az Acb-ben ugyanazon műtéten belül, a kialakított eljárásokat. Az önadagoláshoz katétert implantáltunk a jugularis vénába, majd szubkután, hátra irányítottuk, és egy összekötő szerelvényhez csatlakoztattuk (Caine és munkatársai, 1993; Carelli és Deadwyler, 1994). Az állatokat az előbbiekben ismertetett módon az Acb-ben végzett krónikus extracelluláris rögzítésre is előkészítettük.Carelli és Deadwyler, 1994). Az elektródokat egyéni forrásból (NB Labs, Denison, TX) terveztük és vásároltuk. A tömb nyolc mikrovezetékből állt (átmérő, 50 μm), amelyek egy sorban vannak elrendezve, és az separation0.25 mm csúcs elválasztásával. Az egész tömb a ∼2 mm-es közelítő rostral-caudal távolságot fedte le. Egyes esetekben (n = 4 patkányok), a korábban leírt második típusú tömb (Carelli és munkatársai, 2000) használtunk. Ez a tömb nyolc mikrovezeték (átmérő, 50 μm) három sorban elrendezett „kötegéből” állt. Az első sor két vezetéket tartalmazott, amelyeknek a szélessége ∼0.25 mm volt. A második és a harmadik sor három vezetéket tartalmazott (csúcs elválasztás, ∼0.25 mm). Az egész tömb ∼0.35-0.65 mm anteroposterior (AP) és 0.35-0.65 mm mediolaterális (ML) távolságot tartalmazott. Mindegyik tömb tartalmazott egy földhuzalot, amelyet 3-4 mm-be illesztettünk a tömbhöz és az ∼5 mm-ig caudálisan a bregmába. A tömböket véglegesen kétoldalúan beültettük az Acb-be (AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral, 6.0-7.5 mm a bregma-hoz viszonyítva, a szint koponyája).

Víz-kokain többszörös menetrend. Egy héttel a katéter és az elektróda beültetése után helyreállították a vízsugárzás előtti viselkedési teljesítményt. Neuronális aktivitást rögzítettünk minden későbbi viselkedési ciklusban, amelyek a víz és a kokain megerősítés többszörös ütemezését tartalmazzák. Ugyanezeket a paramétereket használtuk a fent leírt vízerősítéshez a többszörös ütemezésben. Ebben az esetben azonban az állatok hozzáférhetnek az 8-10 min vízerősítésű karhoz, majd 20 sec időtúllépési periódussal (nincs karral meghosszabbítva) és egy második, térben elkülönülő karok erősítésével (2 hr). A többütemű menetrend önadagoló részének kezdetét a második kar és a kar kiterjesztése fölött 6.5 cm-ben elhelyezett cue fény kezdete jelezte. A FR1 menetrendben fellépő kar depressziója intravénás kokain adagolást eredményezett (0.33 mg infúziónként, steril heparinizált sóoldatban oldva) egy 6 periódus alatt számítógéppel vezérelt fecskendőszivattyúval (PHM-100; Med Associates). Minden gyógyszer infúziót azonnal jeleztek a kar visszahúzásával (20 sec) és egy 65 sec intervallumon (2900 sec a szivattyú időtartamán túl) megjelenő hangstimulus (20 db; 14 Hz) megjelenésével.

Elektrofiziológiai felvételek. Az elektrofiziológiai eljárásokat korábban részletesen leírták (Carelli és Deadwyler, 1994; Carelli és munkatársai, 2000). Röviden, az egyes munkamenetek megkezdése előtt az alanyot egy kommutátorhoz (Med Associates) csatlakoztatott rugalmas rögzítő kábellel csatlakoztattuk, amely lehetővé tette a kamrán belüli gyakorlatilag korlátlan mozgást. Az egyes felvételi kábelek fejrészei tartalmazzák az 16 miniatűr egység-erősítő mezőhatás tranzisztorokat. Az Acb-aktivitást tipikusan differenciálisan rögzítettük az aktív és inaktív (referencia) elektródák között a tartósan beültetett mikroszálakból. Az inaktív elektródot a szekció megkezdése előtt megvizsgáltuk, hogy ellenőrizzük a neuronális tüskés aktivitás hiányát, és differenciális elektródként szolgáltunk más sejtaktivitással rendelkező elektródokra. A neuronális aktivitás on-line izolálása és diszkriminációja kereskedelmi forgalomban kapható neurofiziológiai rendszerrel (többcsatornás felvevő processzor, MAP System; Plexon, Dallas, TX) valósult meg. A többszörös ablak-diszkriminációs modulok és a nagy sebességű analóg-digitális jelfeldolgozás a számítógépes szoftverrel együtt lehetővé tették a neuronális jelek elkülönítését a hullámforma elemzés alapján. A neurofiziológiai rendszer egy sor digitális jelfeldolgozó rendszert (DSP) tartalmazott a folyamatos tüskés felismeréshez. A DSP-k folyamatos párhuzamos digitális kimenetet szolgáltattak a számítógépre. A kísérlet egy másik, számítógép által vezérelt viselkedési eseménye (Med Associates), és az egyes eseményeknek megfelelő digitális kimeneteket küldött a MAP dobozba, hogy az idegrendszeri adatokkal együtt időigényes legyen. A neurofiziológiai rendszer képes akár négy idegsejt felvételére is mikrorexenként, a neuronális akciós potenciálok valós idejű megkülönböztetésével. A jelen vizsgálatban azonban tipikusan egy-két neuront vettünk fel mikropótlásonként (Chang és munkatársai, 1994; Nicolelis és munkatársai, 1997). A különböző idegsejtek egyetlen vezetéken történő azonosítására vonatkozó kritériumokat korábban részletesen leírták (Chang és munkatársai, 1994; Nicolelis és munkatársai, 1997; Nicolelis, 1999; Carelli és munkatársai, 2000). Röviden, az egyes celláknak megfelelő egyéni hullámformák diszkriminációját sablonelemzési eljárásokkal, időfeszültségű dobozokkal vagy a neurofiziológiai szoftverrendszer (MAP rendszer; Plexon) által biztosított „off-line sorter” programmal hajtottuk végre. A sablonelemzési eljárás magában foglalja a hullámforma „mintájának” vételét és az extracelluláris hullámforma sablonjának kiépítését. A későbbi akciópotenciálok, amelyek „egyeznek” ezzel a hullámformával, ugyanazon cellaként szerepeltek. Idő-feszültségű dobozok használatakor a hullámforma mintát veszünk, majd a kísérletvezető két dobozot helyez rá rá (jellemzően a növekvő végtagon, a másik pedig az extracelluláris hullámforma csökkenő végére). A későbbi mintavételezett neuronok érvényesek, ha mindkét dobozon áthaladnak. Az egy egységes aktivitás izolálására és diszkriminációjára vonatkozó paramétereket meghatároztuk és mentettük a neurofiziológiai szoftver segítségével, és szükség szerint módosítottuk minden egyes munkamenet előtt (például az adott mikrovezérlő elektródán megjelenő „új” neuronok megkülönböztetésére vagy az inaktív elektród megváltoztatására). . Az off-line szortírozó program lehetővé teszi az egyes neuronok aktivitásának megfelelő tüskés hullámformák válogatását a kísérlet befejezése után. Ez a kifinomult program számos módszert alkalmaz az egyes hullámformák elkülönítésére, ideértve a hullámformák manuális klaszterválasztását háromdimenziós térben a fő összetevőket (Plexon) használva.

