MEGJEGYZÉSEK: A tanulmány azt mutatja, hogy a neuroplasztikus és viselkedési változások a jutalomkörben szexuális tevékenységből eredhetnek. Ezek közé tartoznak a neuronágak növekedése és a gyógyszerekkel szembeni erősebb reakció. Mint mindig, a természetes erősítők és a gyógyszerek hasonló hatással vannak az agyra.
KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psychiatry. 2010 május 1, 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Anatómiai és sejtbiológiai tanszék, Schulich Orvostudományi és Fogorvosi Iskola, Nyugat-Ontario Egyetem, London, Ontario, Kanada.
KIVONAT
HÁTTÉR: A természetes jutalom és a visszaélés drogjai a mesolimbikus rendszerben konvergálnak, ahol a visszaélések gyógyszerei idegváltozásokat idéznek elő. Ebben a rendszerben a természetes jutalom és a későbbi hatások hatására teszteltük a plaszticitást.
MÓDSZEREK: Meghatároztuk a szexuális tapasztalatok hatását a hím patkányokon a viselkedésérzékenyítésre és a d-amfetamin (AMPH) és a golgi-impregnált dendritek és a mag-accumbens (NAc) sejtek gerincjei között. Ezenkívül megvizsgálták a szexuális viselkedésből származó, a férfiak szexuális viselkedéséből eredő hatásokat ezekre a paraméterekre.
EREDMÉNYEK: Először is, az ismétlődő szexuális viselkedés érzékenyített mozgásszervi reakciót váltott ki az AMPH-hoz képest a szexuálisan naiv kontroll személyeknél megfigyelt 1, 7 és 28 napok az utolsó párosodás után. Másodszor, a szexuálisan tapasztalt állatok az AMPH alacsonyabb dózisainak feltételezett helyét preferálták, mint a szexuálisan naiv férfiak, ami az AMPH javított jutalmi értékét jelzi. Végül a Golgi-Cox analízis a dendritek és a gerincek számának növekedését mutatta be a NAc magjában és a szexuális élményben lévő héjat. Az utóbbi két változás az 7-10 napok absztinenciájától függ.
KÖVETKEZTETÉSEK: A szexuális élmény funkcionális és morfológiai változásokat idéz elő a mesolimbikus rendszerben, hasonlóan a pszichostimulánsok ismételt expozíciójához. Továbbá a szexuális viselkedéstől való ismétlődő párzás utáni absztinencia elengedhetetlen volt a drogok és a NAc idegsejtek dendritikus fogorvosainak fokozott jutalmához, ami arra utal, hogy a szexuális jutalom elvesztése szintén hozzájárulhat a mesolimbikus rendszer neuroplasztikájához. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a mesolimbikus rendszer bizonyos változásai a természetes és a kábítószer-jutalmakra jellemzőek, és szerepet játszhatnak az általános megerősítésben.
Szerzői jog 2010 Biológiai Pszichiátriai Társaság. Megjelent az Elsevier Inc. Minden jog fenntartva.
BEVEZETÉS
A mesolimbikus dopamin (DA) rendszer, amely a ventralis tegmentális területen (VTA) található dopaminerg neuronokból áll, a magvakba (NAc) és a mediális prefrontális kéregbe (mPFC) vetítve, döntő szerepet játszik a viselkedés motiváló és előnyös aspektusaiban, beleértve a agresszió (1), etetés (2-7), ivás (8), párzás (9-11) és társadalmi kötés (12-13). A visszaélés kábítószerei konvergálnak a mezolimbikus DA rendszeren (14-15). Ezen túlmenően az ismételt gyógyszeradagolás idegsejt-változásokat idézhet elő ezekben az utakban, amelyek viszont szerepet játszanak a kábítószer-relapszussal szembeni érzékenység növelésében vagy a kábítószer-használatból a kábítószer-függőségbe való átmenetben (16-18). Az r viselkedési hatásaiaz epeatált gyógyszer beadása magában foglalja a pszichostimulánsokra és az opiátokra adott érzékenyített mozgásszervi választ (19-21), egy fokozott kondicionált kábítószer-jutalom (22-24) Aés a megnövekedett operatív válaszok a korábbi kábítószer-bevitelhez kapcsolódó \ t25). Továbbá az ismételt gyógyszeradagolás a dendrit morfológiában és a gerincsűrűségben hosszan tartó változásokat eredményez a mesolimbic körben.t (16, 26-31)és génexpressziós változásokat indukál (32-35). Végül, az ismételt gyógyszeradagolás megváltoztatja a szinaptikus erőt a gerincvelői és gátló szinapszisokon a középső dopamin neuronokon. (36-41) és a NAc neuronjai (42-44). Jelenleg nem tisztázott, hogy a mesolimbikus rendszerben hasonló változások történnek-e a természetes jutalmak ismételt expozíciójával. Annak megállapítása, hogy az ilyen változások átfednek-e a kábítószerekkel, vagy azok egyedülállóak-e, a normális jutalmak erősítése és a kényszerkeresés közötti különbségek jobb megértéséhez vezethetnek.
