Természetes és drogdíjakról szóló törvény a közös neurális plaszticitási mechanizmusokról a ΔFosB-vel kulcs mediátorként (2013)

Ez a tanulmány megvizsgálta a szexuális jutalom hatásait a DeltaFosB-re és a DeltaFosB hatásait a szexuális viselkedésre és jutalomra. Megállapították, hogy a szokásos molekuláris változások, amelyek a kábítószer-függőségnél fordulnak elő, megegyeznek a nemmel bekövetkező változásokkal. Más szavakkal, a DeltaFosB szexuális ingerekre fejlődött ki, a gyógyszerek mégis elrabolják ugyanezt a mechanizmust. Ezzel befejeződik a vita arról, hogy a drogfüggőségek hogyan különböznek a viselkedési függőségektől, és hogy a viselkedési függőségek egyszerűen kényszerek (bármit is jelent ez). Ugyanazok az áramkörök, ugyanazok a mechanizmusok, ugyanazok a sejtes változások, ugyanazok a társult viselkedések - kisebb eltérésekkel.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

Teljes tanulmány

KK kancsók, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

forrás

Anatómia és sejtbiológia tanszék, Schulich Orvostudományi és Fogorvosi Iskola, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, Michigan Egyetem Molekuláris és Integratív Élettani Tanszék, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Idegtudományi és Friedman Tanszék Agyintézet, a Sínai-hegyi Orvostudományi Kar, New York, New York 10029, valamint a Neurobiológiai és Anatómiai Tudományok, valamint Fiziológia és Biofizika Tanszékei, Mississippi Egyetem Orvosi Központ, Jackson, Mississippi 39216.

Absztrakt

A visszaélések kábítószerei neuroplasztikát váltanak ki a természetes jutalomútvonalban, különösen a nukleáris accumbensben (NAc), ezáltal az addiktív viselkedés fejlődését és kifejeződését okozva. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a természetes jutalmak hasonló változásokat okozhatnak a NAc-ben, ami arra utal, hogy a gyógyszerek aktiválhatják a természetes jutalmakkal megosztott plaszticitási mechanizmusokat, és lehetővé teszik a természetes és a kábítószer-jutalmak közötti egyedülálló kölcsönhatást.

Ebben a tanulmányban kimutattuk, hogy a hím patkányok szexuális élménye, ha rövid vagy hosszan tartó szexuális jutalomveszteséget követ, fokozott amfetamin jutalmat okoz, amit az alacsony dózisú (0.5 mg / kg) amfetamin érzékeny, kondicionált hely preferenciája jelez. Ezenkívül a fokozott amfetamin-jutalom kezdete, de nem hosszabb távú expressziója korrelált a dendritikus tüskék átmeneti növekedésével a NAc-ben. Ezután meghatározzuk az AFosB transzkripciós faktor kritikus szerepét a szexuális élmény által indukált fokozott amfetamin jutalomban és a dendritikus gerincek NAc neuronokhoz kapcsolódó növekedésében a domináns-negatív kötőpartner JunD vírus vektor gén transzfer alkalmazásával. Továbbá kimutatták, hogy a szexuális élmény által indukált fokozott drog jutalom, az ΔFosB és a spinogenezis függ a párosodás által indukált dopamin D1 receptor aktiválódástól a NAc-ben. A D1 receptor, de nem D2 receptor farmakológiai blokádja a NAc-ben a szexuális viselkedés során gyengítette az AFosB indukciót és megakadályozta a megnövekedett spinogenezist és az érzékeny amfetamin jutalmat.

TEzek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a visszaélések és a természetes jutalmak viselkedései a plaszticitás közös molekuláris és celluláris mechanizmusaira hatnak, amelyek szabályozzák a kábítószer-függőséggel szembeni sebezhetőséget, és hogy ezt a megnövekedett sebezhetőséget az AFosB és az azt követő transzkripciós célok közvetítik.

Bevezetés

A természetes jutalom viselkedés és a drog jutalom egy közös neurális úton, a mesolimbikus dopamin (DA) rendszerben konvergálódik, amelyben a nucleus accumbens (NAc) központi szerepet játszik (Kelley, 2004). A visszaélés kábítószerei neuroplasticitást indukálnak a mezolimbikus rendszerben, amely feltételezett szerepet játszik a kábítószer-használatról a kábítószer-függőségre való átmenetben (Hyman és munkatársai, 2006; Kauer és Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen és munkatársai, 2010; Koob és Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli és Luscher, 2011). Feltételezhető, hogy a gyógyszerek és a természetes jutalmak nem aktiválják ugyanazokat a neuronokat a mezolimbikus rendszerben, és így a gyógyszerek egyedülállóan aktiválják és megváltoztatják ezt az áramkört (Cameron és Carelli, 2012). Azonban egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a természetes és a kábítószer-jutalom hasonló és különböző módon befolyásolja a mezolimbikus rendszert, amely lehetővé teszi a természetes jutalom kölcsönhatását, kifejezetten nemi jutalom, és a kábítószerek hatásai (Frohmader és munkatársai, 2010a; Pitchers és munkatársai, 2010a; Olsen, 2011).

A szexuális viselkedés nagyon előnyös (Tenk és munkatársai, 2009),

Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a természetes és a kábítószer-jutalmazási tapasztalatok közös neurális plaszticitásmechanizmusokkal rendelkeznek, ami viszont befolyásolja az anyaggal való visszaélést.

Jelen tanulmány célja a szexuális élmény által indukált plaszticitást közvetítő sejtmechanizmusok meghatározása volt, ami fokozott drogdíjat okoz. Konkrétan az ΔFosB transzkripciós faktor szerepét vizsgáltuk, mert részt vesz mind a természetes, mind a gyógyszeres előnyök hatásában. (Nestler és munkatársai, 2001; Werme és munkatársai, 2002; Olausson és munkatársai, 2006; Wallace és munkatársai, 2008; Hedges és munkatársai, 2009; Pitchers és munkatársai, 2010b). Emellett megvizsgáltuk a dopamin D1 receptorok (D1R) szerepét a szexuális élmény által indukált neurális plaszticitás szempontjából, mivel a NAc ΔFosB indukciója és a pszichostimuláns beadás utáni fokozott gerincsűrűség D1R-tartalmú neuronokban expresszálódik (Lee és munkatársai, 2006; Kim és munkatársai, 2009) és a D1R aktiválásától függ (Zhang és munkatársai, 2002).

Itt a domináns-negatív kötőpartner vírus-vektor által közvetített expresszióját használtuk az AFosB, a diOlisztikus jelölés és a farmakológiai manipulációk tesztelésére, hogy megvizsgáljuk azt a hipotézist, hogy a szexuális élmény keresztérzékeny hatását, amit a jutalom absztinencia a fokozott Amph jutalomon közvetít egy Az AFosB D1R-függő indukciója az NAc-ben és az ezt követő NAc gerincsűrűség növekedése. A megállapítások együttesen bizonyítják, hogy a természetes és a kábítószer-jutalmak a neurális plaszticitás közös mechanizmusai, az ΔFosB pedig kritikus közvetítő.

Anyagok és módszerek

Animals.

Felnőtt hím (225 – 250 g érkezéskor) és nőstény (210 – 220 g) Sprague Dawley patkányok (Charles River Laboratories) a kísérletek során Plexiglas ketrecekben helyezkedtek el, a hőmérséklet és a páratartalom szabályozása alatt, valamint 12 / 12 h alatt. világos / sötét ciklus, az élelmiszer és a víz szabadon elérhető. A párosodás női partnerei ovariektomizáltak és szubkután implantátumokat kaptak, amelyek 5% ösztradiol-benzoátot (Sigma-Aldrich) és 500 μg progeszteron injekciót (0.1 ml szezámolajban; Sigma-Aldrich) 4 h előtt teszteltek. Minden eljárást a Nyugat-Ontarioi Egyetem Állatgondozási és Használati Bizottságai és a Michigani Egyetem jóváhagyott, és a kanadai Állategészségügyi Tanácsnak és a Nemzeti Egészségügyi Intézeteknek a gerinces állatokra vonatkozó kutatási irányelveihez igazodtak.

Szexuális viselkedés.

A párosodás a korai sötét fázisban történt (2 és 6 óra között a sötét periódus kezdete után) sötétvörös megvilágítás mellett, tiszta vizsgálati ketrecekben (60 × 45 × 50 cm). Az 4 vagy 5 napi párosodás során az ejakulációra párosodott hím patkányok. Öt ülést választottunk, mert korábban kimutattuk, hogy ez a paradigma a szexuális viselkedés hosszú távú megkönnyítését okozza (Pitchers és munkatársai, 2010b), kereszt-szenzibilizáció Amph lokomotoros aktivitásra (Pitchers és munkatársai, 2010a) és jutalom (Pitchers és munkatársai, 2010a). A párosodás végpontjává választották az ejakulációt, mivel korábban azt mutattuk, hogy az Amph lokomotoros szenzibilizációban a szexuális élmény hatásai szempontjából lényeges (Pitchers és munkatársai, 2010a), ami nem fordult elő, amikor az állatokat megengedték, hogy ejakuláció nélkül jelenjenek meg a nőkkel. A szexuális viselkedés paramétereit (azaz az első rögzítés késleltetése, az intromission és az ejakuláció, valamint a rögzítések és a behatolások száma) a korábban leírt módon rögzítettük (Pitchers és munkatársai, 2010b). Minden kísérletnél a szexuálisan tapasztalt csoportokat a szexuális viselkedéshez illesztették (az ejakuláció és az ejakuláció idejére vonatkozó késleltetés minden egyes párosítás során). Az ötödik párosodás után a férfiak ugyanazon nemek közötti partnerek maradtak, és nem engedtek meg párosodni az 1, az 7 vagy az 28 d. A szexuálisan naiv állatokat ugyanabban a helyiségben kezelték, mint a szexuálisan tapasztalt férfiakat. Ezenkívül naiv kontrollokat helyeztünk tiszta vizsgálati ketrecekben egy órán át 5 egymást követő napokon, anélkül, hogy hozzáférést kapnánk egy befogadó nőhöz.

