MEGJEGYZÉSEK: Nézze át egyértelműen az OCD-t a viselkedési függőségektől.
Megjelent online 2007 július 3. doi: 10.1016 / j.bcp.2007.06.043
Absztrakt
IAz impulzus-kompulzív spektrum mentén a mpulse kontroll rendellenességek (ICD-k), beleértve a patológiás szerencsejátékot, a trichotillomaniát, a kleptomániát és másokat. A legújabb adatok arra utalnak, hogy ezek a betegségek függőségek lehetnek. Itt áttekintjük az impulzus-szabályozási rendellenességek genetikai és neuropatológiai alapjait, és figyelembe vesszük a nem kölcsönösen kizáró keretekben levő rendellenességeket.
Bevezetés
Impulzus-szabályozási zavarok
A diagnosztikai és statisztikai kézikönyvben (DSM-IV-TR) szereplő diagnosztikai kritériumokat tartalmazó formális impulzus-szabályozási rendellenességek közé tartoznak a patológiás szerencsejátékok (PG), a kleptománia, a piromania, az időszakos robbanásveszély, a trichotillomania és az egyébként nem meghatározott ICD [1]. A többi ICD-re vonatkozó kritériumokat (kényszeres vásárlás, problémás internethasználat, kényszeres szexuális viselkedés és kényszeres bőrkiválasztás) javasoltak és jelenleg vizsgálják [2, 3]. Az ICD-k alapvető jellemzői közé tartozik az ismétlődő vagy kényszeres elkötelezettség egy adott viselkedésben (pl. Szerencsejáték, hajhúzás) a kedvezőtlen következmények ellenére, a problémás viselkedés csökkenésének csökkentése, a feszültség vagy az étvágygerjesztés előtti állapot.2].
ICD-k és függőség
Az ICD-k feltételezték, hogy egy impulzív-kompulzív spektrum mentén fekszenek [4], amely rögeszmés-kényszeres (OC) spektrum zavarokat jelent [5, 6]. Bár az ICD-kkel rendelkező egyének ismétlődő magatartásban vesznek részt, gyakran erős társítással, a viselkedések gyakran örömteli vagy egosyntoni jellegűek, míg az OC-rendellenességek ismétlődő viselkedése vagy rituáléi általában egodisztonikusak. [7, 8]. Az ICD-kkel rendelkező egyének jellemzően magasak az impulzivitás és az ehhez kapcsolódó konstrukciók, mint az érzéskeresés mértéke, míg az OCD-vel rendelkező személyek jellemzően magasak a kárelhárítási intézkedéseknél [8-12]. Az olyan ICD-k, mint a PG diagnosztikai kritériumai átfedik az anyagfüggőségre vonatkozó kritériumokat, a toleranciával, a visszavonással, az ismételt sikertelen kísérletekkel a levágáshoz vagy a kilépéshez, valamint az élet működésének főbb területein való interferenciához.1]. Amint az alábbiakban ismertetjük, többféle neurobiológiai és genetikai hasonlóság van az ICD-k és az anyagfüggőségek között. Így az ICD-k „viselkedési függőségeknek” tekinthetők"[13-16].
Függőség: Áttekintés
Kiterjedt kutatást végeztek a függőségek fejlesztésének és fenntartásának neurobiológiai alapjait illetően (áttekintve [17-19]). A függőség kialakuló nézetei olyan kábítószert vagy viselkedést kapnak, amely erősítést eredményez, és a későbbi átmenetet a jutalmakon alapuló tanulási folyamatok révén a szokásos / kényszerítő szintű elkötelezettségre fordítják [19].
Az étvágyas kondicionálás fontos szempont a függőségi folyamat korai szakaszában. Az étvágygerjesztés, amely „az új jutalmak megtanulásának folyamata, és motivációs vonzerejük megszerzése”, magában foglalja a feltételezett környezeti ingereket, amelyek időben szorosan kapcsolódnak az addiktív folyamatokhoz [20]. Az ebben a kondicionálási folyamatban fontos neuroanatómiai struktúrák közé tartozik az amygdala, ami fontos az érzelmi jelentőség és a motivációs szempontból releváns és egyébként semleges ingerek közötti tanulás [17, 21], az orbitofrontális kéreg (OFC), amely az állatkísérletekben azt javasolta, hogy a kimeneti várakozásokat kódolja, és erős anatómiai kapcsolatai révén a basolaterális amygdalával (BLA) elősegítheti az asszociatív tanulást az amygdala-ban, és az elülső cinguláris kéreg (ACC), amely részt vett a diszkriminatív tanulásban és a kognitív kontrollban [22]. Az ebben a folyamatban fontos további struktúrák közé tartozik a hippocampus, amely kontextusos memóriát biztosít a motivációs ingerek, valamint a hypothalamikus és szeptális magok szempontjából, amelyek információt nyújtanak a primitív motivációs viselkedésekhez, mint a szexuális meghajtók és a tápanyag lenyelés [23, 24]. Ezek és a kapcsolódó struktúrák együttesen tartalmazzák a neurocircuitry-t, amely a motivált viselkedésekben való részvétel alapját képezi. Mivel az addiktív folyamat előrehaladása során a motivált magatartások egyre inkább alárendeltek a függőséggel kapcsolatosaknak, valószínű, hogy ezeknek a régióknak a struktúrájában és működésében bekövetkező változások hozzájárulnak az ICD-k szempontjából központi szerepet játszó magatartásokhoz.
