MEGJEGYZÉSEK: A Delta FosB a függőség elsődleges molekulája. Egy függőségi folyamat során emelkedik vagy halmozódik fel, megerősítve az addiktív viselkedést és az agy újbóli bekötését. Felvetődik, hogy a függőség kémiai vagy viselkedési jellegű-e. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a szexuális tevékenység és a cukor fogyasztása során felhalmozódik. A kutatók azt is megállapították, hogy a szexuális tevékenység növelte a cukor fogyasztását. A Delta FosB részt vehet az egyik függőségben, megerősítve a másik függőséget. A kérdés az - hogyan befolyásolja a pornó túlzott fogyasztása a Delta FosB-t? Mivel a dopamin rúg a DeltaFosB-ben, minden az agyadon múlik.
J Neurosci. 2008 október 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne KirkXNUMNUMX, Anne KirkXNNUMX, Sergio D., Nicox, Sergio D. J. DiLeone1,2, Eric J. Nestler3 és Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,4 +
+ Szerző megjegyzések
DL Wallace jelenlegi címe: Helen Willis Idegtudományi Intézet, Kaliforniai Egyetem, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
TL Carle-Florence jelenlegi címe: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
DL Graham jelenlegi címe: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
TA Green jelenlegi címe: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
EJ Nestler jelenlegi címe: Idegtudományi Tanszék, Mount Sinai Orvostudományi Kar, New York, NY 10029.
Absztrakt
Kimutatták, hogy a deltaFosB (ΔFosB) transzkripciós faktor, amelyet a nukleáris accumbensben (NAc) indukálnak a kábítószerrel való gyógyszerek krónikus expozíciójával, közvetíti a szenzitizált válaszokat ezekre a gyógyszerekre. Azonban kevésbé ismert az ΔFosB szerepe a természetes jutalmakra adott válaszok szabályozásában. Itt bemutatjuk, hogy két erős természeti jutalom viselkedés, szacharóz ivás és szexuális viselkedés növeli a ΔFosB szintjét a NAc-ben. Ezután a vírus által közvetített génátvitelt használjuk annak tanulmányozására, hogy az ilyen ΔFosB indukció milyen hatással van ezeknek a természetes jutalmaknak a viselkedési válaszaira. Bemutatjuk, hogy az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ben növeli a szacharóz bevitelét és elősegíti a szexuális viselkedés szempontjait. Ezenkívül megmutatjuk, hogy a korábbi szexuális tapasztalattal rendelkező állatok, amelyek megnövekedett ΔFosB-szintet mutatnak, a szacharóz-fogyasztás növekedését is mutatják. Ez a munka azt sugallja, hogy az ΔFosB-t nemcsak a NAc-ben indukálják visszaélésszerű gyógyszerek, hanem természetes jutalmak is. Ezenkívül megállapításaink azt mutatják, hogy az ΔFosB-t kiváltó stimulusok krónikus expozíciója növelheti az egyéb természetes jutalmak fogyasztását.
Bevezetés
Az ΔFosB, a Fos család transzkripciós faktora, a fosB gén (Nakabeppu és Nathans, 1991). Az akut stimulusokra adott válaszként viszonylag alacsony szinten fejeződik ki, összehasonlítva a többi Fos család proteinjével, de egyedi stabilitásának köszönhetően a krónikus stimuláció után az agyban magas szintre halmozódik fel (lásd Nestler, 2008). Ez a felhalmozódás régióspecifikus módon következik be a sokféle krónikus stimulációra, ideértve a visszaélések, rohamok, antidepresszánsok, antipszichotikumok, neuronális elváltozások és többféle stressz krónikus beadását (áttekintésért lásd: Cenci, 2002; Nestler, 2008).