ΔFosB kifejezés.

Az állatokat mélyen érzéstelenítettük (nátrium-pentobarbitál; 390 mg / kg; ip) és intracardialisan perfundáltuk 50 ml 0.9% sóoldattal, majd 500 ml 4% paraformaldehidet (Sigma-Aldrich) 0.1 m foszfátpufferben (PB). pont és DR antagonista kísérletek. Az agyakat eltávolítottuk, és 1 h-on szobahőmérsékleten, azonos fixálószerben, majd 4 ° C-on tároltuk 20% szacharózban és 0.01% nátrium-azidban 0.1 m PB-ben. A DR antagonista kísérleteknél az agyakat eltávolítottuk és a sagittális tengely mentén felére csökkentettük. A feleket PB-ben tároltuk és DiOlistics-ra használtuk, a másikot ΔFosB-re feldolgoztuk. A koronális metszeteket (35 μm) egy fagyasztó mikrotomával (Microm H400R) vágtuk le, négy párhuzamos sorozatban gyűjtöttük össze a krioprotektáns oldatban (30% szacharóz és 30% etilénglikol 0.1 m PB-ben) és -20 ° C-on tároltuk. A szabadon úszó szakaszokat széles körben mossuk 0.1 m PBS-sel, pH 7.35, inkubációk között, és minden lépés szobahőmérsékleten volt. A szekciókat 1% H-nak tesszük ki2O2 (10 min) és inkubációs oldat (1 h; PBS, amely 0.1% BSA-t, Fisher-t és 0.4% Triton X-100-t, Sigma-Aldrich-t tartalmaz). Ezután a szakaszokat egy éjszakán át inkubáltuk F-BB nyúl poliklonális antitestben (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), amelyet korábban validáltunk (Perrotti és munkatársai, 2004, 2008; Pitchers és munkatársai, 2010b). A pan-FosB antitestet a FosB és a ΔFosB által megosztott belső régióval szemben hozták létre, és korábban azt jellemezték, hogy a ΔFosB sejteket specifikusan jelenítsék meg az ebben a vizsgálatban használt időpontokban (> 1 nap az inger után) (Perrotti és munkatársai, 2004, 2008; Pitchers és munkatársai, 2010b). Ezután a metszeteket biotin-konjugált kecske anti-nyúl IgG-ben (1 h; 1: 500 PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-torma peroxidázt (1 h; ABC elit; 1: 1000 PBS-ben; Vector Laboratories) inkubáltuk. és 0.02% 3,3'-diaminobenzidin-tetrahidroklorid (10 min; Sigma-Aldrich) 0.02% nikkel-szulfáttal 0.1 m PB-ben hidrogén-peroxiddal (0.015%). A szekciókat Superfrost plusz üveglemezekre (Fisher) szereltük és dibutil-ftalát-xilollal fedettük.

Az AFosB-IR sejtek számát az NAc héjban számoltuk, és a magokat az analízis standard területein (400 × 600 μm) leírtuk, ahogyan azt korábban leírtuk (Pitchers és munkatársai, 2010b). Két szakaszot számoltunk NAc alrégiónként, állatonként átlagoltuk. Az időpontos kísérletben az AFosB-IR-sejtek számát a naiv kontrollcsoport-szoros változásként fejeztük ki a megfelelő időpontban, és összehasonlítottuk az egyes szubregionok tapasztalt és naiv csoportjait minden egyes időpontban, páratlan t tesztek, amelyek szignifikancia szintje. \ t p <0.05. A ΔJunD-AAV és DR antagonista kísérletekben két- vagy egyirányú ANOVA-t, illetve Holm – Sidak-módszert alkalmaztak. Ezenkívül a DR antagonista kísérlet minden állatában a dorzális striatumban (analízis területe: 200 × 600 μm) megszámoltuk az ΔFosB-IR sejteket, közvetlenül az NAc hátsó részén és az oldalsó kamrával szomszédos helyzetben. Egyirányú ANOVA és t teszteket használtunk a csoportok összehasonlítására.

DiOlistics.

Az időpont és az AJunD vírus vektor kísérlet esetében a patkányokat intracardialisan perfundáltuk 50 ml sóoldattal (0.9%), majd 500 ml 2% paraformaldehidet 0.1 m PB-ben. Agyakat szétválasztottuk (100 μm koronális) egy rezgéscsillapítóval (Microm) és 0.1 m PB-ben tárolt szelvényekkel 0.01% nátrium-aziddal 4 ° C-on. A volfrám részecskék bevonását (1.3 μm átmérő, Bio-Rad) a lipofil karbocianin festékkel (DiN (1,1'-dioktadecil-3,3,3'3'-tetrametil-indokarbocianin-perklorát; Invitrogen) az előzőekben leírtak szerint végeztük.Forlano és Woolley, 2010). A DiI-bevonattal ellátott volfrám részecskéket 160 – 180 psi-nél szállítottuk a szövetbe a Helios Gene Gun rendszer (Bio-Rad) segítségével egy 3.0 μm pórusméretű szűrővel (BD Biosciences), és az 0.1 m PB neuron membránjain keresztül diffundáltuk. 24 h, miközben 4 ° C-on fényvédett. Ezután a szeleteket 4% paraformaldehidben PB-ben, 3 h-on szobahőmérsékleten, utána PB-ben mossuk, és a keretben lezárt kamrákba (Bio-Rad), gelvatollal, a 1,4-diazabiciklo (2,2) oktánnal (gnatatol) helyezzük. 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

DiI-jelölt neuronokat ábrázoltak Zeiss LSM 510 m konfokális mikroszkóp (Carl Zeiss) és hélium / neon 543 nm lézer. Minden egyes állat esetében minden egyes NAc alrégióban vagy a héjban lévő 2 – 5 neuronokat (a helyhez viszonyítva, beleértve az oldalsó kamrát és az elülső hasadást) ΔJunD-AAV és DR antagonista kísérletekben használtuk egy régió megtalálására. érdeklődés a gerincek számszerűsítésére szolgáló második rendű dendrite iránt. Az egyes neuronok esetében az 2 – 4 dendriteket elemeztük az 40 – 100 μm teljes dendritikus hosszának számszerűsítésére. A dendritikus szegmenseket 40 × vízimmerziós objektum alkalmazásával rögzítettük 0.25 μm intervallumokban a z-axis, és egy 3D kép rekonstruált (Zeiss) és dekonvolúciót hajtottak végre (Autoquant X, Media Cybernetics) adaptív (vak) és elméleti PSF beállítással, a szoftver által javasolt módon. A gerincsűrűséget az Imaris szoftvercsomag Filament modulja (7.0, Bitplane) segítségével számszerűsítettük. A dendritikus tüskék számát 10 μm-re fejeztük ki, átlagoltuk az egyes neuronok, majd minden állat esetében. A statisztikai különbségeket kétirányú ANOVA-k segítségével határoztuk meg a szexuálisan naiv és tapasztalt állatok közötti idősoros kísérletben minden egyes időpontban (tényezők: szexuális élmény és NAc szubregion) és a ΔJunD kísérletben (tényezők: szexuális élmény és vírusvektor) és egy ANOVA a DR antagonista kísérletben. A csoportos összehasonlításokat a Holm-Sidak módszerrel végeztük p <0.05.

Kondicionált helybeállítás.

A CPP kísérleti kialakítása azonos volt a korábban leírtakkal (Pitchers és munkatársai, 2010a), egy elfogulatlan háromrészes készülékkel (Med Associates), és objektív kialakítással, egyetlen párosítással, d-Amph-szulfát (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc kiszámítása a szabad bázis alapján) a párosított kamrában és a páratlan kamrában lévő sóoldatban váltakozó napokon, és a fényfázis első felében végezzük el. A kontroll állatok mindkét kamrában sóoldatot kaptak.

A CPP-pontszámokat minden egyes állatra kiszámítottuk, mint a párosított kamrában töltött időt (másodpercben) a teszt utáni mínusz a próbával. Az egypontos ANOVA-kat és a Holm-Sidak módszert használtuk a csoportok összehasonlítására az időpontos kísérletekben. Párosítatlan t teszt, amelynek jelentősége a p <0.05 értéket alkalmaztunk a Naive-Sal és a Naive Amph összehasonlítására az időpont-kísérlet minden egyes időpontjában, és a vírusvektor-kezeléseken belül a ΔJunD kísérletben. Az időkísérlet során egyirányú ANOVA-kat és Holm – Sidak módszert alkalmaztak a szexuálisan tapasztalt csoportok (Exp-Sal, 7 d Exp Amph és 28 d Exp Amph) összehasonlítására t tesztet használtunk az 2 naiv csoportok összehasonlítására. A DR antagonista kísérletben szereplő összes csoport összehasonlítására kétirányú ANOVA-t és a Holm-Sidak-módszert használtunk. Két páratlan t tesztet használtunk a Naive-Sal és a Naive Amph csoportok összehasonlítására mindegyik vírusvektor kezelés állapotával (GFP vagy ΔJunD), mivel az adatok túlságosan változóak voltak az AJunD csoportokban, hogy lehetővé tegyék az ANOVA analízist. Az összes szignifikanciaszintet a következőre állítottuk: p <0.05.

Vírusvektor-kísérletek.

