A rendkívül ízletes ételek jótékony hatásai a női patkányok korai életének stresszélménye által okozott viselkedési és idegi károsodásokra (2015)

Int. J. Biol. Sci. 2015; 11 (10): 1150 – 1159.

Megjelent online 2015 Aug 1. doi:  10.7150 / ijbs.12044

PMCID: PMC4551751

Ugrás:

Absztrakt

Ez a tanulmány megvizsgálta a nagyon ízletes ételek hatását a serdülőkorban a női patkányok korai életkori stressz tapasztalatából adódó pszicho-érzelmi és idegi zavarokra. A Sprague-Dawley nőstény kölykök az első két héttel (MS) az 3 h órától naponta elválasztásra kerültek az XNUMX héttől, vagy zavartalanul (NH). A tagállamok feleinek fele ingyenesen jutott hozzá a csokoládé cookie-khoz ad libitum 28 posztnatális naptól. A kölyköket fiatal felnőttkorban viselkedési teszteknek vetették alá. Elemeztük az agyrégiók akut stresszre, AFosB-re és agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) szintjére adott plazma kortikoszteron választ. A teljes kalóriabevitel és a testtömeg-növekedés a kísérleti időszakban nem különbözött a kísérleti csoportok között. A cookie-k hozzáférése a serdülőkor és a fiatalok körében javította a szorongás / depresszió jellegű viselkedést a tagállamok tapasztalatai alapján. Az AFosB expressziója csökkent, de a BDNF nőtt az MS nőstények sejtmagjaiban, és az AFosB expresszió normalizálódott, és a BDNF tovább nőtt a cookie hozzáférés után. Az akut stresszre adott kortikoszteron-reakciót az MS tapasztalatai megdöntötték, és a cookie-hozzáférés nem javította azt. Az eredmények azt sugallják, hogy a serdülőkorban a cookie-k hozzáférése javítja az MS nőstények pszicho-érzelmi zavarát, és az AFosB és / vagy a BDNF expresszió a magban található akumberekben szerepet játszhat a mögöttes neurális mechanizmusokban.

Kulcsszavak: Korai élet stressz, nagyon ízletes étel, Nucleus accumbens, Nő

Bevezetés

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra nézve, hogy az azonos étrend-manipulációk eltérően reagálhatnak a nemek között. Molekuláris szinten kimutatták, hogy a hippokampális transzkriptom szexuálisan dimorfikus válaszai vannak a hím és nőstény patkányok között, akik ugyanannak az étrendnek vannak kitéve 1. A metabolikus / neuroendokrin szintnél a nőstény patkányok különböző hipotalamuszos neuropeptid válaszokat mutatnak a tartósan magas zsírtartalmú étrendre. 2 és a férfiaknál nagyobb kapacitás, hogy kompenzálja a magas lipid beáramlást 3. A rövidtávú, magas zsírtartalmú felnőtt nők csökkentett glükokortikoid receptor mRNS-szintet mutatnak a hippocampusban, és hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyük eltérően reagál a férfiaktól a következő stresszig. 4, 5. A viselkedési szinten a felnőtt patkányok zsírsav-étrendre történő rövid távú expozíciója csökkenti a szorongást és növeli a férfiak feltárását, míg a nőknél ellentétes hatása van 6. A pubertás kulcsfontosságú fejlődési időszak, amelyet a fokozott endokrin plaszticitás és a stresszérzékenység változása jellemez 7. A vizsgálatok arra utaltak, hogy a nagy zsírtartalmú étrend-elválasztás módosíthatja a bazális HPA-tengely aktivitását és az akut stresszre adott endokrin válaszokat, mind a stressz, mind az anyagcsere-mediátorok szexuálisan dimorfikus módon történő befolyásolásával 8, 9. Korábban megállapítottuk, hogy a serdülőkorban a hosszan tartó, nagyon ízletes ételek fogyasztása növeli a szorongás- és depressziószerű viselkedést a hím patkányokban, de nem női patkányokban.s 10. A magas zsírtartalmú (32% -os zsírtartalmú) kávézó étrend-fogyasztása javította a viselkedésbeli hátrányokat mind a hím és nőstény patkányok esetében, akiknek hasonló anyai szeparációs (MS) protokollt alkalmaztak ebben a vizsgálatban, nagyobb kedvező hatással a férfiakra 11. A női MS patkányokon megfigyelt viselkedési és neuroendokrin hatások 12 különbözött a hím MS patkányoktól 13, 14.

Korábbi tanulmányunkban a rendkívül ízletes ételek, a mérsékelt zsírtartalmú étrend (~ 21% zsír) 6, 15A serdülőkor és a fiatalok körében a férfiak MS patkányai javítottak néhány szorongással kapcsolatos tünetet és a HPA tengely diszfunkcióját 14. A tanulmányok arra utaltak, hogy a stressz-tengely funkció modulációját a pozitív érzelmi viselkedés befolyásolja a nagyon ízletes diéta. Ez az; a stresszérzékenység csökkentése érdekében nagy zsírtartalmú étrendnek való kitettséget javasolták 16; A nagyon ízletes ételeket kínáló egyéneknek kellemesebb érzelmek voltak, mint az elégedettség, az élvezet és a vágy 17 és az ízletes ételek fogyasztása csökkentette a pszichológiai és immunológiai stressz utáni szimpatikus válaszokat 18, stresszhormonszintek a korlátozás után 19 és a szorongásszerű viselkedés a patkányokon végzett emelt plusz labirintus teszt során 20. Ebben a tanulmányban azonban a serdülőkorban és a fiataloknál a mérsékelt zsírtartalmú étrend (~ 21% zsír) nem javította a HPA-tengelyek diszfunkcióját, bár nemcsak a szorongás, hanem a depresszióhoz hasonló viselkedés is javult.

Annak érdekében, hogy megvizsgálhassuk a nagyon ízletes étrend-hozzáférés pszicho-érzelmi hatásának hátterében álló neurális mechanizmusokat, az agyi eredetű neurotróf faktort (BDNF) és az AFosB szinteket vizsgáltuk a nucleus accumbensben (NAc). A NAc, egy bazális elülső struktúra, amely mesolimbikus dopaminerg útvonalat képez, szerepet játszik a jutalomban, a motivációban és a megerősítésben. 21. Az anhedonia, a súlyos depressziós rendellenesség egyik központi tünete, kialakulásának tulajdonítható a jutalomút diszfunkciójának, amelyben a NAc döntő szerepet játszik. 22, 23. Az NAc neuronok aktiválódnak, reagálva a viselkedési stressz paradigmára 24, 25és szorongásos rendellenességekben szenvednek 26, 27. A mesolimbikus dopaminerg aktivitást és a NAc neuronok stressz által kiváltott aktiválását hím MS patkányainkban tompítottuk, amelyek szorongást és depressziószerű viselkedést mutattak 13, 28. A BDNF-nek azt javasolta, hogy részt vegyen a hedonikus táplálásban a mesolimbikus dopamin rendszer modulálásával 29, 30és az ízletes étrendnek való kitettség növelte a BDNF és ΔFosB szinteket és a dopamin receptor D1 kötődését a NAc-ben 16, 31, 32.