Adatelemzés. A viselkedési reakciót kumulatív válaszrekordok jellemezték, amelyek a víz-kokain többszöri menetrend alatt a karnyomó válaszmintákat mutatják. A kezdeti önadagolás során, amikor az állatok nem reagáltak rendszeresen vagy gyakran a gyógyszerre, a neurális aktivitást sávdiagramok jellemezték, amelyek az egyes idegsejtek égési sebességét mutatják az idő múlásával. Más esetekben raszteres megjelenések és peri-esemény hisztogramok (PEH) készültek, amelyek az egyes cellák aktivitását mutatják a 20 másodperces időintervallumban, amely a víz- vagy kokain-megerősített karnyomást megnyomta. A mintázott kisülések típusait [PR, a megerősítés gerjesztése (RFe), a megerősítés gátlása (RFi) és a PR + RF] korábban részletesen leírták, és az egyes PEH-ban négy időszakban differenciált átlagos tüzelési sebességgel jellemezték.Carelli és Deadwyler, 1994; Carelli és munkatársai, 2000). Az egyes PEH-n belüli négy időkeret (1) alapvonal, amelyet a megerősített karnyomás-válasz (10) válasz megkezdése előtt (-7.5--2 sec) definiáltak, mint az időszakot (-2.5 - 0 sec) a megerősített válasz végrehajtása előtt és alatt, (3) megerősítés, amelyet a válaszidő után (0-2.5 sec) definiálunk, és (4) helyreállítást, amely az idő (7.5-10) sec) a megerősített válasz után.

Az egyes neuronok besorolásának kritériumait a négyféle mintázatú mentesítés egyik típusára részletesen leírták (Carelli és munkatársai, 2000). Röviden összefoglalva, egy neuront PR típusúnak minősítettek, ha az 40 másodpercen belül csak a válaszadási időszakban az 1 szekcióban ≥40% -os növekedést mutatott, összehasonlítva a megfelelő kezdeti aktivitással. Ha egy neuron 40% -os növekedést mutatott a válaszfázisban megkezdett és megszakítás nélkül meghosszabbított erősítő fázisban, akkor azt PR-neuronnak is minősítették. A neuront RFe-nek minősítették, ha ≥1% -os növekedést mutatott a sejttüzelésben az 40 másodpercen belül a maximális kibocsátás során csak a megerősítő fázisban (azaz rövid időtartamú RFe sejtek), vagy ha 40% -os növekedést mutatott az égetés során mind a megerősítési, mind a helyreállítási fázisban (hosszú távú RFe-sejtek), összehasonlítva a megfelelő kiindulási aktivitással. Az RFi-ként besorolt ​​neuronok ≥1% -os csökkenést mutattak az égési sebességben egy 40 másodpercen belül a válasz- és megerősítési időszakokban, összehasonlítva a megfelelő kiindulási értékkel. A neuront PR + RF-nek minősítették, ha az 1 szekcióban ≥40% -os növekedést mutatott mind a válasz-, mind a megerősítő korszakban (de nem a helyreállítási fázisban), összehasonlítva a megfelelő alapsebességgel. Ezen túlmenően a PR + RF-nek minősített neuronoknak a két csúcskibocsátás között csökkenteniük kellett az aktivitást az alapvonal szintjei között. A nem-fázisos (NP) neuronok hasonló tüzelési sebességeket mutattak a négy idõszakban, anélkül, hogy az XNUMX% változása a fent leírt négyféle mintázott kisülés típusára jellemző. A fenti sejttípus-osztályozás statisztikai megerősítését a t teszteljünk olyan függő mintákat, amelyek az adott típus összes neuronjának átlag csúcsértékét (PR, RFe, PR + RF) vagy vályú (RFi) tüzelési sebességét hasonlították össze a megfelelő alapsebességükhöz.

A 20 másodperces időintervallum alatt minden fázisilag aktív neuronra a normalizált sejttüzelés populációs hisztogramjait generáltuk, amely a korábban leírt eljárásokkal rögzítette a víz- vagy kokain-megerősített választ.Carelli és munkatársai, 2000). Röviden, az összes PR, RFe, RFi és PR + RF sejtek neuronális tüzelési mintáit, amelyeket a víz és a kokain megerősítésének többszöri ütemezése során rögzítettek, összetett PEH-kként mutattak be, amelyek egy adott típusú összes sejtre összevontak és normalizáltak a teljes átlagos tüzelési sebességhez viszonyítva. mindegyik neuron. A sejttüzelés normalizálása lehetővé tette a sejtpopulációk aktivitásának változásainak vizsgálatát, függetlenül az egyes neuronok tüzelésének általános ütemétől (Carelli és Deadwyler, 1994).

Szövettan. Az utolsó kísérlet befejezése után az állatokat nátrium-pentobarbitállal (50 mg / kg) érzéstelenítettük, és 10 μA áramot kaptunk az 6 sec-re az összes rögzítő elektródon keresztül. A patkányt 4% paraformaldehiddel perfundáltuk, és az agyat eltávolítottuk, blokkoltuk és szétválasztottuk (50 μm) az Acb rostral-caudal kiterjedésében. A szekciókat tioninra festettük és poroszkékkel festettük, hogy egy kék pont reakcióterméket mutassunk be, amely megfelel a megjelölt elektródacsúcs helyének (Zöld, 1958; Carelli és Deadwyler, 1994). Az elektróda elhelyezésének rekonstrukciója a következő volt. A soros metszeteket fénymikroszkóppal vizsgáltuk, és a megjelölt elektródacsúcsok helyét a Paxinos és Watson sztereotaxikus atlaszából vett koronális szakaszok összes alanyára ábrázoltuk (1997). Az Acb (mag, héj és rostrális pólus) különböző területein belüli pozíciót és ezek közötti határokat a jelzett elektródacsúcs helyek (1) és a rostrális pólus szintje közötti határainak vizsgálatával határoztuk meg. és caudal Acb régiók, (2) pontos „tereptárgyak” az agyban (például az elülső commissure), és (3) az Acb anatómiai elrendezése, ahogyan a Paxinos és Watson sztereotaxikus atlaszában látható (1997).

Eredmények

Viselkedés

Az állatokat kezdetben a víz erősítésére szolgáló kar megnyomására képezték, majd az Acb sejtgyújtást a kokain önadagolásának megszerzése során vettük fel víz-kokain többszörös menetrendben. Így a többszörös menetrend viselkedése három komponensre osztható (kezdeti, megbízható és stabil) a magatartási válaszminták alapján az egyes munkamenetek önadagolási fázisában. Ne feledje, hogy jól képzett állatokban (Ábra 1, alsó), az önigazgatás viselkedését a szekció kezdetén a válaszadás „törtsége” jellemzi, amelyet rendszeresen válaszol az ∼5 min. A három komponens viselkedési válaszmintáinak egy példája egy reprezentatív állat esetében látható ábra 1.

 

Ábra 1.   

Ábra 1.   

Összegyűjtött nyilvántartások, amelyek az önálló beadás során egy-egy állat viselkedési (karnyomás) válaszmintáját mutatják, víz-kokain többszörös menetrendben. A kokain expozíció első szakaszában (kezdeti) az állat 28-választ adott ki 22.19 másodperc átlagával. Az önadagolási fázisban háromszor (a nyílt nyílhegyek jelezték) a kokainkarra vizet helyeztünk, és az állatot többször alapozták (zárt nyílhegyek jelezték). A megbízható reagálás első ülésén a víz lenyomása stabil maradt (16 prések; INT, 22.08), és az intravénás kokainra adott válasz nem volt megfelelő. A stabil komponens (7 nap) során a viselkedési reakció mind a víz (21 válaszok, átlagos INT, 42.85 sec) és a kokain (22 válaszok; átlagos INT, 6.13 min) stabil volt.

Az első komponens (kezdeti) tartalmazza az első többszörös ütemezési munkamenetet. Valamennyi állat esetében a viselkedési reakció a vízerősítésre stabil volt (átlagos válaszok, 22.25 ± 1.3; átlagos INT, 32.75 ± 5.77 sec). Azonban a kezdeti önadagolási fázisban az intravénás kokainra adott viselkedési válasz nem fordult elő, vagy nem volt rendellenes. Jellemzően a kísérletet az állatokat több kokain-infúzióval kellett előkészíteni. Az alapozás nem korlátozódott a munkamenet kezdetére, hanem gyakran az egész munkamenet során. Bizonyos esetekben egy csepp vizet helyeztek a kokainkartonra több kísérletben, hogy elindítsák a mozgást a kar felé.