A hím patkányokat ketaminnal (87 mg / ml / kg; ip) és xilazinnal (13 mg / ml / kg ip) érzéstelenítettük, sztereotaxikus berendezésbe (Kopf Instruments) helyeztük, és kétoldalú mikroinjekciókat kapott rekombináns adeno-társított virális vektorok kódolásával. Csak GFP (zöld fluoreszcens fehérje), vagy ΔJunD (ΔFosB domináns-negatív kötő partnere) és GFP, az NAc-be (koordináták: AP + 1.5, ML ± 1.2 a bregma; DV −7.6 koponyából), 1.5 térfogatban μl / félteke 7 perc alatt Hamilton fecskendővel (Harvard Apparatus). AJunD csökkenti az AFosB által közvetített transzkripciót az AFosB-vel való kompetitív heterodimerizációval, és így megakadályozza az AFosB kötődését az AP-1 régióhoz a célgének promóterrégióiban (Winstanley és munkatársai, 2007; Pitchers és munkatársai, 2010b). Annak ellenére, hogy az AJunD nagy affinitással kötődik az AFosB-hez, lehetséges, hogy az ΔJunD néhány megfigyelt hatása közvetíthető más AP-1 fehérjék antagonizálásával. Úgy tűnik azonban, hogy az AFosB a domináns AP-1 fehérje, amelyet a vizsgált körülmények között expresszálnak (Pitchers és munkatársai, 2010b). Az 3 és az 4 héttel később az állatok szexuális élményt kaptak az 4 egymás utáni párosodása során, vagy naivak maradtak, hogy 4 csoportokat hozzanak létre: szexuálisan naiv GFP, szexuálisan tapasztalt GFP, szexuálisan naiv ΔJunD és szexuálisan tapasztalt ΔJunD. A szexuális élmény az 4 egymást követő napi párzási munkamenetéből állt. Az állatokat CPP-re és diOlisztikára teszteltük. Az injekciós helyek ellenőrzését a korábban leírtak szerint végeztük (Pitchers és munkatársai, 2010b). Az NAc szekciókat (koronális; 100 μm) GFP (1: 20,000; nyúl anti-GFP ellenanyag; Invitrogen) immunizálták. A vírus elterjedése elsősorban az NAc héjrészére korlátozódott, a maghoz tovább terjedt.

D1R / D2R antagonisták.

A hím patkányokat intraperitoneális injekcióval (0.1 ml / kg) ketaminnal (87 mg / ml) és xilazinnal (13 mg / ml) érzéstelenítettük, és sztereotaxikus készülékbe (Kopf Instruments) helyeztük. Kétoldalú 21-mérővezető kanüleket (Plastics One) csökkentettünk a NAc felé az AP + 1.7-ben, ML ± 1.2-t a bregma-tól; - A 6.4 DV koponya és fogászati ​​akril segítségével rögzítve, a koponyába helyezett három csavarhoz ragasztva. Az állatokat naponta kezeltük az infúziós eljárásokhoz való kötődéshez egy 2 hetes helyreállítási időszak alatt. Tizenöt perccel az 4 napi napi párosodás megkezdése előtt a befogadó nő bevitelével a hím patkányok D1R antagonista R (+) SCH-23390 hidroklorid (Sigma-Aldrich), D2 receptor (D2R) antagonista S- (2 -) etikloprid-hidrokloridot (Sigma-Aldrich) steril sóoldatban (0.9%; mindegyik 10 μg 1 μl-ben, feloldva 0.9% sóoldatban) vagy sóoldatban (1.0 μl féltekén), 1.0 áramlási sebességgel μl / perc 1 min. intervallumban, majd 1 min az injekciós kanül maradt a gyógyszer diffúzióhoz. Ennek az injekciónak a térfogata mind magot, mind a héjat beborítja, mivel az 0.5 μl infúziója héj vagy magrészekre korlátozódik (Laviolette és munkatársai, 2008). A dózisok korábbi vizsgálatokon alapultak, amelyek azt mutatták, hogy ezek a vagy alacsonyabb dózisok befolyásolják a gyógyszer vagy a természetes jutalom viselkedését (Laviolette és munkatársai, 2008; Roberts és munkatársai, 2012). A kontroll férfiak szexuálisan naivok maradtak, de az 4 napi kezelése során az üres vizsgálati ketrecbe helyezése előtt NAc sóoldatot kaptak. Egy héttel az utolsó párosodás vagy kezelés után a hímeket Amph CPP-re és gerinc- és ΔFosB-analízisre teszteltük. A többi kísérlethez hasonlóan öt szekció helyett négy ülést alkalmaztunk, hogy megszüntessük az ismétlődő infúziók által okozott túlzott károsodást a NAc-nek, és ezáltal lehetővé tegyék a gerinc- és ΔFosB-analízist. Sőt, a károsodás nem volt nyilvánvaló, és a gerinc és az AFosB analízise a sóoldat-infúzióban lévő állatok NAc-jében hasonló eredményeket mutatott, mint a nem-infúziós csoportok. Kétirányú ANOVA és Holm – Sidak módszer, szignifikánsan beállítva p <0.05-et alkalmaztunk a szexuális tapasztalatok okozta szexuális viselkedés megkönnyítésére.

Eredmények

A szex által tapasztalt indukált ΔFosB upregulation hosszú távú

Először meghatároztuk az AFosB expresszióban, a dendritikus tüskékben az NAc-ben és az Amph-CPP-ben bekövetkezett változások időbeli összefüggéseit, különösen a szexuális jutalmaktól (7 vagy 28 d) rövid és hosszabb ideig tartó tartózkodási időszakok után. Korábban kimutatták, hogy az 5 napi párosodásai során szerzett szexuális tapasztalatok ΔFosB felhalmozódását okozták a mesolimbikus rendszerben, különösen a NAc-ben (Wallace és munkatársai, 2008; Pitchers és munkatársai, 2010b). Ezekben a múltbeli vizsgálatokban az AFosB szinteket a szexuális viselkedés után 1 d-ben mértük, és nem volt ismert, hogy a ΔFosB felhalmozódása tartósan fennmaradt jutalom-absztinencia után fennmaradt. A szexuálisan tapasztalt férfiakat 1, 7 vagy 28 d perfundálták az utolsó 5 napi párosodás után, amelynek során a férfiak egy ejakulációhoz kapcsolódtak. A szexuálisan naiv kontrollok ugyanabban az időpontban perfundálódtak az utolsó 5 napi kezelési munkamenetek után. A NAc héjban és a magban lévő ΔFosB-IR sejtek száma minden időpontban szignifikánsan magasabb volt, mint a szexuálisan naiv kontrollok.Ábra 1A, héj; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Ábra 1B: mag; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), kivéve a NAc héjban 28 d absztinencia után (p = 0.280). Így a ΔFosB felfelé történő szabályozás a szexuális élmény után az absztinencia során legalább 28 d időtartamig fennmarad.

Ábra 1.     

Nagyobb verzió megtekintése:     

Ábra 1.     

A szexuális élmény az AFosB-IR sejtek számának azonnali és tartós növekedését okozza. A NAc-héjban lévő ΔFosB-IR-sejtek számának meghajtása (A) és mag (B) szexuálisan tapasztalt (fekete) állatokban a szexuálisan naiv (fehér) kontrollokkal összehasonlítva (\ tn = 4 minden csoportban). Az adatok csoport átlag ± SEM. *p <0.05, szignifikáns különbség a naiv kontrollokhoz képest. A Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) és Exp 28 d (F). ac, elülső commissure. Méretarány, 100 μm.

A dendritikus tüskék szexuálisan tapasztalt növekedése átmeneti

Pitchers et al. (2010a) korábban beszámolt Golgi impregnálási technikák használatával, hogy a szexuális élmény, amelyet az 7 d, de nem az 1 d követ, abszurd absztinencia jelentősen megnövelte a dendritikus elágazást és a dendritikus gerincek számát a NAc héjon és a mag neuronokon (Pitchers és munkatársai, 2010a). Itt a szexuálisan naiv és tapasztalt férfiak spinogenezisét az utolsó párosodás után 7 d vagy 28 d-vel vizsgáltuk. A diOlistics címkézési módszerrel végzett jelenlegi eredmények megerősítették, hogy a szexuális élmény, amelyet egy 7 d szex absztinencia időszak követ, növelte a dendritikus tüskék számát (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Ábra 2A-C). Pontosabban, a dendritikus gerincek száma szignifikánsan nőtt a NAc-héjban és a magban (Ábra 2A: héj, p = 0.011; mag, p = 0.044). Ez a megnövekedett gerincsűrűség azonban átmeneti volt, és már nem volt kimutatható az 28 d.Ábra 2B).

Ábra 2.     

Nagyobb verzió megtekintése:     

Ábra 2.    

A szexuális tapasztalat a dendritikus tüskék számának növekedését okozza az NAc-ben és az érzékenyített amph jutalmat. A, B, A dendritikus tüskék száma az NAc héjban és az 7 d magja (A) vagy 28 d (szexuálisan naiv [fehér] és tapasztalt [fekete] állatok DB; n = 4 vagy 5). Az adatok csoport átlag ± SEM. #p <0.05, szignifikáns különbség a naiv kontrollokhoz képest. CA gerincsűrűség számszerűsítésére használt Naiv 7 d és Exp 7 d csoportok reprezentatív dendritikus szegmensei. Méretarány, 3 μm. D, A párosított kamrában töltött idő (Amph vagy sóoldat) a teszt utáni időszakban mínusz a szexuálisan naiv (fehér) vagy tapasztalt (fekete) állatok esetében az 7 d vagy 28 d-vel vizsgált előzetes (CPP-pontszám) kezelési munkamenet: Naive-Sal (kezelés után 7 d; n = 8), Naive Amph (7 d kezelés után; n = 9), Exp-Sal (az állatok kombinált csoportjai, amelyeket 7 d vagy 28 d teszteltek párosítás után; n 7), 7 d Exp Amph (7 d párzás után; n = 9) és 28 d Exp Amph (28 d párzás után; n = 11). A Sal csoportok mindkét kamrával párosítottak Sal-ot. *p <0.05, szignifikáns különbség a szexuálisan tapasztalt sóoldatok kontrolljaihoz képest.