Anyagok és módszerek

Állatok

A Sprague-Dawley patkányokat megvásároltuk (Samtako Bio, Osan, Korea), és egy specifikus-patogénmentes gátterületen gondoltuk, állandó hőmérséklet-szabályozással (22 ± 1 ℃), páratartalommal (55%) és 12 / 12 hr fény / sötét ciklus (világít 07: 00 AM). Szabványos laboratóriumi ételek (Purina Rodent Chow, Purina Co., Seoul, Korea) és membránszűrt tisztított víz álltak rendelkezésre ad libitum. Az állatokat az Koreai Orvostudományi Akadémia által szerkesztett állatkísérletekre vonatkozó 2000 iránymutatásnak megfelelően kezelik, amely összhangban van a laboratóriumi állatok gondozására és használatára vonatkozó NIH iránymutatásokkal, felülvizsgált 1996. Valamennyi állatkísérletet a Szöuli Nemzeti Egyetem Laboratóriumi Állatápolási és Használati Bizottsága hagyott jóvá.

Kísérleti protokoll

Az állatállomány laboratóriumában tenyésztésre szánt nőstény nőstényeket és bizonyított tenyésztő férfiakat használtak, és a kölyköket szabályozott módon tenyésztették a nem kívánt környezeti stimuláció minimalizálása és szabványosítása érdekében. méhen belüli élet. Tizenkét órával a kézbesítés megerősítése után [postnatalis nap (PND) 1], a kölyköket a korábban leírtak szerint manipuláltuk 13, 14, 33 - 35. Minden almot vagy az anyai elválasztási (MS), vagy a nem kezelt (NH) csoportba soroltunk. Az MS kölykeit eltávolították gátjáról és otthoni ketrecükből, és szorosan egymás mellé helyezték egy új, faforgácsot tartalmazó ketrecben (Aspen shaving, Animal JS Bedding, Cheongyang, Korea) 9:00 és 12:00 óra között, majd visszatértek az otthonukba. ketrec és gát. Nem ajánlottak további kezelést a kölykök melegen tartására az elválasztási időszak alatt. Az MS-t naponta végeztük PND 1-től 14-ig, majd a kölyköket gátjuk zavartalanul hagytuk a 22-es PND-től való elválasztásig. Az NH-csoport elválasztásig zavartalan maradt, kivéve a heti két alkalommal végzett rutinszerű ketrec-tisztítást. Az elválasztás napján 2 NH és 4 MS nőstény kölyköt választottak véletlenszerűen az egyes NH vagy MS almokból, és mindegyik ketrecbe 2 NH vagy 2 MS kölyköt helyeztek el. Két, együtt elhelyezett nőstény MS kölyök ingyenes hozzáférést kapott nagyon ízletes ételekhez (HPF) (Oreo süti, Kraft Foods Global, Inc., Kelet-Hannover, NJ, USA), valamint ad libitum A PND 28 (MS + HPF csoport) chow-t és a többi 2 női MS-kölyköt minden alomban (MS-csoport) és az NH-kölykökben (NH-csoport) csak standard chow-t kaptak. A standard chow és Oreo cookie tápanyagösszetételének képleteit a 2. táblázat mutatja Table1.1. A napi táplálékfelvételt és a súlygyarapodást a PND 29-ből vettük fel. Az 24 h értékeléséhez az élelmiszer-bevitel, a becsült mennyiségű chow és a cookie-k biztosítottak, és a következő napon a chow és a cookie-k maradék mennyiségét mérlegelték és levonták az előző napon megadott értékből. Különös figyelmet fordítottak a kiömlésre. A kalóriatartalmat a chow és a cookie-k tápanyag-összetételének képletei alapján számítottuk ki. Az egyes ketrecekben a kölykök által elfogyasztott élelmiszerek teljes mennyiségét megosztották az egyes ketrecek kölykeinek számával, és az egyes számított értékeket n = 1 értéknek tekintettük. A víz szabadon hozzáférhető volt minden kísérleti csoport számára, és az étkezési körülményeket az egész kísérleti időszak alatt folytattuk. A kísérleti protokoll vázlatos rajza az 1. ábrán látható Figure11.

ábra 1 

Kísérleti protokoll.
Táblázat 1 

Tápanyagtartalom (%) standard chow és Oreo cookie-ban

Ambuláns tevékenység

NH, MS és MS + HPF nőstények (n = 8 az 4 különböző almokból minden csoportban; az 24 különböző kölykökből származó összes 8 kölyköt különféle almokból) a PND 54 ambuláns vizsgálatnak vetettük alá. Mindegyik vizsgálatban a patkányt az aktivitási kamra közepére helyezzük (43.2 cm hosszú, 42.2 cm széles és 30.5 cm magasságban, MED Associates, VT, USA), egy átlátszó akril kamrát, amely két vízszintes síkkal van ellátva. 16 infravörös fotocella-detektor párok helyezkednek el x, y dimenzió, egymástól 2.5 cm távolságra, és ambuláns aktivitását a számítógépes rendszer 30 min. A vizsgálati helyiség könnyű állapota ugyanolyan intenzitású volt, mint a nappali helyiségben, napfényes körülmények között. Az ambuláns aktivitást úgy mértük, mint a vízszintes érzékelő sugárzási megszakításainak összesített számát minden egyes egymást követő 5 perc munkamenet során. Az egyes patkányok ambulációs tesztje során szintén meghatároztuk a kiürülési aktivitást, a székletboli tömegét. Továbbá elemeztük a ápolás aktivitását; vagyis a korbácsolás és a fej ápolását rostrális ápolásnak, a test, a lábak és a farok / nemi szervek ápolásának tekintették, mint caudal ápolás 36. A hatáskamrát minden egyes használat után 70% etanollal tisztítottuk, hogy megszüntessük az előzőleg vizsgált patkányok szaglási jeleit.

Emelt plusz labirintus

Két nappal az ambuláns aktivitásvizsgálat után (PND 56) a patkányokat megnövekedett plusz labirintusban, egy plusz alakú akril labirintusban végeztük el, két ellentétes nyitott karral (50 cm hosszú és 10 cm széles), és két ellentétes zárt karok (50 cm hosszú, 10 cm szélességű és 31 cm magasságban), amely egy központi platformból (10 cm x 10 cm) nyúlik ki. Az egész készüléket 50 cm-rel emeltük a padló felett. A vizsgálati eljárást az előzőekben leírtak szerint követtük 37. Mindegyik patkányt a labirintus közepére helyeztük az egyik nyitott karral szemben, majd megengedett, hogy felfedezzék a labirintus nyílt vagy zárt karjait az 5 min. A különböző karokon töltött időt rögzítették. Négy mancsnak kellett lennie a bejárati vonalon belül mindegyik karhoz, ami jelezte az adott karban eltöltött idő kezdetét, majd a végidő rögzítésre került, amikor mind a négy mancs ismét a soron kívül volt. A labirintust minden teszt után megtisztítottuk 70% etanollal, hogy megakadályozzuk a korábban vizsgált patkány hatásait.