Az a hipotézis alátámasztása, hogy a drogoktól eltérő ingerek neuronális változásokat okozhatnak a mezolimbikus rendszerben, olyan megállapítások, hogy a stresszes ingerek aktiválják a dopamin rendszereket (45-47), és pszichomotoros stimuláns érzékenységet okoznak (21, 48-50) és relapszus önadagolási modellekben (51-54). Néhány tanulmány azonban azt vizsgálta, hogy a természetes jutalmazó viselkedés funkcionális változásokat is eredményez-e a DA rendszerben (6, 55-56). Ezért a hipotézist teszteltük, hogy a férfi szexuális élmény idegváltozásokat okoz a mesolimbikus DA rendszerben a szexuális tapasztalatoknak a lokomotoros szenzibilizációra, a kondicionált hely preferenciára és a NAc neuronok dendrite morfológiájára gyakorolt hatásainak elemzésével.. Továbbá azt feltételeztük, hogy a szexuális viselkedésből (szexuális jutalom) származó absztinenciaidő kritikus a változások megkezdéséhez, a legújabb megfigyelések alapján, hogy a gyógyszerekről való tartózkodás kulcsszerepet játszik az ismétlődő gyógyszer-expozícióval összefüggő neurális plaszticitás kialakulásában (40, 57-59).
MÓD
Állatok
Felnőtt hím Sprague Dawley patkányokat (210 – 250 gramm) a Harlan Laboratories-tól (Indianapolis, IN, USA) vagy Charles River Laboratories-tól (Senneville, QC, Kanada) szereztünk be, és Plexiglas ketrecekben, alagútcsövekkel helyeztük el. A kísérlet során a hímeket azonos nemű párokban helyeztük el (2 – 5 kísérletek), kivéve a 1 kísérletet, amelyben a férfiak egyedül voltak a vizsgálat kezdetén. A hőmérséklet-szabályozott kolóniát a 12 / 12 hr fényes sötét cikluson tartottuk az élelmiszer és a víz mellett ad libitum kivéve a viselkedési tesztek során. Stimulus nőstények (210 – 220 gramm) a párosodási viselkedéshez kétoldalúan ovariektomizáltak és szubkután implantátumot kaptak, amely 5% ösztradiol-benzoátot és 95% -os koleszterint tartalmazott. A szexuális fogékonyságot az 500μg progeszteron 0.1 ml szezámolajban történő beadásával indítottuk, körülbelül 4 órával a vizsgálat előtt. Minden eljárást a Cincinnati Egyetem Állatgondozási és Használati Bizottságai és a Nyugat-Ontario Egyetem jóváhagyott, és megfelelnek a gerinces állatokra vonatkozó NIH és CCAC iránymutatásoknak a kutatásban.
Kábítószer-kezelés
D-amfetamin (AMPH) szulfátot (Sigma, St. Louis, MO) feloldunk steril 0.9% sóoldatban (SAL). Az állatok az AMPH-dózisokat 0.5 – 5.0 mg / testtömeg kg-ban kapták, a szabad bázis alapján számítva 1mL / testtömeg kg-ban. A kontroll állatok SAL-t kaptak. Az injekciókat a fényfázis első felében (2 – 6 órák a fények bekapcsolása után) szubkután adták be közvetlenül a viselkedési készülékbe való behelyezést megelőzően.
Mozdonyaktivitás tesztelése
A mozgásszervi aktivitást a Segal és a Kuczenski által tervezett kamrák alapján modellezett, mozgásszervi kamrák (LAC) segítségével mértük.60). A lokomotoros aktivitást 16 × 16 fotomágneses tömb (San Diego Instruments, San Diego, CA) alkalmazásával mértük, és percenkénti periódusban fejeztük ki. A kereszteződést minden alkalommal rögzítették, amikor az állat belépett a kamra „aktív zónáiba”, amelyet árnyékolt területekként ábrázoltak 1A ábra (61).