A szex tapasztalat által kiváltott, érzékeny amph jutalom tartós

Korábban kimutattuk, hogy az 7 – 10 d absztinencia által követett szexuális élmény fokozott Amph jutalmat eredményezett (Pitchers és munkatársai, 2010a). Pontosabban, a szexuálisan tapasztalt állatok jelentős, kondicionált hely preferenciát (CPP) képeztek az alacsonyabb Amph (0.5 vagy 1.0 mg / kg) dózisok esetében, amelyek nem indukáltak CPP-t szexuálisan naiv kontrollokban. A jelenlegi vizsgálat megerősítette és meghosszabbította ezeket a korábbi eredményeket azáltal, hogy 7 d után, valamint 28 d szexuális absztinencia periódus után is megerősített Amph jutalomban részesült.Ábra 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Pontosabban, a szexuálisan tapasztalt állatok 7 vagy 28 d absztinencia periódussal jelentősen nagyobb időt töltöttek az Amph-párosított kamrában a vizsgálat utáni tesztben, mint a szexuálisan tapasztalt negatív kontrollok, amelyek sóoldatot kaptak mindkét kamrában (Ábra 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). A korábbi megállapításokat megerősítve, a szexuálisan naiv állatok nem töltöttek több időt az Amph-páros kamrában a poszt-teszt alatt, és nem különböztek előnyben a szexuálisan naiv sóoldat-kontroll csoporttól (Ábra 2D) (Pitchers és munkatársai, 2010a).

Az AFosB aktivitás kritikus a nemi tapasztalatok által kiváltott, érzékenyített amph jutalom szempontjából

Az eddigi eredmények azt mutatják, hogy a szexuális tapasztalat az αFosB hosszú távú felhalmozódását okozza a NAc neuronokban, a korrigált amph jutalommal. Annak meghatározására, hogy a megnövekedett AFosB-aktivitás kritikus-e a továbbfejlesztett Amph-jutalomhoz, ΔJunD, az ΔFosB domináns-negatív kötőpartnere, amely elnyomja az AFosB-közvetített transzkripciót (Winstanley és munkatársai, 2007), a NAc-ben vírus-vektor által közvetített génátvitel útján túltermelték (Ábra 3A,B). Az amph CPP tesztek eredményei azt mutatták, hogy az ΔFosB aktivitás csillapítása az NAc-ben kifejezett ΔJunD expressziójával megakadályozta a szexuális élmény hatását, és az 7 d szex jutalmazza a fokozott Amph jutalmat. A szexuálisan tapasztalt ΔJunD állatok nem képeztek jelentős CPP-t az Amph számára, és nem különböztek a szexuálisan naiv ΔJunD állatoktól (Ábra 3B). Ezzel ellentétben a szexuálisan tapasztalt GFP kontroll állatok CPP-t képeztek az Amph számára, amit a szexuálisan naiv GFP-kontrollokkal összehasonlítva szignifikánsan nagyobb CPP-pontszám mutatott (Ábra 3B, p = 0.018).

Ábra 3.    

Ábra 3.    

A NAc-ben a ΔFosB aktivitás enyhítése megakadályozta az érzékenyített AMPH jutalmat és a nemi tapasztalatokkal rendelkező állatok számának növekedését szexuálisan tapasztalt állatokban. AA GFP expressziójának reprezentatív képei három állatban, amelyek rekombináns adeno-asszociált vírus-ΔJunD injekciót kapnak a nukleáris accumbensre irányítva, kis (bal), közepes (középső) és nagy (jobb) injekciós helyeket mutatva. ac, elülső commissure; LV, oldalsó kamra. Méretarány, 250 μm. B, A vírus terjedésének legjelentősebb helyeinek és mintáinak sematikus ábrázolása. Valamennyi állatban a GFP-t kimutatták a héjban, de a magra változott volt. C, Az Amph-párosított kamrában töltött idő a teszt után, mínusz a szexuálisan naiv (fehér) és tapasztalt (fekete) állatok előzetes (CPP-pontszám), amelyek vagy GFP-kontrollvektor injekciót kaptak (Naive, n = 9; Profi, n = 10) vagy ΔJunD vektor (Naive, n = 9; Profi, n = 9). D, A szexuálisan tapasztalt GFP és ΔJunD dendritikus szegmenseinek reprezentatív képei a gerincsűrűség számszerűsítésére. Méretező, 3 μm. E, A szexuálisan naiv (fehér) és tapasztalt (fekete) állatok dendritikus tüskéinek száma a NAc-ben, vagy GFP kontrollvektor vagy ΔJunD vektor injekciót kapott. Az adatok csoport átlag ± SEM. *p <0.05, szignifikáns különbség a naiv kontrollokhoz képest. #p <0.05, szignifikáns különbség a GFP-vel tapasztalt kontrolloktól.

A unJunD túlexpresszió enyhítő hatásai nem a szexuális viselkedés megszakításából erednek a szexuális élmény megszerzése során. Kimutatták, hogy az ΔJunD kifejezése a NAc-ben megelőzi a szexuális viselkedés megkönnyítését a szexuális élmény után (Pitchers és munkatársai, 2010b). Valójában ezt megerősítette a jelenlegi kísérlet. A GFP kontroll állatok rövidebb késleltetést mutattak be a beilleszkedéshez, a behatoláshoz és az ejakulációhoz, valamint kevesebb szerelvényhez és behatoláshoz a párosítási vizsgálatok negyedik egymást követő napján, a párzás első napjához képest.Táblázat 1). Ezzel ellentétben az ΔJunD-vel injektált állatok nem mutattak szignifikánsan rövidebb késleltetést a beillesztéshez vagy a behatoláshoz, illetve a szerelvények alacsonyabb számához a párosodás negyedik napján az elsőhez képest. Így az ΔJunD infúziók a NAc-be gyengítették a szexuális élmény hatásait. A párosítási paraméterek között azonban nem volt szignifikáns különbség a párosítási paraméterek között a párosítási vizsgálatok során, ami azt jelzi, hogy az ΔJunD infúziók hatása az Amph CPP nemi tapasztalat által kiváltott érzékenységére nem a különbségek eredménye. párzási élmény önmagában (Táblázat 1).

A táblázat megtekintése:     

Táblázat 1.    

A szexuális viselkedés paraméterei a szexuális élmény megszerzése során olyan csoportokban, amelyek NAF infúziókat kaptak GFP- vagy ΔJunD-t expresszáló vírusvektorokbana

Az AFosB kritikus fontosságú a nemi tapasztalatok által indukált NAc dendritikus tüskék növekedéséhez

Az AFosB-aktivitás szintén szükséges volt a NAc neuronok megnövekedett gerincsűrűségéhez a szexuális élmény után, és az 7 d sex jutalmak absztinenciája (Ábra 3C,D). A fentiekben a CPP esetében leírt NAc gerincanalíziséhez kétirányú ANOVA mutatott mindkét szexuális élmény jelentős hatásait (F(1,34) = 31.768, p <0.001) és a vírusvektor-kezelés (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), valamint egy kölcsönhatás (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Pontosabban, a szexuálisan tapasztalt GFP kontroll állatoknak nagyobb számú NAc tüskéjük volt, szemben a szexuálisan naiv GFP kontrollokkal (Ábra 3D: p <0.001), megerősítve korábbi megállapításunkat (Pitchers és munkatársai, 2010a). Ezzel szemben a szexuálisan tapasztalt ΔJunD állatok nem különböztek szignifikánsan a szexuálisan naiv ΔJunD csoportoktól, és szignifikánsan alacsonyabbak voltak a szexuálisan tapasztalt GFP kontroll állatokhoz képest (Ábra 3D: p <0.001). Így az ΔJunD expresszió az NAc-ben blokkolta a szexuális tapasztalat és a jutalom absztinencia hatását az NAc spinogenezisére.

A D1R antagonista blokkolja a szexuális élmény által indukált ΔFosB felfelé állítást

Annak megállapításához, hogy a D1R vagy D2R aktiválás az NAc-ben párosítás közben szükséges-e a szexuális élmény által indukált ΔFosB felfelé történő szabályozásra és az érzékenyített Amph CPP-re, az állatok a DNNXX vagy a D1R antagonista (vagy sóoldat) helyi infúzióit kapták az NAc 2-be percenként minden 15 előtt napi egymást követő párosodás. Fontos, hogy sem a D4R, sem a D1R antagonista infúziók a NAc-be nem befolyásolták a szexuális viselkedés megindítását vagy kifejeződését a párosodás során (Ábra 4D-F). Hasonlóképpen, A D1R vagy a D2R antagonizmus nem akadályozta meg a szexuális élmény megkönnyítését a párzás során, mivel minden csoport kimutatta a szexuális viselkedés megkönnyítésétaz 4 napján az 1 naphoz képest rövidebb ejakulációs latenciák bizonyítják (Ábra 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant p = 0.007; D2R Ant p <0.001).

Ábra 4.    

Ábra 4.    