Kényszerített úszás teszt

Három nappal a megnövelt plusz labirintus teszt (PND 59) után a patkányokat kényszerített úszás vizsgálatnak vetettük alá a korábban leírt módszer szerint. 38. Minden patkányt vízzel töltött, 54 cm mélységben (24-40 ​​℃) 23 percig vízzel töltött üveghengerben (25 cm magas és 5 cm átmérőjű) úszhattak, és a tesztszakaszokat egy videokamera rögzítette. a henger oldala. A patkány vízben való mozdulatlanságának időtartama stoppert használó videokazettákból lett meghatározva. A mozdulatlanságot olyan állapotként definiálták, amelyben a patkányokról úgy ítélték meg, hogy csak azokat a mozgásokat hajtják végre, amelyek szükségesek ahhoz, hogy fejüket a víz felszínén tartsák.

A patkányokat minden teszt előtt legalább 2 h-ra helyeztük a vizsgálati helyiségbe a nemkívánatos stresszhatások minimalizálása érdekében, és a viselkedési értékeket 9: 00 AM és 12: 00 PM között végeztük, hogy elkerüljük a cirkadián variációk hatásait. A patkányok kezelésének megfigyelő vakával viselkedési pontozást végeztünk.

A plazma kortikoszteron vizsgálata

Egy héttel a viselkedési foglalkozások vége után a patkányokat 2 órán át egy biztonsági dobozba helyezték, amelyben a patkányok meg tudták mozgatni a négy végtagjukat, de nem változtatták meg a test tájolását. A farok vért 0, 30, 60 és 120 perces időpontokban gyűjtöttük a visszatartás alatt, és 2,000 fordulat / perc sebességgel 20 percig centrifugáltuk. A plazmamintákat folyékony nitrogénben lefagyasztottuk, és -80 ° C-on tároltuk, amíg a vizsgálathoz fel nem használtuk. A kortikoszteron plazmaszintjét radioimmun vizsgálattal határoztuk meg 125I-jelölt Coat-A-Count készlet (Siemens, CA, USA). A vizsgálat érzékenysége 5.7ng / ml volt. A vizsgálaton belüli variációs koefficiens 4-12.2% volt.

Western blot analízis

A viselkedési tesztekben naiv patkányokat (n = 6 minden csoport 3 különböző almából; összesen 18 kölyök 6 különböző alomból) feláldoztunk a PND 62-n az agyi régiók ΔFosB és BDNF szintjének Western blot elemzéséhez. A retoperitonealis zsírpárnákat az áldozatkészítéskor összegyűjtöttük, és az agyakat a lefejezés után azonnal eltávolítottuk. A nucleus accumbens (NAc) és a hippocampus szövetmintáit gyorsan jégen boncoltuk, folyékony nitrogénben lefagyasztottuk, és felhasználásukig -80 ° C-on tároltuk. Az NAc szöveti boncolást finom pengével végeztük, a korábbi vizsgálatainkban alkalmazott módszer szerint 28, 39; azonban a közeli ventro-mediális striatum lehetséges kizárása nem lehetséges. A szöveteket egyetlen detergens lízis pufferben homogenizáltuk (50 mM Tris, pH 8.0; 150 mM NaCl; 1% Triton X-100; proteáz és foszfatáz inhibitor koktél 0.5%), majd 13,000 g-n 20 percen át centrifugáltuk 4-onoC. Az új csövekbe átvitt felülúszók fehérjetartalmát fehérjeteszt-készlettel (Biorad DC, Biorad, Inc., Hercules, CA) mértük, 80 μg / 20 μl koncentrációban aliquotizáltuk lízispufferben, és - 80 ° C-on tároltuk. ° C, egyébként ugyanazon a napon használják. A mintákat töltőpufferrel (100 mM Tris, pH 6.8; 200 mM ditiotreitol; 4% SDS; 20% glicerin; 0.2% bróm-fenol kék) kevertük 1: 1 hígítás mellett, 5 percig főztük, gyorsan jégen lehűtöttük, majd elektroforáz 12% SDS-poliakrilamid-trisz-glicin géleken. A nitrocellulóz membránokra (Hybond-C, Amersham, Bucks, Egyesült Királyság) átvitt fehérjéket 5% zsírmentes száraz tejjel kezeltük 1x Tris-pufferolt sóoldat-Tween-ben (10 mM C4H11NEM3; 0.145 M NaCl; 0.2% SDS; 0.1% Tween 20) egy éjszakán át 4-en0C. A membránokat poliklonális nyúl anti-∆FosB (1: 1000 hígítás; Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) vagy anti-BDNF (1: 500 hígítás; Millipore, Temecula, CA, USA) reakcióval reagáltattuk. a kötött antitesteket kemilumineszcenciával detektáltuk a gyártó utasításai szerint (Lumi-light western blot szubsztrát; Roche, Indianapolis, IN, USA), és digitális képelemző rendszerrel (LAS-1000, Fuji film, Tokió, Japán) számszerűsítettük. Az egyes minták digitalizált értékeit normalizáltuk a terhelő kontroll β-aktinra, majd az összes értéket relatív értékekké alakítottuk át az NH csoport átlagolt értékére.

Statisztikai analízis

Az adatokat egy- vagy kétirányú [kortikoszteronadatok; a kezelés (kezelési vagy élelmiszerállapot, 2 szintek) X idő (4 szintek)] varianciaanalízis (ANOVA) és a csoportok közötti előre tervezett összehasonlításokat a post hoc Fisher PLSD tesztje, ha szükséges, StatView szoftverrel (Abacus, Berkeley, CA, USA). A testtömeg és a táplálékfelvétel adatait tovább elemeztük ismételt ANOVA-mérésekkel, majd Bonferroni-korrekcióval P értékbeállítás. A szignifikancia szintje a következő volt: P <0.05, és az összes értéket átlagként ± SEM adtuk meg

