MEGJEGYZÉSEK: Megmagyarázza a különbségeket a stressz által indukált deltafosb indukció és a deltafosb indukció között, amely érzékenyíti a nukleáris akumbenseket
Biol Psychiatry. 2012 Jan 1, 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 szeptember 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
forrás
Pszichiátriai Osztály, Harvard Orvosi Iskola, McLean Kórház, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
Absztrakt
Háttér
Az ΔFosB transzkripciós faktor emelkedett expressziója ismételten visszaélést okoz a visszaélésekkel, különösen a jutalommal és a motivációval összefüggő agyterületeken (pl. Nucleus accumbens [NAc]). Az AFosB tartós hatásai a célgénekre fontos szerepet játszhatnak a függőséget jellemző viselkedési adaptációk kialakításában és kifejeződésében. Ez a tanulmány azt vizsgálja, hogy az ΔFosB hogyan befolyásolja az agyi jutalmak rendszerét a jutalmazó és averzív gyógyszerekre.
Mód
Az intracranialis önstimulációs (ICSS) paradigmát használtuk a kokain hatásának felmérésére transzgenikus egerekben, amelyek αFosB indukálható túlzott expressziója striatális régiókban (beleértve a NAc-t és a dorsalis striatumot). Az oldalsó hypothalamikus stimuláló elektródákkal beültetett egereket az ICSS „frekvencia-frekvencia” eljárásának alkalmazásával képezték, hogy meghatározzuk, hogy a frekvencia milyen ingerlést eredményez (küszöb).
Eredmények
A kokainhatások dózis-hatásanalízise kimutatta, hogy az ΔFosB-t túlzottan expresszáló egerek fokozott érzékenységet mutatnak a gyógyszer nyereséges (küszöbszint-csökkentő) hatásaihoz képest, a littermate kontrollokkal szemben. Érdekes módon az AFosB-t túlzottan expresszáló egerek kevésbé voltak érzékenyek a depresszív (küszöb-emelkedő) hatásokra is. U50488- egy kappa-opioid agonista, amelyről ismert, hogy dysphoria és stresszszerű hatásokat idéz elő rágcsálókban.
Következtetések
Ezek az adatok arra utalnak, hogy a ΔFosB indukciója striatális régiókban két fontos viselkedési következménygel jár: fokozott érzékenység a drog jutalmakra és az érzékenység csökkentése - olyan komplex fenotípus kialakítása, amely a függőséggel szembeni sebezhetőségre utal, valamint a stressz ellenálló képességére utal.
Kulcsszavak: transzkripciós faktor, nukleáris accumbens, agyi stimuláció jutalom, függőség, rugalmasság, stressz, modell, egér
BEVEZETÉS
A kábítószerrel való visszaélés a kifejeződést váltja ki fos család transzkripciós faktorok a nukleáris accumbens neuronjaiban (NAc; 1), a kábítószer-kereséssel és más motivált magatartással kapcsolatos struktúra (2-5). Míg a legtöbb Fos-család fehérje a hatóanyag-expozíció után tranziensen expresszálódik, és ez a hatás krónikus adagolással gyengül, ΔFosB, a splice variáns a \ t fosB gén, rezisztens a lebomlással és ismétlődő gyógyszer-expozícióval \ t6, 7). Jelentős bizonyíték van arra, hogy a ΔFosB expressziójának folyamatos emelkedése a dinorphin / anyag P-pozitív közeg tüskés neuronjaiban egy neuroadaptáció, amely fokozott érzékenységet eredményez a kábítószerekre való visszaélés és a függőséggel kapcsolatos viselkedés kialakulására. (8, 9). Valóban, a kokain a dózisokban alacsonyabb dózisokban kondicionált hely preferenciákat hoz létre a transzgenikus egerekben, amelyek indukálható, sejt-specifikus ΔFosB túltermeléssel rendelkeznek ezekben a neuronokban, mint a kontroll egerekben (10). Ezen túlmenően az ΔFosB-t túlzottan expresszáló egerek alacsonyabb dózisokban intravénás kokain önadagolnak, és nagyobb erőfeszítéseket tesznek (azaz magasabb "töréspontokat" mutatnak) a kokain infúziókhoz fokozatos erősítési ütemterv szerint.11). Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy az NAc-ben a megnövekedett ΔFosB növeli az érzékenységet a kokain jutalmazó hatásaira.