A NAc-be infundált dopamin receptor antagonisták nem befolyásolták a szexuális viselkedést. Koronális NAc szakaszok (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 a bregma-ból), amely az összes állatra vonatkozó NAc injektálási helyeket jelzi. Kannulák kétoldalúak voltak, de egyoldalúan képviseltetik magukat az állatok egyszerű bemutatása érdekében (Naive-Sal, fehér, n = 7; Exp-Saline; sötét szürke, n = 9; Exp D1R Ant, világos szürke n = 9; Exp D2R Ant, fekete, n = 8). ac, elülső commissure; LV, oldalsó kamra; CPu, caudate-putamen. Csatolási késleltetés (D), intromission latency (E) és az ejakuláció késleltetése (F) minden szexuálisan tapasztalt csoport számára (sóoldat, fehér; D1R Ant, szürke; D2R Ant, fekete). Az adatok átlag ± SEM. *p <0.05, szignifikáns különbség az 1. és a 4. nap között a kezelésen belül.

Az NAc 7 d-ben lévő ΔFosB-IR sejtek számának elemzése az utolsó NAc infúziós és párosítási vagy kezelési munkamenet után jelentős különbségeket tárt fel mindkét NAc-héjban (F(3,29) = 18.070, p <0.001) és a mag (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Először is, a fiziológiás sóoldattal infúzióval kezelt kontrollokban végzett szexuális tapasztalatok aÁbra 5A, héj p <0.001; Ábra 5B: mag, p <0.001), megerősítve a fenti eredményeket. A D1R antagonizmusa, de a D2R nem, megakadályozta vagy gyengítette a ΔFosB ezen felülszabályozását. Az NAc héjban a D1R antagonistával kezelt, szexuálisan tapasztalt férfiak nem mutattak növekedést a ΔFosB-IR sejtekben a szexuálisan naiv kontrollokhoz képest (Ábra 5A: p = 0.110), és az AFosB expresszió szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a szexuálisan tapasztalt \ tÁbra 5A: p = 0.002). A NAc magban a D1R antagonizmus részleges hatása volt: az AFosB szignifikánsan megnövekedett a D1R antagonista kezelt férfiaknál a naiv sóoldatokkal összehasonlítva (Ábra 5B: p = 0.031), de ez az emelkedés szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a szexuálisan tapasztalt sóoldattal kezelt \ tÁbra 5B: p = 0.012). A D2R antagonista kezelés nem befolyásolta az AFosB indukciót, mivel a szexuálisan tapasztalt férfiak, akik D2R antagonistát kaptak, szignifikánsan nagyobb számú AFosB-IR sejtet találtak a naiv sóoldatokkal összehasonlítva (Ábra 5A: héj, p <0.001; Ábra 5B: mag, p <0.001) és a D1R antagonistával kezelt férfiak (Ábra 5A: héj, p <0.001; Ábra 5B: mag, p = 0.013), és nem különbözött a szexuálisan tapasztalt sós férfiaktól.

Ábra 5.     

Nagyobb verzió megtekintése:     

Ábra 5.     

A D1R blokkolása a NAc-ben csökkenti a szexuálisan tapasztalt állatok NA-ban lévő ΔFosB-IR sejtek számának növekedését. A NAc-héjban lévő ΔFosB-IR-sejtek számának meghajtása (A) és mag (B) szexuálisan tapasztalt (fekete) állatokban a szexuálisan naiv (fehér) kontrollokhoz képest (Naive-Sal, \ t n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Az adatok csoport átlag ± SEM. *p <0.05, szignifikáns különbség a naiv kontrollokhoz képest. #p <0.05, szignifikáns különbség a sóoldattal és a D2R Ant tapasztalt állatokkal összehasonlítva. A Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) és az Exp D2R Ant (F). ac, elülső commissure. Méretarány, 100 μm.

A D1R vagy D2R antagonisták dorzális striatumba történő potenciális terjedésének szabályozására az AFosB expressziót az NAc-re közvetlenül és az oldalsó kamrával szomszédos területen analizáltuk, mivel a pszichostimulánsok és opiátok dorsalis striatumában az AFosB indukciója D1R-től függ. tevékenység (Zhang és munkatársai, 2002; Muller és Unterwald, 2005). A szexuális tapasztalat megnövelte az AFosB-ir sejtek számát a dorsalis striatumban sóoldattal kezelt férfiaknál (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), megerősítve korábbi jelentésünket (Pitchers és munkatársai, 2010b). Sőt, sem a D1R, sem a D2R antagonista infúziók a NAc-be érkező nemi tapasztalatok által indukált AFosB-t a dorsalis striatumban (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir sejtek; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir sejtek; p <0.001 a Naive-Sal kontrollokkal összehasonlítva). Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy az antagonista infúziók terjedése elsősorban az NAc-re korlátozódott.

A D1R antagonista NAc blokkolja az érzékenyített Amph jutalmat

A D1R blokkolása a NAc-ben a párosodás során is megakadályozta a szexuális élmény által okozott fokozott Amph jutalmat, amelyet az utolsó NAc infúzió után 7 d teszteltek és párzási teszt (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). A szexuálisan tapasztalt állatok, amelyek a párosodás során sóoldatot kaptak a NAc-ben, szignifikánsan nagyobb időt töltöttek az Amph-páros kamrában a szexuálisan naiv férfiakhoz képest (Ábra 6A, p = 0.025), megerősítve a fenti eredményeket. Ezzel ellentétben, a szexuálisan tapasztalt állatok, amelyek a párzás során intra-NAc D1R antagonistát kaptak, nem képeztek CPP-t az Amph számára. Nem különböztek a szexuálisan naiv kontrolloktól, és sokkal kevesebb időt töltöttek az Amph-páros kamrában a sóoldattal (Ábra 6A: p = 0.049) vagy D2R antagonista (Ábra 6A: p = 0.038) szexuálisan tapasztalt férfiak infúziója. A D2R antagonista infúziók nem befolyásolták a fokozott Amph jutalmat, mivel a szexuálisan tapasztalt állatok NAc D2R antagonista infúzióval szignifikáns Amph-CPP-t képeztek a naiv sóoldatokkal összehasonlítva (Ábra 6A: p = 0.040) és D1R antagonista tapasztalt állatok (Ábra 6A: p = 0.038), és nem különbözött a szexuálisan tapasztalt sós férfiaktól.

Ábra 6.     

Nagyobb verzió megtekintése:     

Ábra 6.     

A D1 receptorok blokkolása a NAc-ben megszünteti az érzékenyített amph jutalmat és a megnövekedett dendritikus tüskéket a szexuálisan tapasztalt állatokban. A, Az Amph-párosított kamrában töltött idő a teszt után, mínusz a szexuálisan naiv (fehér, n = 6) és tapasztalt (fekete) állatok, amelyek sóoldatot kaptak (n = 7), D1R antagonista (n = 9), vagy D2R antagonista (n = 8). Az adatok csoport átlag ± SEM. *p <0.05, szignifikáns különbség a naiv sóoldatokhoz képest. #p <0.05, szignifikáns különbség a D1R Ant által tapasztalt állatoktól. B, A dendritikus gerincek száma (10 μm-enként) szexuálisan naiv (fehér, n = 7) és tapasztalt (fekete) állatok, amelyek sóoldatot kaptak (n = 8), D1R antagonista (n = 8), vagy D2R antagonista (n = 8). Az adatok csoport átlag ± SEM. *p <0.05, szignifikáns különbség a naiv sóoldatokhoz képest. #p <0.05, szignifikáns különbség a tapasztalt sóoldatok kontrolljától.

A D1R antagonista kezelés gátolja a nemi tapasztalat által kiváltott NAc spinogenezist

Ugyanezen állatok NAc-jében a gerincsűrűség elemzése azt mutatta, hogy a párosodás során a D1R aktiválódása a szexuális élmény után megnövekedett NAc gerincsűrűségre volt szükség, és a szexuális jutalom absztinenciájának 7 d-je (Ábra 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Pontosabban, a szexuálisan tapasztalt sóoldat-kontrollok és a D2R-antagonista állatok szignifikánsan nagyobb számú tüskével rendelkeztek, mint a szexuálisan naiv sóoldatok kontrolljai (Ábra 6B: p <0.001) megerősítve korábbi eredményeinket (Pitchers és munkatársai, 2010a) és a fentiekben leírt GFP-kontrollvírus-vektorokkal kapott eredményeket. Ezzel szemben a szexuálisan tapasztalt D1R antagonista infúzióban levő állatok nem különböztek a szexuálisan naiv sóoldat-infúzióval kezelt kontrolloktól (Ábra 6B). A D2R antagonista infúzió részleges hatása volt, mivel a D2R infúzióban levő állatok szignifikánsan alacsonyabb gerincsűrűségeket mutattak, mint a szexuálisan tapasztalt sóoldatok ellenőrzése (Ábra 6B: p = 0.02), de szignifikánsan nagyobb számú tüskék, mint a szexuálisan naiv sóoldatok és a D1R-vel kezelt tapasztalt férfiak (p <0.001; Ábra 6B). Így a D1R blokkolása a NAc-ben a párzás során blokkolta a szexuális élmény hatásait és jutalmazta az NAc spinogenezisét.