Szexuális viselkedés tesztelése
Minden kísérletben a szexuálisan naiv patkányokat véletlenszerűen csoportokba osztották, amelyek vagy szexuális élményben részesültek, vagy naivak maradtak. A tapasztalat érdekében az összes párosítási tesztet a sötét fázis első felében végeztük (3 – 8 óra a fények kikapcsolása után), halvány vörös fény alatt. A szexuálisan naiv állatokat ugyanabban a helyiségben kezelték és helyezték el, mint a szexuálisan tapasztalt férfiak, így hasonló zavarok, környezeti újdonságok és távoli női szagok voltak kitéve, mint tapasztalt állatok. Minden kísérletnél a szexuálisan tapasztalt férfiak csoportjait szexuális élményhez illesztették (az ejakuláció számát és az ejakuláció és az utolsó párosodás során bekövetkezett behatolás idejét).
kísérlet 1
Az 1 és az 2 kísérletek különböző paradigmákat alkalmaztak az időszakos párzás és a környezet hatásainak tesztelésére. A 1 kísérletben a szexuálisan tapasztalt csoportokban az 5 – 3 napok között egymástól elválasztott 4 szakaszos párosodást kaptak, amelyek során az 3 kopulációs sorozathoz (beleértve az ejakulációt is beleértve) vagy 60 percben, a fogadó nőkkel párosodtak. Az ötnél több kumulatív kopulációs sorozat befejezését végző állatokat szexuálisan tapasztaltnak tekintették. A szexuálisan naiv állatok nem kaptak női partnereket. Az utolsó párosodás után egy héttel a szexuálisan tapasztalt és naiv állatok csoportokba osztottak AMPH-t (0.5 mg / kg) vagy SAL-t, összesen négy csoportra (Naïve Amphetamine: NA; Tapasztalt amfetamin: EA; Naïve Saline: NS; Tapasztalt sóoldat: ES; n = 6 mindegyik).
kísérlet 2
Ez a kísérlet az 1 kísérlettől háromféleképpen különbözött: 1. Az egymást követő napokban egy ejakulációhoz párosított állatok; 2. Ugyanabban a ketrecben párolt állatok, amikben AMPH-t kaptak (az LAC-ban); 3. Az AMPH-t követő mozgásszervi aktivitást a szexuális élmény után három különböző időpontban vizsgálták. A szexuálisan tapasztalt állatok 7 egymást követő napi párosodást kaptak az LAC-kban, és a mozgásszervi aktivitást az 15 perc alatt rögzítették a LAC-kba való behelyezés és a női bevitel között. A szexuálisan naiv állatokat hét egymást követő ülésen, párosítás nélkül helyeztük el a LAC-ba. Az utolsó párosodást követő napon (a kísérlet 8 napja) az állatokat közvetlenül az AMPH (0.5 mg / kg) vagy SAL (Naïve Amphetamine: NA; tapasztalt amfetamin: EA; Naïve Saline: NS; és tapasztalt sóoldat: ES; n = 8 – 9 mindegyik) és mozgásszervi aktivitást regisztráltunk. Az állatokat ismét megvizsgáljuk az LAC-ban egy héttel az utolsó párosodást követően (14 nap). Az 8-nál az AMPH-t kapó állatok az 14-nál kaptak SAL-t, és az 8 napon a SAL-t kapó állatok kaptak az AMPH-t az 14 napon. A korábban nem tapasztalt és tapasztalt állatok felét egy nappal később elpusztították az RNS-extrakcióhoz (az adatok nem szerepelnek ebben a jelentésben). Egy hónappal az utolsó párosodás után (35 nap) az állatok fennmaradó felét (Naiv, n = 8; Tapasztalt, n = 9) kapott AMPH és lokomotoros aktivitást regisztráltunk.
Az adatok elemzése
Mozdonyaktivitás
Az adatokat 3 perces tartályokban gyűjtöttük össze 90 percig az AMPH vagy SAL injekció után. Az eredményeket az egyes csoportok átlag ± SEM értékeként mutatjuk be, és kétirányú ANOVA-val (1 kísérlet, 2 nap, 8-14 kísérlet: tényezők: szexuális élmény, gyógyszeres kezelés) elemezve, vagy egyirányú ANOVA (2 nap 35 kísérlet és aktivitás) párosodás előtt: tényező: szexuális élmény). A post-hoc az összehasonlításokat Fisher LSD tesztekkel végeztük, szignifikancia értéke p-érték <0.05 volt.
Kondicionált hely preferencia (CPP) tesztelése
Készülék
A CPP-t egy három rekeszes készülékben (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) hajtottuk végre, amely két nagyobb, külső (28 × 22 × 21cm) külső kamrából állt, amelyeket egy kis középpontban különítettek el. rekesz (13 × 12 × 21cm). A készülék fotós gerendákkal volt ellátva a mozgásszervi aktivitás nyomon követésére és mérésére.
