A dopaminerg neurotranszmisszió krónikus változásai a deltaFosB-szerű fehérje (ek) tartós emelkedését eredményezik mind a rágcsáló, mind az elsődleges striatumban. (1996)

MEGJEGYZÉSEK: Korai kísérlet, amely bizonyítja, hogy a dopamin befolyásolja a DeltaFosb szintet.

Eur J Neurosci. 1996 február; 8 (2): 365-81.

Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.

forrás

Ottawai Egyetem Gyógyszerészeti Tanszék, Ottaario, Kanada, K1H 8M5.

Absztrakt

Olyan antitestet alkalmazva, amely felismeri a közvetlen korai gének fos családjának összes ismert termékét, bebizonyosodott, hogy a medialis előagyi köteg 6-hidroxidopamin (6-OHDA) elváltozásai által a nigrostriatalis út megsemmisítése hosszan tartó (> 3 hónap) a Fos-szerű immunreaktivitás emelkedése a striatumban. Retrográd traktus követési technikák alkalmazásával korábban kimutattuk, hogy a Fos-szerű immunreaktivitás ezen növekedése túlnyomórészt a globus pallidusba vetülő striatális idegsejtekben található meg. Jelen tanulmányban Western-blotokat hajtottunk végre 6-OHDA-elváltozású patkányok intakt és denervált striatumából származó nukleáris kivonatokon, hogy meghatározzuk a növekedésért felelős Fos-immunreaktív fehérje (k) természetét. Körülbelül 6 héttel a 6-OHDA elváltozás után két Fos-rokon antigén expressziója fokozódott, látszólagos 43 és 45 kDa molekulatömeggel a denervált striatumban. A krónikus haloperidol beadás emellett szelektíven fokozta ezen Fos-rokon antigének expresszióját, ami arra utal, hogy a dopaminerg denerváció után történő indukciójukat a D2-szerű dopamin receptorok csökkent aktiválása közvetíti.

A FosB N-terminálisát felismerő ellenanyaggal végzett Western-blot immunfestés azt mutatta, hogy az 43 és 45 kDa Fos-rokon antigének, amelyeket a dopaminerg denerváció és a krónikus haloperidol beadása indukál, összefügghetnek a FosB csonkolt formájával, deltaFosB néven ismertek. A javaslattal összhangban a retrográd nyomkövetési kísérletek megerősítették, hogy a deltaFosB-szerű immunreaktivitás a károsodott striatumban elsősorban striatopallidalis neuronokban található meg.

A géleltolódási kísérletek kimutatták, hogy a denervált striata fokozott AP-1-kötő aktivitása FosB-szerű proteint tartalmazott, ami arra utal, hogy a fokozott deltaFosB-szint közvetítheti a dopamin-elhúzódásnak az AP-1 által szabályozott génekre gyakorolt ​​hatásait a striatopallidalis neuronokban. Ezzel szemben a D1-szerű receptor agonista CY 208243 krónikus adagolása az 6-OHDA-sérült patkányokhoz drasztikusan fokozta a deltaFosB-szerű immunreaktivitást a striatális idegsejtekben, a szignifikáns nigra mutatva. A Western blot immunfestés azt mutatta, hogy a deltaFosB és kisebb mértékben a FosB fokozódik a krónikus D1-szerű agonista beadással. Mind a kvantitatív reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció, mind a ribonukleáz védelem meghatározása kimutatta, hogy a deltafosB mRNS szintet a denervált striatumban krónikus D1-szerű agonista alkalmazásával lényegesen megnövelték.

Végül megvizsgáltuk a D1-szerű és D2-szerű dopamin receptor agonisták krónikus alkalmazásának hatását a striatus deltaFosB expressziójára a Parkinson-kór 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) prímás modelljében. . Az MPTP-vel parkinsonistá alakított majmoknál a deltaFosB-szerű fehérjék (szerek) szerény növekedése volt megfigyelhető, míg a krónikus D1-szerű agonista beadással előállított dyskinesia kialakulása a DeltaFosB-szerű fehérje (k) nagymértékű növekedésével járt. Ezzel szemben a hosszú hatású D2-szerű agonista kabergolin adagolása, amely enyhítette a parkinson-kór tüneteit anélkül, hogy dyskinesiát okozott volna, a deltaFosB szintjét a normális szint közelébe csökkentette. Ezek az eredmények együttesen igazolják, hogy a dopaminerg neurotranszmisszió krónikus változásai a deltaFosB-szerű protein (ek) tartós emelkedését idézik elő mind a rágcsáló, mind a főemlős striatumban.