Neuropharmacology. 2016 augusztus; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
KK kancsók1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Absztrakt
A természetes jutalmak és pszichostimulánsok hasonló idegi plaszticitást okoznak a nucleus accumbens-ben (NAc). Ezenkívül a hím patkányoknál tapasztalt szexuális tapasztalatok megnövekedett mozgásszervi aktivitást és d-amfetamin (amf) által kiváltott feltételes helypreferenciát (CPP) okoznak. Ez utóbbi a szexuális jutalomtól való tartózkodástól függ. Ebben a tanulmányban tesztelték az mGluR5 aktiváció szerepét az NAc-ben a párzás kifejeződésében és a szexuális tapasztalatok keresztérzékenyítő hatásait. Először is, az MPG (5 vagy 1 μg / μl) vagy az MTEP (10 μg / μL) mGluR1 antagonisták NA-n belüli intravénás infúziói 15 perccel a napi 4 alkalom alatti párosítás előtt nem befolyásolták a hím patkány szexuális viselkedését. Ezt követően ezeket a szexuálisan tapasztalt hímeket tesztelték az amf által kiváltott mozgásszervi aktivitás és a CPP szempontjából egy hét szexuális jutalomtól való tartózkodás után. Ezenkívül olyan szexuálisan naiv férfiak, akik MPEP, MTEP vagy járműinfúziót kaptak a napi 4 kezelési ülés előtt. A mozgás vagy a CPP kereszt-szenzibilizációját a szexuális tapasztalatok megszerzése során az NAc mGluR5 antagonizmus nem akadályozta meg. Ehelyett azok a szexuálisan naiv állatok, amelyek párosítás nélkül kaptak NAc mGluR5 antagonistákat, szenzibilizált amf-indukált mozgásszervi válaszokat és fokozott CPP-t mutattak a szexuálisan tapasztalt hímekkel összehasonlítva. Végül megmutattuk, hogy a szexuális tapasztalat az mGluR5 fehérje hosszantartó lefelé történő szabályozását okozta a NAc-ben, a szexuális viselkedéstől való tartózkodástól függően. Ezek a megállapítások együttesen arra utalnak, hogy az mGluR5 aktivációja az NAc-ben nem elengedhetetlen a párzás kifejeződéséhez, de az mGluR5 fehérje tapasztalatok által kiváltott csökkentése hozzájárulhat az amf válaszok kereszt-szenzibilizálásához szexuális tapasztalatok és absztinencia révén.
KEYWORDS: Amfetamin; Viselkedés-szenzibilizáció; Kondicionált hely preferencia; glutamát; Jutalom; mGluR protein
PMID: 26946431
Doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
VITA
A visszaélésszerű gyógyszerek és a természetes haszon, beleértve a hím patkányok szexuális viselkedését, kimutatták, hogy nemcsak az átfedő agyi régiókat aktiválják (Balfour és mtsai., 2004; Frohmader és mtsai., 2010b), hanem hasonló neuroplaszticitás-közvetítőket és mechanizmusokat is felhasználnak, hogy az alapjául szolgáló neuroplaszticitást okozzák. viselkedésbeli változások (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate és munkatársai, 2016). Pszichostimuláns beadása az NA sejtekben az extracelluláris glutamát akut növekedését okozza (Del Arco et al., 1999; Gray és társai, 1999; Reid és Berger, 1996), míg az ismételt kokain az alap glutamát szintek csökkenését okozza (Baker et al. al., 2003; Madayag és munkatársai, 2007; McFarland és munkatársai, 2003).