Kondicionálás és tesztelés
A CPP kondicionálás és tesztelés a fényidő első felében történt. Az állat kezdeti preferenciájának meghatározásához előzetes vizsgálatot végeztünk. Nem találtunk szignifikáns különbséget az egyik kamrában eltöltött idő között. A következő napon a hím patkányokat az AMPH-párosított kamrába vagy a SAL-párosított kamrába határoztuk meg 30 percig. A patkányok a következő napon ellentétes kezelésben részesültek. Az utolsó napon eljárási szempontból megegyező posztestet végeztünk.
kísérlet 3
A szexuálisan tapasztalt csoportokban az állatok 5 egymást követő napi párosodást kaptak a ketrecekben. Az 1 napot az első párosítási naphoz rendelték. A kontroll férfiak szexuálisan naivak maradtak, de 1 egymást követő napokon minden nap tiszta vizsgálati ketrecbe helyezték az 5 órát. Az állatokat olyan csoportokba osztottuk, amelyek különböző dózisú AMPH-t kaptak (mg / kg; sc) (Naiv: N0.5, N1.0, N2.5 vagy N5.0, n = 7 – 8, tapasztalat: E0, E0.5, E1.0, E2.5 vagy E5.0, n = 6 –9 mindegyik). A teszt az 14 napján történt, az 15 és az 16 napokon végzett klinikai vizsgálatok, és az 17 napon végzett posttest. Ez a menetrend megengedte az 10 napok tartózkodását a szexuális viselkedéstől a kondicionálás előtt.
kísérlet 4
A szexuálisan tapasztalt férfiak szexuális élményt szereztek az 5 egymást követő napjaiban, a 3 kísérlethez hasonlóan. A 4 kísérletben a legfontosabb különbség az volt, hogy a CPP-vizsgálat az állatok szexuális élményének megszerzése során történt, így nem volt a szexuális viselkedésből való tartózkodási időszak. Ehelyett a kondicionálási kísérletek az első 3 párosodás után kezdődtek. Az állatokat olyan csoportokba osztottuk, amelyek különböző dózisú AMPH-t kaptak (mg / kg; sc) (Naiv: N0.5, N1.0, N2.5 vagy N5.0, n = 6 – 8, tapasztalat: E0, E0.5, E1.0, E2.5 vagy E5.0, n = 7 –11 mindegyik).
Az adatok elemzése
A CPP-pontszámokat mindegyik imálra kiszámoltuk, mint az utómunkálatok során a páros kamrában töltött idő (sec) mínusz az elővizsgálat. A csoport átlagát kiszámoltuk, és párosítatlan t-tesztek segítségével hasonlítottuk össze az SAL-kezelt csoporthoz (E0). Valamennyi kísérletnél a szignifikanciát p-értéknél <0.05 állítottuk be.
Golgi kísérlet
kísérlet 5
A szexuálisan tapasztalt csoportokban lévő férfiakat egy ketrecbe helyeztük egy fogékony nővel, és az 60 egymást követő napjaiban egy ejakulációig vagy 7 percig tartottuk a párosodást. A kontroll férfiak szexuálisan naivak maradtak, de otthoni ketrecükből vették őket, és naponta egymás után 7 napig helyezték a tiszta vizsgálati ketrecbe 30 percig. Tapasztalt vagy naiv állatok csoportjait leöljük egy nappal (N1; n = 5; E1; n = 7) vagy 7 nap (N7, E7; n = 5 mindegyik) az utolsó párosodás után vagy a vizsgálati ketrecbe való expozíció után. A szexuálisan tapasztalt csoportok nem különböztek egymástól.
Szövetfeldolgozás
Az utolsó párosodás vagy egy teszt ketrec expozíciója után egy nappal vagy egy nappal az állatoknak nátrium-pentobarbitál (ip) túladagolását adtuk, és 500 ml sóoldattal perfundáltuk. Az agyokat Golgi-Cox festéshez dolgoztuk fel Pugh és Rossi módszerével (62). További részletekért lásd: 1 kiegészítés.
Az adatok elemzése
A kamera Lucida rajzai készültek az 5 – 7 idegsejtekről az egyes állat caudal NAc magjaiban és héj alrégióiban. A sejteket úgy választottuk ki, hogy a dendritikus ágak teljes vagy többsége látható és könnyen megkülönböztethető legyen a szomszédos sejtektől. A dendritikus ágakat centrifugális sorrendben számszerűsítettük (63) és az állatonkénti átlagokat kiszámítottuk. A dendrites gerinceket a sejtenként két másodperces dendritek 40 μm hosszúságán számszerűsítettük (4 – 7 sejtek állatonként). A csoporteszközöket kétirányú ANOVA (faktorok: szex tapasztalat és absztinencia időszak) és Fisher LSD tesztek segítségével hasonlítottuk össze post hoc elemzés.