Megbeszélés

A jelenlegi vizsgálatban a természetes és a kábítószer-jutalom közötti keresztérzékenységet mutattuk ki, amikor a természetes jutalmat az absztinencia időtartama követi. Konkrétan azt mutattuk, hogy a szexuális viselkedéssel kapcsolatos tapasztalatok, majd az 7 vagy az 28 abstinencia, fokozott Amph jutalmat eredményez. Ezek az eredmények hasonlóak az absztinencia időszaknak a kábítószer-fogyasztás kábítószer-vágyának inkubálásakor kialakult kritikus szerepével.Lu és munkatársai, 2005; Thomas és munkatársai, 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue és munkatársai, 2012). Továbbá a természetes jutalom által indukált ΔFosB a NAc-ben kritikus a természetes jutalmak absztinenciájának a pszichostimuláns jutalmakra gyakorolt ​​keresztérzékenysége szempontjából, potenciálisan a NAc spinogenezisén keresztül a jutalom absztinencia időszakában. Kimutattuk, hogy a szexuális élmény után az ΔFosB felhalmozódása a NAc-ben tartós, és a párosodás során a NAc D1R aktivitásától függ. Ezzel a D1R által közvetített ΔFosB felfelé történő szabályozással a NAc-ben kimutatták, hogy kritikus fontosságú az amph és a fokozott gerincsűrűség növelésében a NAc-ben, még akkor is, ha ezek a szexuális tapasztalatok eredményei a szexuális jutalomtól való tartózkodási időszaktól függenek (Pitchers és munkatársai, 2010a). Végül kimutattuk, hogy a NAc spinogenezis hozzájárulhat az érzékenyített amph jutalmak rövid távú expressziójának kezdeti kialakulásához, de nem kritikus a fokozott hatóanyag-jutalom folyamatos expressziójához, mivel a NAc-ben a megnövekedett gerincsűrűség átmeneti és 7 d után megfigyelt, de nem 28 d, tartózkodási időszak.

Régóta ismert, hogy a dopamin szabaddá válik a NAc-ben természetes jutalmak viselkedése során, beleértve a szexuális viselkedést is. Egy fogékony nő bevitelekor az extracelluláris dopamin a NAc-ben megnő, és a párzás során megmarad (Fiorino és munkatársai, 1997). A jelenlegi vizsgálat kimutatta, hogy a dopamin receptor antagonisták infúziója a párosodás során nem befolyásolta a szexuális viselkedés megkezdését vagy teljesítését, ami összhangban van azzal a véleménnyel, hogy a dopamin önmagában nem vesz részt a jutalom viselkedésében, hanem inkább a nemi alapú ösztönzők ösztönzőségének megítélésére (Berridge és Robinson, 1998). Valójában a szexuális jutalmat előrejelző jelek a neurolonok aktiválódását okozzák a mezolimbikus dopamin jutalom rendszerben, beleértve a ventrális tegmentális területen lévő dopaminerg sejteket és a célpontjukat, a NAc-t (Balfour és munkatársai, 2004). Az ismétlődő szexuális viselkedés ΔFosB-t vált ki az NAc-ben, amely viszont közvetíti a szexuális viselkedés tapasztalat-erősítését (Pitchers és munkatársai, 2010b). A jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy a párosodás által indukált ΔFosB felszabályozás valóban függ a D1R aktivációját a NAc-ben a párzás során. Ez a megállapítás összhangban van a korábbi vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy az ismételt pszichostimuláns beadás állandóan növelte a ΔFosB-t NAc közepes tüskés neuronokban, amelyek D1R-t expresszálnak (Lee és munkatársai, 2006; Kim és munkatársai, 2009) és hogy az ilyen ΔFosB felfelé állítás függ a D1R aktiválásától (Zhang és munkatársai, 2002). Ezen túlmenően, a gyógyszergyógyászatban tapasztalt állatokban általában megfigyelt szenzitizált gyógyszer-válaszok előállíthatók előzetes hatóanyag-expozíció hiányában az ΔFosB túlzott expressziójával a striatumban expresszáló D1R neuronokban (Kelz és munkatársai, 1999). TA mind a természetes, mind a kábítószer-jutalmak növelik az NAc-ben lévő AFosB-t egy D1R-függő mechanizmuson keresztül, hogy érzékenyítsék a jutalom viselkedését.

Ezenkívül a jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy az ΔFosB a természetes jutalom tapasztalat és a pszichostimuláns jutalom közötti keresztérzékenység kritikus közvetítője. Mint már említettük, az NAc-ben az AFosB-aktivitást korábban szenzitizált gyógyszerválaszokban alkalmazták, mivel az AFosB túlzott expressziója a NAc-ben az akut vagy ismételt beadás után érzékenyíti a kokainhoz való mozgást.Kelz és munkatársai, 1999), növeli a kokain és a morfin CPP érzékenységét (Kelz és munkatársai, 1999; Zachariou és munkatársai, 2006), és kisebb mennyiségű kokain önadagolását (Colby és munkatársai, 2003). A jelenlegi tanulmány azt mutatja, hogy a D1R vagy a ΔFosB aktivitás blokkolása a NAc-ben a párosodás során eltörölte a nemi tapasztalat által okozott, az Amph jutalom érzékenyítését.

A jelenlegi tanulmány kimutatta, hogy a szexuális jutalomtól való absztinenciaidő az Amph jutalom és a NAc spinogenezis szenzitizálásához szükséges. Feltételezzük, hogy az AFosB ebben az absztinencia időszakban befolyásolja a neuronális funkciót azáltal, hogy megváltoztatja a downstream génexpressziót a spinogenezis megindításához és a szinaptikus erő megváltoztatásához. Valójában az ΔFosB indukciójának blokkolása a NAc-ben a párosodás során megakadályozta a megnövekedett gerincsűrűséget a NAc-ben, amelyet a jutalom absztinencia után észleltek. Továbbá, a D1R antagonista infúziója az NAc-be minden egyes párosítási munkamenet előtt megakadályozta az AFosB nemi tapasztalat által kiváltott növekedését és az ezt követő megnövekedett gerincsűrűséget.

Az AFosB olyan transzkripciós faktor, amely transzkripciós aktivátorként vagy represszorként képes befolyásolni a célgének számtalan kifejeződését, ami viszont befolyásolhatja a gerincsűrűséget és a szinaptikus erőt a NAc-ben. (Nestler, 2008). Pontosabban, Az AFosB aktiválja a ciklikus-függő kináz-5-t (Bibb és munkatársai, 2001; Kumar és munkatársai, 2005), κ B nukleáris faktor (NF-κB) (Russo és munkatársai, 2009b), és a glutamát AMPA receptor GluA2 alegysége (Vialou és munkatársai, 2010) és razonnali korai gén c-fos transzkripcióját serkenti (Pitchers és munkatársai, 2010b) és G9 hiszton-metil-transzferáz (Maze és munkatársai, 2010). CA yclic-függő kináz-5 szabályozza a citoszkeletális fehérjéket és az idegsejtek növekedését (Taylor és munkatársai, 2007). Továbbá az NF-κB aktiválása növeli a dendritikus gerincek számát a NAc-ben, míg az NF-κB gátlása csökkentette a bazális dendritikus gerinceket és blokkolja a kokain által kiváltott tüskék növekedését (Russo és munkatársai, 2009b). Ezért a szexuális jutalom növeli az ΔFosB-t az NAc-ben, amely több célponttal (pl. Ciklikus-függő kináz-5, NF-κB) megváltoztathatja a NAc gerincsűrűségét, és hogy az általános következmény szenzitizált drog jutalom, amint azt a hipotézis feltételezte. Russo és mtsai. (2009a) az ismételt kokain hatására.

A jelenlegi vizsgálatban váratlan megfigyelés volt, hogy a NAc-ben a megnövekedett gerincsűrűség átmeneti volt, és a szexuális élmény után már nem észlelték az 28 d-et. Tehát a megnövekedett gerincsűrűség korrelálódott a fokozott amph jutalmak kialakulásával, és hozzájárulhat az érzékenyített Amph válaszok kezdeti fejlődéséhez vagy rövid távú expressziójához. Ugyanakkor a megnövekedett gerincsűrűség nem volt szükséges az érzékenyített amph jutalom megtartásához hosszabb ideig tartó absztinencia időszakok után. Korábban kimutattuk, hogy a nemi tapasztalatok az NR-7 NMDA receptor alegységének rövid távú (28, de nem 1, az utolsó párosítás utáni nap) növekedését okozzák, ami hosszabb jutalmak absztinencia után visszaállt az alapszintre (Pitchers és munkatársai, 2012). Ez a megnövekedett NMDA receptor expresszió feltételezhető, hogy a nemi tapasztalt, indukált csendes szinapszisokra utal (Huang és munkatársai, 2009; Brown és munkatársai, 2011; Pitchers és munkatársai, 2012), és arra utal, hogy a nemi tapasztalat által kiváltott gerincnövekedés a fokozott NMDA receptor aktivitástól függ (Hamilton és munkatársai, 2012).

Összefoglalva, a jelenlegi tanulmány rávilágít a kábítószer-jutalom kereszt-szenzitizálására egy természetes jutalommal (nem) és annak jutalmának absztinencia időszakától való függőségével. Ezenkívül ezt a viselkedési plaszticitást ΔFosB közvetítette a D1R aktiválásával a NAc-ben. Ezért az adatok arra utalnak, hogy a jutalmi tapasztalatok után a természetes jutalom elvesztése az egyének sebezhetővé válhat a kábítószer-függőség kialakulására, és hogy ez a fokozott sebezhetőség egyik közvetítője az ΔFosB és a későbbi transzkripciós céljai.

Lábjegyzetek

  • Kapott október 16, 2012.
  • A felülvizsgálat december 12, 2012.
  • Elfogadott december 23, 2012.

  • Ezt a munkát a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (LMC), a Mentális Egészségügyi Intézet (EJN) és a Kanadai Természettudományi és Mérnöki Kutatási Tanács (KKP és LMC) támogatta. Köszönjük Dr. Catherine Woolley-nak (Északnyugati Egyetem) a diOlisztikus címkézési technikával kapcsolatos segítségért.

  • A szerzők nem hirdetnek versengő pénzügyi érdekeket.