A következő 2-6 d képzést a többszörös menetrend szerint megbízható komponensnek minősítették, ami a kevésbé rendellenes (de még nem stabil) önadagolási viselkedést tükrözi. Az első állatkísérletek során az összes állat esetében a vízerősítésre adott válasz stabil maradt (átlagos válasz, 22.38 ± 1.12; átlagos INT, 24.92 ± 1.40 sec). Az önadagolási fázis során a kísérletre még mindig szükség volt arra, hogy az állatot először háromnál több kokain infúzióval kezdje el, hogy a gyógyszerre reagáljon (a vizet soha nem helyezték a kokainkarra). Bizonyos esetekben a priming infúziók nem voltak szükségesek, de a viselkedés még mindig rendellenes volt. Ellentétben a kokain-expozíció első napjával, az összes állat ebben a szakaszban reagált a gyógyszerre. Az összes állat esetében a kokainra adott válaszok átlagos száma 20.50 ± 1.81 volt, az átlagos 4.04 ± 1.07 min.

Az 6-9 d képzés után az állatok stabil válaszokat mutattak a többszörös menetrend mindkét fázisában. Közelebbről, a vízzel megerősített válaszokat 21.38 ± 1.21 válaszok jellemezték, átlagosan 30.75 ± 3.57 sec. Az intravénás kokainra adott stabil válasz a következő követelményekből állt. Először is, a gyógyszerprimitumok nem voltak szükségesek a válasz megindításához. Másodszor, az állatok jellemzően az önadagolási fázis kezdetén reagálnak („terhelés” viselkedése), amelyet rendszeresen választott válaszok követnek. Minden állatnál (n = 8), a terhelésre adott válaszok átlagos száma 2.75 ± 0.49 volt, átlagosan 0.76 ± 0.15 min. A feltöltést követően az állatokat rendszeresen elkülönítettük az 18.87 ± 1.29 átlagos válaszának és az 6.42 ± 0.17 min.

A Nucleus accumbens a sejtek tüzelését a víz-kokain többszörös menetrend kezdeti (első) ülésén

Összesen 97 neuronokat regisztráltunk (nyolc patkány) az első többszörös menetrend-munkamenet során (azaz a kokain expozíció 1 napján). Az 97 sejtek közül az 24 neuronok (25%) háromféle mintázott kisülést mutatnak a vízzel megerősített válaszhoz képest, amint azt korábban leírtuk (Carelli és munkatársai, 2000). Röviden, a neuronok egy részhalmaza a megerősített választ megelőző másodpercek alatt növekedett az égési sebességgel, és PR-sejtekként osztályozták (n = 5 sejtek; 21%). Más neuronok fokozott tüzelést mutattak közvetlenül a válasz után, RFe (n = 15 sejtek; 62%), vagy a sejtek tüzelésének gátlása közvetlenül a válaszreakció előtt vagy után, RFi (n = 4 sejtek; 17%). A három típusú neuronális tüzelési mintákra példákat mutatunk be ábra 2.

 

Ábra 2.   

Ábra 2.   

A PEH-ok háromféle neuronális tüzelési mintázatot mutatnak, amelyek a víz-erősítéshez a kart-press válasz (FR1) másodpercében megfigyeltek. Top, példa az Acb neuronra, amely fokozott tüzelési sebességet mutat a megerősített választ (PR) megelőző másodpercekben. Középső, Egy másik neuron a válasz befejezését követően azonnal megnövekedett égést mutat (RFe). Alsó, egy harmadik Acb-sejt, amely a válaszadást megelőzően és után néhány másodperccel jelentősen gátolja a háttérégetés sebességét (RFi). R, Megerősített válaszok. Mindegyik PEH tartalmaz 250 tartályokat itt és az azt követő számokban.

Amint azt a fentiekben említettük, a kokain önadagolása rendkívül rendellenes volt a többszörös menetrend 1 napján, és gyakran magában foglalta a gyógyszerindításokat a reagálás kezdeményezésére. Ennek ellenére számos esetben az állatok az intravénás kokain kezelésére a képzés első napján kezdtek. Figyelemre méltó, hogy ezeknek az állatoknak a kokain-expozíció első munkamenetén belül az Acb mintás kibocsátás a kokainhoz való szorításhoz viszonyítva „megjelent”. Az egyik ilyen neuron egy példája látható ábra 3. A munkamenet egy vízerősítő fázissal kezdődött (23 vizsgálatok), amelyek során az Acb sejt nem változott az égési sebességben a vízzel megerősített válaszhoz képest (azaz NP-nek minősítették; az adatokat nem ábrázoltuk). Ugyanazon Acb-sejt aktivitása az önadagolási fázisban a csíkokban látható ábra 3. Az önadagolási fázisban a viselkedési válaszmintát a halmozott rekord mutatja (mindegyik felfelé irányuló hajlítás a kokain-megerősített választ jelzi). Az SA fázis elején a patkány nyolcszor viszonylag gyors egymásutánban nyomódott (Lever Presses: Start of SA). Ebben az időszakban az Acb sejt továbbra is nem fázisos tüzelést mutatott.Ábra 3; bal felső sávdiagram) (nyolc válaszból négyet nyilak jeleznek). Ezután az állat a válaszadás során szünetet mutatott, és összesen öt kísérleti adagolt kokain-priming infúziót kapott a következő 30 min periódusban. Amint az várható volt, a sejt nem fázisos tüzelést mutatott a priming infúziókhoz képest (felső középső PEH; az öt prím közül kettő látható). Röviddel ezután az állat kinyomtatta a prímeket, és befejezte az 27-et, további kokain-megerősített válaszokat. Az önfeladat-képzés első munkamenetének végére az állat megbízható karnyomó magatartást mutatott, és egy RFe-mintás kisülés keletkezett. Konkrétan, az RFe tüzelés az 2 hr önfázisú beadási fázis utolsó hat kísérletében volt jelen. Ezt az eredményt az ülés utolsó négy próbája mutatja be a jobb alsó sávban ábra 3.

 

Ábra 3.   

Ábra 3.   

A kokain-szelektív Acb-mintás kibocsátás kialakulása a kokain többszöri ütemezése során. A halmozott rekord viselkedési válaszmintákat mutat a kokain önadagolási komponense során a többszörös menetrend 1 napján. Megjegyezzük, hogy az állat gyorsan reagált az intravénás kokainra a fázis elején, majd több priming infúzióval. Ezt követően a kokainra adott viselkedési reakciót észlelték, bár némileg elhanyagolható volt. A Stripcharts az Acb sejt tüzelését mutatja az emelőnyomástól függően, amely az önadagoló komponens kezdetén (bal felső, nyilakkal jelölt) reagál a kokain (felső középső, nyilakkal jelzett) alapozó infúzióban, és az utolsó négy karnyomásra válaszok a munkamenetben (jobb alsó, nyilakkal jelezve). Jegyezze fel az RFe mintázott tevékenység kezdetét a munkamenet végén. Ugyanez a neuron NP-égést mutatott a vízzel megerősített válaszhoz képest (az adatokat nem ábrázoltuk).

Egy másik példa a többszörös ütemezés 1 napján végzett ismételten szelektív sejt tüzelésre ábra 4. Ebben az esetben az állat húzott 28-idők a vízerősítéshez (átlagos INT, 21.19 ± 0.28 sec). Amint az a felső PEH-raszterekben látható ábra 4az Acb-sejt RFe-aktivitást mutatott a vízzel megerősített karnyomókhoz képest. Az önadagolási fázis megkezdésekor az állat azonnal reagált a kokainkarra. Ugyanez a neuron folytatta az önadagolási fázis első három vizsgálatában az RFe tüzelését, majd eltolt a nem-fázisos aktivitásra (amit a raszter nyíl jelez). Összesen nyolc prés után az állat megállította a kar nyomását, majd öt további alkalommal préseljük az intravénás kokainnal párosítva a tónus-hátsó ingerrel. Ne feledje, hogy az Acb-sejtet nem aktiválta a kokainprimok (lásd a raszteres címkékkel ellátott prímeket). Ezután az állat további 7 válaszot végzett, további alapozó infúziók nélkül. Bár a kokainra adott viselkedési reakció jelen volt a szekció végén, a sejt továbbra is nem-fázisos aktivitást mutatott.