EREDMÉNYEK
kísérlet 1
Az 1 kísérlet célja az volt, hogy meghatározza, hogy a szexuális tapasztalat befolyásolja-e az AMPH lokomotoros válaszát hím patkányokban. A 90-periódus alatt a mozgásszervi aktivitást a 0.5 mg / kg AMPH vagy SAL kezelés után szexuálisan tapasztalt és naiv patkányokban mértük. Az 1 kísérlet eredményeit a ábra 1. Mindkét nemi tapasztalat (F. \ T1,22= 15.88; p = 0.0006) és a gyógyszeres kezelés (F1,22= 45.00; p <0.0001) jelentős hatással volt a mozgásszervi aktivitásra, és kétirányú kölcsönhatást figyeltek meg a szexuális élmény és a gyógyszeres kezelés között (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Pontosabban, mind a naiv, mind a tapasztalt állatok szignifikánsan megnövekedett mozgásszervi reakciót mutattak az AMPH-hoz képest a megfelelő SAL-kontrollokhoz képest. Ráadásul a szexuálisan tapasztalt patkányok fokozott lokomotoros választ mutattak az AMPH-ra, szemben a naiv állatokkal. A szexuálisan tapasztalt és naiv patkányok nem különböztek a SAL-ra adott válaszukban.
A mozgásszervi válaszok elemzése az AMPH-ra az 30 percek és az 3 percek kisebb időintervallumaival. ábra 1, CF panelek. A szexuálisan tapasztalt férfiak fokozott lokomotoros választ mutattak az AMPH-ra, szemben a korábban nem vizsgált patkányokkal az 90-periódus alatt. Továbbá, a szexuálisan tapasztalt patkányok fokozott lokomotoros választ mutattak az AMPH-ra, mint a SAL-kontrollok egész 90-perces vizsgálati periódusában, míg a naiv állatok csak az utóbbi 30-perces intervallumban csak lényegesen nagyobb mozgási reakciót mutattak (ábra 1; A p-értékeket az ábra legenda tartalmazza.
kísérlet 2
A 2 kísérlet célja az volt, hogy tesztelje, hogy a szexuális tapasztalatok az egymást követő napokban párosodott állatokban mozgásszervi szenzibilizációt eredményeznek-e, és ugyanabban a környezetben, ahol az AMPH-nak vannak kitéve. A nem-páros környezetnek való kitettség fokozta a mozgásszervi aktivitást az 15 percek alatt minden párosodás előtti percben (S1 ábra az 1 kiegészítésben), amely bemutatja a szexuális viselkedés és a környezet közötti tanult kapcsolatot. Ezenkívül az 2 kísérlet a szexuálisan tapasztalt hím patkányokban az AMPH-ra gyakorolt lokomotoros szenzibilizáció időbeli mintáját vizsgálta. Az AMPH vagy SAL lokomotoros válaszát egy nappal (8), egy héten (14 nap) és egy hónapon (35 nap) mértük az utolsó párosodás után. A 1 kísérlethez hasonlóan a szexuálisan tapasztalt patkányok nagyobb mozgásszervi reakciót mutattak az AMPH-ra, mint a naiv állatoknál. Ezenkívül ez a hatás mindhárom tesztnapon nyilvánvaló volt. ábra 2 a kísérletek utolsó 60 percében a mozgásszervi aktivitást szemlélteti, amelynek során a legerősebb különbségeket figyelték meg, és az első 30 percekre vonatkozó adatokat a S2 ábra (1 kiegészítés). A naiv és tapasztalt állatok a vizsgálati napok bármelyikében nem különböztek a SAL-ra adott válaszukban, és az AMPH-t kapó patkányok fokozott lokomotoros aktivitást mutattak a SAL kontrolljaikhoz képest.ábra 2; A p-értékeket az ábra legenda tartalmazza.
kísérlet 3
Az 3 kísérlet a feltételezett AMPH jutalmakra gyakorolt szexuális élmény hatását vizsgálta. Az AMPH CPP-t szexuálisan naiv és tapasztalt férfiak 10 napjaiban tesztelték az utolsó párosodást követően. A szexuálisan tapasztalt állatok fokozott kondicionált AMPH jutalmat mutatnak. Pontosabban, a szexuálisan tapasztalt férfiak erősen előnyben részesítették az AMPH-páros kamrát az alacsonyabb 0.5 és 1.0 mg / kg dózisokkal, de nem a magasabb 2.5 vagy 5.0 mg / kg dózisokkal. Ezzel szemben a szexuálisan naiv férfiak csak az AMPH-páros kamrát részesítették előnyben a nagyobb dózisokkal, az 2.5 és az 5.0 mg / kg, és nem az alacsonyabb dózisokkal (3A ábra; A p-értékeket az ábra legenda tartalmazza.