Eredmények

Élelmiszerbevitel és testtömeg-növekedés

Az MS nőstények könnyebbnek tűntek, mint az NH-nál nagyobb korú nők, míg a PND 39 és a súlykülönbség nem volt megfigyelhető ezután (ábra). (Figure2A) .2A). Statisztikai szempontból jelentős különbségek (P<0.05) NH és MS nőstények között a PND 32–39 során figyeltek meg, a PND 36 és 37 kivételével. A jó ételhez való hozzáférés csökkentette a súlykülönbséget az MS tapasztalatai alapján, és az NH és az MS + HPF közötti statisztikai szignifikancia eltűnt a PND 36 után. Az ANOVA intézkedései azt mutatták, hogy a testtömeg-növekedés az MS és az MS + HPF között idővel eltér.F(1,780) = 2.146; P= 0.0008], de nem NH és MS között. Az MS nőstények napi chow-bevitele nem különbözött az NH-korúaktól függő nőktől (Figure2B) .2B). A cookie-khoz való hozzáférés elnyomta az MS nőstények napi chow-bevitelét, de a napi kalóriabevitelt inkább a statisztikai jelentőségű cookie-hozzáférés növelte. A kalóriabevitel elemzése ismételt mérésekkel Az ANOVA nem mutatta ki az anyák szétválasztásának és az étkezési feltételeknek a hatását. A teljes kalóriabevitel az egész kísérleti időszakban (PND 28-62) nem különbözött a kísérleti csoportok között (XNUMX. Ábra) (Figure2C) .2C). Az MS + HPF által fogyasztott összes kalória 40% -a A HPF nőstények a sütikből származnak (3259.921 ± 211.657 kcal a chow-ból, 2184.641 ± 186.077 kcal a cookie-kból). A PND 62-en lévő MS nőstények retrofitonealis zsírpárnája nem különbözött az NH-korúaktól, és statisztikailag szignifikánsan nagyobb mennyiségű cookie-hozzáféréssel bővült (P= 0.0833, MS vs. MS + HPF) (Figure22D).

ábra 2ábra 2ábra 2 

Testtömeggyarapodás (A), naponta bevitt chow és kalória (B), teljes kalóriabevitel (C) és a retroperitonealis zsírpárna (D) súlya. NH; nem kezelt táplálék csak chow-val, MS; anyai szétválasztás csak chow-val, MS + HPF; anyai szétválasztás táplálkozással ...

Viselkedési értékelések

Az NH, MS és MS + HPF nőstények ambuláns aktivitását számítógépes aktivitáskamrában mértük a PND 54-en. Az MS nőstények ambuláns száma az első (0 - 15 perc) és a későbbi (15 - 30 perc) ülésen szignifikánsan csökkent NH nőstényekkel; jelentős csökkenés (P<0.05) az NH-hez viszonyítva csak a későbbi munkamenet során figyeltek meg MS + HPF csoportban (XNUMX. ábra) (Figure3A) .3A). Az első 15 min. Ülés során megtett teljes távolság jelentősen csökkent az MS-ben (P<0.05), de nem MS + HPF-ben, összehasonlítva az NH-vel (XNUMX. ábra) (Figure3B) .3B). Az ápolási viselkedést és a székletürítési aktivitást az ambuláns aktivitás teszt során értékeltük (ábra. \ T (Figure3C3C és D). Az MS tapasztalatai jelentősen megnövelték a rostral groomingot (P<0.05, NH vs. MS), míg a cookie hozzáférés csökkentette (P<0.05, MS vs. MS + HPF) (XNUMX. ábra) (Figure3C) .3C). Az MS nőstényeknek az NH-hoz viszonyított növekedése statisztikailag szignifikáns, és a cookie-hozzáférés jelentősen csökkentette azt (P<0.05, MS vs. MS + HPF) (XNUMX. ábra) (Figure33D).

ábra 3 

A PND 54-en végzett ambuláns aktivitás teszt. Az ambuláns számok minden 5 min. Az ambuláns aktivitás teszt 30 min. Összes ambuláns szám (A) és utazott ...

Annak érdekében, hogy a szorongásszerű viselkedést tovább vizsgáljuk, a patkányokat az ambuláns aktivitás teszt (PND 2) után megemelt plusz labirintus tesztnek vetettük alá. A nyílt karokon töltött idő jelentősen csökkent az MS nőknél (P <0.05), de nem MS + HPF-ben, összehasonlítva az NH-vel (XNUMX. Ábra) (Figure4A) .4A). A nyílt karok százalékos aránya nem különbözött a kísérleti csoportok között (Figure4B) .4B). A depresszió-szerű viselkedés felméréséhez patkányokat kényszerített úszásvizsgálatnak vetettük alá 3 nappal a megnövelt plusz labirintus teszt után (PND 59). Az erőteljes úszás vizsgálati ülés 5 percében a mozgékonyság időtartama jelentősen nőtt az MS nőknél (P <0.05) az NH-vel összehasonlítva, és az MS + HPF nőstények immobilitási pontszáma nem különbözött az NH-től (ábra (Figure44C).

ábra 4 

A nyitott karoknál eltöltött idő és belépés a megemelt plusz labirintus teszt (A, B) és a mozgás közbeni kényszer úszás teszt során (C). A patkányokat PND 56-en és a PND 59-en végzett kényszerített úszás tesztelésnek vetettük alá. NH; nem kezelt, csak etetéssel ellátott ...

A plazma kortikoszteron szintje

Egy héttel az úszásvizsgálat után a patkányok visszafogási stresszt kaptak, és a farokvéreket 0, 30, 60 és 120 min időpontokban gyűjtöttük össze a 2 h periódus alatt, és a plazma kortikoszteron vizsgálatához használtuk. (Figure5) .5). A bazális kortikoszteron szintek (0 időpont) nem különböztek a csoportok között; azonban a stressz által kiváltott kortikoszteronszint emelkedés alacsonyabb volt az MS nőknél, mint az NH-ban 30 és 60 min.P<0.05, NH vs MS minden időpontban). Az MS + HPF plazma kortikoszteron szintje nem különbözött az NH-tól a stressz kezdete után 30 perccel, de alacsonyabb volt, mint az NH 60 perc múlva (P <0.05; NH-ben 394.29 ± 38.35 ng / ml, MS-ben + HPF 247.48 ± 24.57 ng / ml). A stressz okozta kortikoszteronszint elemzése 2-utas ANOVA-val feltárta az anyai elválasztás fő hatásait [F(1,56) = 8.814, P= 0.0045] és az idő [F(3,56) = 9.335, P<0.0001], és az élelmiszer-állapotnak nincs hatása. Nem találtunk szignifikáns kölcsönhatásokat az anya elválasztása és az idő, illetve az étkezés állapota és az idő között.

ábra 5 

A plazma kortikoszteron szintje az 2 h periódus alatt. A patkányokat az erőszakos úszás tesztből egy héttel történő helyreállítást követő visszatartó feszültségnek vetettük alá. A takarmányozási állapot a helyreállítási időszak alatt folytatódott. A patkányokat a visszatartó dobozba helyeztük ...

ΔFosB és BDNF nyugati blotok

A NAc-ben lévő FosB és BDNF szinteket Western blot analízissel vizsgáltuk (1. ábra) (Figure6) .6). Az AFosB-t szignifikánsan csökkentették, de a BDNF-et nőtt az MS nőstények NAc-jében (P <0.05) az NH-hez képest (XNUMX. ábra) (Figure6A6A és B). Az MS nőstények NAc-jeiben a ΔFosB-szintet cookie-hozzáféréssel normalizálták; azaz nincs különbség az NH és az MS + HPF között, és a BDNF szint tovább nőtt (P <0.05, MS vs. MS + HPF). Az MS nőstények hippocampusában a BDNF szintje jelentősen csökkent az NH-hez képest (P <0.05), és cookie-hozzáféréssel nem sikerült helyreállítani (XNUMX. Ábra) (Figure66C).