A krónikus stressz számos formája, beleértve az ismételt fizikai korlátozást vagy a társadalmi vereséget, szintén a NAc-ben és számos más agyrégióban ΔFosB-t indukál (12-14). Az ilyen indukciót nagyjából egyformán látják a dinorfin / P- és enkefalin-expresszáló közepes tüskés neuronokban. Mivel a NAc magasabb ΔFosB szintje is fokozza a természetes jutalmak érzékenységét (15-17), ezek az adatok kompenzációs válaszként tükrözhetik, amely potenciálisan ellensúlyozhatja a krónikus \ t. Ezt a lehetőséget alátámasztják olyan kísérletek, amelyekben a krónikus társadalmi vereség stressz alá eső vad típusú egerek erős negatív korrelációt mutatnak a NAc ΔFosB szintjei és az egerek káros viselkedési válaszai között. Ezeket az adatokat olyan kísérletek egészítik ki, amelyekben ugyanaz a vonal az osFosB-t túlzottan expresszáló egereken, amelyek fokozottan reagálnak a kokainra, kevésbé érzékenyek a krónikus társadalmi vereség stresszre (14). Mint ilyen, úgy tűnik, hogy az ΔFosB fokozott expressziója a NAc-ben ellenállást okoz a stressz ellen („rugalmasság”).
Feltáró bizonyíték van arra, hogy az agyi kappa-opioid receptor (KOR) rendszerek fontos szerepet játszanak a stressz motivációs aspektusaiban. KOR-agonisták beadása emberben diszforiát termel (18, 19) és a depresszív hatások széles skálája rágcsálókban (20-24). Fontos, hogy a KOR agonisták a stressz bizonyos aspektusait utánozzák (25-28). Az egyik mechanizmus, amellyel ez előfordulhat, a stressz-peptid-kortikotropin felszabadító faktor (CRF) és a dinorphin, a KOR-k endogén liganduma közötti kölcsönhatásokon keresztül történik.29): a stressz averzív hatásai a CRF-receptor által közvetített dinamorfin felszabadulás és a későbbi KOR-k stimulálása következtében jelentkeznek.30, 31). Ennek a mechanizmusnak a támogatására a KOR antagonisták blokkolják a stressz hatását (20, 25, 32-35). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a KOR agonisták vizsgálata jelentős betekintést nyújthat a rágcsálók stresszérzékenységének agyi mechanizmusaira.
A jelen tanulmányokat úgy terveztük, hogy alaposabban értékeljük, hogy az AFosB megnövekedett expressziója hogyan befolyásolja a jutalmazó és averzív ingerek érzékenységét egy olyan viselkedési vizsgálat alkalmazásával, amely mindkét vonatkozásban nagyon érzékeny: az intracranialis önstimulációs (ICSS) paradigma. Ebben a vizsgálatban az egerek önkiszolgáló elektromos stimulációt hajtottak végre az oldalsó hypothalamusba beültetett elektródákon keresztül. A visszaélést okozó szerek csökkentik a reagálást támogató stimuláció mennyiségét („küszöbértékek”), míg az anhedóniát vagy dysphoriát okozó kezelések (pl. Gyógyszerek kivonása, antipszichotikus szerek, mániás szerek, kappa-opioid receptor [KOR] agonisták, stressz) az ICSS küszöbértékek emelése, jelezve, hogy a korábban reagált stimulációs mennyiségek már nem hatékonyak a kezelés eredményeként (felülvizsgálat, lásd 36). Mint ilyen, az ICSS érzékeny a jutalmat növelő manipulációkra, csökkenti a jutalmat, vagy növeli az ellenállást. Egyedülálló viselkedésvizsgálat alkalmazása a jutalmazó és averzív ingerekre való érzékenység értékelésére különösen előnyös a transzgenikus egerekben, mert lehetővé teszi a tesztelési feltételek és paraméterek szabványosított készletét, csökkentve a válaszadási követelmények és a kezelési előzmények közötti vizsgálati variabilitást, ami bonyolíthatja az adatok értelmezését. Megállapítottuk, hogy az NAc és dorzális striatum dinorphin / anyag P-expresszáló közegben a dinorphin / anyag P-expresszáló közegben megnövekedett αFosB expressziójával rendelkező egereknek megnövekedett érzékenységük van a kokain jutalmazó hatásaira, valamint a KOR agonista stresszszerű (averzív) hatására gyakorolt csökkent érzékenység mellett. U50488olyan fenotípust hozva létre, amely a megnövekedett sérülékenységet jelzi a függőség ellen, de fokozza a stressz ellenálló képességét.