A kondicionálás és a függőség szempontjából is fontos az accumbens (NAcc), amely egy héjból és egy magból áll. A héj, a ventrális tegmentális térrel való kölcsönös beidegzés révén fontos a motivációs szenzáció modulálásában, míg a mag jobban részt vesz a megtanult viselkedések kifejeződésében a motivációs szempontból releváns eseményeket / kondicionált megerősítést előidéző ingerekre [17, 19]. A ventrális tegmentális terület (VTA), az amygdala, a NAcc és a prefrontális kéreg (DFC, amely magában foglalja az OFC és az ACC) dopaminerg vetületeit, elősegíti a tanulási viszonyokat a motivációs szempontból kiemelkedő eseményekkel a fázisos dopamin (DA) felszabadulás révén [25, 26]. A dopaminerg neuronok gátolódnak, valószínűleg a dorsalis medialis thalamus (habenula) révén, ha a várható előnyök nem fordulnak elő [27, 28]. Javasolták, hogy a függőség utólagos szakaszaiban a kortikosztriális áramkörökből a ventrális striatumot magában foglaló kortikosztriatikus áramkörökkel szembeni viselkedés-átmenetek túlnyomó befolyása legyen, amely régóta magában foglalja a szokásos kialakulást (lásd alább) [29, 30].
A fókuszként a striatum felhasználásával olyan modellt lehet létrehozni, amelyben az étvágygerjesztés az NAcc héjban kezdődik a hippocampus bemeneteiből, a VTA (amely szintén az amygdala központi magjából érkező bemenetet), és a PFC „átmenetek” a kondicionált megerősítése a NAcc magban a BLA és a PFC bemenetein keresztül, és végül a dorzális striatumban az érzékelőkortúrák és más régiók, mint például a szeptális hipotalamusz bevitelével alakul ki.19, 23]. Ezek az átmenetek a striatum limbikus, asszociatív és szenzimotor régióit foglalják magukban (lásd 1A ábra). A dorzális striatum és a globus pallidus (a NAcc magból származó bemeneten keresztül) a thalamusra hat, amely ezután visszacsatolja a kérgi struktúrákat. Ezen az anatómiai kereten belül az ICD-k genetikáját és neurobiológiáját vizsgáljuk. Ezen túlmenően, bár a neurocircuitry és a neurotranszmitterek részvétele a függőség különböző szakaszaiban jelentősen átfedésben van, ezeket a rendszereket egy sorrendben mutatjuk be, amely nagyjából párhuzamos a fent említett, addiktív átmeneti képződéssel.
A függőség populáció genetikája és az ICD-k
A gének lényegében elsődlegesen hozzájárulnak a függőségi folyamathoz, mivel meghatározzák a normális viselkedési folyamatok alapvető sebezhetőségét, hogy megbomlik. Az ICD-k genetikai tanulmányai hasonlóságot sugallnak más függőségekhez [31]. A családi és iker-epidemiológiai vizsgálatok szerint a genetikai hozzájárulások az anyagfüggőségek kockázatának varianciájának legfeljebb 60% -át teszik ki [32, 33]. Hasonlóképpen robusztus genetikai hozzájárulásokat találtak a PG esetében. A Vietnam Era Twin (VET) nyilvántartás adatait felhasználva a genetikai tényezők becslések szerint az 35% és a 54% közötti arányt képviselik a DG-III-R tünetek PG-ben fennálló felelősségének [34]. Az örökölhetőség mértéke hasonló a többi pszichiátriai rendellenességhez, beleértve az anyaghasználati zavarokat is: ugyanabban a mintában a kábítószerfüggőség kockázatának 34% -a genetikai tényezőknek tulajdonítható [35]. A szakképzési nyilvántartás egy másik tanulmánya a PG és az alkoholfüggőség élettartamának történetét strukturált interjúval értékelte, és számszerűsítette, hogy a PG környezeti és genetikai kockázata mennyire volt megosztva az alkoholfüggőséggel. A szerzők megállapították, hogy a szubklinikai PG (a genetikai és 12-20% a 3-8% -a) kockázatának jelentős részét az alkoholfüggőség veszélye okozza [36]. Ugyanezen populáció egy későbbi tanulmányában Slutske és munkatársai is szignifikáns összefüggést találtak a PG és az antiszociális viselkedés között, és ez a szövetség túlnyomórészt genetikai tényezőkkel magyarázható [37]. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az ICD-k, mint a PG az alkoholfüggőséghez és az antiszociális viselkedéshez kapcsolódnak, és a közös mögöttes utakon, például impulzivitáson keresztül kapcsolódhatnak (lásd alább). Bár előzetes, ezek az adatok arra utalnak, hogy a kábítószerfüggőségekhez hasonlóan a genetikai tényezők jelentősen hozzájárulnak az ICD-k patofiziológiájához. Az ICD-kben érintett neurotranszmitterekkel kapcsolatos specifikus genetikai hozzájárulásokat az alábbiakban ismertetjük.
impulzivitás
Az impulzivitás számos pszichiátriai rendellenesség, köztük az ICD-k és az anyagfüggőség szempontjából fontos.38]. A függőségi folyamaton belül az impulzivitás hozzájárul a korai stádiumokhoz, például a kábítószer-kísérletezéshez. A vonás impulzivitása több összetevővel rendelkezik; pl. az egyik tanulmány négy összetevőt azonosított (sürgősség, előrejelzés hiánya, kitartás hiánya és érzéskeresés [39]) mivel az impulzivitási tényező egyéb strukturált intézkedései három elemre (a Barratt Impulzivitás skála kognitív, motoros és tervezési összetevőkre és az Eysenck impulzivitási skála értékekre, impulzivitásra és empátia doménekre oszlik [[40, 41]). Moeller és munkatársai az impulzivitást „a belső, illetve külső ingerekre adott gyors, nem tervezett reakciók hajlamosító hajlamának” tekintik, tekintettel ezeknek a reakcióknak az impulzív egyénre vagy másokra gyakorolt negatív következményeire [42] Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy az impulzivitás összetett, sokoldalú konstrukció. Az emberi és állatkísérletekből származó adatok következetesen azt sugallják, hogy több agyi régió és neurotranszmitter rendszer hozzájárul az impulzív viselkedéshez a függőségi folyamat során [32, 43].