 

Ábra 4.   

Ábra 4.   

Példa a többszörös ütemezés 1 munkamenete során a vízzel szelektív sejtek égetésére. Balra a PEH-ok azt mutatják, hogy az Acb-sejt RFe-aktivitást mutatott a vízzel megerősített válaszhoz képest (felső). Ugyanez az Acb-sejt NP-aktivitást mutatott a kokain-megerősített válaszhoz képest (alsó). Jobbra, a raszteres kijelző mutatja az ugyanazon neuron aktivitását a PEH-ban a munkamenet összes próbája során. A sejt RFE aktivitást mutatott a vízerősítés fázisában és a kokainra adott válaszok első három vizsgálatában. Ezt követte a nemfázisos aktivitás elmozdulása, amely a primer infúziók során folytatódott (raszteres prímekkel jelezve) és az önadagolási fázis hátralévő részében.

Összefoglalva az Acb neuronok aktivitását a kokain-expozíció 1 napján, a sejt tüzelését a vízre adott megerősített válaszhoz viszonyítva elemeztük, mint azoknak a kísérleteknek, amelyekben minden állat önmagában reagált (nem adott elő) intravénás kokainra. Mivel az állatok nem voltak jól képzettek, a kokain-megerősített válaszok száma viszonylag kicsi (átlagos, 12.25 ± 3.92 válasz). Mindazonáltal egyértelmű elemzés alakult ki az elemzésből. Az 97 sejtek közül, amelyeket az első többszöri ütemezés során rögzítettek, az 42 neuronok mintázott kisüléseket mutattak a víz- vagy kokainerősítéssel szemben. Az 42 sejtek közül csak három neuron (7%) mutatott hasonló típusú neuronális kibocsátásokat a vízre és a kokainra adott megerősített válaszhoz képest. A fennmaradó 39 neuronok (93%) a vízzel megerősített válaszhoz viszonyítva háromféle mintázott kisülést (PR, RFe, RFi) mutatnak.n = 24 sejtek) vagy a kokain által megerősített válasz (n = 14), de nem mindkettő. A fennmaradó idegsejtek mintázott kisülése volt mindkét megerősítő körülmények között, de különböző típusú.

A kompozit PEH-k a ábra 5 a kokain-szelektív neuronok normalizált tüzelésének összefoglalása mindkét megerősítő körülmény között. Megjegyezzük, hogy ez az Acb neuronok populációja nem-fázisos aktivitást mutatott a víz erősítésének (bal PEH-ok) esetében a karnyomásra adott válaszhoz képest. Ezzel ellentétben, bár a mintázott kisülések nem voltak nagyon robusztusak, ugyanazok az Acb neuronok a kokain (bal PEH-k) húzónyomására adott válaszhoz viszonyítva a háromféle mintázott kisülés (PR, RFe, RFi) egyikét mutatják. Mivel a kokainprimeket gyakran adták az 1-nál az önadagolás képzése során. 1, 3), ugyanezek a neuronok aktivitását is vizsgáltuk az említett prímekhez viszonyítva (válaszfüggő kokaininfúziók párosítva a tónus-hátsó ingerrel). Nem észleltek szignifikáns különbségeket az 5 szekcióban az 5 másodperc előtti átlagos tüzelési sebességben közvetlenül a kokainprime-ek után PR-re (átlagsebesség, 4.45 ± 2.18; 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (átlagsebesség előtte, 2.55 ± 0.68; átlagos sebesség után, 1.56 ± 0.60; p > 0.05), vagy RFi cellák (átlagsebesség előtt, 1.75 ± 0.45; átlagos sebesség után, 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

Ábra 5.   

Ábra 5.   

Az összes neuron mintázott kisülésekkel rendelkező normális tüzelésű kompozit PEH-k csak a kokain-megerősített válaszra vonatkoznak, a többszörös menetrend első napján. Balra a PEH-ok azt mutatják, hogy a neuronok populációi NP aktivitást mutattak a víz megerősített válaszához viszonyítva. Jobb, ugyanazok a sejtek a kokain-megerősített válaszhoz viszonyítva három jól definiált típusú mintázott kisülést (PR, RFe, RFi) mutatnak.

Amint azt fentebb említettük, az Acb neuronok második populációja a víz és a kokain többszörös ütemezése során ellentétes mintázatot mutatott. A kompozit PEH-k a ábra 6 foglalja össze az összes olyan neuron aktivitását, amelyek a vízzel megerősített válaszokra jellemző mintázott kibocsátásokat mutatnak. Ellentétben a kokain neuronokkal ábra 5, Az Acb neuronokat ábrázoltuk ábra 6 sokkal erőteljesebb mentesítési mintákat mutatott a víz célirányos viselkedésével szemben, ami valószínűleg a kokain nélküli víz széles körű képzésének köszönhető. Fontos, hogy ez az idegsejt-populáció fázisos tüzelést mutatott a megerősített válaszhoz képest, de a nem fázisos aktivitáshoz képest a kísérletekhez, amelyekben az állatok reagáltak a kokainra.

 

Ábra 6.   

Ábra 6.   

A többszöri ütemezés első napján csak a vízzel erősített válaszhoz viszonyítva mintázott kisülésekkel rendelkező neuronok normalizált tüzelésének összetett PEH-jai. Balra a PEH-ok azt mutatják, hogy a neuronok populációi háromféle mintázott kisülést (PR, RFe, RFi) mutatnak a víz erősített válaszához viszonyítva. Jobb, ugyanazok a sejtek NP aktivitást mutattak a kokain-megerősített válaszhoz képest.

A Nucleus accumbens a tüzelés során a megbízható önadagolás során reagál a víz-kokain többszöri ütemezés során

Az első beavatkozás során megvizsgáltuk az Acb sejttüzelését is, amelyben minden állat megbízható (bár még mindig kissé rendellenes) önadagolási viselkedést mutatott a többszörös ütemezés során. Az 89 sejtek közül az 42 neuronok mintázott kisüléseket mutattak a víz- vagy kokain-megerősített válaszhoz képest. Azonban az 42-ra reagáló neuronok közül csak öt neuron (12%) mutatott hasonló típusú neuronális kibocsátásokat a víz és a kokain fokozott válaszreakciójához képest. A fennmaradó 37 neuronok a vízzel erősített válaszhoz viszonyítva háromféle mintázott kibocsátást (PR, RFe, RFi) mutatnak.n = 24 sejtek) vagy a mintázott kisülések (PR, RFe, RFi, PR + RF) négy típusának egyike a többszörös menetrend kokain önadagolási összetevője alatt.n = 11), de nem mindkettő. A két fennmaradó idegsejt mintázott kisülést mutatott mindkét megerősítő körülmények között, de különböző típusú.

Az 42 reagálású neuronok közül az 24 sejtek (57%) háromféle mintázott kisülést mutatnak a vízzel megerősített válaszhoz képest (PR, n = 4; SZER, n = 9; RFi, n = 11). Egy vízzel szelektív neuron példája látható a bal oldalon ábra 7. Bár a viselkedési válasz még mindig kissé meglehetősen rossz volt a kokain esetében, a neuronok egy másik, némileg kisebb populációja szelektíven kódolta a kokain-megerősített válaszreakciókat a többszörös ütemezés során. Ebben az esetben nyolc sejt mutatott ki a fent leírt háromféle mintázott kisülés egyikét, a kokain (PR, erősített válasz) vonatkozásában. n = 2 sejtek; SZER, n = 3 sejtek; RFi, n = 3 sejtek). Ezenkívül egy negyedik típusú neuronális tüzelőanyag, amely korábban a kokain-megerősítésre egyedülálló, a PR + RF (Carelli és Deadwyler, 1994), a kokainra adott megbízható válasz első napján (\ tn = 3 sejtek). A PR + RF idegsejteket két különböző csúcs jellemzi a sejttüzelésben, az egyik közvetlenül a megerősített választ megelőzően, és a válasz befejezésénél (mint a PR-sejtek) és a második csúcs közvetlenül a válasz után (például RFe-sejtek) végződik, és a kettő között gátló időszak van. csúcsok (például RFi-sejtek). Egy ilyen neuron példája látható a jobb oldalon ábra 7.