Az ΔFosB indukció funkcionális következményei a legjobban érthetők azoknak a visszaéléseknek a gyógyszereiben, amelyek a fehérjét a legszembetűnőbb módon az atommagban (NAc) indukálják. Ez a válasz gyakorlatilag minden típusú visszaélés elleni gyógyszer esetében jelent (lásd: McDaid és munkatársai, 2006; Muller és Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti és munkatársai, 2008). A NAc a ventrális striatum része, és fontos idegi szubsztrát a visszaélésszerű gyógyszerek jutalmazásának. Ennek megfelelően a növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy az ΔFosB indukció ebben a régióban növeli az állat érzékenységét a visszaélés gyógyszereinek jövedelmező hatásaival szemben, és fokozhatja a motivációt is ezek beszerzésére. Így az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ban az állatokat preferenciák kialakulására helyezi a kokain vagy a morfin, illetve a kokain alacsonyabb gyógyszeradagok önbeadására, és fokozza a kokain megnyomását fokozatos arányú paradigmában (Colby és munkatársai, 2003; Kelz és munkatársai, 1999; Zachariou és munkatársai, 2006).
A kábítószer-jutalom közvetítésében betöltött szerepén kívül a NAc szerepet játszik a természetes jutalmakra adott válaszok szabályozásában, és a legfrissebb munkák a természetes jutalmak és az ΔFosB közötti kapcsolatot is felvetették. Kimutatták, hogy az önkéntes kerékfutás növeli a ΔFosB szintet a NAc-ban, és az ΔFosB túlexpressziója ezen agyi régióban a futás folyamatos növekedését idézi elő, amely több hétig tart, összehasonlítva a kontroll állatokkal, akiknek két hétig fennsíkjai vannak (Werme és munkatársai, 2002). Hasonlóképpen, a magas zsírtartalmú étrend ΔFosB-t indukál a NAc-ban (Teegarden és Bale, 2007), míg az ΔFosB túlexpresszió ebben a régióban növeli az instrumentális válaszadást az élelmezési jutalomra (Olausson és munkatársai, 2006). Ezen felül a fosB a gén szerepet játszik az anyai viselkedésben (Brown és munkatársai, 1996). Kevés információ áll rendelkezésre az ΔFosB és a szexuális viselkedés kapcsolatáról, amely az egyik legerősebb természetes előny. Sőt, kevésbé egyértelmű az ΔFosB esetleges bevonása a természetes jutalom viselkedés kényszeres, akár „addiktív” modelleibe. Például számos jelentés bebizonyította, hogy függőség-szerű szempont van a szacharóz beviteli paradigmáiban (Avena és munkatársai, 2008).
Annak érdekében, hogy kiterjesszük tudásunkat az ΔFosB hatásáról a természetes jutalom viselkedésben, megvizsgáltuk az ΔFosB indukcióját a NAc-ban a szacharóz ivás és a szexuális viselkedés modelleiben. Megállapítottuk azt is, hogy az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ben hogyan változtatja meg a természetes jutalmak viselkedésbeli reakcióit, és hogy egy természetes jutalom előzetes kitettsége elősegítheti-e más természetes jutalmazási viselkedést.
Anyagok és módszerek
Az állati eljárásokat az UT Délnyugati Orvosi Központ Állatgondozási és Használási Bizottsága hagyta jóvá.
Szexuális viselkedés
Szexuálisan tapasztalt hím Sprague-Dawley patkányokat (Charles River, Houston, TX) állítottuk elő úgy, hogy lehetővé tettük számukra, hogy párosuljanak fogékony nőstényekkel az ejakulációig, hetente körülbelül 1 – 2 alkalommal 8 – 10 héten, összesen 14 ülésen. A szexuális viselkedést a leírtak szerint értékelték (Barrot és munkatársai, 2005). A kontroll hímeket ugyanabban az arénában és az ágyneműnek való kitettséggel generáltuk, ugyanannyi ideig, mint a tapasztalt hímeknél. A nőstényeket soha nem vezették be az arénába ezekkel a kontrollállatokkal. Egy külön kísérletben további kísérleti csoportot állítottak elő: a hímeket bevezettek egy hormonkezeléssel kezelt nőbe, aki még nem lépett be ösztrózisba. Ezek a férfiak megkíséreltek felszerelést és beavatkozást, azonban mivel a nőstények nem voltak fogékonyak, a szexuális viselkedést ebben a csoportban nem sikerült elérni. Az utolsó ülés után tizennyolc órát az állatokat perfundáltuk vagy dekapitáltuk, és az agyokat szövetfeldolgozásra vittük. Egy másik állatcsoportnál, körülbelül 5 nappal az 14 utánth szakaszban a szacharóz preferenciáját az alábbiakban leírtak szerint teszteltük. Lát Kiegészítő módszerek a további részleteket.