ANYAGOK ÉS METÓDUSOK
Állatok
Tetraciklin-szabályozott génexpressziós rendszer alkalmazásával összesen 23 indukálható, transzgenikus, hibrid egereket expresszáltunk (11A vonal).37). NSE-tTA és TetOP-AFosB transzgéneket hordozó hím egereket doxiciklint tartalmazó vízen (DOX, 100 ug / ml; Sigma, St. Louis MO) emeltünk. A kísérletek nyolc héttel kezdődtek az 13 egerek DOX-ből történő eltávolítása után, hogy lehetővé tegyék a TetOp-közvetített ΔFosB transzgén expressziójának stabil 7-szeres növekedését a striatum dinamorfin-pozitív neuronjaiban (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Tizenegy egér maradt a DOX-en a kísérletek időtartama alatt, és egy kontrollcsoportot (kontroll) alkotott. Az egerek alomtársak voltak, akiket legalább 57 generációkban C6BL / 12 háttérre visszavontak, és egyedileg tárolták őket ad libitum élelmiszer- és vízhozzáférés 12 h fényben (7: 00 AM és 7: 00 PM). Ezenkívül csak NSE-tTA transzgént hordozó 9 egereket használtunk második kontrollcsoportként; a DOX-on emeltük, majd a további kísérletek előtt (OFF-DOX) a XX-NXX-nál eltávolítottuk a DOX-ből. Az eljárásokat az 8 Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) szerint hajtották végre. Útmutató a laboratóriumi állatok gondozásához és használatához és a McLean Kórház intézményi állatgondozási és használati bizottságának jóváhagyásával.
Immunohisztokémia
A transzgén túlzott expresszióját a FosB immunhisztokémiai vizsgálatával igazoltuk (Ábra 1). A bitranszgén egereket feláldoztuk és perfundáltuk 0.1 M foszfáttal pufferolt sóoldattal és 4% paraformaldehiddel. Ezután az agyakat eltávolítottuk, utólag rögzítettük és krioprotektáltuk a fent leírtak szerint (14, 38). A szövetet a koronális síkban szeleteltük 30 mm-es metszetekre, és a szakaszokat FosB-antitesttel immunizáltuk (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Diaminobenzidin festést alkalmaztunk a FosB pozitív sejtek megjelenítésére. A képeket egy Zeiss Imager 1 kép kontrasztmikroszkóppal szereztük be és digitálisan rögzítettük az Axiovison szoftverrel (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
A ΔFosB túlzott mértékű expresszióját mutató bitransgenikus egerek reprezentatív mikroszkópjai. A FosB nukleáris címkézése alacsonyabb a doxiciklinen (bal oldali panelen) tartott kontroll egereknél, mint a doxiciklin (jobbra) nem kapottak. ac = elülső szabadidő; NAc ...
ICS-ek
Az egereket (25 – 28 g) egy ketamin-xilazin keverék (80-10 mg / kg; Sigma) intraperitoneális (IP) injekciójával érzéstelenítettük, és monopoláris stimuláló elektródákkal implantáltuk, amelyek sztereotaktikusan irányítottak a mediális előtér köteghez (MFB; Bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 a dura alatt, a Paxinos és Franklin atlasz szerint, 2nd szerk., 2001). Egy hetes helyreállítási periódus után az egereket úgy képezték, hogy válaszoljanak az agyi stimulációra a napi egy órás ülések során (39). A stimulációs áramot a legalacsonyabb értékre állítottuk be, amely az 60 egymást követő napokban a stabil reakciót (6 ± 3 válasz / perc) támogatja. Ezt az értéket a „minimáláramnak” tekintettük, és ezt a megközelítést korábban alkalmazták a mutáció által kiváltott különbségek azonosítására a stimuláció kedvező hatásával szembeni alapérzékenységben (40). A minimális áram mérése után az egereket állandó értéken tartottuk. Az egereket ezután hagyjuk reagálni az 15 stimulációs frekvenciák egyikére csökkenő sorrendben (0.05 napló)10 egységnyi lépés) tizenöt 50 sec kísérlet során. A kísérleteket egy 5 második prime előzte meg, ahol nem kontingens stimulációt adtak, majd egy 5 sec időtúllépést, amelyben a válaszadás nem erősödött meg. Az 15 kísérletek (vagy „pass”) minden egyes készletét bemutattuk, és minden egyes rögzített 50 sec kísérlet során válaszoltunk. Az 3 – 4 hetes képzés során az alkalmazott frekvenciatartományt úgy állították be, hogy az egerek a legmagasabb 6 – 7 frekvenciákon reagáltak az 6 áthaladásokon (90 min. Képzés). A legalacsonyabb frekvenciát, amely támogatta a válaszolást (ICSS küszöb, vagy „theta-nulla”), a legkisebb négyzetek sorával számítottuk ki a legjobban illeszkedő elemzés (36, 41). Amikor megfigyelték, hogy az állatoknak stabil átlagos ICSS-küszöbértékük van (± 10% az 5 egymást követő napokban), meghatároztuk a gyógyszeres kezelések hatását az ICSS-küszöbértékre.