 

Ábra 7.   

Ábra 7.   

A víz-szelektív (bal) és a kokain-szelektív (jobb) neuronokat tartalmazó PEH-ok a víz-kokain többszörös menetrendre adott megbízható válasz esetén. Balra a PEH-ok egyetlen Acb-neuront mutatnak (1-sejt), amely az égési sebesség növekedését mutatja közvetlenül a víz (RFe, top) és a nem-fázisú tüzelés megerősített reakciója után, a kokain (alul) megerősített válaszához viszonyítva. Jobbra, egy másik Acb-neuron (sejt 2), amelyet egy második állatban regisztráltak, nem-fázisos tüzelést mutatott a vízerősítő fázis alatt, és a PR + RF aktivitásra való áttérést az önadagolás során.

A Nucleus accumbens a sejtek tüzelését stabil, önálló beadás során reagál a víz-kokain többszöri ütemezés során

Az első beavatkozás során megvizsgáltuk az Acb sejttüzelését is, amelyben minden állat stabil önadagolási viselkedést mutatott a többszörös menetrend során (7-9 d). Az első stabil munkamenet során rögzített 102 sejtekből a 46 sejtek mintázatos kisüléseket mutattak a víz- vagy kokain-megerősített válaszhoz képest. A korábbi megállapításokkal összhangban (Carelli és munkatársai, 2000), az 46 reagálású neuronok közül csak négy neuron (9%) mutatott hasonló típusú neuronális kisülést a víz és a kokain fokozott választ adva. A fennmaradó 42 neuronok a vízzel erősített válaszhoz viszonyítva háromféle mintázott kibocsátást (PR, RFe, RFi) mutatnak.n = 22 sejtek) vagy a mintázott kisülések (PR, RFe, RFi, PR + RF) négy típusának egyike a többszörös menetrend kokain önadagolási összetevője alatt.n = 20 sejtek), de nem mindkettő. A vízzel szelektív és a kokain-szelektív neuronok átlagos tüzelési sebességét a Táblázatok tartalmazza 1 és a 2, Ill.

 

A táblázat megtekintése:   

Táblázat 1.   

Az Acb neuronok átlagos (SEM) értéke a vízhez viszonyítva fázikus sejttüzeléssel, de nem a kokain-megerősített válasz a stabil önbevezetés során a többszörös menetrenden

 

A táblázat megtekintése:   

Táblázat 2.   

Az Acb neuronok átlagértéke (SEM), amelyek fázisos sejt tüzelést mutatnak a kokainhoz viszonyítva, de nem erősítették meg a víz erősített reakcióját a stabil önbevezetés során a többszörös menetrenden

A víz-szelektív versus kokainszelektív sejtek tüzelésének összefoglalása három komponens (kezdeti, megbízható, stabil) víz-kokain többszörös menetrend szerint

ábra 8 az önadagolás három komponensében a víz-kokain többszöri menetrend alatt a szelekciós szelektív neuronok eloszlását mutatja be. A szelektíven aktív szelektív neuronok aránya (Ábra 8, víz), kokainszelektív (Ábra 8, kokain), vagy hasonló tüzelési minták mindkét \ tÁbra 8, mindkettőt a képzési komponens függvényében ábrázoljuk (kezdeti, megbízható vagy stabil). Megjegyezzük, hogy a kokain expozíció első napján (kezdeti) a fázisilag aktív neuronok többsége (57%) a vízre adott megerősített reakcióhoz kapcsolódik, míg a neuronok kisebb része (33%) csak fázisos tüzelést mutatott az önadagolás során fázis. A legfontosabb, hogy a neuronok csak egy kis hányada (7%) hasonló, egymást átfedő neuronális tüzelési mintázatot mutatott a két megerősítő körülmény között. Az önadagolási képzés második komponense (megbízható) során a mintázatú, a vízzel megerősített válaszokra jellemző mintázott kibocsátásokat mutató neuronok aránya hasonló volt a többszörös menetrend 1 napján (56%) és a kokainszelektív neuronok százalékához. viszonylag alacsony maradt (26%). Ismét a hasonló, egymást átfedő idegsejtüzelésű neuronok százalékos aránya a két megerősítő körülmény között alacsony maradt (12%). Végül, az előző megállapításokkal összhangban, a víz (48%) és a kokain-szelektív (43%) neuronok aránya megközelítőleg azonos volt a többszörös menetrendre adott stabil reakció során, és az átfedő neuronális tüzelési minták százalékos aránya alacsony maradt (9 %). Ezek a megállapítások együttesen azt mutatják, hogy a neuronok, amelyek mintázatos kisüléseket mutatnak a vízzel megerősített válaszokhoz képest, nem alakulnak át a kokain önadagolásakor megfigyelt fázikus tüzelési minták egyikévé, hanem az Acb neuronok külön populációját képviselik.

 

Ábra 8.   

Ábra 8.   

A víz-szelektív és a kokain-szelektív neuronok eloszlása ​​az önadagolás során a víz-kokain többszörös menetrend alatt. A fázisos sejtek százalékos aránya a sejttípusok osztályozásának függvényében van ábrázolva a többszörös menetrend alatt az önadagolás képzés három összetevője (kezdeti, megbízható, stabil) függvényében. Wat, Neuronok, amelyek a mintázott kisülések három típusának egyikét mutatják, csak a vízzel megerősített válaszok esetében; Coc, idegsejtek, amelyek négyféle mintázott kisülést mutatnak, csak a kokain-megerősített válaszokkal szemben; Mindkét, hasonló, egymást átfedő neuronális tüzelési mintázattal rendelkező neuronok a két megerősítő (víz és kokain) körülmény között.

Szövettan

Az elektródpozíciók szövettani rekonstrukciója kimutatta, hogy a tesztszakaszok során rögzített neuronok az Acb rostrális pólus, mag és héj alrégióiban voltak, amint azt Zahm és Brog határozta meg (1992). Az elektródák elhelyezése az 2 mm-es rostralis-caudalis távolságot ölelte fel, az 2.7-től 0.7 mm-ig terjedő rostrális értéktől a bregmáig és 0.5-től 2.5 mm-ig. Az adatok elemzéséből kizárták azokat az eseteket, amikor a vezetékeket nem helyezték el az Acb-ben.

Megbeszélés

Korábban arról számoltunk be, hogy az Acb neuronok különböző populációi szelektíven kódolják a kokain és a természetes (táplálék és víz) erősítés célirányos viselkedését.Carelli és munkatársai, 2000), összhangban a főemlősök esetében jelentett \ tBowman és munkatársai, 1996). Ezeket az eredményeket azonban olyan állatoknál kaptuk, amelyek jól képzettek a kokain önadagolására (azaz az 1-3 heti edzés után). Számos tanulmány arra utal, hogy a pszichomotoros stimulánsok ismételt alkalmazása sejtes neuroadaptációt eredményez az Acb-ben (Henry és White, 1991; Fehér és Kalivas, 1998; White és munkatársai, 1998; Robinson és Kolb, 1999; Xi és munkatársai, 2002) és máshol (Ungless és munkatársai, 2001; Fagergren és munkatársai, 2003; Saal és munkatársai, 2003). Annak tesztelésére, hogy a krónikus kokainélmény a korábbi jelentésekben megfigyelt, ismétlődő szelektív aktivitás alapja lehet-e, az Acb neuronokat a kokain expozíció első szakaszából vett víz-kokain-többszörös menetrend alatt vettük fel, nem pedig a kiterjedt önfenntartó képzés után. Feltételeztük, hogy ha a reinforcer-szelektív sejttüzelés függ a kokain ismételt expozíciójától, az Acb-sejtek többségének hasonló, átfedő neuronális tüzelési mintázatot kell mutatnia a víz és a kokain megerősítési körülményei között a gyógyszer kezdeti expozíciója során. A jelen eredmények azonban azt mutatták, hogy az Acb neuronok a többszörös menetrend 1 szekciójában már ismételten szelektív aktivitást mutattak. Ezek a megállapítások alátámasztják azt a nézetet, hogy az Acb-ben lévő különálló neurális áramkörök differenciálisan kódolják a kokain és a természetes jutalmak adatait, és hogy ez a funkcionális szervezet nem a krónikus kábítószer-expozíció közvetlen következménye.