Dopamin, impulzivitás és ICD-k
Amint a fentiekben említettük, a dopamin a függőségi folyamat korai szakaszában, valamint a későbbi szempontokban is releváns. A dopaminerg rendszerek az impulzivitásban és az ICD-kben érintettek. A pszichostimulánsok, például az amfetamin befolyásolják a dopamint és más biogén rendszereket, és hatékony terápiák a figyelemhiányos hiperaktivitás rendellenességének (ADHD), amely központi jellemzője az impulzivitás. A NAcc DA-rendszer diszregulációját az ADHD-ban érintették [44]. A dopaminerg rendszerek szintén hozzájárulnak az addiktív folyamatokhoz. A D2 receptorok tartósan alacsony rendelkezésre állását néhány hónappal a méregtelenítés után is beszámoltak a kokain-bántalmazókról, és ez a rendelkezésre állása az OFC-ben az egyéb agyterületeken, például a cinguláris gyrusban is csökkent a metabolizmus.18, 45]. A striatális DA D2 receptor elérhetőségének alacsony alapértékei a nem függő betegeknél előrejelzik a metilfenidát-gyógyszer-kedvelést, amely alátámasztja azt a hipotézist, hogy az alacsony D2-receptor elérhetőség közvetíti a függőséget [46]. Az erősen impulzív patkányok ventrális striatumában a csökkent D2-receptor elérhetőségét (valószínűleg a csökkentett receptorszámok, hanem a megnövekedett DA-felszabadulás miatt) csökkentették, és ez a rendelkezésre állás az intravénás kokain önadagolásának magas arányát feltételezte [47]. Az alacsony D2 receptor rendelkezésre állása a striatumban szintén azt jósolta, hogy a majomok megnövelik a kokain önadagolását [48]. Az impulzivitással és az ICD-kkel kapcsolatos megállapítások mértéke közvetlen vizsgálatot igényel.
A DA közvetítheti a szerencsejáték jutalmazó vagy megerősítő szempontjait, és a DA-t a PG-ben érintették [49]. A patológiás szerencsejátékosok CSF-jében a DA és a metabolitok 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) és a homovanillinsav (HVA) szintje csökken.50], bár ezek a megállapítások már nem figyelhetők meg a CSF áramlási sebességének korrekciójában [51]. Amfetamin, egy olyan gyógyszer, amely növeli az extracelluláris katekolamin és 5-HT koncentrációit vezikuláris depletáció, újrafelvétel-gátlás, DA-szintézis fokozása és monoamin-oxidáz (MAO) gátlása révén [52], a problémás szerencsejátékosok szerencsejáték-viselkedésének határokon átnyúló feltételei, de nem az alkoholfogyasztáshoz a problémás ivókban [53]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a DA (és / vagy más aminerg útvonalak) szerepe a PG patofiziológiájában fontos, mivel a hasonló hatásmechanizmusú gyógyszerek a másik osztályba tartozó gyógyszerek (azaz a kokainra vonatkozó amfetamin) újbóli beindításához képesek átjutni [54, 55].
Számos jelentés a DA agonista alkalmazását követte a Parkinson-kórban (PD) PG-vel és más ICD viselkedéssel, mint például a nemi és étkezési területeken [56-60]. Egy nemrégiben elvégzett 272 PD betegek vizsgálata, akiket az ICD-kre szkríneltek és értékeltek, hasonlóan erős szövetségeket találtak a DA agonistákkal PG-vel és más ICD-kkel [61]. A PD kezdetét megelőző ICD előzményeit egy aktuális ICD-vel társítottuk. A napi levo-dopa ekvivalencia dózisok magasabbak voltak az ICD-ben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik nem voltak. A PG élettartamú prevalenciájára vizsgált PDN-ben szenvedő 297-es betegek prospektív vizsgálata szintén összefüggést talált a DA-agonista használat és a PG között [62]. Bár az agonista altípushoz nem volt összefüggés, a párhuzamosan levodopa beadásával összefüggést figyeltek meg, ami a levodopa teljes dózishatását vagy primer hatását sugallja [62]. Mint ilyen, a meglévő adatok arra utalnak, hogy a DA agonisták, különösen az ICD-kkel fenyegetett személyeknél PG-vel és más ICD-kkel vannak társítva, ami tovább összekapcsolja a DA-rendszert az ICD-kkel.
A genetikai vizsgálatok több gént kapcsoltak az impulzivitáshoz és a függőséghez, beleértve a DA D4 receptort kódoló géneket is.DRD4) és DA-szállító (SLC6A3) [32, 63, 64] Az ADHD nagyon öröklődő, genetikai hozzájárulása a betegség kockázatának közel 80% -át teszi ki, és az ADHD-val kapcsolatos leginkább érintett genetikai változatok között a DRD4 és a SLC6A3 változatok [65]. Más DA-gének, mint a DRD5 is kapcsolódtak az ADHD-hoz [65]. Két tanulmány talált a polimorfizmusok összefüggését DRD4 PG-vel [66, 67]. Továbbá a D2A1 a D2 receptor allélje a kábítószerrel való visszaélés, a kényszeres evés és a dohányzás [...63, 68], és a PG-vel kezelt személyeknél kétszer nagyobb gyakorisággal találtak a kontrollokhoz képest [69]. A fenti adatok arra utalnak, hogy a genetikai hajlamok és a funkcionális kimeneten keresztül az ICD-k és más függőségek impulzív komponenseihez való dopaminerg hatások is hozzájárulnak. Azonban további vizsgálatokra van szükség ezeknek a megállapításoknak a replikálásához és kiterjesztéséhez, különös tekintettel arra, hogy az impulzivitás vagy az elméletileg összefüggő konstrukciók, például az újdonságot kereső személyiségmérések DA-hozzájárulását vizsgáló tanulmányok változó eredményeket mutattak a DA génvariánsokhoz való viszonyukban [70].