Kábítószer-tesztelés
Kokain-HCl és (±) -transz-U50488 A metánszulfanátot (Sigma) 0.9% sóoldatban oldottuk és IP-t injektáltunk 10 ml / kg térfogatban. Az egerek az 3-en keresztül közvetlenül a gyógyszeres kezelés előtt reagáltak, és a második és a harmadik áthaladási küszöbértékeket átlagoltuk az alapvonal (küszöb és maximális válaszarány) paraméterek megszerzéséhez. Ezután minden egér beadott egy gyógyszert vagy vivőanyagot, és az injekciók után közvetlenül teszteltük az 15 min. A bitransgenikus egereknek kokaint (0.625 – 10 mg / kg) vagy U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) növekvő sorrendben. Az OFF-DOX egerek csak kokainot kaptak. Mindegyik gyógyszeres kezelés után az előző napon egy vivőanyaggal végzett vizsgálatot végeztünk annak biztosítására, hogy az egér az előző kezelésektől visszanyerhető és a kondicionált gyógyszerek hatásait minimalizálja. Két hetes intervallumot adtak a kokain és a U50488 kísérletek. Mint fentebb, az állatokat, amelyek nem mutattak ki stabil kiindulási reakciót, kizártuk. A csoportok különbségeit elemeztük t-teszt (minimális árammérés), ANOVA-k (a gyógyszeres kezelések hatása a küszöbértékre és a maximális sebességre); jelentős hatásokat elemeztünk tovább post hoc tesztek (Dunnett-teszt). Minden esetben összehasonlításokat végeztünk a nullhipotézis alapján, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerrel kezelt körülmények között nem különbözik a hordozóval kezelt állapot átlagától. Mivel a kokainról ismert, hogy csökkenti a jutalmi küszöbértékeket az ICSS-ben (42), a járművekkel való összehasonlítás azon a feltételezésen alapult, hogy a kokain csökkenti a jutalmi küszöbértékeket. Ezzel szemben, mivel a kappa agonisták kimutatták, hogy az ICSS-ben növelik a jutalmi küszöbértékeket (23) a hipotézis alapján összehasonlításokat végeztünk a járművel U50488 hasonlóan emeli a jutalom küszöböt. Az elektróda elhelyezését szövettanilag igazoltuk (Ábra 2).
A reprezentatív mikrográf ábrázolja az ICSS stimuláló elektród elhelyezését (nyíl). LHA = oldalirányú hypothalamikus terület; fx = fornix. Scale bar = 250 µm.
EREDMÉNYEK
ΔFosB túlexpresszió és minimális aktuális intézkedések
Minden egér gyorsan megszerezte az ICSS viselkedését, és nagy sebességgel reagált az MFB stimulációra. A striatumban és NAc-ben ΔFosB-t túlzottan expresszáló egerek és a DOX-on (Control; t(22)= 0.26, nem szignifikáns [ns])Ábra 3) Ez azt jelzi, hogy maga a genetikai manipuláció nem befolyásolja az érzékenységet az oldalsó hipotalamusz stimuláció nyereséges hatására az alapállapotokban.
Az indukálható ΔFosB túlexpresszió nem befolyásolja az ICSS támogatásához szükséges minimális áramot. A Scatterplot az átlagos ICSS viselkedés támogatásához szükséges minimális áramot (rácsokat) mutatja be (60 ± 6 válaszok / perc) az egyes egerekben (töltött körök) ...