ábra 6 

A NAF (A, B) és a BDNF szintekben az AFosB és BDNF szintek Western blot analízise a hippocampusban (C). Azok a patkányok, amelyek a viselkedési vizsgálatokból naivak voltak, a PND 62-en feláldoztak a szövetminták összegyűjtésére Western blot analízis céljából. NH; ...

Megbeszélés

Az ízletes élelmiszer-hozzáférés javította az MS nőstények pszicho-érzelmi viselkedését

Ebben a tanulmányban a szorongást és a depressziót képviselő viselkedési pontszámok, mint ambuláns aktivitás, rostrális ápolás és a székletürítés aktivitásvizsgálat során; nyílt karok maradnak megemelt plusz labirintus teszt alatt; az erőszakos úszás teszt során tapasztalt mozdulatlanságot javították az MS nőstényekben, akik szabadon hozzáférhettek az Oreo sütikhez serdülőkorban és fiataloknál. Az akut stresszre adott kortikoszteron-reakciót MS-nál nőttek, mint az MS-férfiaknál 14. Úgy tűnik, hogy a tompított kortikoszteron válasz az MS tapasztalatának következménye; vagyis az ismételt stressz tapasztalata, mivel a HPA tengely válaszai az akut stressz kihívásaira a krónikus ismétlődő stressz tapasztalatait követik 40, 41. A tanulmányok azt mutatták, hogy a magas zsírtartalmú étrendnek való kitettség befolyásolhatja a bazális HPA tengely aktivitását és az akut stresszre adott endokrin válaszokat. 9, javítsa a stresszválaszokat 17, 19 és csökkenti a szorongásszerű viselkedést 18, 20. Az Oreo cookie-k szabad hozzáférése (~ 21% zsírtartalom, mérsékelt zsírtartalmú étrend) serdülőkorban és fiatalokban normalizálta a blunted HPA tengely funkciót és javult a szorongásszerű viselkedést a hím MS patkányokban 14. Vagyis valószínű, hogy a serdülők cookie-hozzáférése javíthatja a blunted HPA tengely funkcióját MS tapasztalatokkal, a korai élet ismételt stresszével és a viselkedési hibák javításával. Ebben a tanulmányban azonban a serdülőkorban és a fiataloknál a cookie-khoz való hozzáférés nem javította a HPA tengely aktivitását, amely reagál az akut stresszre a női MS patkányokban. Javasolták, hogy a serdülőkorú cookie-k hozzáférésének anxiolitikus és / vagy antidepresszáns hatásai a női MS patkányokban nem kapcsolódnak a HPA tengely funkciójához, bár hím MS patkányokban. A hím és nőstény patkányok számos neuroendokrin és viselkedési paraméterben különböznek, és a stresszre való sebezhetőség a nemi függőség 42, 43. Korábbi tanulmányok szerint az 7-napi mérsékelt zsírtartalmú étrend-protokoll hím szelektív túlzott kortikoszteron felszabadulást eredményez akut stressz után 6.

A nőstény patkányok NAc-jében ízletes élelmiszer-hozzáférés és neuronális funkció

A jelen tanulmány kimutatta, hogy az AFosB expressziója csökkent, és a BDNF nőtt a női patkányok NAc-ben MS tapasztalattal. Azt jelentették, hogy a pszichológiai vagy metabolikus stressz növeli az ΔFosB expressziót a NAc-ben 44-46. A tanulmányok arra utaltak, hogy az AFosB transzkripciós faktor összefügg a BDNF expresszióval a NAc neuronokban 32, 47-49. Összességében azt javasoljuk, hogy a csökkentett AFosB és a megnövekedett BDNF expresszió a NAc-ben hosszú távú következménye lehet az MS stressznek a korai életben, esetleg az NAc neuronális funkcióját módosítva. A NAc neuronális funkcióját a viselkedési stressz-paradigma modulálja 24, 25 és diszfunkciója a depresszióban és a szorongásos zavarokban szenved 22, 23, 26, 27. Valóban, a depresszió stressz által kiváltott modelljeiben a NAc-ben megnövekedett BDNF-jelátvitelt jelentették 50-52és a stressz által kiváltott depresszív hatásokat az AFosB-t túlzottan expresszáló egerekben tompítottuk. 53. Tehát valószínű, hogy a női MS patkányok depresszió- és / vagy szorongásszerű viselkedése összefüggésben állhat a csökkentett AFosB-vel és megnövekedett BDNF-expresszióval a NAc-ben.

Ebben a vizsgálatban a serdülőkorban a cookie-hozzáférés a nőstény MS patkányokban növelte az AFosB és BDNF kifejezéseket. Ez az eredmény összhangban van a korábbi jelentésekkel, amelyek szerint az ízletes étrendnek való kitettség növeli az ΔFosB szintjét a NAc-ben. 31és a magas zsírtartalmú étrend növelte a BDNF szinteket az AFosB túl expresszáló egerek NAc-ben 32. A korábbi jelentés alapján kiderült, hogy a striatumban a megnövekedett ΔFosB expresszió ellenáll a stressz által kiváltott depressziós hatásoknak 53arra a következtetésre jutottak, hogy a nőstények NAc-jében a cookie-hozzáféréssel megnövekedett ΔFosB; vagyis a bazális szintjéhez igazodva, hozzájárulhatott a serdülőkorú cookie-k hozzáférésének antidepresszáns és / vagy szorongásgátló hatásához. Ugyanakkor nem világos, hogy a cookie-hozzáféréssel rendelkező nőstények NAc-jében a növekvő BDNF-szint az antidepresszáns és az anxiolitikus hatásaihoz kapcsolódik-e, mivel a NAC-ben a megnövekedett BDNF-jelátvitelt elsősorban depressziós modellekben jelentették 50-52, de ritkán antidepresszáns modellekben. További tanulmányok indokoltak.

Az MS és a HPF hatása a hippokampális BDNF szintekre

A hippocampusban a csökkent BDNF-szintet mind a hím, mind a nőstény patkányoknál jelentették, akiket a vizsgálathoz hasonló MS-protokollnak vetettek alá. 54, 55. Ezzel párhuzamosan a BDNF szintje nőtt a mi MS patkányok hippocampusában az NH kontrollokhoz képest ebben a vizsgálatban. A hippocampális neurogenezist a szorongás és a depresszió tünetei követték 56, 57és a hippocampus jól ismert, hogy részt vesz a HPA tengely aktivitásának visszacsatolás szabályozásában. Emlékeztetve arra, hogy a HPA-ban a HPA-aktivitás elfojtott, valószínű, hogy a hippocampusban a csökkent BDNF-szintek szorongásos és / vagy depressziós rendellenességekbe ütköznek MS tapasztalattal, esetleg a blunted HPA tengely aktivitással összefüggésben. A hippocampus BDNF szint és a HPA tengely aktivitás közötti összefüggést MS nőseinkben tovább erősítette az a tény, hogy a cookie-hozzáférés nem javította mindkettőt ebben a tanulmányban. A korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a magas zsírtartalmú étrend (32% zsír) hosszabb fogyasztása növeli a BDNF expresszióját a hím MS patkányok hippocampusában, melyeket hasonló MS protokollnak vetettek alá, amelyet ebben a vizsgálatban alkalmaztak. 58. A férfiak MS patkányok hippocampális BDNF szintjére gyakorolt ​​cookie-hozzáférés hatása a serdülőkorban (~ 21% zsír) jelenleg vizsgálat alatt áll.