A szacharóz fogyasztása
Az első kísérletben (1a), a patkányok korlátlan hozzáférést kaptak két üveg vízhez 2 napokon keresztül, majd egy-egy üveg vizet és szacharózt adtak 2 napokra mindegyik növekvő szacharóz-koncentrációban (0.125 - 50%). Csak két üveg víz 6-napos periódusát követte, majd két nap egy üveg víz és egy üveg 0.125% szacharózt. A második kísérletben (1b – c ábra, ábra 2), a patkányok korlátlan hozzáférést kaptak egy üveg vízhez és 10% szacharózhoz 10 napokon keresztül. A kontrollállatok csak két üveg vizet kaptak. Az állatokat perfúzióval vagy gyorsan dekapitáltuk, és az agyokat összegyűjtöttük szövetfeldolgozásra.
Két palack választási teszt
Két üveg választási paradigmát hajtottak végre a korábban leírtak szerint (Barrot és munkatársai, 2002). A műtét előtt az esetleges egyéni különbségek ellenőrzése céljából az állatokat előzetesen megvizsgálták a sötét fázis első 30 percei során, kétpalackos választási eljárás esetén a víz és az 1% szacharóz között. Három héttel a vírus által közvetített génátvitel után (lásd alább) és bármilyen további viselkedésvizsgálat előtt az állatokat csak vízzel kezelt állatokon 30-min kétpalackú választási eljárásnak vetik alá a víz és az 1% szacharóz oldat között.
A szexuálisan tapasztalt és a kontrollállatoknak nem volt előzetes vizsgálati eljárásuk a szexuális viselkedés előtt. Öt nappal a szexuális (vagy kontroll) viselkedés 14. Ülése után az állatoknak két üveg választási tesztet kaptunk víz és 1% szacharóz oldat között a sötét-fény ciklusuk első 30 perce alatt. A szexuálisan tapasztalt és a kontrollállatok külön csoportjait használtuk az ΔFosB szint mérésére a szexuális viselkedés után és a szexuális viselkedésnek a szacharóz preferenciájára gyakorolt hatásainak vizsgálatához.
Western Blotting
A lyukasztással kapott NAc-boncolásokat Western-blot-elemzéssel elemeztük a korábban leírtak szerint (Perrotti és munkatársai, 2004) nyúl poliklonális anti-FosB antitest felhasználásával (lásd Perrotti és munkatársai, 2004 antitest jellemzésére) és glicerál-dehidrid-3-foszfát-dehidrogenáz (GAPDH) monoklonális ellenanyaga (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), amely kontrollfehérjeként szolgált. Az ΔFosB fehérje szintjét normalizáltuk a GAPDH értékre, és összehasonlítottuk a kísérleti és a kontroll mintákat. Lát Kiegészítő módszerek a további részleteket.
Immunohisztokémia
Az állatokat perfundáltuk és az agyszöveteket publikált immunhisztokémiai módszerekkel kezeltük (Perrotti és munkatársai, 2005). Mivel az elemzés előtt az 18 – 24 órákon az expozíció az 48 – XNUMX órákon keresztül történt, az összes FosB-szerű immunreaktivitást figyelembe vettük egy pan-FosB antitesttel (SC-XNUMX; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, Kalifornia, USA) az ΔFosB tükrözésére. (Perrotti és munkatársai, 2004, 2005). Lát Kiegészítő módszerek a további részleteket.
Vírus-közvetített génátvitel
A műtétet hím Sprague-Dawley patkányokon végeztük. Az adeno-asszociált vírus (AAV) vektorokat kétoldali módon, 1.5 µl oldalanként injektálták az NAc-be, az előzőekben leírtak szerint (Barrot és munkatársai, 2005). A helyes elhelyezést az 40 μm-es krezil-ibolya festett szakaszokon végzett kísérletek után ellenőriztük. A vektorok tartalmaztak egy kontrollt, amely csak zöld fluoreszcens fehérjét (GFP) (AAV-GFP) expresszál, vagy egy AAV, amely vad típusú ΔFosB-t és GFP-t expresszál (AAV-ΔFosB) (Zachariou és munkatársai, 2006). A NAc-n belüli transzgén expresszió időbeli lefolyása alapján az állatokat 3 – 4 viselkedésre teszteltük az AAV vektorok beinjekciózása után hetekben, amikor a transzgén expresszió maximális (Zachariou és munkatársai, 2006). Lát Kiegészítő módszerek a további részleteket.