Az Acb neuronok elkülönített populációja szelektíven kódolja a kokain és a víz közötti információt a kokain kezdeti expozíciója során

A jelen vizsgálatban az Acb sejtek tüzelését a kokain önadagolása során vettük fel víz-kokain többszörös menetrendben. Az edzés során az önigazgatás viselkedése kezdetben rendellenes volt, de ismétlődő önszabályozási tapasztalattal stabilizálódott. Mindazonáltal az Acb neuronok különálló populációit már az 1 napján rögzítették önadminisztrációs képzésben, amely differenciálisan kódolt információt szolgáltatott a kokain és a víz erősítése célirányos viselkedéséről. Figyelemre méltó, hogy a kokain önadagolási fázisának végére mintázott kisülések keletkeztek (Ábra 3) vagy eltűnt (vízzel szelektív neuronok esetében) önadagolás során (Ábra 4). Ezek az eredmények összhangban vannak azzal az állásponttal, hogy az Acb-ben különálló neurális áramkörök léteznek, amelyek szelektíven kódolják a kokain és a természetes jutalmak információit, amelyek nem függnek a krónikus (egy vagy több héten át tartó) gyógyszer tapasztalatától.

A jelen megállapítások másik fontos aspektusa a víz-szelektív és a kokain szelektív neuronok eloszlása ​​a tréningek során. Amint az a ábra 8az első munkamenet során a fázikusan aktív neuronok többsége a víz célzott irányú viselkedéséről információt gyűjtött, valószínűleg azért, mert az állatokat először képezték a víz jutalmának megválaszolására a többszörös ütemezés végrehajtása előtt. Azonban a vízzel szelektív és a kokain szelektív neuronok aránya megközelítőleg megegyezett a stabil önadagolás kialakulásával. Fontos, hogy a képzés minden összetevőjében viszonylag kevés idegsejt volt, amely hasonló, átfedő neuronális tüzelési mintázatot mutatott a két megerősítő körülmény között. Ezek az eredmények együttesen szemléltetik az Acb sejtek égetésének dinamikus jellegét abban, hogy csak egy munkamenetben a kokain-megerősítésre jellemző mintás kibocsátások keletkeztek, és további képzéssel több neuront vettek fel az Acb-be a kokainhoz kapcsolódó információk szelektív kódolásához. .

Korábban azt jelentettük, hogy a negyedik típusú neuronális tüzelési mintázat, a kokainspecifikus vagy a PR + RF csak a kokain önadagolásakor, és nem a víz erősítésével foglalkozik.Carelli és Deadwyler, 1994; Carelli, 2002a). Érdekes, hogy a PR + RF neuronokat nem figyelték meg a gyógyszer kezdeti expozíciója során, hanem néhány napos képzés után jelentkeztek. A közelmúltban beszámoltak arról, hogy a sejtek neuroadaptációja az agyi jutalmak körében ismétlődő kokainbevitelből származik (Henry és White, 1991; White és munkatársai, 1995; Fehér és Kalivas, 1998; Xi és munkatársai, 2002). Így a PR + RF neuronok az Acb neuronok diszkrét részhalmazának aktiválódását tükrözhetik, amelyek csak a kokain ismételt expozíciójával jelentkeznek. Mindazonáltal fontos megjegyezni, hogy a többi sejttípushoz hasonlóan a PR + RF neuronok nem-fázisos aktivitást mutatnak a vízzel megerősített válaszhoz képest, és ezért nem tükrözik a neuronok olyan részhalmazát, amely a célzott irányú viselkedést kódolja a víz számára.

A jelen eredmények összhangban vannak az előző jelentésekkel is, amelyek azt mutatják, hogy az Acb neuronok specifikus populációit aktiválják a kokainszállítással kapcsolatos ingerek (Carelli, 2000, 2002), valamint a kokain elérhetősége (Ghitza és munkatársai, 2003). Például kimutattuk, hogy az önigazgatás során a kokainszállítással párosított audiovizuális ingerek válaszfüggetlen bemutatása aktiválja az Acb neuronok különálló populációit. Konkrétan ebben az összefüggésben aktiválódnak az intravénás kokain (RFe, RFi és PR + RF) reakció befejeződése után néhány másodpercen belül felszabaduló neuronok. Jelen tanulmányunkban azt mutatjuk be, hogy az Acb neuronok nem aktiválódnak a kokain párosításával párosítva ugyanazzal az ingerrel, amikor a kezdeti tréningek során (Session 1) kerül bemutatásra. Ez a megállapítás összhangban van azzal az állásponttal, hogy az Acb neuronok aktiválása kokainnal kapcsolatos ingerekkel, amelyeket a korábbi vizsgálatokban dokumentáltak (Carelli, 2000) a jól képzett állatokban az ingerek és a kokain beadása között tanult összefüggést képvisel.

A nukleáris accumbens funkcionális szervezésére gyakorolt ​​hatás

Az Acb neuronok szelektív aktiválása a természetes vagy kokain erősítés célirányos viselkedése során fontos betekintést nyújt a szerkezet funkcionális szervezésébe. Az anatómiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az Acb konvergens szinaptikus bemeneteket kap a különböző kortikális és szubkortikális struktúrákból, beleértve a prefrontális kéreg részeit, a hippocampus aliculumját, a bazolaterális amygdala és a ventrális tegmentális területet. (Groenewegen és munkatársai, 1987,1991; Zahm és Brog, 1992; Brog és munkatársai, 1993; Heimer és mtsai. 1995, 1997; Wright és munkatársai, 1996). Javasolták, hogy a striatum egy nagyobb, funkcionálisan szegregált áramkörök rendszerének része, amely összeköti a bazális ganglionokat és a kéregeket, és hogy az információ feldolgozása ezen áramkörökön belül és között elsősorban a természetben párhuzamos. (Alexander és munkatársai, 1986; Alexander és Crutcher, 1990; Groenewegen és munkatársai, 1996). Továbbá számos tanulmány azt mutatja, hogy az Acb egy nagyobb áramkör egyik összetevője, amely megerősíti a megerősítéssel kapcsolatos feldolgozást, beleértve a célirányos viselkedés megindítását. (Bölcs, 1998; Pennartz és munkatársai, 1994; Carelli, 2002b). A jelen eredmények kiterjeszti ezeket a nézeteket azzal, hogy megmutatják, hogy ezen a nagyobb rendszeren belül létezik egy különálló „mikrociklus” (legalábbis az Acb szintjén), amelyben az Acb neuronok diszkrét populációi szelektíven kódolják a célirányos viselkedést a természetes (élelmiszer és víz), illetve kokain jutalom. Ez a szelektív aktiválás valószínűleg az Acb neuronok diszkrét alcsoportjainak afferens aktivációja (a kortikális és szubkortikális struktúrákból) következménye. Ezenkívül a jelen tanulmány azt mutatja, hogy ez a rendszer az Acb-nek a veleszületett funkcionális jellemzője, és nem a közvetlen krónikus expozíció közvetlen következménye.