A zsír / cukor tartalmának viselkedési hatása az Oreo cookie-ban

Ebben a tanulmányban az Oreo cookie-k szabad hozzáférése javította a női patkányok pszicho-érzelmi károsodását a korai élet stresszes élményével. Az Oreo cookie egy csokoládé cookie, amely nemcsak magas zsírtartalmú, hanem magas cukortartalmú is Table1.1. Az emberi tanulmányokban a csokoládé fogyasztása csökkentette az ivóvízhez képest a negatív hangulatot, míg semleges és pozitív hangulatokon nem volt hatás 59. És a csokoládé hangulatot javító hatása függött a csokoládé ízlésétől (tejcsokoládé vs. sima csokoládé), ami arra utal, hogy az édes ízletes ételek fogyasztása javítja a kísérletileg indukált negatív hangulatállapotot. Azt jelentették, hogy a depressziós állatok krónikus enyhe stressz esetén szacharóz vágyat emelnek, és az ízletes tejcsokoládé vágyat kifejezetten depressziós hangulatú személyeknél fokozzák 60. A szacharóz és / vagy zsír szabad megválasztása a chow mellett az összes akut stresszre adott stressz-tengelyre adott válaszokat modulálta 61. Rövid idejű expozíció mérsékelt zsírtartalmú étrendre (20% kukoricaolaj, hasonló zsírtartalom Oreo cookie-kkal) neuroendokrin és viselkedési változásokat váltott ki szexuálisan dimorfikus módon 4-6. Összességében arra a következtetésre jutottak, hogy az Oreo cookie-k cukor- és zsírtartalma hozzájárult az ideg- és viselkedési károsodások javításához az MS nőstényekben. További tanulmányok szükségesek annak megvizsgálására, hogy az Oreo cookie-hozzáféréssel azonos mennyiségű zsír- vagy cukorellátottság hasonló javulást eredményez-e az ebben a vizsgálatban megfigyelt MS nőstényeknél.

Végül, a retroperitonealis zsírraktár a vizsgálat során a MS-nál nőtt a cookie-hozzáféréssel. A stressz-tengely működésére gyakorolt ​​modulációs hatása mellett az ízletes élelmiszer-hozzáférés jelentősen megnövelte a keringő leptin és az inzulinszintet a fokozott zsírtartalommal. 15, 61. Mind a leptin, mind az inzulin szabályozási funkciót javasol a meso-limbikus jutalmazási rendszerben, és különösen az inzulin fokozta a dopamin transzporterek expresszióját a ventrális tegmentalis területen 62, 63. Amint a fentiekben leírtuk, a mezo-limbikus jutalomrendszer nagymértékben kapcsolódik a stressz-tengely funkcióhoz kapcsolódó pszicho-érzelmi zavarokhoz 22-27. Tehát a meso-limbikus jutalomrendszerben a megnövekedett leptin és / vagy inzulin fokozott zsírraktározással történő előzetes modulációja, ha van ilyen, szerepet játszik a hangulatos táplálkozás elérésében. Valójában a magas zsírtartalmú étrend tartós fogyasztása (32% -os zsírtartalom) csökkentette a szorongásszerű viselkedést és a plazma leptin és az inzulin szintjének emelkedését, a nőstény patkányokban jelentősen megnövekedett zsírraktárral, amelyek hasonló MS protokollt alkalmaztak ebben a vizsgálatban 11. Ugyanakkor még nem világos, hogy a MS-nél a cookie-khoz (mérsékelt zsírtartalmú ~ 21% -os zsírtartalmú étrend) megfigyelt magatartásbeli javulás a fokozott zsírraktárhoz kapcsolódik-e, mert a retroperitoneális zsírraktár növekedése a cookie-khoz statisztikai szignifikanciát nem értek el, és a jelenlegi vizsgálatban sem a keringő leptint, sem az inzulint nem mértük.

Összefoglalvaúgy tűnt, hogy a HPA-tengely, a NAc-neuronok és a hippocampus diszfunkciói szerepet játszanak a fiatal női MS-patkányok pszicho-érzelmi károsodásában az anyai szétválasztás tapasztalatával a születés első két hetében. Szabadon hozzáférhető a nagyon ízletes ételekhez, a mérsékelt zsírtartalmú étrendhez, a serdülőkorban és a fiataloknál javult a szorongás- és depressziószerű viselkedés az MS nőkben, anélkül, hogy befolyásolná a testtömeggyarapodást, és a NAc neuronokban a funkcionális moduláció szerepet játszhat a mögöttes neurális mechanizmusokban.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Dr. SB Yoo-nak a statisztikai elemzéssel kapcsolatos segítségért és Dr. JY Lee kísérleti technikákkal. Ezt a tanulmányt a Nemzeti Kutatási Alapítvány (2013R1A1A3A04-006580) és az idősek Oromaxillofacial diszfunkció kutatóközpontjának támogatásával támogatták a Koreai Kormány által finanszírozott kutatási központ (2014050477) (Tudományos Minisztérium, IKT és jövőbeli tervezés).