  • A levelezést Dr. Lique M. Coolennek, a Mississippi Egyetem Fiziológiai és Biofizikai Tanszékének, az 2500 North State Streetnek, Jacksonnak, az MS 39216-nek kell címezni. [e-mail védett]

Referenciák

  1. ↵
    1. Balfour ME
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) A szexuális viselkedés és a nemekkel kapcsolatos környezeti jelek aktiválják a mesolimbikus rendszert hím patkányokban. Neuropsychop 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC
    2. Robinson TE

    (1998) Milyen szerepet játszik a dopamin a jutalomban: a hedonikus hatás, a tanulás jutalma, vagy az ösztönző érdeklődés? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A
    6. Snyder GL
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC
    10. Nairn AC
    11. Nestler EJ
    12. Greengard P

    (2001) A krónikus kokain-expozíció hatásait a Cdk5 neuronális fehérje szabályozza. Természet 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC
    2. Meisel RL

    (2001) A c-Fos szexuális viselkedésének indukciója a nukleáris accumbensben és az amfetamin által stimulált mozgásszervi aktivitás érzékenysége a szíriai hörcsögökben tapasztalható korábbi szexuális tapasztalatok által. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Barna TE,
    2. Lee BR
    3. Mu P,
    4. Ferguson D
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN
    7. Lin Y
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH
    11. Shen H
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS
    15. Nestler EJ
    16. Dong Y
    17. Schlüter OM

    (2011) Csendes szinapszis alapú mechanizmus a kokain által kiváltott mozgásszervi szenzibilizációra. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) A kokain-absztinencia megváltoztatja a magvak akumlánstüzelését a kokain és a szacharóz célirányos viselkedése során. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Szinaptikus plaszticitás a mezolimbikus rendszerben: terápiás hatások az anyaggal való visszaélésre. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ
    5. Önálló DW

    (2003) A ΔFosB striatális sejttípus-specifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dinamikus változások a magban a dopamin kiáramlása során a Coolidge hatás alatt hím patkányokban. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) A nukleáris accumbensben a pre- és posztszinaptikus nemi különbségek mennyiségi elemzése. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. KK kancsók,
    3. Balfour ME
    4. Coolen LM

    (2010a) Örömök keverése: a kábítószerek szexuális viselkedésre gyakorolt ​​hatásának áttekintése az emberekben és az állati modellekben. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Bölcs RA
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) A metamfetamin a hím patkányok szexuális viselkedését szabályozó neuronok alpopulációira hat. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Az új dendrites gerincek aktivitásfüggő növekedését a proteaszóma szabályozza. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. VL-ek,
    2. Chakravarty S
    3. Nestler EJ
    4. Meisel RL

    (2009) A FosB overexpresszió a sejtmagban fokozza a szexuális jutalmat a női szíriai hörcsögökben. Genes Behav Brain 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH
    2. Lin Y
    3. Mu P,
    4. Lee BR
    5. Barna TE,
    6. Wayman G
    7. Marie H,
    8. Liu W
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS
    13. Dong Y

    (2009) Az in vivo kokainélmény csendes szinapszisokat eredményez. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) A függőség neurális mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) A függőség glutamát homeosztázisának hipotézise. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Szinaptikus plaszticitás és függőség. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memória és függőség: megosztott neurális áramkör és molekuláris mechanizmusok. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K
    5. Gilden L
    6. Beckmann AM
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ
    9. Marotti L
    10. Önálló DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G
    13. Surmeier DJ
    14. Neve RL,
    15. Duman RS
    16. Picciotto MR
    17. Nestler EJ

    (1999) Az AFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Természet 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC
    6. Greengard P

    (2009) Metilfenidát által indukált dendritikus gerincképződés és ΔFosB expresszió nukleáris accumbensben. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) A függőség neurocircuit. Neuropsychop 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A
    2. Choi KH
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q
    9. Sasaki TS
    10. Whistler KN
    11. Neve RL,
    12. Önálló DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) A kromatin remodeling a kokain által kiváltott plaszticitás egyik legfontosabb mechanizmusa a striatumban. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM
    3. SF püspök
    4. N nap
    5. Tan H

    (2008) A D1-szerű, D2-szerű receptorokon keresztüli dopamin-jelátvitel a magban, a magban, szemben a héj különbségével modulálja a nikotin jutalomérzékenységét. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K
    5. Nairn AC
    6. Greengard P

    (2006) A kokain által indukált dendritikus gerincképződés D1 és D2 dopamin receptor-tartalmú közepes tüskés neuronokban a nukleáris accumbensben. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Az immunfluoreszcens mikroszkópia javított szerelőközege. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) A központi amygdala ERK jelátviteli út kritikus a kokain vágy inkubálásához. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Szinaptikus plaszticitás és függőség: a tanulási mechanizmusok elbuktak. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mechanikus M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC
    13. Hurd YL
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A
    16. Schaefer A
    17. Nestler EJ

    (2010) A hiszton-metil-transzferáz G9a lényeges szerepe a kokain által indukált plaszticitásban. Tudomány 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X
    3. Tseng KY
    4. Wolf ME
    5. Marinelli M

    (2011) A kalcium-permeábilis AMPA-receptorok a nukleinsav-szinapszisokban vannak jelen a kokain önadagolása után, de nem kísérleti adagolt kokain. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL
    2. Mullins AJ

    (2006) Szexuális élmény a női rágcsálókban: celluláris mechanizmusok és funkcionális következmények. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL
    2. Unterwald EM

    (2005) A D1 dopamin receptorok a szakaszos morfin beadását követően patkány striatumban módosítják az AFosB indukciót. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) A függőség transzkripciós mechanizmusai: ΔFosB szerepe. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Barrot M,
    3. Önálló DW

    (2001) ΔFosB: tartós molekuláris kapcsoló a függőséghez. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ
    6. Taylor JR

    (2006) A ΔFosB a magmagban az élelmiszer-megerősített hangszeres viselkedést és motivációt szabályozza. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Természetes jutalmak, neuroplasztika és nem drogfüggőségek. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI
    2. Hadeishi Y
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L
    6. Duman RS
    7. Nestler EJ

    (2004) ΔFosB indukálása a jutalmú agyi struktúrákban a krónikus stressz után. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L
    12. Bachtell RK,
    13. Önálló DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Az AFosB indukciójának megkülönböztető mintái az agyban a visszaélésszerű gyógyszerekkel. Szinapszis 62: 358-369.

  39. ↵
    1. KK kancsók,
    2. Balfour ME
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplaszticitás a mesolimbikus rendszerben, amelyet természetes jutalom és az azt követő jutalom absztinencia okoz. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. KK kancsók,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) A ΔFosB a nukleáris accumbensben kritikus fontosságú a szexuális jutalom erősítésében. Genes Behav Brain 9: 831-840.

  41. ↵
    1. KK kancsók,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR
    4. Wang X
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) A természetes jutalmak tapasztalata megváltoztatja az AMPA és az NMDA receptor eloszlását és működését a sejtmagban. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. FW Foth

    (2012) A dopamin D1 receptor moduláció a magok accumbensben csökkenti az önkéntes kereket a nagy távolságokat futtató patkányokban. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS
    3. JL JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Neurotróf tényezők és szerkezeti plaszticitás függőségben. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73 – 82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Zöld TA
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI
    14. Bolaños CA
    15. Kumar A
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA
    21. és mtsai.

    (2009b) A nukleáris faktor κB jelátvitele szabályozza a neuronális morfológiát és a kokain jutalmat. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ
    3. Sanchez H
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ
    6. Bibb JA

    (2007) A Cdk5 gátlása a sejtmagban fokozza a kokain lokomotor-aktiváló és ösztönző-motiváló hatását. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H
    3. Zhang Q
    4. KK kancsók,
    5. Coolen LM

    (2009) Szexuális jutalom hím patkányokban: a szexuális élmény hatása az ejakulációval és a behatolásokkal kapcsolatos feltételes hely preferenciákra. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplaszticitás a mezolimbikus dopamin rendszerben és a kokainfüggőségben. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V
    16. Bolaños CA
    17. Neve RL,
    18. Ghose S
    19. Berton O
    20. Tamminga CA
    21. és mtsai.

    (2010) Az AFosB agyi jutalmak körében a stressz ellenálló képességét és az antidepresszáns válaszokat közvetíti. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V
    3. Rios L
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S
    6. Kumar A
    7. Graham DL,
    8. Zöld TA
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) A ΔFosB hatása a magban a természetes jutalomhoz kapcsolódó magatartásra. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB szabályozza a kerék futását. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA
    2. LaPlant Q
    3. Theobald DE,
    4. Zöld TA
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ
    10. Önálló DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) Az AFosB indukció orbitofrontális kéregben közvetíti a kokain által indukált kognitív diszfunkciót. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) A kokain által kiváltott neuroadaptációk Bermuda-háromszöge. Trendek Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) A dopamin és a kokain által okozott AMPA receptorok kereskedelmének szabályozása. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Idegtudomány: a kokain viselkedési hatásai megfordultak. Természet 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Memóriavisszahívás-kihalás a kábítószer vágyának és visszaesésének megelőzésére. Tudomány 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V
    2. Bolanos CA
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O
    9. Sim-Selley LJ
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A
    12. Nestler EJ

    (2006) Az ΔFosB lényeges szerepe a morfin hatású magban. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) A dopamin D1 receptor a kokain által indukált génexpresszió kritikus közvetítője. J Neurochem 82: 1453-1464.

A cikket idéző ​​cikkek

  • A szinaptikus plaszticitás új formájának az Aplysia-ban való lehetséges hozzájárulása az emlősök agyának jutalmazásához, emlékezetéhez és diszfunkcióihoz Tanulás és memória, 18. szeptember 2013., 20 (10): 580-591

A TELJES TANULMÁNY - MEGBESZÉLÉS SZEKCIÓ:

A jelenlegi vizsgálatban a természetes és a kábítószer-jutalom közötti keresztérzékenységet mutattuk ki, amikor a természetes jutalmat az absztinencia időtartama követi. Konkrétan azt mutattuk, hogy a szexuális viselkedéssel kapcsolatos tapasztalatok, majd az 7 vagy az 28 d absztinencia, fokozott Amph jutalmat okoz.