A glutamát vagy az mGluR5 agonisták aktiválják az mGluR5-et, és az mGluR5 jelentős és gyors deszenzitizációját váltják ki, beleértve az mGluR5 csökkentését (Dhami és Ferguson, 2006; Gereau és Heinemann, 1998). Az ismétlődő kokain és a meghosszabbított absztinencia periódus (de nem csak az 1 nap után) csökkenti az mGluR5 expresszióját a striatumban, és ennek eredményeként az 1 csoport mGluR által közvetített növekedése az extracelluláris glutamátban
Azt javasolták, hogy az alacsonyabb glutamátszint kompenzáló választ adjon az ismételt jutalom-expozíciónak, és hogy az alacsonyabb mGluR5 aktivitás enyhítse a gyógyszer által kiváltott glutamát-felszabadulás hatásait, amelyek egyébként stimulus indukálta szenzibilizált válaszokat eredményezhetnek (Kalivas et al., 2009). Úgy tűnik, hogy hasonlóság mutatkozik a nemi tapasztalatok és az ismételt pszichostimulánsok között, ami potenciálisan kompenzáló, absztinenciától függő mGluR5 szintek csökkenését okozza a NAc-ban. Ezenkívül a szexuális tapasztalattal rendelkező mGluR5 receptorok csökkenése időben korrelál a pszichostimulánsokra és a szexuális ingerekre adott szenzibilizált válaszokkal (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Különösen a szexuális élménynek az amph-CPP szenzibilizációjára és az mGluR5 szintjére gyakorolt hatása mind az absztinencia időszakától függ, mind pedig hosszabb ideig tartó absztinencia esetén fennáll (Pitchers et al., 2010a).
Ezzel szemben a szexuális élmény mozgásszervi szenzibilizációjára gyakorolt hatása nem függ az absztinencia időszakától, és a szexuális élmény utáni egy napon belül megfigyelhető. Ennélfogva az mGluR5 fehérjecsökkentés hozzájárulhat a nemek által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció fenntartásához, de valószínűtlen, hogy a kezdeti okozati tényezőt befolyásolja. Jövőbeli vizsgálatokra van szükség az mGluR5 expressziójának alulszabályozásának funkcionális jelentőségének további vizsgálata céljából, a szexuális tapasztalatok alapján a receptor aktivitással és a glutamát szintjével kapcsolatban.
Az mPFC-től a NAc-ig és az mGluR5-ig terjedő glutamatergikus vetítést befolyásolták a gyógyszer-visszaállítás és a kihalás tanulásában. Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas és munkatársai, 2005; Knackstedt és munkatársai, 2014). Az mGluR5 kritikusnak bizonyult a kokainnal kapcsolatos válaszok szempontjából mGluR5 KO egerek alkalmazásával. Az mGluR5 KO egerek nem önmagukban adják be a kokaint, és nem mutatnak semmilyen kokain által kiváltott mozgásszervi változást (Chiamulera et al., 2001). Az MPEP mGluR5 antagonista szisztémás beadása csökkenti a kokain, a morfin és a nikotin beadását és az azt követő gyógyszeres keresési magatartást (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik és Wrobel, 2002; Tessari) et al., 2004). Ezenkívül az NAG-ben az mGluR5 stimulálásával fokozódik a dák által indukált visszaállítás
Ezzel szemben az MPEP nem befolyásolja az élelmiszer-CPP kialakulását vagy expresszióját (Herzig et al., 2005). Itt nem teszteltük az mGluR5 antagonizmust az érzékenyített amph-indukált mozgásszervi aktivitás vagy amph-jutalom kifejeződésekor. A jelenlegi tanulmány kimutatja, hogy a mGluR5 antagonizmus a szexuális élmény során nem blokkolta a szexuális élmény hatásait az amf válaszokra. A receptor aktivitás manipulálása az amph válaszok tesztelésének idején, nem pedig a fejlesztés során, jobban párhuzamos lenne a visszaélés elleni gyógyszerekkel végzett kísérletek legtöbbjével, és hatást gyakorolhat szexuálisan tapasztalt állatokra.
Összegezve, eredményeink azt sugallják, hogy az NAG mGluR5 aktivitásának antagonizmusa nem zavarja a szexuális viselkedést, és nem blokkolja a szexuális élmény és az absztinencia hosszú távú hatásait az érzékenyített amph válaszokra. Az önmagában alkalmazott mGluR5 antagonista szexuális magatartás nélkül azonban szenzibilizált amph-indukált mozgásszervi aktivitást és fokozott kondicionált amph jutalmat okoz, utánozva a szexuális élmény hatásait. Végül kimutatták, hogy a szexuális élmény, amelyet a nemi jutalomból való tartós absztinencia követ, az mGluR5 fehérje szintjének jelentős csökkent szabályozását eredményezi a NAc-ben, ami viszont potenciálisan hozzájárul a szexuális élmény és az absztinencia kereszt-szenzibilizáló hatásához.
;