Statisztikai analízis
A szignifikanciát kétfaktoros ismételt mérésű ANOVA-val, valamint Student-féle t-tesztekkel mértük, amelyeket korrigáltunk, ahol a többszörös összehasonlításokat figyelembe vettük. Az adatokat átlag ± SEM-ben fejezzük ki. A statisztikai szignifikancia meghatározása * p <0.05 volt.
Eredmények
A szacharóz krónikus expozíciója fokozott szacharóz-bevitelt és szenzibilizációs viselkedést vált ki
Két palackválasztási paradigmát valósítottunk meg, amelyben a szacharóz koncentrációja körülbelül minden második napon megduplázódott két üveg víz 2 napjait követően. A szacharóz-koncentráció 0.125% -on kezdődött és 50% -ra nőtt. Az állatok nem mutattak szacharóz-preferenciát mindaddig, amíg az 0.25% szacharóz nem lépett be, majd az összes magasabb koncentrációnál több szacharózt ittak, mint a vizet. Az 0.25% koncentrációtól kezdve az állatok növekvő mennyiségű szacharózt ittak, amíg a maximális szacharóz térfogat el nem érte az 5 és az 10% értéket. Az 20% vagy annál magasabb szinten kezdtek csökkenni a szacharózmennyiséget, hogy fenntartsák a teljes szacharózfogyasztás állandó szintjét (1a és beillesztés). E paradigma után az állatok 6 napot csak két üveg vízzel töltöttek, majd két napig választhatták meg az 0.125% szacharóz palackot vagy vizet. Az állatok ebben a koncentrációban több szacharózt ittak, mint vizet, és szignifikáns szacharóz preferenciát mutattak, összehasonlítva azzal, hogy az 1 napon a szacharóz koncentráció kezdeti expozíciója során megfigyelt preferencia hiánya mutatkozott.
Mivel a maximális beviteli mennyiséget 10% koncentráció mellett érték el, a naiv állatoknak választhattak egy üveg vizet és egy üveg 10% szacharózt az 10 napokban, és összehasonlítva a kontrollcsoporttal, amely csak két üveg vizet adott. Szacharóz állatok, amelyek az 10 napi magasabb szintű szacharóz bevitelre épülnek fel (1b). A kontroll állatokhoz viszonyítva a szacharóz folyamatos expozíciója után szignifikánsan több súlyt szereztek, és a tömeg különbsége az idő múlásával növekedett (1c).
A szacharóz fogyasztása növeli a NAc ΔFosB-szintjét
Ezeket az állatokat az 10% szacharóz paradigmán elemeztük a NAc ΔFosB szintjére Western blot módszerrel (2a) és immunhisztokémia (2b). Mindkét módszer kimutatta az ΔFosB fehérje indukcióját ezen agyi régióban a szacharózban a kontroll állatokhoz képest. Mivel a teljes ΔFosB fehérje szekvencia a teljes hosszúságú FosB szekvenciájában található, a FosB-szerű immunreaktivitás kimutatására használt antitestek mindkét fehérjét felismerik (Perrotti és munkatársai, 2004, 2005). Ugyanakkor a Western blot megállapította, hogy a szacharóz-ivás csak ΔFosB-t indukált szignifikánsan. Ez azt jelzi, hogy az immunhisztokémia által megfigyelt jelkülönbség ΔFosB. A 2006 - ban megfigyelt növekedés 2b megtalálható a NAc magjában és héjában, de nem a háti striatumban (nem ábrázolva).