Dopaminerg szabályozás és ICD-k: a y-aminovajsav (GABA) és a glutamát szerepe
A γ-amino-vajsav (GABA) a fő gátló neurotranszmitter az agyban. A glutamát idegvégződésében szintetizálódik a glutamát dekarboxiláz enzimmel. Bizonyíték van a GABA és a dopaminerg rendszerek közötti anatómiai és funkcionális kapcsolatokra, valamint a GABAerg-rendszerek modulációs hatásainak fokozott támogatására [71]. Például a tiagabin, egy elsősorban a rohamok kezelésére használt GABA reuptake inhibitor, előzetes hatékonyságot mutatott a kokain-függőségben [72], és egy esettanulmányban megmutatta, hogy segít az impulzív agresszió szabályozásában [73]. A glutamátot, a GABA excitáló neurotranszmitterét és prekurzort is érintettek a függőségekben és az ICD-kben is.
A preklinikai vizsgálatok során a NAcc-ben a glutamát szintje közvetíti a jutalmat kereső viselkedést [74]. Kimutatták, hogy a cisztein / glutamát antiporterekből származó nonvesikuláris glutamát felszabadulás az extracelluláris glutamát fő forrása a NAcc-ben; modulálja a vezikuláris glutamát és dopamin felszabadulását a glutamát 2 / 3 metabotrop glutamát receptorok stimulálásával [75, 76]. Az N-acetil-cisztein (NAC), egy ciszteinpreparátum növeli a glutamát extracelluláris szintjét, talán a gátló metabotróp glutamát receptorok stimulálásával, ezáltal csökkentve a glutamát szinaptikus felszabadulását. Előzetes hatékonyságot mutatott mind a kokain-függőségben [77] és PG [78]. Összefoglalva, ezek az adatok a glutamatergikus és a GABAerg rendszerek lehetséges szerepét sugallják lényegében és viselkedési függőségekben.
Serotonin, impulzivitás és ICD-k
A DA, a GABA és a glutamáthoz hasonlóan a szerotonin (5-HT) szerepét az impulzivitás, az ICD-k és a kábítószerfüggőségek támogatják. A szerotonerg neuronok a dorsalis raphe magot alkotják az agy egész területén, beleértve a hippocampust, a frontális kéregeket és az amygdala-t. Állatmodellekben kimutatták, hogy az 5-HT kimerülés az impulzív választáshoz vezet, míg a közvetett 5-HT agonista fenfluramin csökkenti az ilyen viselkedést [79, 80]. Ezen túlmenően a patkány raphe károsodása átmeneti preferenciát eredményez azonnali jutalmakra [81]. Kimutatták, hogy viszonylag nem szelektív 5-HT antagonisták elősegítik az önszabályozott választást [82]. A specifikus szerotonin rendszer komponensek szerepét a 5-HT nagyobb motoros impulzivitásának eredményei támasztják alá1B knock-out egerek [83]. A triptofáncsökkenés, amely csökkenti az 5-HT szinteket (az 5-HT metabolitok egyidejű csökkenésével a cerebrospinalis folyadékban (CSF)), növeli a motor impulzivitását (folyamatos teljesítmény-azonos párok), de nem impulzív választást (késleltetés) [84, 85]. Azoknál a betegeknél, akiknek a családi anamnézisében alkoholizmus következett be, a triptofáncsökkenés csökkenti a viselkedési gátlást (Stop Task), de nem befolyásolta a késleltetés diszkontálását [84]. Az 5-HT metabolit 5-hidroxi-indi-ecetsav (5-HIAA) alacsony szintjét impulzív tulajdonságokkal rendelkező személyeknél találták [86, 87] és a korai megjelenésű alkoholizmus [64]. A CSF 5-HIAA alacsony szintjeit a főemlősökben is kockázatvállalási viselkedéssel társították; pl. a majmok, akik hosszabb ugrásokat követnek a dzsungelben [88]. Összefoglalva, több bizonyíték támasztja alá az 5-HT szerepét az impulzivitás közvetítésében, bár további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy azonosítsuk az adott 5-HT rendszer komponenseit, amelyek hozzájárulnak az impulzivitás bizonyos aspektusaihoz.
Az 5-HT rendszerek az ICD-kben érintettek. Habár a PG-vel rendelkező férfiak nem mutatnak szignifikáns különbséget az 5-HT vagy az 5-HIAA-ban a CSF mintákban [50, 89, 90], az 5-HIAA szintjei alacsonyabbak voltak a PG-ben lévőknél, amikor kontrollálták a megérintési időt (ami a PG csoportban megnövekedett) [51]. A metaklór-fenil-piperazin (m-CPP), a trazodon metabolitja részleges agonistaként működik, és nagy affinitással rendelkezik az 5-HT receptorokhoz (különösen 5-HT2c, amely a hangulat, a szorongás és a neuroendokrin funkciók közvetítésében szerepet játszott [91]). Az m-CPP beadása arról számoltak be, hogy viselkedési „magas” és növeli a prolaktin szintet (egy olyan folyamat, amelyet a posztszinaptikus 5-HT közvetít.1A / 2A / 2C PG-vel rendelkező betegeknél a PG-t nem tartalmazó kontroll személyeknél [92]. Ez a szubjektív válasz hasonló ahhoz, amit más rendellenességeknél jelentettek, amelyekben az impulzív vagy kényszeres viselkedés kiemelkedő, beleértve az antiszociális személyiségzavarokat [93], borderline személyiségzavar [94], kokainfüggőség [95] és az alkoholfogyasztás vagy a függőség [96].