ΔFosB túlexpresszió és kokainhatás
A kokain csökkentette az átlagos ICSS-küszöbértékeket az egerek minden csoportjában, ami bal oldali eltolódást okozott az ICSS-frekvencia-frekvencia függvényekben (4A, B). Az AFosB-ON egerek érzékenyebbek voltak a kokain jutalmazó hatásaira: az 2-módszer ismétlődő ANOVA mérése az átlagos ICSS-küszöbértékekre a kokain-dózis főbb hatásait tárta fel.F(5,65)= 11.20, P<0.01) és a DOX kezelés (F(1,13)= 6.23, P<0.05), de nincs dózis × DOX kölcsönhatás (F(5,65)= 0.87, ns). Az előzetesen tervezett kontrasztok (Dunnett-tesztek) a sóoldat-hordozóval kezelt csoporton belül megmutatták, hogy az ΔFosB-ON egerek (n= 8) az ICSS-küszöb szignifikáns csökkenését mutatta ≥1.25 mg / kg dózisban, míg 10 mg / kg dózisra volt szükség ahhoz, hogy szignifikáns hatást fejtsen ki a kontroll (ON-DOX) egerekben (4C). Egy 2-módszer ismételt mérése, az ANOVA a maximális válaszarányoknál, a kokain dózisának jelentős fő hatását tárta fel.F(5,65)= 3.89, P<0.05). Az előre megtervezett kontrasztok a sóoldat-vivőanyag-kezeléssel az egyes csoportokban azt mutatták, hogy a kokain sebességnövelő hatást váltott ki ≥ 5 mg / kg dózisban ΔFosB-ON egerekben, kontroll egerekben pedig semmilyen dózisnál nem volt hatással (4D). A DOX kezelés fő hatása nem volt (F(1,13)= 1.56, ns), és nem volt dózis × DOX kölcsönhatás (F(5,65)= 0.43, ns). A DOX-kezelés önmagában nem volt hatással a vizsgált kokaindózisra adott válaszra (10 mg / kg), mivel a kontroll és az OFF-DOX csoportok nem mutattak különbséget a jutalmi küszöbértékekben (4C, betét; t(14)= 0.27, ns), vagy a válaszadás maximális aránya (4D, betét; t(14)= 0.34, ns).
Az indukálható ΔFosB túlexpresszió fokozza az érzékenységet a kokain előnyös hatásaira. (A, B) Az egyes csoportok egy-egy reprezentatív egérének frekvencia-frekvencia függvényei a bal oldali eltolódásokat mutatják mindkét csoportban, amelyek nagyobbak a ΔFosB-ON-ban ...
ΔFosB túlexpresszió és U50488 hatások
A KOR agonista U50488 a kontroll egerekben megnövekedett átlagos ICSS küszöbértékek, ami jobb irányú eltolódásokat okoz a csoport sebesség-frekvencia függvényében, míg az AFosB-ON egerek nem érzékenyek a gyógyszerre (5A, B). Az 2-módszer ismétlődő mérése ANOVA az átlagos ICSS-küszöbértékeken a gyógyszerdózis főbb hatásait mutatja (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX kezelés (F(1,10)= 18.73, P<0.01), és szignifikáns dózis × DOX kölcsönhatás (F(6,60)= 2.95, P Post hoc vizsgálat (Dunnett-teszt) azt mutatta, hogy a sóoldathoz képest U50488 (5.5 mg / kg) a kontroll egerekben az ICSS küszöbértékeket jelentősen megemelte (n= 4), de nincs hatása az ΔFosB-ON egerekre (5C). Ezen túlmenően szignifikáns különbség volt a csoportok között ezen dózisban. Az 2-módszerrel megismétlődő ANOVA ismételt mérések a maximális válaszarányoknál nem mutatták ki a dózis fő hatásait (F(6,60)= 1.95, ns) vagy DOX kezelés (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), és nem volt dózis × DOX kölcsönhatás (F(6,60)= 1.31, ns) (5D). Ezek az adatok azt mutatják, hogy U50488 nem befolyásolta szignifikánsan a vizsgált körülmények között.
Indukálható ΔFosB túlexpresszió blokkolja az anhedonikus hatásokat U50488. (A, B) Az egyes csoportok egy-egy reprezentatív egérének frekvencia-frekvenciás funkciói jobbra mutatnak ...
VITA
Kimutattuk, hogy a NAc és más striatális régiókban az AFosB indukálható túlnyomásával rendelkező egerek érzékenyebbek a kokain jutalmazó hatásaira és kevésbé érzékenyek a KOR agonista prodepresszív hatásaira. U50488 összehasonlítva a normál egerekkel.