A szexuális viselkedés növeli az ΔFosB szintet a NAc-ban
Ezt követően megvizsgáltuk a krónikus szexuális viselkedés hatásait az ΔFosB indukciójára NA-banc. A szexuálisan tapasztalt hím patkányok korlátlan hozzáférést engedélyeztek egy fogékony nőstény nőkhöz, amíg az 14-8-hez az 10-szekciók eredetévé nem váltak. Fontos szempont, hogy a kontrollállatok nem voltak házi ketrec-kontrollok, hanem inkább a vizsgálati napokon végzett hasonló kezelés, valamint a nyílt terepi arénának és az ágyneműnek való kitettség révén jöttek létre, amelyben a párosodás ugyanannyi ideig zajlott, de anélkül, hogy egy befogadó nőstényt kitett volna, szaglási és kezelési hatások. Western blot módszerrel azt tapasztaltuk, hogy a szexuális élmény szignifikánsan megnöveli az ΔFosB szintet a kontroll csoporthoz képest (2a), a teljes hosszúságú FosB kimutatható szintjét nem figyelték meg. Ezen adatokkal összhangban az immunhisztokémia megmutatta az ΔFosB-festés növekedését mind a NAc magjában, mind a héjában (2c), de nem a háti striatum (nem látható).
Annak biztosítása érdekében, hogy a szexuálisan tapasztalt állatokban megfigyelt ΔFosB-növekedés nem társadalmi kölcsönhatás vagy más nem párosodással kapcsolatos stimulus következtében jött létre, nem párosuló hímeket állítottunk elő, akik hormonnal kezelt nőstényeknek voltak kitéve, de nem engedték meg, hogy párosuljanak. Ezek a hímek nem mutattak különbséget az ΔFosB szintekben, összehasonlítva egy külön olfaction-aréna kontrollállatokkal (2a), ami azt sugallja, hogy az ΔFosB indukció a szexuális viselkedésre adott válaszként következik be, nem pedig társadalmi vagy nem párosító jelekkel.
Az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ban növeli a szacharóz bevitelt
Vírusközvetített túlexpressziós rendszer alkalmazásával, amely lehetővé teszi az ΔFosB stabil expresszióját néhány héten keresztül (Zachariou és munkatársai, 2006) (3a), megvizsgáltuk az ΔFosB magasabb szintjének, különös tekintettel az NAc-ra, hatását a szacharóz ivási viselkedésére (3b). Először biztosítottuk, hogy a műtét előtt nem volt különbség a kiindulási szacharóz viselkedésben a szacharózbevitel előtti teszttel (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / csoport, p> 0.80 ). Három héttel a műtét után, amikor a ΔFosB expresszió ~ 10 napig stabil volt, az állatok műtét utáni szacharóz tesztet kaptak. Az AAV-ΔFosB csoport lényegesen több szacharózt ivott, mint az AAV-GFP kontrollcsoport (3b). A két csoport között nem volt különbség a bevitt víz mennyiségében (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / csoport, p> 0.15), ami arra utal, hogy a ΔFosB hatása a szacharózra jellemző.
Az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ban befolyásolja a szexuális viselkedést
Ezután megvizsgáltuk, hogy az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ben szabályozza-e a naiv és tapasztalt állatok szexuális viselkedését. Bár nem találtunk különbséget a szexuális viselkedés paramétereiben az AAV-ΔFosB és a -GFP kezelt tapasztalt állatok között (Lásd: Kiegészítő táblázat S1), az ΔFosB túlexpressziója naiv állatokban szignifikánsan csökkentette a beavatkozások számát, amely az első szexuális viselkedés tapasztalatához szükségessé teszi az ejakulációt (3c). Az első szexuális élmény után tendencia volt a poszt-ejakulációs intervallum csökkenésére az ΔFosB csoportban is. (3c). Ezzel szemben nem tapasztaltak különbségeket a rögzítés, a beavatkozás vagy a magömlés késleltetésekor sem a naiv, sem a tapasztalt állatokban. (Lásd: Kiegészítő táblázat S1). Hasonlóképpen, nem figyeltek meg különbséget a behatolások arányában (behatolások száma / [behatolások száma + az állványok száma]), bár ennek oka lehet az egyes csoportokban a rögzítések számának nagy variabilitása.