A farmakológiai kihívásokon kívül a genetikai vizsgálatok az 5-HT rendszert is impulzív és ICD-kben érintették. A TPH1 (az 1 triptofán-hidroxiláz, amely az 5-HT termelés sebességkorlátozó lépésének enzimét kódolja) a génvariánsa a CSF-ben csökkent 5-HIAA-val és az impulzív erőszakos bűncselekményekben szenvedő öngyilkos viselkedéssel kapcsolatos [97]. Más szerotonerg gének kapcsolódnak az impulzivitáshoz és az anyagfüggőséghez, és magukban foglalják SERT (SLC6A4) És MAO- [32]. Polimorfizmus a humán szerotonin transzporter gén promoter régiójában (SLC6A4) a fehérje rövid és hosszú formáinak kódolása (a funkcionálisan kevésbé fehérjét termelő rövid variáns) számos pszichopatológiai dimenzióval társult, beleértve a neurotikumot, a szorongást és a depressziót [98-102], bár a legújabb tanulmányok kérdéseket vetettek fel ezeknek a szövetségeknek az erejével vagy érvényességével kapcsolatban [103-105]. SLC6A4 a variáció hozzájárulhat az ICD-khez, mivel az egyesületet jelentették a SLC6A4 rövid allél és PG férfiaknál, de nem nőknél [106]. Végül a kis alanyok mintáival kapcsolatos vizsgálatok következetlenül jelentették a szerotonin és a monoamin oxidáz gének és az ICD-k, például a PG, a kényszeres vásárlás és a trichotillomania közötti kapcsolatot [107-109]. A nagyobb mintákkal és a gondos (pl. Diagnosztikai) vizsgálatokkal végzett további vizsgálatok segítenek a szélesebb körű ICD-család genetikájának vizsgálatában.
A szerotonerg szerek kezelési vizsgálatai vegyes eredményeket adtak az ICD-k kezelésének hatékonyságára vonatkozóan [110-113]. A szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatai (RCT-k) vegyes eredményeket hoztak, néhány RCT pedig a placebóhoz képest nagyobb hatékonyságot mutatott [114, 115] és mások nem [116, 117]. A legtöbb vizsgálat klinikai javulást mutatott a kezelés korai szakaszában mind a gyógyszer-, mind a placebo-csoportban. Ezek a nyereségek inkább a kezelésre, vagy a placebo-válaszra utalnak, nem pedig az aktív hatóanyagra jellemző nyereségre, bár a későbbiekben a csoportok közötti különbségtétel egyes vizsgálatokban az aktív gyógyszerhatásokra utalnak. A trichotillomania számos vizsgálatában nem volt szignifikáns különbség a fluoxetin és a placebo kezelés között [111]. A citalopram véletlenszerűen végzett vizsgálatában és a placebóval kezelt 28 homoszexuális férfiaknál a szexuális viselkedés nem volt különbség a 12 terápia után a csoportok közötti kompulzív szexuális viselkedés méréseiben, bár a szexuális hajtás jelentős csökkenése volt tapasztalható az aktív hatóanyaggal [118]. Két párhuzamos kar, a fluvoxamin kontrollos vizsgálatai a kényszeres vásárlás kezelésében nem mutattak különbséget az aktív gyógyszer és a placebo között [119, 120], de a hét hétig tartó nyílt citalopram vizsgálata, majd kilenc hetes randomizáció mutatta az aktív gyógyszer javulását a placebóval összehasonlítva [121]. Egy esettanulmány javasolta az escitalopram és az SSRI hatékonyságát a problémás internethasználat kezelésében, de további vizsgálatokat kell végezni a betegség kezelésének (és diagnózisának) hatékonyságára vonatkozóan [113]. Összességében a megállapítások arra utalnak, hogy az SSRI-k bizonyos egyéneknél működnek, de nem mások. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a specifikus egyedi jellemzők (pl. Genetikai jellemzők vagy együtt előforduló rendellenességek, mint a szorongás vagy a depresszió) segíthetnek a megfelelő kezelések kiválasztásában [122].
Mint fentebb leírtuk, az impulzivitás hozzájárul mind az ICD-k, mind az anyagfüggőségekhez. Valószínű, hogy az impulzivitás egyedülálló módon járul hozzá az egyes ICD-khez és az anyagfüggőségekhez, mint a kognitív működés szempontjából [123]. Emellett, hasonlóan az impulzivitáshoz, az ICD-k és az anyagfüggőségek közötti hasonlóságok más területeken is léteznek, mint például a döntéshozatal és a stressz-reagálás, és ezek a domének az alábbiakban tekinthetők meg.
Kockázati jutalmak értékelése, döntéshozatal és Ventral Prefrontal Cortex (PFC)
Amint a viselkedés az asszociatív tanulás kezdeti szakaszain túlra lépett, egyre fontosabbá válik a végrehajtás végrehajtásának ellenőrzése. A PFC régiói hozzájárulnak az impulzusvezérlés és a függőség rendellenességeinek döntéshozatalához. Az OFC kódok a jutalmi ingerek relatív értékét [124, 125], részben az 5-HT rendszer által közvetített folyamat. Az OFC elősegíti a kognitív rugalmasságot azáltal, hogy előmozdítja az asszociatív kódolás frissítését a későbbi agyi területeken, például az amygdala [126]. Ezen túlmenően az alacsonyabb frontális gyrus / dorsolateral PFC fontos a figyelem megváltoztatásában, ami hozzájárul ahhoz, hogy ellenálljon a behatoló információknak, mint például a drogok / viselkedések gondolkodása [127]. Az OFC, beleértve az átfedő ventromedialis PFC-t (vmPFC), hozzájárul a feldolgozás és az előrejelzés jutalmazásához [128, 129]. A vmPFC-léziókkal rendelkező személyek jellemzően hiányosak a tervezésben, gyakran ismételten olyan döntéseket hoznak, amelyek negatív következményekkel járnak [130]. Ezen túlmenően ezek az alanyok az Iowa Szerencsejáték Feladatán (IGT) is rosszabbak, mint a kontroll összehasonlító tantárgyak, amely olyan intézkedés volt, amely a hosszú távú nyereséggel és a hosszú távú jutalmakkal, illetve a hosszú távú nyereséggel összefüggő, időszakos büntetéssel kapcsolatos kis közvetlen jutalmat és időszakos büntetést vizsgálta. távvesztés [131].