kísérlet 4
Az 3 kísérlet kimutatta, hogy a szexuális élmény, amelyet egy absztinencia időszak követ, fokozott kondicionált AMPH jutalmat eredményezett. Az 4 kísérlet azt vizsgálta, hogy a szexuális élmény hatása a kondicionált AMPH jutalomra az absztinencia ezen időszakától függ. Az eredmények azt mutatták, hogy a szexuálisan tapasztalt állatok nem mutatnak megnövekedett kondicionált jutalmat az AMPH-nak. A szexuálisan tapasztalt és korábban nem kezelt állatok erősen előnyben részesítették az AMPH-páros kamrát, a nagyobb 2.5 és 5.0 mg / kg dózisokkal. Ugyanakkor sem a szexuálisan tapasztalt, sem a korábban nem kezelt férfiak nem mutattak magasabb CPP-pontszámot az alacsonyabb 0.5 és 1.0 mg / kg dózisokkal. A legkisebb 0.5 mg / kg dózis még a válaszreakciót is okozta, de ez csak a szexuálisan tapasztalt állatokban jelent meg az AMPH-páros kamrában (3B ábra; A p-értékeket az ábra legenda tartalmazza.
kísérlet 5
Az 5 kísérlet célja az volt, hogy megvizsgálja a mesolimbikus rendszer morfológiai változásait, különösen a NAc-t a szexuális élmény után. Morfológiai változások voltak nyilvánvalóak egy hét alatt (4H, J és L; A p-értékeket az ábra legenda tartalmazza), de nem egy nap (4G, I és K ábra) az utolsó párosodást követően. Különösen a dendritek számának jelentős növekedését (ami a dendritikus elágazás növekedését jelzi) észlelték NAc magban és héjában (4H és J). Emellett a dendritikus gerincek száma jelentősen megnőtt a héj- és a magrégiókban, egy héttel, de nem egy nap a szexuális élmény után (4L).
VITA
Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a szexuális viselkedés és a szexuális viselkedés utáni tapasztalat utáni absztinencia funkcionális és morfológiai változásokat vált ki a hím patkányok mezolimbikus rendszerében. A funkcionális változások szenzitizált mozgásszervi válasz és a szexuális élményt követő AMPH fokozott kondicionált jutalom formájában mutatkoztak.
A szenzitizált mozgásszervi reakciót már 1-napban figyelték meg, és az utolsó párosodás után 28-napig tartották.. Ezzel szemben a fokozott kondicionált AMPH jutalom csak a szexuális viselkedésből való absztinencia időszak után volt nyilvánvaló. A NAc mag- és héj alrégióiban morfológiai változásokat figyeltek meg 7 napokon, de nem 1 napon, a szexuálisan tapasztalt állatok utolsó párosodása után. Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a szexuális élmény a mesolimbikus rendszer plaszticitását indukálja, és hogy a párzásból származó absztinenciaidő kritikus a néhány, de nem minden mesolimbikus rendszer kialakulásának szempontjából.
Jól ismerik, hogy a természetes jutalmazó magatartás és a visszaélés kábítószerei ugyanazon neurális útvonalakon belül működnek (64). Valójában kimutatták, hogy a visszaélés kábítószerei befolyásolják a jutalmazó magatartás kifejeződését (65-67), beleértve a hím patkány szexuális viselkedését (67-70). A szexuális viselkedés és az ismétlődő gyógyszeradagolás által okozott motiváció változásai függenek a gyógyszertól való kivonási vagy absztinencia időszaktól, valamint a környezetetől, ahol a gyógyszert bemutatták. A jelenlegi tanulmány kimutatta, hogy a szexuális viselkedésnek való kitettség megváltoztatja a kábítószerekre való reagálást. Megállapítottuk, hogy a szexuálisan tapasztalt hím patkányok érzékenyek az AMPH lokomotoros hatásaira, és hogy ez a jelenség tartós és független a párzás időtartamától. Ezen túlmenően az érzékenyített mozgásszervi válasz független volt a párosodási ütemtervtől vagy a párosodási környezettől, és azt követően, hogy egymást követő vagy időszakos párosodás során került sor, amelyek ugyanabban vagy különböző környezetben fordultak elő, mint a hatóanyag-expozíció. Sa hörcsögökön végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a szexuálisan tapasztalt női hörcsögöknél az AMPH által indukált mozgásszervi reakció gyorsabban jelentkezik a szexuálisan naiv kontrollokkal összehasonlítva (71). A rágcsálók azonban szexuális dimorfikus válaszokat mutatnak a pszichostimulánsokra (72-73). Így a jelenlegi vizsgálatok kiterjesztik a női hörcsögök eredményeit és kimutatják a hím patkányokban, hogy a szexuális viselkedést követő pszichostimulánsokra adott fokozott lokomotoros válaszok gyorsan kialakulnak és hosszú ideig tartanak.