A szexuális élmény növeli a szacharóz bevitelt
Mivel mind a szacharóz ivás, mind a szexuális tapasztalatok után megnövekedett ΔFosB szintet észleltünk a NAc-ban, és az ΔFosB túlzott expressziója befolyásolja a viselkedésre adott válaszokat mindkét jutalomra, érdekes volt megvizsgálni, vajon az egyik jutalom korábbi kitettsége jelentősen befolyásolja-e a másik viselkedési reakcióit. A szexuális élmény előtt a naiv állatokat véletlenszerűen osztották be a kontroll vagy a nemi körülmények között. Az állatokat azután 8 – 10 héten szexuális élményeknek vagy kontroll körülményeknek tették ki, amint azt korábban leírtuk. Öt nappal az utolsó szexuális munkamenet után az állatokat 30-min két palack választási paradigmának vetették alá egy üveg víz és egy szacharóz között. Megállapítottuk, hogy a szexuálisan tapasztalt állatok szignifikánsan több szacharózt fogyasztottak, mint a kontrolls (3b). Nem tapasztaltunk különbséget a szexuálisan tapasztalt és a kontroll állatok között a vízbevitel során (kontroll: 1.21 ± 0.142 ml; szex tapasztalt: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), ami arra utal, hogy a hatás a szacharózra jellemző.
Megbeszélés
Ez a tanulmány áthidalja az irodalom korábbi hiányosságát az ΔFosB szerepének tisztázásában a nemekkel és a szacharózzal kapcsolatos természetes jutalom viselkedésben. Először azt vizsgáltuk meg, hogy az ΔFosB felhalmozódik-e a NAc-ban, a kritikus agyi jutalom régióban, a természetes jutalmak krónikus kitettsége után. Ennek a munkának a fontos jellemzője az volt, hogy az állatok választási lehetőséget kapjanak viselkedésükben, analóg módon a drogos önbevallás paradigmáival. Ennek célja annak biztosítása volt, hogy az ΔFosB szintre gyakorolt bármilyen hatás a jutalom önkéntes felhasználásával függjen össze. A szacharóz modell (ábra 1) bemutatja a függőség-szerű viselkedés aspektusait más szacharóz-beviteli modellekhez viszonyítva: választás a jutalom és a kontroll között, egy fordított U-alakú dózis-válaszgörbe, szenzibilizált válasz az abszorpció után és a túlzott bevitel. Tmodellje megnövekedett súlygyarapodást idéz elő, amely más modellekben, mint például a napi szakaszos cukormodell, nem figyelhető meg (Avena és munkatársai, 2008).
Adataink első ízben bizonyítják, hogy a természetes haszon két kulcsfontosságú típusa, a szacharóz és a nem, mindkettő növeli az ΔFosB szintet a NAc-ban. Ezeket a növekedéseket Western blottal és immunhisztokémiai módszerekkel figyelték meg; mindkét módszer alkalmazásával biztosítja, hogy a megfigyelt fehérjetermék valóban ΔFosB, és nem teljes hosszúságú FosB, amely a fosB gén. Az ΔFosB szacharóz és nem általi szelektív indukciója hasonló az ΔFosB szelektív indukciójához a NAc-ban, gyakorlatilag minden típusú visszaélésszerű gyógyszer krónikus beadása után (lásd: Bevezetés). Figyelemre méltó azonban az a megfigyelés, hogy a NAc-ban az itt megfigyelt ΔFosB-indukció mértéke a természetes előnyökre reagálva kisebb, mint a gyógyszer-előnyök esetében: a szacharóz ivás és a szexuális viselkedés 40 – 60% -os növekedést eredményezett az ΔFosB szintekben ellentétben a sokféle visszaélés elleni gyógyszerrel tapasztalt többszörös indukcióval (Perrotti és munkatársai, 2008).