Az anyaghasználati zavarokkal küzdő személyek jellemzően károsodott teljesítményt mutatnak az IGT-nél [132], és ez a gyenge teljesítmény korrelált a vmPFC és más kortikális régiók véráramlásának csökkenésével [133-136]. A PG-vel rendelkező személyek az IGT-nél végzett ellenőrzésekhez képest is kedvezőtlen választást [12, 137]. A PG-vel rendelkező egyének könnyebben választhatnak alacsonyabb pénzbeli jutalmakat, amiket azonnal megígértek a késedelmes intervallumok után ígért magasabb pénzbeli jutalmak felett („késleltetés”) a kontrollalanyokhoz képest [138]. Kimutatták, hogy a jutalmak időbeli diszkontálása gyorsabb az olyan betegekben, akiknél a PG-k komorbid szerhasználati zavarokkal rendelkeznek, összhangban az egyes rendellenességekhez additív vagy szinergikus módon járó mechanizmusokkal [138]. A vmPFC áramkör diszfunkciója hozzájárulhat a PG és a kontroll alanyok viselkedésbeli különbségeihez, amint az a kábítószer-függőségben látszik. A vmPFC aktiválódásának csökkenését a PG alanyokban a szerencsejátékok bemutatása során figyelték meg [9], a Stroop Color-Word interferencia feladat [139] és szimulált szerencsejáték [140]. Ebben az utolsó vizsgálatban a vmPFC aktiválása fordítottan korrelált a szerencsejáték súlyosságával a PG alanyok körében. Ezek az adatok együttesen fontos szerepet játszanak a vmPFC PG-ben. A jövőbeni vizsgálatok segítenek feltárni, hogy ezek a megállapítások milyen mértékben terjednek ki más ICD-kre.
Az anyagfüggő egyéneknél az OFC-ben eltérések tapasztalhatók. Az OFC-vel károsodott személyekhez hasonlóan a stimuláns függőséggel rendelkező személyek szuboptimális döntéshozatalt mutatnak, hosszabb megfontolásokkal a választás kiválasztása előtt [141]. Az OFC csökkent aktiválódása és a gyrus cingulációja összefüggésbe hozható a krónikus kokainhasználattal [142]. A Stroop-szín-színű gyógyszer gyenge teljesítménye korrelál az OFC hipoaktivációjával a kokain-függő személyeknél [142]. Összességében ezek az adatok arra utalnak, hogy a PFC régiói fontosak a döntéshozatalban.
Döntéshozatal, Impulzivitás és az Amygdala
Az Amygdala funkció jelentősen hozzájárul a döntéshozatalhoz és az impulzivitáshoz. Az amygdala szerotonerg és dopaminerg bevitelt kap a raphe-ból és a VTA-ból, és aktivációját a glutamát által kiváltott gerjesztés és a GABA által közvetített gátlás közötti egyensúly szabályozza [143, 144]. Az amygdala részt vesz az érzelmi reakciók feldolgozásában és emlékezetében. A szomatikus marker hipotézis (amely szerint a döntéshozatal a homeosztáziát, az érzést és az érzelmet szabályozó neurális szubsztrátokra támaszkodik), az ingerekre gyakorolt affektív válaszokat viscerális motorstruktúrák, például a hypothalamus és más autonóm agytörzsi magok okozzák [127]. Az amygdala együttműködik a vmPFC / OFC-vel a döntéshozatalban, és minden régió különféle módon járul hozzá. A rágcsálók esetében a BLA excitotoxikus károsodásai elősegítik az impulzív választást késleltetett megerősítő feladatban [145]. Az emberekben a vmPFC-károsodásban szenvedő és az amygdaláris károsodással rendelkező személyek mind az IGT döntéshozatalában hiányosságokat mutatnak [146]. Azonban a nagy monetáris nyereségre vagy veszteségre gyakorolt autonóm válaszok (a bőrvezetési válasz alapján mérve) hiányosak a kétoldalú amygdaláris elváltozásokban szenvedő egyéneknél; ezzel szemben a vmPFC-károsodásban szenvedő betegek esetében ezek a válaszok sértetlenek [146]. Azonban, előzetes Az IGT teljesítménye során a bőrvezetési válaszok eltérő mintázatot mutatnak: a vmPFC-károsodásban szenvedő alanyok hiányosságokat mutatnak, míg az amygdaláris károsodások normális válaszokat mutatnak. Ezek a megállapítások, amelyek szerint az abnormális amygdala-ventrális striatum aktivitás befolyásolhatja az impulzivitást addiktív folyamatokban, esetleg a jelek ösztönző érték-hozzárendelésének hatására [148]. A kábítószer-függő személyeknél a túlzott autonóm válaszok a kábítószer-jelek által kiváltottak [149]. Az 5-HT gének genetikai variánsai befolyásolhatják az abnormális amigdaláris aktivitást [100]. Az amygdala szerepét az ICD-kben nem vizsgálták közvetlenül.