Ezek az eredmények hasonlóak a visszaélési időszak által a kábítószerekből származó absztinencia időszak meghatározó szerepével a kábítószer vágyakozásában [Lu és munkatársai: 2005; Thomas és munkatársai, 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue és munkatársai, 2012. Továbbá a természetes jutalom által indukált? FosB a NAc-ben kritikus fontosságú a pszichostimuláns jutalmakra jutó természetes jutalom-absztinencia keresztérzékeny hatásainak szempontjából, potenciálisan a NAc spinogenezisén keresztül a jutalom absztinencia időszakában.

Kimutattuk, hogy a FosB felhalmozódása a NAc-ben a szexuális élmény után tartós, és a párosodás során a NAc D1R tevékenységétől függ.. Ezzel a D1R-közvetített FosB-upregulációval az NAc-ben kimutatták, hogy kritikus fontosságú az amph és a NAc fokozott gerincsűrűségének növelése szempontjából, annak ellenére, hogy ezek a szexuális tapasztalatok eredményei a szexuális jutalmaktól való tartózkodási időszaktól függenek. et al., 2010a). Végül kimutattuk, hogy a NAc spinogenezis hozzájárulhat az érzékenyített amph jutalmak rövid távú expressziójának kezdeti kialakulásához, de nem kritikus a fokozott hatóanyag-jutalom folyamatos expressziójához, mivel a NAc-ben a megnövekedett gerincsűrűség átmeneti és 7 d után megfigyelt, de nem 28 d, tartózkodási időszak.

Régóta ismert, hogy a dopamin szabaddá válik a NAc-ben természetes jutalmak viselkedése során, beleértve a szexuális viselkedést is. Egy fogékony nő bevitelét követően az NAc-ben az extracelluláris dopamin fokozódik, és a párzás során megmarad (Fiorino et al., 1997). A jelenlegi vizsgálat kimutatta, hogy a dopamin receptor antagonisták infúziója a párosodás során nem befolyásolta a szexuális viselkedés megkezdését vagy teljesítését, ami összhangban van azzal a véleménnyel, hogy a dopamin önmagában nem vesz részt a jutalom viselkedésében, hanem inkább a nemi alapú ösztönzők ösztönzőségének megítélésére (Berridge és Robinson, 1998). Valójában a szexuális jutalmat előrejelző jelek a neurolonok aktiválódását okozzák a mesolimbikus dopamin jutalom rendszerben, beleértve a ventrális tegmentális területen lévő dopaminerg sejteket és a célpontjukat, a NAc-t (Balfour és mtsai, 2004).

Ismétlődő szexuális viselkedés indukálja a FosB-t a NAc-ben, amely viszont közvetíti a szexuális viselkedés erősödését (Pitchers és munkatársai, 2010b). A jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy a párosodás által indukált? FosB-upreguláció valóban függ a D1R aktivációját a NAc-ben a párzás során. Ez a megállapítás összhangban van a korábbi vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy az ismételt pszichostimuláns adagolás tartósan nőtt? (Lee és munkatársai, 2006; Kim és munkatársai, 2009), és hogy az ilyen FosB felfelé állítás a D1R aktivációtól függ (Zhang és mtsai., 2002). Ezen túlmenően, a gyógyszergyógyászatban tapasztalt állatban általában megfigyelt szenzitizált gyógyszer válaszok előállíthatók előzetes gyógyszer-expozíció hiányában a striatumban lévő D1R expresszáló neuronokban az FFBB túlzott expressziójával (Kelz et al., 1999). Így mind a természetes, mind a drog jutalmak növelik a FosB-t a NAc-ben egy D1R-függő mechanizmuson keresztül, hogy érzékenyítsék a jutalom viselkedését.

Ezenkívül a jelenlegi eredmények azt mutatják, hogy? A FosB a természetes jutalmak és a pszichostimuláns jutalom közötti keresztérzékenység kritikus közvetítője. Amint azt már említettük, a NAc-ben a FosB-aktivitást korábban szenzitizált gyógyszerválaszokban alkalmazták, mivel a NAF-ben a FosB túlzott expressziója érzékenyíti a kokainhoz való lokomotoros aktiválódást az akut vagy ismételt beadás után (Kelz et al., 1999), növeli a kokain érzékenységét és morfin CPP (Kelz és munkatársai, 1999; Zachariou és munkatársai, 2006), és kisebb mennyiségű kokain önadagolását okozza (Colby et al., 2003). A jelenlegi tanulmány azt mutatja, hogy A D1R vagy a FosB aktivitás blokkolása a NAc-ben a párosodás megszüntetése után, ami az Amph-jutalom érzékenységét okozza. TA férj, a természetes és a kábítószer-jutalmak nemcsak ugyanazon neurális útvonalon közelednek, ugyanazon molekuláris mediátorokhoz közelednek (Nestler és munkatársai, 2001; Wallace és munkatársai, 2008; Hedges és munkatársai, 2009; Pitchers és munkatársai, 2010b), és valószínűleg ugyanazon neuronokban a NAc-ben (Frohmader és munkatársai, 2010b), befolyásolja a kétféle jutalom ösztönzését és „kívánságát” (Berridge és Robinson, 1998).

A jelenlegi tanulmány kimutatta, hogy a szexuális jutalomtól való absztinenciaidő az Amph jutalom és a NAc spinogenezis szenzitizálásához szükséges. Feltételezzük, hogy a FosB ebben az absztinencia időszakban befolyásolja a neuronális funkciót azáltal, hogy megváltoztatja a downstream génexpressziót a spinogenezis megindításához és a szinaptikus erő megváltoztatásához. Valóban, az α-FosB indukciójának blokkolása a NAc-ben a párosodás során megakadályozta a megnövekedett gerincsűrűséget a NAc-ben, amelyet a jutalom absztinencia után észleltek. Továbbá, iA D1R antagonista NAF-be történő beágyazása minden egyes párosodás előtt megakadályozta a szexuális élmény által indukált α FosB növekedést és az ezt követő megnövekedett gerincsűrűséget. A FosB egy transzkripciós faktor, amely transzkripciós aktivátorként vagy represszorként működhet, hogy befolyásolja a számtalan célgén expresszióját, amely viszont befolyásolhatja a gerincsűrűséget és a szinaptikus erőt a NAc-ben (Nestler, 2008). Pontosabban, a FosB aktiválja a ciklikus-függő kináz-5-et (Bibb és mtsai., 2001; Kumar és mtsai., 2005), nukleáris faktor? B (NF-aB) (Russo és munkatársai, 2009b) és a glutamát AMPA receptor GluA2 alegysége (Vialou és munkatársai, 2010) és azonnali korai gén c-fos transzkripcióját (Pitchers et al., 2010b) és a G9 hiszton-metil-transzferáz (Maze és mtsai., 2010). A ciklikus függő kináz-5 szabályozza a citoszkeletális fehérjéket és az idegsejtek növekedését (Taylor et al., 2007). Továbbá az NF-aB aktiválása növeli a dendritikus gerincek számát a NAc-ben, míg az NF-BB gátlása csökkentette a bazális dendritikus gerinceket és blokkolja a kokain által indukált tüskék növekedését (Russo et al., 2009b). Ezért a szexuális jutalom növeli az F FosB-t a NAc-ben, ami több célponttal megváltoztathatja a NAc gerincsűrűségét (azaz ciklikus-függő kináz-5, NF-aB) aés hogy az általános következmény az érzékeny kábítószer-jutalom, ahogy azt Russo és mtsai. (2009a) az ismételt kokain hatására

A jelenlegi vizsgálatban váratlan megfigyelés volt, hogy a NAc-ben a megnövekedett gerincsűrűség átmeneti volt, és a szexuális élmény után már nem észlelték az 28 d-et. Tehát a megnövekedett gerincsűrűség korrelálódott a fokozott amph jutalmak kialakulásával, és hozzájárulhat az érzékenyített Amph válaszok kezdeti fejlődéséhez vagy rövid távú expressziójához. Habár, énA hosszabb ideig tartó absztinenciaperiódusok után az érzékenyített amph jutalom megtartásához nem volt szükség ncreased gerincsűrűségre. Korábban kimutattuk, hogy a nemi tapasztalatok az NR-7 NMDA receptor alegységének rövid távú (28, de nem 1, az utolsó párosítás utáni nap) növekedését okozzák, ami hosszabb jutalmak absztinencia után visszaállt az alapszintre (Pitchers et al., 2012). Ez a megnövekedett NMDA-receptor expresszió feltételezhető, hogy a nemi tapasztalt-indukált csendes szinapszisokra utal (Huang és munkatársai, 2009; Brown és munkatársai, 2011; Pitchers és munkatársai, 2012), és arra utalnak, hogy a nemi tapasztalat indukálta a gerinc növekedése a fokozott NMDA receptor aktivitástól függ (Hamilton és munkatársai, 2012).

Összefoglalva, a jelenlegi tanulmány rávilágít a kábítószer-jutalom keresztreferenciálódására egy természetes jutalommal (nem) és a jutalom-absztinencia időszaktól való függőségével. Ezenkívül ezt a viselkedési plaszticitást a FosB közvetítette a D1R aktiválásával a NAc-ben. Ezért az adatok arra utalnak, hogy a jutalmi tapasztalatok után a természetes jutalom elvesztése az egyének sebezhetővé válhat a kábítószer-függőség kialakulására, és hogy ez a fokozott sebezhetőség egy közvetítője a FosB és a későbbi transzkripciós céljai.