A jelen eredmények összhangban vannak a Pennartz és munkatársai által javasolt Acb funkcionális szervezet elméleti nézetével. (1994). Ezek a szerzők azt javasolják, hogy az Acb neuronális „együttesekből” vagy különböző funkcionális tulajdonságokkal rendelkező sejtcsoportokból áll. A specifikus idegrendszeri egységek aktiválása módosítható és függ a jutalomhoz kapcsolódó tanulási folyamatoktól. Itt és az előző vizsgálatokban az állatok ugyanolyan viselkedési választ (karnyomás) végeztek a gyógyszer vagy természetes jutalmak esetében, de az Acb neuronok alcsoportjai csak specifikus megerősítő körülmények között reagáltak. Ezenkívül a jelen eredmények azt mutatják, hogy a neuronok specifikus populációinak aktivációja gyorsan előfordul és az első önadagolás során megfigyelhető. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az Acb sejtek égetése dinamikusan viselkedik az állatok viselkedésében, és az egyes Acb neuronok képesek a reforcer-specifikus körülményekhez kapcsolódó tevékenységük reorganizálására a kezdeti tapasztalatok után.

Következtetés

Az állatok viselkedésének elektrofiziológiai vizsgálatai alátámasztják az Acb kritikus szerepét a megerősítéssel összefüggő feldolgozásban, azáltal, hogy megmutatják, hogy az Acb neuronok a természetes és kábítószer-jutalmak célirányos viselkedésének fontos jellemzőit kódolják (Carelli és Deadwyler, 1994; Chang és munkatársai: 1994, 1998; Népek és nyugat, 1996; Peoples és munkatársai, 1998; Carelli, 2000; Schultz, 2000). Korábban kimutattuk, hogy az Acb neuronok diszkrét részhalmazai szelektíven kódolják a kokain és a természetes (élelmiszer és víz) jutalmakkal kapcsolatos információkat. Itt bővítjük ezeket a megállapításokat azzal, hogy megmutatjuk, hogy ez a szelektív kódolás a reforcer-specifikus információkhoz nem a krónikus gyógyszer-expozíció közvetlen következménye, hanem már az első önadminisztrációs szakaszban következik be. Azonban ennek a tevékenységnek a hátterében álló és ellenőrző tényezőket még meg kell határozni. Például nem ismert, hogy a kokain a feldolgozásban részt vevő általánosabb neurális rendszerbe kerül-e, pl. A pozitív megerősítéssel kapcsolatos ösztönző motivációs tényezők (Stewart és munkatársai, 1984; Robinson és Berridge, 2003). Alternatív megoldásként a kokain aktiválhatja azokat a neuronokat, amelyek általában a szexuális viselkedést érintő információkat dolgoznak fel, mivel az Acb funkcionálisan kapcsolódik ehhez a folyamathoz (Everitt, 1990; Wenkstern és munkatársai, 1993; Hull és munkatársai, 1999; Kippin és munkatársai, 2003). Az is lehetséges, hogy a kokain aktiválhatja az idegsejtek populációját, amelyek „tétlen” maradnak, amíg ki vannak téve a potenciálisan előnyös ingernek a környezetben (Grigson, 2002). Függetlenül attól, hogy funkcionális eredetük van, a jelen eredmények azt mutatják, hogy az Acb neuronokat arra használják fel, hogy kódolt viselkedést kódoljanak a kokain szinte azonnal a gyógyszer kezdeti expozíciója után. Egy fontos és klinikailag összefüggő kérdés az lesz, hogy meghatározzuk, vajon ez az aktiváció a kábítószer-használatból való tartózkodás után nyilvánvaló-e.

Lábjegyzetek

  • Kapott augusztus 28, 2003.
  • A felülvizsgálat október 6, 2003.
  • Elfogadva Október 8, 2003.
  • Ezt a kutatást a DA14339 Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet támogatta az RMC-hez. Köszönjük Alison Crumlingot, Susan Brooksot és Richard Roopot a technikai segítségért, Mitch Roitman a hozzászólásért, és Sue Grigson a kísérletre vonatkozó éles javaslatokért.

  • A levelezést Dr. Regina M. Carelli, az Észak-Karolina Egyetem Pszichológiai Tanszékének a Chapel Hill-ben, a CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270 címzettjeivel kell megküldeni. Email: [e-mail védett].

  • Copyright © 2003 Neurológiai Tudományi Társaság 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0