A jelenlegi vizsgálatokból nem derül ki, hogy a szexuális viselkedés elemei hozzájárulnak-e az AMPH mozgásszervi szenzibilizációjához, és ha a társadalmi kölcsönhatások elegendőek-e. Az 2 kísérletben résztvevő állatok, amelyek nem értek el a szexuális élmény kritériumait (a megjelenített tartók és a behatolások, de nem párhuzamosak az 5 ejakulációval a párosodás során), nem mutattak érzékeny választ (S3 ábra az 1 kiegészítésben). Ezért további kísérletet végeztünk, melynek során a férfiak fizikai kölcsönhatás nélkül érintkeztek egy befogadó nővel, vagy megjelenített tartókkal és behatolásokkal, amelyek közül egyik sem okozott érzékenyített mozgásválaszokat az AMPH-ra (S4 ábra az 1 kiegészítésben). Úgy tűnik tehát, hogy a társadalmi kölcsönhatások nem járulnak hozzá a szexuális élmény AMPH-szenzibilizációra gyakorolt hatásához, hanem a kopuláció, beleértve az ejakulációt, elengedhetetlenül fontos a plaszticitás e formája szempontjából.
A szenzitizált viselkedési válasz mellett a szexuális élmény növeli az AMPH feltételezett jutalmi értékét, de csak a szexuális jutalmaktól való tartózkodás után. A CPP-vel végzett korábbi munka kimutatta, hogy a pszichostimulánsok vagy opiátok ismételt expozíciója növeli a gyógyszer által indukált előnyös hatásokat a gyógyszer által kiváltott mozgásszervi szenzibilizációnak megfelelően (22-24). A kokain (5 mg / kg), a d-amfetamin (10 mg / kg) vagy a morfin (0.5 mg / kg) 5-napjainak ismételt beadása érzékenyíti a kokain előnyös hatásait, amikor a 3 napokat a gyógyszer előkezelésének befejezése után tesztelik. . A szenzitizált hatást úgy mutatták ki, hogy a kondicionálási preferenciát kevésbé kondicionáló vizsgálatokkal (3-től 2-ig) és alacsonyabb gyógyszeradagokkal figyeltük meg a SAL előkezelt kontrollállatokhoz képest. Az ismételt kokain okozta érzékenyített kondicionált jutalmat 7 napok, de nem 14 napok találtak a kokain végső előkezelése után.23). A morfin 5 napjait alkalmazó hasonló vizsgálat (5.0 mg / kg) a kondicionált elkezdések után a 3, 10 vagy 21 napok után a morfinra adott javított válaszreakciót mutat. Ez a megnövekedett válasz a morfin előkezelését követő 1 napból hiányzott.24). Solyan eredmények arra utalnak, hogy a szenzitizált vagy keresztérzékeny kondicionált jutalomnak mind a pszichostimulánsok, mind az opiátok esetében legalább 3 napig kell megvonni a gyógyszert.s. Saz externális tapasztalat, mint az ismétlődő gyógyszer-adagolás, hasonló érzékenységet okozhat a mesolimbikus rendszerben, amely felelős a szenzibilizált gyógyszerekre, miután a jutalmat eltávolították. Jelenleg nem világos, hogy a jutalmak absztinenciája stresszel jár-e összefüggésben, és így pszichológiai stresszként hat a megfigyelt változásokra.
Nyilvánvaló, hogy kölcsönhatás van a természetes és a kábítószer-jutalom hatásai között. A jutalom keresztérzékenysége azt sugallja, hogy a szexuális viselkedés és a gyógyszerek hosszú távú hatásait a közös sejt- vagy molekuláris mechanizmusok közvetítik.. Ezért feltételezhető, hogy a szexuális viselkedés által kiváltott változások szabályozzák a szexuális viselkedés erősítő komponenseit, és így kritikusak lehetnek a pozitív viselkedés erősítésében általában. Hmindazonáltal a szexuális jutalom utólagos tartózkodása indokolja a megnövekedett jutalomkeresés állapotát, vagy a függőséget okozó anyagoknak az absztinencia hatásához hasonló sebezhetőségét, a „kábítószer-vágy” inkubációját. (25, 33, 74). Általában a hímivarú rágcsálók szexuális viselkedése nem okozza a szexuális kényszerkeresést, a kopuláció-rossz közérzetű asszociatív kondicionáló kísérletek segítségével (75), bár az absztinencia hatását nem vizsgálták.