Ezek az adatok összhangban vannak az ΔFosB kábítószer-jutalomban és stresszben betöltött szerepére vonatkozó meglévő irodalommal, és számos fontos módon kiterjesztik azt. A korábbi munkák az pressFosB túlexpresszió hatására a gyógyszerek jutalmára használt hely kondicionálásra vagy a gyógyszer önadagolási paradigmáira (10, 11). Az ICSS kísérletekből származó adatok kiegészítik ezt a munkát, a „valós idejű” indexet adva a drogok hatásáról az agy jutalmi áramkörének érzékenységére. A vad típusú egereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a farmakológiai manipulációk növekedhetnek (pl. Kokain) vagy csökkenhetnek (pl. U50488) az MFB-stimuláció jutalmazó hatása (24); Az ICSS tehát egy módszert biztosít a hedonikus állapot számszerűsítésére, miközben az állat egy gyógyszeres kezelés hatására van. Mivel az olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy az emberek számára előnyösek vagy averzívek, ellentétes (azaz alacsonyabb és magasabb küszöbértékeket) eredményeznek a rágcsáló ICSS-ben, a paradigma megbízhatóbban szétválaszthatja ezeket az állapotokat, mint a gyógyszer önadagolása, ahol az alacsonyabb önadagolási arányok a telítettség vagy az averzív hatások megjelenése (36). Ezen túlmenően az ICSS elkerüli a potenciális zavarokat, amelyeket a gyógyszeres kezelések gyakorolhatnak a tanult válaszok kifejlesztésére és kifejeződésére a klasszikus kondicionáló paradigmákban, amelyeket gyakran használnak a kábítószer-jutalom tanulmányozására (azaz helymeghatározásra).
ICSS küszöbértékeink egyértelműen azt mutatják, hogy az AFosB indukciója fokozza a kokain jutalmazó hatásait, mivel a gyógyszer alacsonyabb dózisokban jelentősen csökkenti az ICSS küszöbértékeket, mint a littermate kontrollokban, amelyekben a túlzott expressziót nem indukálták. Az a tény, hogy az ΔFosB-ON egerek a legnagyobb arányban reagáltak a nagy mennyiségű kokainban, megnöveli annak a lehetőségét, hogy a ΔFosB túlzott expresszió hatása az ICSS küszöbértékekre a megnövekedett mozgásszervi aktivitás vagy válaszképesség artefaktuma.43). Ez több okból nem valószínű. Először is, a theta-0 mérésére szolgáló elemzési módszerünk a legkisebb négyzetek vonalát használja a legmegfelelőbb becslésre annak a frekvenciának, amelyen a stimuláció jutalmazóvá válik. Mivel a regressziós algoritmus csökkenti a szélsőséges értékeket, minimálisan érzékeny a reagálási képességek megváltozására; ezzel szemben a válaszképesség megváltozása önmagában az M-50 használatakor okozhat mesterséges eltolódást a küszöbértékekben, ami az ED-50 analógja a farmakológiában (lásd 36, 41, 44, 45). Másodszor, az alapérték felett a maximális válaszarány növekedése csak a legmagasabb dózisú kokain esetében nyilvánvaló, ami kétszer magasabb, mint azok, amelyeknél az ΔFosB-ON állatok ICSS-küszöbértéke szignifikánsan kisebb, mint a kontrollokban. Végül, ha az ΔFosB hatásai az ICSS küszöbértékekre a mutáció nem specifikus aktiváló hatásai miatt merültek fel, az egerek várhatóan nagyobb érzékenységet mutatnak az MFB stimuláció hatásaira, mint a támogatási arányok alacsonyabb átlagárama. 60 ± 6 válaszok / perc, vagy az alapvonal maximális válaszarányának növekedése a járművel végzett kezelés után. Ezen hatások egyikére sem találtunk bizonyítékot. Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy az ΔFosB túlzott expressziója fokozott érzékenységet okoz mind a kokain előnyös (alacsony dózisú), mind a stimuláns (csak nagy dózisú) hatására. Hasonló hatásmintákat korábban már jelentettek olyan egerekben, amelyeknek mánia-szerű jeleket állítanak elő (40).
Érdekes, hogy az ΔFosB túlexpresszió eltörölte a küszöbértéket növelő, a depressziós \ t U50488. Énmivel a KOR agonista kezelése utánozza a stressz bizonyos hatásait (25-28), ez a megállapítás a rugalmasság feltételezett jele; valójában az ΔFosB túlzott expressziója összefüggésbe hozható a krónikus társadalmi vereség stressz depresszív jellegű hatásával szemben a szacharóz-preferenciára és a társadalmi interakcióra (14, 46).