Referenciák

1. Martin B, Pearson M, Brenneman R. és mtsai. Az étrend-energia bevitelének megőrzött és differenciált hatásai a hippokampális transzkriptomákra a nők és a férfiak esetében. PLOS ONE. 2008; 3: e2398. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
2. Priego T, Sa´nchez J, Pico C. és mtsai. Szexfüggő különbségek a leptin és a ghrelin rendszerekben a hiperfágia indukciójával kapcsolatban a nagy zsírtartalmú étrend expozíciónál patkányokban. Horm Behav. 2009; 55: 33-40. [PubMed]
3. Priego T, Sa´nchez J, Pico C. és mtsai. Az anyagcserével kapcsolatos gének szex-differenciális expressziója a magas zsírtartalmú étrendre adott válaszként. Elhízottság. 2008; 16: 819-26. [PubMed]
4. Kitraki E, Soulis G, Gerozissis K. Rövid idejű zsírban dúsított étrend következtében a stresszre gyakorolt ​​károsodott neuroendokrin válasz. Neuroendokrinológia. 2004; 79: 338-45. [PubMed]
5. Soulis G, Kitraki E, Gerozissis K. Korai neuroendokrin változások nőstény patkányokban, élesen zsírtartalmú étrend után. Cell Mol Neurobiol. 2005; 25: 869-80. [PubMed]
6. Soulis G, Papalexi E, Kittas C. és mtsai. A zsírban dúsított étrend korai hatása a hím és nőstény patkányok viselkedési válaszaira. Behav Neurosci. 2007; 121: 483-90. [PubMed]
7. Romeo RD, McEwen BS. A stressz és a serdülők agya. Ann NY Acad Sci. 2006; 1094: 202-14. [PubMed]
8. Boukouvalas G, Antoniou K, Papalexi E. és mtsai. Az elválasztás utáni, magas zsírtartalmú etetés szexuálisan dimorf módon befolyásolja a patkányok viselkedését és a hipotalamusz hipofízis mellékvese tengelyét a pubertás kezdetén. Idegtudomány. 2008; 153: 373–82. [PubMed]
9. Boukouvalas G, Gerozissis K, Markaki E. et al. A magas zsírtartalmú táplálkozás befolyásolja a pubertás patkányok endokrin válaszát akut stresszre. Neuroendokrinológia. 2010; 92: 235-45. [PubMed]
10. Jahng JW, Kim JY, Lee JY, A szabadidő a nagyon ízletes ételekhez a serdülőkorban növeli a szorongás- és depressziószerű viselkedést a férfiaknál, de nem a nőknél. AChemS2013 Absztrakt.
11. Maniam J, Morris MJ. Az ízletes kávézó étrendje kedvezőtlen korai környezetet követően javítja a szorongást és a depresszióhoz hasonló tüneteket. Psychoneuroendocrinology. 2010; 35: 717-28. [PubMed]
12. Yoo SB, Kim BT, Kim JY. et al. A serdülőkorban a fluoxetin fokozza a szerotonerg aktivitást a raphe-hippocampus tengelyen, és javítja a depressziószerű viselkedést az újszülött anyai szétválasztást tapasztaló patkányokban. Psychoneuroendocrinology. 2013; 38: 777-88. [PubMed]
13. Lee JH, Kim HJ, Kim JG. et al. Depressziós viselkedés és a szerotonin újrafelvétel transzporterének csökkent expressziója patkányokban, akik újszülött anyai szétválasztást tapasztaltak. Neurosci Res. 2007; 58: 32-9. [PubMed]
14. Lee JH, Kim JY, Jahng JW. A serdülőkorban nagyon ízletes ételek javítják a szorongásszerű viselkedést és a HPA tengely diszfunkcióját az újszülött anyai szétválasztás tapasztalatai alapján. Endocrinol Metab (Seoul) 2014, 29: 169 – 78. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
15. Le Fleur SE, Houshyar H, Roy M. és mtsai. A zsírtartalom megválasztása, de nem a teljes zsírtartalmú kalória, csillapítja az adrenokortikotropin válaszait. Endokrinológia. 2005; 146: 2193-9. [PubMed]
16. Teegarden SL, Bale TL. A táplálkozási preferenciák csökkenése fokozott érzékenységet és étrend-visszaesés kockázatát eredményezi. Biol Psychiatr. 2007; 61: 1021-9. [PubMed]
17. Desmet PM, Schifferstein HN. A pozitív és negatív érzelmek forrása az élelmiszer-élményben. Étvágy. 2008; 50: 290-301. [PubMed]
18. Buwalda B, Blom WA, Koolhaas JM. et al. A stresszre gyakorolt ​​viselkedési és fiziológiai reakciókat a hím patkányok magas zsírtartalmú táplálkozásának befolyásolja. Physiol Behav. 2001; 73: 371-7. [PubMed]
19. Pecoraro N, Reyes F, Gomez F. és mtsai. A krónikus stressz elősegíti az ízletes táplálkozást, ami csökkenti a stressz jeleit: a krónikus stressz előtti és visszacsatolási hatásai. Endokrinológia. 2004; 145: 3754-62. [PubMed]
20. Prasad A, Prasad C. A zsírban gazdag étrend rövid távú fogyasztása csökkenti a szorongásos reakciót felnőtt hím patkányoknál. Physiol Behav. 1996; 60: 1039-142. [PubMed]
21. Salamone JD, Correa M. A megerősítés motivációs nézetei: a nukleáris accumbens dopamin viselkedési funkcióinak megértésének következményei. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
22. Di Chiara G, Loddo P, Tanda G. Reciprokális és limbikus dopamin-válaszreakciók kölcsönös változásai a krónikus enyhe stressz utáni averzív és jutalmazó ingerekre: a depresszió pszichobiológiájára gyakorolt ​​hatás. Biol Psychiatr. 1999; 46: 1624-33. [PubMed]
23. Yadid G, Overstreet DH, Zangen A. Limbikus dopaminerg adaptáció egy stresszes ingerre egy patkány depressziós modellben. Brain Res. 2001; 896: 43-7. [PubMed]
24. Imperato A, Angelucci L, Casolini P. és mtsai. Az ismétlődő stresszes tapasztalatok eltérő módon hatnak a limbikus dopamin felszabadulásra a stressz alatt és után. Brain Res. 1992; 577: 194-9. [PubMed]
25. Saal D, Dong Y, Bonci A. és mtsai. A bántalmazás és a stressz okozta gyógyszerek közös szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban. Idegsejt. 2003; 37: 577-82. [PubMed]
26. da Cunha IC, Lopes APF, Steffens SM. et al. Az AMPA receptor antagonista mikrobefecskendezése az accumbens héjba, de nem az accumbens magba, anxiolízist indukál a szorongás állatmodelljében. Behav Brain Res. 2008; 188: 91-9. [PubMed]
27. Kochenborger I, Zanatta D, Berretta LM. et al. A félelem / szorongás válaszok modulálása, de nem az élelmiszer-bevitel, az a-adrenoceptor agonista mikroinjekciókat követően, a szabad tápláló patkányok magjainak akumbensében. Neuropharmacology. 2012; 62: 427-35. [PubMed]
28. Jahng JW, Ryu V, Yoo SB. et al. Az akut stresszre reagáló mezolimbikus dopaminerg aktivitást az újszülött anyai szétválasztást tapasztaló serdülő patkányokban tompították. Neuroscience. 2010; 171: 144-52. [PubMed]
29. Cordeira JW, Frank L, Sena-Esteves M. és mtsai. Az agyból származó neurotróf faktor szabályozza a hedonikus táplálást a mesolimbikus dopamin rendszerre ható hatással. J Neurosci. 2010; 30: 2533-41. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
30. Xu B, Goulding EH, Zang K. és mtsai. Az agyból származó neurotróf faktor szabályozza az energiaegyensúlyt a melanocortin-4receptor áramlási irányában. Nat Neurosci. 2003; 6: 736-42. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
31. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Folyamatos molekuláris kapcsoló a függőséghez. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11042-6. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
32. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. A delta FosB által közvetített dopamin-jelátviteli változások ízletes, magas zsírtartalmú diétával normalizálódnak. Biol Psychiatr. 2008; 64: 941-50. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
33. Kim HJ, Lee JH, Choi SH. et al. Az íves NPY mRNS és a plazma kortikoszteron éhgyomorra indukált növekedése a patkányoknál újszülött anyai szétválasztáson átesett. Neuropeptidek. 2005; 39: 587-94. [PubMed]
34. Ryu V, Lee JH, Yoo SB. et al. Tartós hiperfágia az újszülött anyai szétválasztást tapasztaló serdülőkben. Int. Obes. 2008; 32: 1355-62. [PubMed]
35. Ryu V, Yoo SB, Kang DW. et al. Az elválasztás utáni elkülönítés elősegíti az újszülött anyai szétválasztást tapasztaló patkányok táplálékfelvételét és testtömeg-növekedését. Brain Res. 2009; 1295: 127-34. [PubMed]
36. Kalueff AV, Aldridge JW, LaPorte JL. et al. A neurobehabilitációs kísérletekben végzett ápolási mikroszerkezet elemzése. Nat Protoc. 2007; 2: 2538-44. [PubMed]
37. Daniels WM, Pietersen CY, Carstens ME. et al. Az anyai szétválasztás patkányokban szorongásszerű viselkedéshez, és az ACTH válasz és a megváltozott neurotranszmitter szintekhez vezet a következő stresszor hatására. Metab Brain Dis. 2004; 19: 3-14. [PubMed]
38. Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depresszió: egy új állatmodell, amely érzékeny az antidepresszáns kezelésekre. Természet. 1977; 266: 730-2. [PubMed]
39. Choi YJ, Kim JY, Jin WP. et al. Az orális szenzoros relé megzavarása az agyban fokozta a szorongás és a depressziószerű viselkedést patkányokban. Arch Oral Biol. 2013; 58: 1652-8. [PubMed]
40. Jahng JW, Yoo SB, Ryu V. et al. Hyperphagia és depresszió-szerű viselkedés a serdülőkori társadalmi izolációban a patkányokban. Int. Devl Neurosci. 2012; 30: 47-53. [PubMed]
41. Lee JY, Kim JY, Ryu V. et al. A bicuculline enyhítette a krónikus, de nem akut, stressz által kiváltott táplálékcsökkentést. Int. Pharmacol. 2015; 11: 335-42.
42. Faraday MM, O'Donoghue VA, Grunberg NE. A nikotin és a stressz hatása a mozgásra Sprague-Dawley és Long-Evans hím és nőstény patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74: 325–33. [PubMed]
43. Wigger A, Neumann ID. Az időszakos anyai depriváció a felnőtt patkányokban az érzelmi stresszre adott viselkedési és neuroendokrin válaszokban nemi függő változásokat vált ki. Physiol Behav. 1999; 66: 293-302. [PubMed]
44. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG. et al. A deltaFosB indukálása a jutalmú agyi struktúrákban a krónikus stressz után. J Neurosci. 2004; 24: 10594-602. [PubMed]
45. Stamp JA, Mashoodh R, van Kampen JM. et al. Az élelmiszer-korlátozás növeli a kortikoszteron csúcsszintjét, a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást és a deltaFosB expressziót a patkány magvakban. Brain Res. 2008; 1204: 94-101. [PubMed]
46. Vialou V, Cui H, Perello M. és mtsai. Az ΔFosB szerepe a kalória-korlátozás által indukált metabolikus változásokban. Biol Psychiatr. 2011; 70: 204-7. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
47. Benavides DR, Bibb JA. A Cdk5 szerepe a kábítószer-használatban és a plaszticitásban. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
48. Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J. és mtsai. Az AKT és a CDK5 / p35 közepes méretű tüskés neuronokban in vitro közvetíti a DARPP-32 agyból származó neurotróf faktor indukcióját. J. Biol. Chem. 2007; 282: 7352-9. [PubMed]
49. Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 több kábítószer-ellenes tevékenységet közvetít. AAPS J. 2005; 7: E353 – 60. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
50. Bessa JM, Morais M, Marques F. és mtsai. A stressz által kiváltott anhedonia összefüggésbe hozható a nukleáris accumbens közepes tüskés neuronjainak hipertrófiájával. Transl Psychiatry. 2013; 3: e266. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
51. Krishnan V, Han MH, Graham DL. et al. Molekuláris adaptációk az agyi jutalom régiókban a társadalmi vereséggel szembeni érzékenység és ellenállás alapján. Sejt. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
52. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH. et al. Kompulzív kábítószer-kereső viselkedés és visszaesés. Neuroadaptáció, stressz és kondicionáló tényezők. Ann NY Acad Sci. 2001; 937: 1-26. [PubMed]
53. Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ. et al. A striatális ΔFosB túlexpresszió és a ketamin hatása a stressz által kiváltott anhedóniára az egerekben. Biol Psychiatry. 2014; 76: 550-8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
54. Hill RA, Klug M, Von Soly SK. et al. A „kétütemű” patkánymodellben a térbeli memória és az anhedonia szexuális jellegű zavarai megfelelnek a hippokampális agyból származó neurotróf faktor expressziójának és jelzésének változásainak. Hippocampus. 2014; 24 (10): 1197-211. [PubMed]
55. Lippmann M, Bress A, Nemeroff CB. et al. Patkányokban az anyai szétválasztással kapcsolatos hosszú távú viselkedési és molekuláris változások. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3091-8. [PubMed]
56. Hanson ND, Owens MJ, Nemeroff CB. Depresszió, antidepresszánsok és neurogenezis: kritikus újraértékelés. Neuropsychop. 2011; 36: 2589-602. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
57. Sahay A, R. R. Felnőtt hippokampális neurogenezis depresszióban. Nat Neurosci. 2007; 10: 1110-5. [PubMed]
58. Maniam J, Morris MJ. Az önkéntes edzés és az ízletes, magas zsírtartalmú étrend javítja a viselkedési profilt és a stresszválaszokat a hím patkányokban, akik korai életkori stressznek vannak kitéve: a hippocampus szerepe. Psychoneuroendocrinology. 2010; 35: 1553-64. [PubMed]
59. Macht M, Muller J. A csokoládé közvetlen hatásai a kísérletileg indukált hangulatállapotokra. Étvágy. 2007; 49: 667-74. [PubMed]
60. Willner P, Benton D, Brown E. et al. A „depresszió” növeli az „édes” jutalmat a depresszió és a vágy állati és emberi modelljeiben. Psychopharmacology. 1998; 136: 272-83. [PubMed]
61. Foster MT, Warne JP, Ginsberg AB. et al. Az ízletes ételek, a stressz és az energia tárolja a kortikotropin felszabadító tényezőt, az adrenokortikotropint és a kortikoszteron koncentrációkat a korlátozás után. Neuroendokrinológia. 2009; 150: 2325-33. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
62. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J. és mtsai. (Az inzulin és a leptin receptorainak expressziója a patkány ventrális tegmentális részén / substanciában (VTA / SN). Brain Res. 2003; 964: 107 – 15.PubMed]
63. Figlewicz DP, Szot P, Chavez M. és mtsai. Az intraventrikuláris inzulin növeli a dopamin transzporter mRNS-t patkány VTA / substia nigra-ban. Brain Res. 1994; 644: 331-4. [PubMed]