A dendritikus morfológiát mélyen tanulmányozták a tanulás és a memória területén.76-77) és függőség (59, 78-79), és ismert, hogy a környezeti hatások (80) és hormonális tényezők (81-82). Mivel a szinaptikus bemenetek túlnyomórészt dendriteken vagy dendrites gerinceken vannak, ezek a tapasztalatok által kiváltott neuroplaszticitás legvalószínűbb célpontjai. (26, 83). A gonadális hormonok természetes ingadozása vagy beadása több órán belül dendritikus változásokat okoz (84-87). Aa rendszer zavarai, az ilyen stressz (88) vagy krónikus kokain (79), okozhat dendritikus változásokat 24 óra alatt.
A közepes tüskés neuronok dendritikus morfológiájának változásait mind az NAc magjában, mind a héjában nem figyelték meg 24 órákon belül, és a szexuális élményt követő absztinencia időszakra volt szükség. A szexuális tapasztalatok és az ezt követő absztinencia által kiváltott strukturális változások hasonlítanak a pszichostimulánsok ismételt expozícióját követő eseményekre (16-17, 26, 30). Ezzel ellentétben, a DA-kimerülés a NAc-ben a dendritek számának csökkenését és a héj komplexitását eredményezi (18, 89). Ennélfogva a szexuális élmény által okozott változások az NAc endogén DA-aktivitásától függhetnek. A párzási indukált morfológiai változások azonban csak az utolsó párosodást követő 7 napok voltak, és egybeesnek a fokozottan kondicionált AMPH jutalommal a szexuálisan tapasztalt állatokban. Ezek az adatok arra utalnak, hogy ezek a dendritikus arborizáció és a tüskék növekedése nem szükséges az AMPH, y \ tAz et lehet szerepet játszani a szenzibilizáció fenntartásában és hosszú távú kifejeződésében. Az ismételt gyógyszeradagolás korábbi tanulmányai szintén kimutatták a hosszú távú szenzibilizáció és a morfológiai változások közötti szakadékot (89-94). Nem tisztázott, hogy a morfológiai változások funkcionális jelentősége milyen, de szerepet játszhat a funkció és a génexpresszió hosszú távú változásaiban.
Összefoglalva, az itt bemutatott adatok azt mutatják, hogy a szexuális viselkedés - a természetes jutalmazó inger - hosszú távú neuroadaptációt okozhat a mezolimbikus rendszerben. Eredményeink arra utalnak, hogy a viselkedési plaszticitás, különösen az érzékeny mozgásszervi válasz, a szexuális élmény közvetlen és hosszú távú eredménye. Ezen túlmenően az absztinencia-időszak lehetővé teszi, hogy neuroadaptációk váljanak kritikusak a NAc megfigyelt morfológiai változásaiban és az azt követő fokozott kondicionált gyógyszer-jutalomban. Ez a viselkedési és neurális plaszticitás hasonló, de nem azonos profilú, mint a kábítószer-érzékeny állatoknál. Ezek az adatok különösen érdekesek, mivel megmutatjuk, hogy a természetes jutalmaktól való tartózkodás érzékeny állapotot vált ki a kábítószer-beadásra. A természetes viselkedés és a visszaélések aktiválódó gyógyszereinek megértése megértheti a neuroadaptációkat okozó rendszereket, és jobban megértheti a megerősítést és jutalmat általában, és további betekintést nyújt a kábítószer-függőség mechanizmusaiba.
Köszönetnyilvánítás
Dr. Richtand támogatást kapott az NIH-tól és a Veteránügyi Orvostudományi Kutatási Szolgálattól. Dr. Richtand beszámolója az Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb és Gerson Lehrman Group tanácsadója volt; Bristol Meyer Squibb és Schering-Plough Corporation előadóirodáján; Grand Rounds előadások: Sanford University of South Dakota és Scius, LLC; támogatásban részesült: Janssen Pharmaceutics Research Foundation és Astra Zeneca Pharmaceuticals (csak tanulmányi gyógyszer). Az összes többi szerző nem jelent biomedicinális pénzügyi érdekeket vagy lehetséges összeférhetetlenségeket, kivéve az alábbi támogatásokat a kutatás támogatására: Nemzeti Egészségügyi Intézetek (R01 DA014591), Kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (RN 014705) és Nemzeti Tudományos és Mérnöki Kutatási Tanács of Canada (NSERC) Discovery Grant (341710) Dr. Lique Coolennek és PGS-M ösztöndíjat az NSERC-től (360696) Kyle Pitchersnek. Köszönjük Maureen 1 Fitzgerald asszonyt a Golgi feldolgozásában nyújtott segítségért és Dr. Christine Tenknek a segítségért kiegészítő kísérlet 1.
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák
;