A stressz növeli a dinamorfin expresszióját (47, 48), és KOR antagonisták antidepresszáns-szerű és anti-stresszszerű hatásokat eredményeznek (20, 32, 47, 49). Ezen túlmenően a stresszhez kapcsolódó hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-tengely aktiválásának averzív komponense a dinorfin által közvetített, mivel az úszási stresszhez vagy a kortikotropin felszabadító tényezőhöz kapcsolt jelek feltételezett elriasztását a KOR-antagonisták vagy a dinamorfin gátlása blokkolja (30). Az ezekben a kísérletekben használt egerek szelektív ΔFosB túlzott expressziót mutatnak a striatum dinamorf neuronjaiban.. Ez viszont csökkenti a dinamorfin expressziót ezekben a neuronokban (38), amely az agyi KOR rendszerek alapfunkciójának csökkentésére számíthat. Továbbá, mivel a KOR aktiválása gyengíti a dopamin (DA; 22, 50) egy olyan adó, amelyről ismert, hogy szerves szerepet játszik az ICSS \ t51-53), ez a hatás részben magyarázhatja, hogy az AFosB túlexpresszáló egerek fokozott érzékenységet mutattak a kokain jutalomra. Az a tény, hogy ezek az egerek gyengített dinamorfin tónusúak, és az exogén KOR agonisták prodepresszív jellegű hatásaihoz való érzéketlenséggel járnak, felveti annak a lehetőségét, hogy a mutáció szélesebb körű neuroadaptatonokat állít elő, amelyek képesek ellensúlyozni az agykárosodást gátló rendszereket. (54).
Függetlenül attól, hogy a krónikus bántalmazás vagy stressz okozta expozíció okozta-e, az AFosB és a dynorfin indukciója ellentétes neuroadaptációnak tekinthető. Úgy tűnik, hogy az ΔFosB pozitívan befolyásolja a különböző farmakológiai és természetes előnyök érzékenységét (10, 11, 15). Úgy tűnik azonban, hogy a dynorphin-KOR rendszer olyan prodepresszív állapotokat indukál, amelyek az anhedonia, a dysphoria és az emberek és a laboratóriumi állatok elriasztásának elemeit tartalmazzák (19, 21, 35, 55).
A nem-kóros körülmények között ezek az adaptációk ellensúlyozhatják egymást, ami egy homeosztatikus jellegű reakciót eredményez, amely kompenzálja a külső hatásokat a hedonikus hangon. A bizonyítékok fényében, hogy a NAc közepes sugárzási neuronok ingerlékenysége fordítottan változik a hangulat állapotával (14, 56, 57), Az AFosB védő hatást fejthet ki a dysphoria-indukáló stresszorok ellen, csökkentve ezeknek a sejteknek az ingerlékenységét a GluR2 fokozott expressziója révén. (10), amely előnyben részesíti a GluR2-tartalmú, kalcium-át nem eresztő AMPA-receptorok kialakulását (\ t 58).
Ezzel ellentétben a dinorfin vagy a KOR agonisták gyengíthetik a DA megemelkedett szintjeit, amelyek a kábítószerrel való visszaélés hatására járnak (59). Az emberek függősége és depressziója gyakran komorbid és az életstressz által kiváltott (60-62). Ezzel ellentétben az AFosB túlzottan expresszáló egerek fenotípusa a fokozott drogkeresés, de a stressz depressziós hatásainak ellenálló képessége. A disszociáció alapját képező mechanizmusok nem világosak, de oka lehet, hogy az egerek által megjelenített ΔFosB túlexpresszió korlátozott. A megnövekedett striatális ΔFosB és a későbbi dinamorfin csökkenés csak a kettő közül a kábítószer-expozíciót és a stresszt kísérő számos neuroadaptáció.63, 64). Mint ilyen, nem valószínű, hogy teljes mértékben reprodukálják azokat a változásokat, amelyek a függőség és a depresszió komorbid tüneteit eredményezik. Fontos hangsúlyozni azt is, hogy ezek a vizsgálatok csak az ΔFosB hatásait vizsgálják, és hogy normál körülmények között a visszaélés és a stressz hatásának kitettsége más, itt nem vizsgált Fos családfehérjék expressziójának átmeneti növekedését okozza, beleértve a teljes hosszúságú FosB-t is.9).