Habit formáció
Ahogy a viselkedés az aktív tanulásról a szokásos válaszra vált, a vezérlés eltolódik a PFC-t és a ventrális striatumot tartalmazó asszociatív cortico-bazális ganglion hálózatról a dorsomedial striatum / caudate-ra, majd egy szenzorosabb cortico-bazális ganglion hálózatra, amely a dorsolaterális striatum / putamen ( lát 1b) [29]. A viselkedések túllépése a dorsolateralis PFC-ből és a caudatáról a putamenre és a motoros cortice-re vált. [150, 151]. A függőségben a majmokon végzett ismétlődő kokain önmagában a ventrális striatum aktiválódásának progressziójához kapcsolódik a dorsalis striatum bevonásához [152]. Ahogy a viselkedés szokásos, a kondicionált ingerek, a függőséget okozó folyamat fontos összetevői inkább a szokásos válaszokat erősítik, mint a célirányos tevékenység [153]. Ezt a differenciálreakciót a NAcc közvetve befolyásolhatja a VTA / érdesség nigra felé vetített vetületein keresztül, majd az utóbbi dopaminerg bemenetét az érzékelőhálózatba [154]. A kevert DA receptor antagonista alfa-flupentixol infúziója a dorzális striatumban, de nem az NAcc magba csökkenti a kialakult kokainkeresést az addiktív állatmodellekben [155]. A D2 DA receptorok lefelé történő szabályozását először ventrális és majd dorsalis striatumban figyelték meg a kokain-fogyasztó majmoknál, összhangban a humán krónikus kokain-bántalmazókkal végzett megfigyelésekkel [156, 157].
Az ICD-k a szokásképződés szempontjából voltak leírva [158]. A kábítószerfüggőségekhez hasonlóan ezekben a rendellenességekben is szerepet játszanak a striatális áramkör szabályozása. Például a szimulált szerencsejáték vizsgálatában a PG-ben szenvedő egyének különbségeket mutattak a striatális aktiválásban a kontroll alanyokhoz képest, és az aktiválás a szerencsejáték súlyosságához kapcsolódik [140]. Az előzetes adatok hasonlóképpen magukban foglalják a striatális funkciót a szerencsejátékok sürgetésében a PG-ben és a kokainfogyasztásban a kokainfüggőségben [159]. A trichotillomaniában szenvedő betegeknél a kontroll alanyokhoz viszonyítva viszonylag csökken a putamenális térfogat, bár az anatómiai különbség funkcionális jelentősége további vizsgálatot igényel [160]. Ezekből az adatokból feltételezhető, hogy a célirányos cselekvések az aktív tanulástól a diszfunkcionálisabb, a szokásalapú válaszokig terjednek az ICD-kben az anyagfüggő egyéneknél megfigyelt módon.
Stresszállóság és ICD-k
A stresszes események és a pszichológiai zavar gyakran hozzájárulnak a kábítószer-használat visszaeséséhez az opiát- és a kokainfüggőségűek körében [161, 162]. A preklinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy az akut stressz a gyógyszerek, mint amfetaminok önadagolásának növekedéséhez vezet [163], kokain [164, 165] és az alkohol [166, 167]. A stresszhez kapcsolódó mechanizmusok kritikusak a függőségek kialakulásában és a krónikus rendellenességek terjedésében [168]. A stressz-expozíció a kábítószerekhez hasonló megnövekedett arousal állapotot eredményez [169]. Számos kábítószerrel való visszaélés, például pszichostimulánsok [170-172] és az alkohol [173] aktiválja a feszültség áramkört és a HPA tengelyt. A rágcsálókban az opioidok stimulálják a HPA tengelyt, de az ellenkező hatást a főemlősökben, köztük az emberekben (lásd a [174]). Emellett kimutatták, hogy a benzodiazepinek csökkentik a HPA aktivációját emberben [175] Mivel a HPA-tengely aktiválása kölcsönösen növeli a mesolimbikus dopamin-transzmissziót, a stressznek való kitettség közös neurális szubsztrátot eredményezhet, amellyel a stressz fokozza a kábítószer-kereső viselkedést [169]. A stresszel kapcsolatos ingerek, mint például a visszafogás és a lábfej, növelik a NAcc DA felszabadulását [176, 177]. A stressz által kiváltott vágy paradigmák a kezelésben résztvevő függő személyeknél aktiválják a striatumot és csökkentik az elülső cinguláció aktivációját. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a stressz a prefrontális diszfunkcióban szerepet játszik, és a függőségi áramkör párhuzamos bekapcsolódása a függőségben [178]. Az, hogy a változások milyen mértékben kapcsolódnak az impulzivitáshoz és / vagy a hátrányos döntéshozatalhoz, további vizsgálatot igényel [179].
Az ICD-kkel rendelkező egyének vizsgálatai különböző eredményeket hoztak a stressz-utak bevonásában ezekben a betegségekben [180]. Például a corticotropin-felszabadító hormon (CRH) CSF-szintjei nem különböztek meg a PG-vel kezelt személyeknél a kontrollokhoz képest [89]. A problémás szerencsejátékosokból származó kaszinókból származó önkéntesek szerencsejáték-tanulmányaiban a kortizol átmeneti emelkedését figyelték meg, amelyek hasonló mértékű választ adtak az ellenőrzésekre [181-183]. Az olyan stresszes élet események, mint a korai élet trauma, a kábítószer-függőségben szenvedő PG-ben érintettek [177]. Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy fontos, hogy tovább vizsgáljuk azokat a pontos mechanizmusokat, amelyekben a stressz és a stressz útja hozzájárul az ICD-k patofiziológiájához.