Referenciák

  1. Alexander GE, Crutcher MD (1990) A bazális ganglion áramkörök funkcionális architektúrája: a párhuzamos feldolgozás neurális szubsztrátjai. Trendek Neurosci 13: 266-271.
  2. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL (1986) Funkcionálisan elkülönített áramkörök párhuzamos szervezete, amely összeköti a bazális ganglionokat és a kéregeket. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.
  3. Bowman EM, Aigner TG, Richmond BJ (1996) Neurális jelek a majom ventrális striatumában a gyümölcslé és a kokain jutalmak motivációjával kapcsolatban. J Neurophysiol 75: 1061-1073.
  4. Brog JS, Salyapongse A, Deutch AY, Zahm DS (1993) A mag és a héj afferens innervációjának mintái a ventrális striatum „accumbens” részében: a retrogradiálisan szállított fluor-arany immunhisztokémiai kimutatása. J Comp Neurol 338: 255-278.
  5. Caine SB, Lintz R, Koob GF (1993) Intravénás gyógyszer önadagolási technikák állatokban. In: Behavioral neuroscience: gyakorlati megközelítés (Sahgal A., ed), pp 117-143. Oxford: Oxford UP.
  6. Carelli RM (2000) Az akumbens sejtek tüzelésének aktiválása a kokain adagolásával összefüggő ingerekkel az önadagolás során. Szinapszis 35: 238-242.
  7. Carelli RM (2002a) Nucleus accumbens a sejtgyújtást a kokain és a „természetes” erősítés célirányos viselkedése során. Physiol Behav 76: 379-387.
  8. Carelli RM (2002b) Az atommagok és a jutalom: neurofiziológiai vizsgálatok az állatok viselkedésében. Behav Cogn Neurosci Rev 1: 281-296.
  9. Carelli RM, Deadwyler SA (1994) A magok akumodált neuronális tüzelési mintáinak összehasonlítása a kokain önadagolása és a víz megerősítése során patkányokban. J Neurosci 14: 7735-7746.
  10. Carelli RM, Ijames S, Crumling A (2000) Bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az atommagokban lévő neurális áramkörök kokainot kódolnak a „természetes” (víz és élelmiszer) jutalommal szemben. J Neurosci 20: 4255-4266.
  11. Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ (1994) Az elektrofiziológiai és farmakológiai bizonyítékok a magnak a kokain önadagolásában betöltött szerepéről szabadon mozgó patkányokban. J Neurosci 14: 1224-1244.
  12. Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998) A kokain és a heroin önadagolásai során a szabadon mozgó patkányokban a mezokortikolimbikus válaszok összehasonlítása. J Neurosci 18: 3098-3115.
  13. Everitt BJ (1990) Szexuális motiváció: a hím patkányok étvágygerjesztő és kopulációs reakcióinak idegi és viselkedési elemzése. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.
  14. Fagergren P, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003) A prodinorfin mRNS időbeli felfelé állítása a főemlős striatumban a kokain önadagolása után. Eur J Neurosci 17: 2212-2218.
  15. Ghitza UE, Fabbricatore AT, Prokopenko V, Pawlak AP, West MO (2003) Az akumbens neuronok tartós cue-kiváltott aktivitása az önadagolt kokain hosszabb absztinenciája után. J Neurosci 23: 7239-7245.
  16. Zöld JD (1958) Egy egyszerű mikroelektróda a központi idegrendszerről történő felvételhez. Természet 182: 962.
  17. Grigson PS (2002) Mint a csokoládéhoz hasonló gyógyszerek: a közös mechanizmusok által modulált külön jutalmak? Physiol Behav 76: 389-395.
  18. Groenewegen HJ, Vermeulen-Van Der Zee E, Te Kortschot A, Witter MP (1987) A szubiculumtól a patkány ventrális striatumához viszonyított vetületeinek szervezése. A Phaseolus vulgaris leucoagglutinin anterográd szállításával végzett vizsgálat. Neurológiai tudomány 23: 103-120.
  19. Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P, Walters JG, Lohman AHM (1991) A ventrális, limbikus rendszer-innervált striatum funkcionális anatómiája. In: A mesolimbikus dopamin rendszer: a motivációtól a cselekvésig. (Willner P, Scheel-Kruger J, szerk.), Pp 19-59. New York: Wiley.
  20. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV (1996) A nucleus accumbens: átjáró a limbikus szerkezetek számára a motorrendszer eléréséhez? Prog Brain Res 107: 485-511.
  21. Heimer L, Zahm DS, Alheid GF (1995) Basal ganglionok. In: A patkány idegrendszerben, Ed 2 (Paxinos G, ed), pp 579-628. San Diego: Akadémikus.
  22. Heimer L, Alheid GF, de Olmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, Zahm DS (1997) Az accumbens: a maghéj dichotómiáján túl. J Neuropszichiatria Clin Neurosci 9: 354-381.
  23. Henry DJ, White FJ (1991) Ismétlődő kokain beadása a D1 dopamin receptor érzékenységének tartós fokozódását okozza a patkánymagban. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.
  24. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J (1999) hormon-neurotranszmitter kölcsönhatások a szexuális viselkedés szabályozásában. Behav Brain Res 105: 105-116.
  25. Kelley AE (1999) A ventrális striatális rekeszek funkcionális specificitása étvágyas viselkedésben. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.
  26. Kippin TE, Cain SW, Pfaus JG (2003) Estrous szagok és szexuálisan kondicionált neutrális szagok aktiválják a különálló neurális útvonalakat a hím patkányokban. Neurológiai tudomány 117: 971-979.
  27. Koob GF, LeMoal M (2001) Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropszichofarmakológia 24: 97-129.
  28. Nicolelis MAL (1999) A neurális együttes felvételének módszerei. Boca Raton, FL: CRC.
  29. Nicolelis MAL, Ghazanfar AA, Faggin BM, Votaw S, Oliveira LMO (1997) Az engram rekonstrukciója: egyidejű, sokoldalú, sok neuron felvétel. Neuron 18: 529-537.
  30. Paxinos G, Watson C (1997) A patkány agya sztereotaxikus koordinátákban, Ed 3. San Diego: Akadémikus.
  31. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994) A sejtmag funkcionálisan elkülönülő neuronegyüttesek komplexuma: viselkedési, elektrofiziológiai és anatómiai adatok integrációja. Prog Neurobiol 42: 719-761.
  32. Népek LL, Nyugat-MO (1996) A patkánymagokban az egyes neuronok fázisos tüzelése korrelál az intravénás kokain önadagolásának időzítésével. J Neurosci 16: 3459-3473.
  33. Népek LL, Gee F, Bibi R, West MO (1998) A kokain ön infúziójához és mozgáshoz rögzített fázisos tüzelési idő: az egyedülálló magok elbontható mintái a patkányban. J Neurosci 18: 7588-7598.
  34. LLL, Uzwiak AJ, Gee F, Nyugat-MO (1999) A patkánymagvak akonikus tüzelése: az első 2 hetekben bekövetkező változások a napi kokain önbevezetés során. Brain Res 822: 231-236.
  35. Robinson TE, Berridge KC (2003) függőség. Annu Rev Psychol 54: 25-53.
  36. Robinson TE, Kolb B (1999) A dendritek és a dendrites tüskék morfológiájának megváltozása a magokban és a prefrontális kéregben amfetamin vagy kokain előkezelése után. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
  37. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003) A visszaélések és a stressz okozta gyógyszerek közös szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban. Neuron 37: 577-582.
  38. Schultz W (2000) Többszörös jutalomjelek az agyban. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.
  39. Stewart J, deWit H, Eikelboom R (1984) A feltétel nélküli és kondicionált gyógyszerhatások szerepe az opiátok és stimulánsok önadagolásában. Psychol Rev 91: 251-268.
  40. Unszerű MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001) Egyetlen kokain expozíció in vivo a dopamin neuronok hosszú távú potenciálját idézi elő. Természet 411: 583-587.
  41. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC (1993) Dopaminátvitel nő a hím patkányok magjában az első expozíció során szexuálisan fogékony nőstény patkányoknak. Brain Res 618: 41-46.
  42. Fehér FJ, Kalivas PW (1998) Az amfetamin és a kokainfüggőségben szerepet játszó neuroadaptációk. A kábítószer-alkohol 51-től függ: 141-153.
  43. Fehér FJ, Hu XT, Zhang XF, Wolf ME (1995) A kokain vagy az amfetamin ismételt adagolása megváltoztatja a glutamátra adott neuronális válaszokat a mesoaccumbens dopamin rendszerben. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.
  44. Fehér FJ, Hu XT, Zhang XF (1998) Neuroadaptációk nukleáris accumbens idegsejtekben az ismétlődő kokain beadásából. Adv Pharmacol 42: 1006-1009.
  45. Bölcs RA (1982) Gyakori idegi alap az agyi stimuláció jutalmának, a gyógyszer jutalmának és az élelmiszer-jutalomnak. In: A táplálkozás és a jutalom neurális alapja (Hoebel BG, Novin D, szerk.), Pp 445-454. Brunswick, ME: Haer Intézet.
  46. Bölcs RA (1997) A kábítószer-önigazgatás lenyűgöző viselkedésnek tekinthető. Étvágy 28: 1-5.
  47. Bölcs RA (1998) Agy jutalmazási útvonalak aktiválása. A kábítószer-alkohol 51-től függ: 13-22.
  48. Wright CI, Beijer VJ, Groenewegen HJ (1996) A patkánymaghoz tartozó bazális amygdaloid komplex afferensek elrendezésre kerülnek. J Neurosci 16: 1877-1893.
  49. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002) A II. Csoportba tartozó metabotróp glutamát receptor jelátvitelének krónikus kokain által történő modulálása. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.
  50. Zahm DS, Brog JS (1992) A szubterritások jelentőségéről a patkány ventrális striatum „accumbens” részében. Neurológiai tudomány 50: 751-767.

A cikket idéző ​​cikkek

  • A dorsolaterális caudate mag megkülönbözteti a kokainot a természetes jutalmakkal összefüggő kontextusos jelektől PNAS, 5 március 2013, 110 (10): 4093-4098
  • A kioltott jutalomkeresés kontextus által indukált visszaállításához szükséges oldalsó hipotalamusz szükséges Journal of Neuroscience, 4 február 2009, 29 (5): 1331-1342
  • A GluR2-tartalmú AMPA-receptorok foszforiláció-függő kereskedelme a Nucleus-ban Az Accumbens kritikus szerepet játszik a kokainkeresés visszaállításában Journal of Neuroscience, 22 október 2008, 28 (43): 11061-11070
  • A CA3-ban lévő idegi együttesek átmenetileg kódolják az állat útvonalait egy döntési ponton Journal of Neuroscience, 7 November 2007, 27 (45): 12176-12189
  • A Nucleus Accumbens és a Pavlovian Reward Learning 1, 2007, 13 (2): 148-159
  • Dinamikus neuroplasztika és a motivált viselkedés automatizálása. Tanulás és memória, 1. szeptember 2006., 13 (5): 558-559
  • Az ízérzet és az étvágyas viselkedés kódolása az idegsejt-populációk által a Nucleus Accumbensben Journal of Neuroscience, 2 február 2005, 25 (5): 1193-1202
  • A metabotróp glutamát 2 / 3 receptor agonista LY379268 előnyös hatásai a feltételezett újraindítás és az elsődleges megerősítés között: a kokain és egy erős hagyományos erdősor összehasonlítása Journal of Neuroscience, 19 május 2004, 24 (20): 4723-4727