Neuropsychop. 2017 május 2. doi: 10.1038 / npp.2017.88.
Hamilton PJ1, Burek DJ1, Lombroso SI2, Neve RL3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.
Absztrakt
A krónikus társadalmi veszteségstressz szabályozza a Fosb expresszióját a nucleus activumbens-ben (NAc) annak érdekében, hogy elősegítsék az ΔFosB sejt-típusú specifikus felhalmozódását a két közepes tüskéjű neuron (MSN) altípusban ebben a régióban. Az ΔFosB szelektíven indukálódik D1-MSN-ekben a rugalmas egerek NAc-jeiben és a fogékony egerek D2-MSN-jeiben. Az ilyen szelektív indukció következményeiről azonban keveset tudunk, különösen a D2-MSN-ekben. Ez a tanulmány azt vizsgálta, hogy az NAc endogén Fosb génjének sejttípus-specifikus szabályozása hogyan szabályozza a társadalmi veszteség-stressz iránti érzékenységet. A hiszton poszt-transzlációs módosításait (HPTM-ek) kifejezetten a Fosb-hoz célozták meg, tervezett cink-ujjfehérjék (ZFP) alkalmazásával. A Fosb-ZFP-ket vagy a transzkripciós represszorhoz, a G9a-hoz fuzionáltuk, amely elősegíti a hiszton metilezését, vagy a transzkripciós aktivátorhoz, a p65-hez, amely elősegíti a hiszton acetilációját. Ezeket a ZFP-ket D1- és D2-MSN-ekben fejezték ki, Cre-függő vírus expresszió alkalmazásával, ezekben az MSN altípusokban Cre-rekombinázra transzgenikus egerek NAc-jében. Megállapítottuk, hogy a stressz iránti érzékenységet ellentétesen szabályozzák az adott sejttípus és a célzott HPTM. Jelentettük, hogy a Fosb-célzott hiszton-acetiláció D2-MSN-ekben vagy a hiszton-metilezés a D1-MSN-ekben elősegíti a stresszre érzékeny, depressziós szerű fenotípust, míg a hiszton metiláció a D2-MSN-ekben vagy a hiszton acetiláció a D1-MSN-ben növeli a társadalmi stressz ellenálló képességét, mivel a társadalmi interakció magatartása és a szacharóz preferencia alapján számszerűsítve. Ez a munka bemutatja a hisztonmódosítások sejt- és gén-specifikus célzásának első bemutatását, amelyek modellezik a természetben előforduló transzkripciós jelenségeket, amelyek szabályozzák a társadalmi vereség stressz viselkedését. Ez az epigenetikus szerkesztési megközelítés, amely újrabe foglalja a génexpresszió fiziológiai változásait, egyértelmű különbségeket derít fel a Fosb gén manipuláció által kiváltott társadalmi vereség fenotípusban az MSN altípusokban.
PMID: 28462942
;