Opioidok, stressz és ICD-k
Az opioidok a VTA-ban modulálják a mezolimbikus DA-útvonalakat úgy, hogy a másodlagos interneuronokban μ opioid receptorokat aktiválnak, ami a polimerizációt és a GABA felszabadulásának gátlását okozza a primer neuronokon (a dopaminerg kimeneti neuronokon), és ennek következtében megnövekedett DA felszabadulás [184]. Azonban a κ opioid receptorok aktiválása a primer neuronokban közvetlen gátlást okoz [185]. A közelmúltban kimutatták, hogy az opioid receptor aktiválás (κ vs. μ) differenciálisan gátolja a mezolimbikus idegsejteket a célterületüktől függően (Nacc vs. BLA) [186]. Az endogén opioid rendszer μ és κ opioid receptorokon keresztül tonikusan gátolja a HPA tengelyt, ami azt sugallja, hogy az atipikus válaszreakció hozzájárul a függőséghez [32]. Ennek a hipotézisnek az alátámasztására az egerek nem rendelkeznek mu opioid receptor génnel (OPRM1) nem mutatnak morfin fájdalomcsillapítást vagy hely preferenciát [187].
Polimorfizmusok OPRM1 az endorfinokhoz való kötődéshez kapcsolódnak (például az A118G variáns egy olyan receptort kódol, amely háromszor nagyobb kötődéssel rendelkezik és G-fehérje-kapcsolt befelé kiegyenlítő káliumcsatorna aktiválását [188]). Az A118G variáns opioidfüggőséghez kapcsolódik [32], és az ilyen variánsok az alkoholfüggőség kezelésében kedvezőbb választ mutattak a naltrexonra [64, 189]. A kappa opioid receptor gén haplotípusai (OPRK1) és endogén ligandum prekurzorának, a prodinorfinnak a promóterrégiója is összefüggésben állt az opiátfüggőséggel és más függőségekkel [33].
A szerencsejáték vagy a kapcsolódó viselkedés összefüggésbe hozható az endogén opioid β-endorphin emelkedett vérszintjével [190]. Tekintettel a cselekvési mechanizmusukra [191] és hatékonysága az alkohol és az opiátfüggőség kezelésében [192] az opioid receptor antagonistákat az ICD-k kezelésében vizsgálták. A naltrexon a placebóval szembeni jobbulást mutatott egy PG-vizsgálatban.193], és a nalmefén, egy hosszú hatású opioid antagonista, a PG-vel rendelkező betegek nagy, kettős-vak, többcentrikus vizsgálatában jobb eredményt mutatott a placebóval szemben.194]. A naltrexon előnyösnek bizonyult a kényszeres szexuális viselkedés esettanulmányaiban [195] és a serdülők szexuális bűnelkövetőinek nyílt jelzésű kísérletei [196]. A naltrexon előzetes hatékonyságot mutatott a kényszeres vásárlás során [121]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az opioid rendszerek fontosak mind a kémiai, mind a viselkedési függőségekben. Mivel az opioidok befolyásolják az idegrendszeri hálózatokat és a stresszfüggvényeket, a jövőbeni tanulmányok valószínűleg meghatározzák az ICD-kben kifejtett hatásmechanizmusukat.
Következtetések és jövőbeli irányok
Az impulzivitás és az ICD-k neurobiológiájáról kialakuló új adatok a kábítószerfüggőségekkel párhuzamosan jelzik. Bár a vizsgálatok kevésbé vizsgálták az ICD-ket, mint a kábítószerfüggőségeket (és a legtöbb meglévő vizsgálat vizsgálta a PG-t), a genetikai, viselkedési és kezelési adatok több neurotranszmitter rendszert és neuronális áramkört foglalnak magukban a viselkedési függőségek kialakításában és fenntartásában. Ezen előrelépések ellenére továbbra is ellentmondások merülnek fel a specifikus ICD-k nosológiájával és mögöttes patofiziológiájával kapcsolatban.
Az endofenotípusok betekintést nyújtanak a betegségek etiológiájába, és ezek az információk tájékoztathatják a betegségek kategorizálását. A pszichiátriai rendellenességek, mint a depresszió és a skizofrénia endofenotipikus nézetei [[197, 198]. Az endofenotípusok „mérhetetlen komponensek, amelyeket nem látott a szeme”, és lehetnek neuropszichológiai, endokrinológiai, kognitív, neuroanatómiai vagy biokémiai jellegűek. Az endofenotípusok tájékoztatják a genetikai tényezők megértését a betegségfolyamatok mögött, a konkrét biológiai jellemzőkre összpontosítva, nem pedig diagnosztikai kategóriákra, amelyek a pszichiátria jellegzetesen heterogén természetűek [198]. Amint az ICD-k természetéről és jellemzéséről egyre többet tudunk, a mögöttes komponensek endofenotipikus nézetei megjelenhetnek. Például az impulzivitás, a stresszre gyakorolt differenciális endokrin válaszok vagy ezek összetevői fontos endofenotípusokat jelenthetnek a PG, más ICD-k és az anyagfüggőségek szempontjából. Az endofenotípusok azonosításának segítenie kell a rendellenességek alosztályainak megkülönböztetését (genetikailag és egyébként), végső soron jellemezve, diagnosztizálva és optimálisan kezelve. A hasonló endofenotípusos intézkedések változásai várhatóan a tünetek javulásával járnak együtt mind az ICD-k, mind az anyagfüggőségek tekintetében. A klinikailag releváns endofenotípusok irányíthatják ezen betegségek állati modelljeinek kialakulását is, amelyek végső soron segítenek megérteni az ICD-k és az anyagfüggőségek etiológiáját, hatékonyabb megelőzési stratégiákat dolgoznak ki és optimalizálják a viselkedési és farmakológiai kezeléseket.
Köszönetnyilvánítás
Szeretnénk megköszönni Dr. Christopher Pittengernek a kézirat részletes áttekintését és hasznos észrevételeit. A kutatás támogatását az NIH T32-MH19961 klinikai idegtudományi kutatási képzés a pszichiátria (JAB), a Mind és az Élet Intézet kutatási Varela Grant (JAB), a Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet R01-DA019039 (MNP) és az R01- DA020908 (MNP), női egészségkutatás a Yale-ben (MNP) és a VA VISN1 MIRECC (MNP) és a REAP (MNP).
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák
;