A tanulmány második célja az ΔFosB indukció funkcionális következményeinek vizsgálata a NAc-ban a természetes jutalomhoz kapcsolódó viselkedésekre. Az ΔFosB gyógyszer-haszonra gyakorolt hatására végzett korábbi munkánk nagy részében indukálható bitransgén egereket használtunk, ahol az ΔFosB expresszió a NAc és a háti striatum felé irányult. Ezek az ΔFosB túlzottan expresszáló egerek fokozott viselkedési reakciókat mutatnak a kokainra és az opiátokra, valamint fokozott kerék futást és instrumentális válaszadást táplálékra (lásd: Bevezetés). Ebben a tanulmányban egy nemrégiben kifejlesztett vírusközvetített génátviteli rendszert használtunk a hím patkányok célzott agyi régióinak ΔFosB stabilan túlexpressziójára (Zachariou és munkatársai, 2006). Megállapítottuk, hogy az ΔFosB túlzott expressziója növeli a szacharóz bevitelt a kontroll állatokhoz képest, a vízcsoport bevétele között nincs különbség a két csoport között.
Azt is megvizsgáltuk, hogy az ΔFosB hogyan befolyásolja a szexuális viselkedést. Kimutattuk, hogy az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ban csökkenti a szexuálisan naiv állatok ejakulációjához szükséges behatolások számát. Ez nem felel meg a naiv szexuális viselkedés egyéb különbségeinek, ideértve a szerelés megváltoztatását, a beavatkozást vagy az ejakulációs késleltetést. Ezenkívül az ΔFosB túlexpresszió nem befolyásolta a szexuálisan tapasztalt állatok szexuális viselkedésének egyik aspektusát. A NAc-ban végzett manipuláció azon képessége, hogy befolyásolja a szexuális viselkedést, nem meglepő, mivel egyre több bizonyíték van arra, hogy ez az agyi jutalom régió szabályozza a szexuális viselkedéstr (Balfour és munkatársai, 2004; Hull és Dominguez, 2007). Az ΔFosB által kiváltott behatolások számának tükröződnie kell a szexuális viselkedés fokozódásában, mivel az olyan naiv állatok, amelyeknél a NAc túlzottan expresszálta ΔFosB-t, jobban viselkednek, mint a tapasztalt állatok. Például az ismételt szexuális tapasztalatok vizsgálatánál az állatoknak kevesebb beavatkozást igényelnek, hogy elérjék a magömlést (Lumley és Hull, 1999). Ezen túlmenően a post-ejaculatory intervallum (PEI) csökkenésének tendenciája az ΔFosB túlzott expresszióval szintén tükrözi a szexuálisan motivált, tapasztalt férfiakban megfigyelt viselkedést (Kippin és van der Kooy, 2003). TÖsszességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy ΔFosB a naiv állatok túlexpressziója megkönnyítheti a szexuális viselkedést azáltal, hogy a naiv állatok tapasztaltabb vagy szexuálisan motivált állatokra hasonlítanak. Másrészt nem figyeltük meg az ΔFosB túlzott expressziójának szignifikáns hatását a tapasztalt szexuális viselkedésre. A szexuális magatartás bonyolultabb viselkedési tanulmányai (pl. Kondicionált helypreferencia) jobban megkülönböztethetik az ΔFosB lehetséges hatásait.
Végül azt vizsgáltuk, hogy az egyik természetes jutalom korábbi kitettsége hogyan befolyásolja a másik viselkedésbeli reakcióit. Kifejezetten, meghatároztuk a korábbi szexuális tapasztalatok hatását a szacharóz bevitelre. Bár mind a kontroll, mind a szexuálisan tapasztalt állatok erősen kedvelték a szacharózt, a szexuálisan tapasztalt állatok sokkal több szacharózt fogyasztottak, a vízfogyasztás változása nélkül. Ez egy érdekes megállapítás azt sugallja, hogy az egyik jutalom előtti kitettsége növelheti egy másik jutalmazási stimulus jutalomértékét, amire számíthatunk, ha a jutalomérzékenység részben megosztott molekuláris alapja (pl. ΔFosB) lenne.. Ehhez a tanulmányhoz hasonlóan a korábban szexuális viselkedésnek kitett női hörcsögök fokozottan érzékenyek voltak a kokain viselkedésbeli hatásaira (Bradley és Meisel, 2001). Ezek az eredmények alátámasztják az agy jutalmazási körének plaszticitás fogalmát, abban az értelemben, hogy a jelen jutalom érzékelt értéke a múltbeli jutalom kitettségekre épül.
Összefoglalva: az itt bemutatott munka bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a visszaélés elleni gyógyszerek mellett a természetes jutalmak ΔFosB szintet indukálnak a NAc-ban. Hasonlóképpen, az ΔFosB túlzott expressziója ezen agyi régióban szabályozza az állat viselkedésbeli reakcióit a természetes előnyökre, amint azt korábban megfigyelték a gyógyszer-juttatásokkal kapcsolatban. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az ΔFosB általánosabb szerepet játszik a jutalmazási mechanizmusok szabályozásában, és segíthet a sokféle gyógyszer és a természetes előnyök között megfigyelt kereszt-szenzibilizáció közvetítésében. Eredményeink arra is felhívják a figyelmet, hogy a NAc-ban az ΔFosB indukció nemcsak a drogfüggőség kulcsfontosságú aspektusait közvetítheti, hanem az úgynevezett természetes függőségek aspektusait is, amelyek magában foglalja a természetes haszon kényszeres fogyasztását.
Kiegészítő anyag
Kiegészítő anyag
S1 táblázat
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát a Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet és a Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézete, valamint a szkizofrénia és a depresszió kutatásának nemzeti szövetsége támogatta.
Referenciák
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bizonyíték a cukorbetegségről: az időszakos, túlzott cukorbevitel viselkedési és neurokémiai hatásai. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. A szexuális viselkedés és a nemekkel kapcsolatos környezeti jelek aktiválják a mesolimbikus rendszert hím patkányokban. Neuropsychop. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. A CREB aktivitása a felhalmozódott atommag héjában szabályozza az érzelmi ingerekre adott viselkedési válaszok megadását. Proc Natl Acad Sci USA A. 2002;99: 11435-11440. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. A szorongás szabályozása és a szexuális viselkedés iniciálása a CREB által a nucleus activumban. Proc Natl Acad Sci USA A. 2005;102: 8357-8362. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. A c-Fos szexuális viselkedésének indukciója a nukleáris accumbensben és az amfetamin által stimulált mozgásszervi aktivitás a szíriai női hörcsögök korábbi szexuális tapasztalataival érzékeny. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Az azonnali egerek táplálkozási hibája, amelyekben nincs az azonnali korai fosB gén. Sejt. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Az L-DOPA által kiváltott dyskinesia patogenezisében szerepet játszó transzkripciós faktorok Parkinson-kór patkánymodelljében. Aminosavak. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. A DeltaFosB striatális sejttípus-specifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Szexuális viselkedés férfi rágcsálókban. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Duman RS Nestler EJ. A deltaFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Nature. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. A tegmental pedunculopontine mag exitotoxikus elváltozásai károsítják a naiv hím patkányokban a kopulációt, és blokkolják a tapasztalt hím patkányok kopuláció jótékony hatásait. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. A D1 antagonista és a szexuális tapasztalatok hatása a kopuláció által indukált Fos-szerű immunreaktivitásra a mediális preoptikus magban. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. A metamfetamin által indukált szenzibilizáció az emlősök agyának limbikus körében különféleképpen megváltoztatja a pCREB-t és a DeltaFosB-t. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. A D1 dopamin receptorok az intermittáló morfin beadását követően patkány striatumban modulálják a deltaFosB indukciót. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. A FosB természetben előforduló csonkolt formája, amely gátolja a Fos / Jun transzkripciós aktivitást. Sejt. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. A függőség transzkripciós mechanizmusai: ΔFosB szerepe. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 a sajtóban.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. A DeltaFosB az atommagban az élelmiszer-megerősített hangszeres viselkedést és motivációt szabályozza. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB felhalmozódik a GABAerg sejtpopulációban a ventrális tegmentális terület hátsó farjában pszichostimuláns kezelés után. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. A deltaFosB indukálása a jutalmú agyi struktúrákban a krónikus stressz után. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. A DeltaFosB indukciójának megkülönböztető mintái az agyban a visszaélésszerű gyógyszerek által. Szinapszis. 2008;62: 358-369. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. A stressznek az étkezési preferenciákra és a bevitelre gyakorolt hatása a hozzáféréstől és a stresszérzékenységtől függ. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. A DeltaFosB szabályozza a kerék futását. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. A DeltaFosB lényeges szerepe a morfin hatású magban. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