Összefoglalva elmondható, hogy a transzgenikus egerekben az ICF-t túlzott mértékben expresszáló ICSS-t alkalmaztuk annak bizonyítására, hogy ez a genetikai manipuláció növeli a kokain jutalmazó hatásait. Azt is megállapítottuk, hogy ez rezisztenciát ad a KOR aktiválás prodepresszív hatásainak U50588. Mivel a dinamor-KOR rendszer a stressz affektív következményeinek kulcsfontosságú közvetítője, ezek az adatok összhangban állnak azzal a hipotézissel, hogy az ΔFosB növeli a jutalomérzékenységet, miközben egyidejűleg csökkenti a stresszre való reagálást. Mint ilyen, az ΔFosB kifejezés fokozása bizonyos körülmények között elősegítheti a rugalmasságot.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Ezt a tanulmányt támogatta a Kábítószer-visszaélések Országos Intézete és a Mentális Egészségügyi Intézet (DA026250 - JWM, MH51399 és DA008227 - EJN, és MH063266 a WAC-hoz).
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
KIEGÉSZÍTÉS / ÉRDEKLŐDÉSEK
Az elmúlt 3 években Dr. Carlezon kártérítést kapott a HUYA Biosciences és a Myneurolab.com. Számos szabadalommal és szabadalmi bejelentéssel rendelkezik, amelyek nem kapcsolódnak az ebben a jelentésben leírt munkához. Nincs olyan személyes pénzügyi részesedés, amely összeférhetetlenségnek tekinthető. Dr. Nestler a PsychoGenics és a Merck Research Laboratories tanácsadója. Dr. Muschamp, Dr. Robison, és Nemeth asszony nem számol be biomedicinális pénzügyi vagy esetleges összeférhetetlenségről.
REFERENCIÁK
1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Azonnali korai génexpresszió és AP-1 kötődés szabályozása a patkánymagban krónikus kokain hatására. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 5764 – 5768. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. A motivációtól a cselekvésig: funkcionális interfész a limbikus rendszer és a motorrendszer között. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. A jutalom és az ellenérzés biológiai szubsztrátjai: a nukleáris accumbens aktivitás hipotézise. Neuropharmacology. 2009, 56 Suppl 1: 122 – 132. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. A sejtmag funkcionálisan elkülönülő neuronegyüttesek komplexuma: viselkedési, elektrofiziológiai és anatómiai adatok integrációja. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. A szokás megfogása: a kokainfüggőségben bekövetkezett viselkedések neurális alapja. Neurosci Biobehav Rev. 2010: 35: 212 – 219. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Egy hosszú ideig tartó AP-1-komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Idegsejt. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. A delta FosB és FosB-szerű fehérjék szabályozása elektrokonvulzív roham és kokainkezeléssel. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekuláris kapcsoló az agy hosszú távú alkalmazkodásához. Molekuláris agykutatás. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
9. Nestler EJ. A függőség transzkripciós mechanizmusai: ΔFosB szerepe. A Royal Society B filozófiai tranzakciói: Biológiai tudományok. 2008; 363: 3245-3255. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM és mtsai. A deltaFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Természet. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. A DeltaFosB striatális sejttípus-specifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS és munkatársai. A deltaFosB indukálása a jutalmú agyi struktúrákban a krónikus stressz után. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr A mezokortikolimbikus struktúrák tartós változása a patkányok ismételt társadalmi veresége után: a mu-opioid receptor mRNS és a FosB / DeltaFosB immunreaktivitás időbeli lefolyása. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN és mtsai. Az AFosB agyi jutalmak körében a stressz ellenálló képességét és az antidepresszáns válaszokat közvetíti. Nature Neuroscience. 2010; 13: 745-752. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A és mtsai. A FosB hatása a Nucleus Accumbensben a természetes jutalmakkal kapcsolatos viselkedésre. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 10272-10277. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
16. VL sövények, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. A Delta FosB overexpressziója a nukleáris accumbensben fokozza a szexuális jutalmat a női szíriai hörcsögökben. Gének Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
17. KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN et al. A DeltaFosB a nukleáris accumbensben kritikus a szexuális jutalom hatásainak megerősítésére. Gének Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. A kappa opiát receptorok által közvetített pszichotomimesis. Tudomány. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. A spiradolin tulajdonságainak áttekintése: egy erős és szelektív kappa-opioid receptor agonista. CNS Drug Rev. 2003: 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. A kappaOpioid receptor antagonisták antidepresszáns-szerű hatásai a patkányok kényszerített úszás vizsgálatában. Journal of Pharmacology és Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323-330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr A kappa-opioid receptor ligandumok hatása az intrakraniális önstimulációra patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2004: 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS és mtsai. A kappa-opioid receptor agonista A salvinorin depresszív jellegű hatásai a patkányok viselkedésére és neurokémiájára. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. A kappa-opioid agonista U69,593 blokkolja a kokain által indukált agystimulációs jutalom javulását. Biológiai pszichiátria. 2008; 64: 982-988. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. A cAMP válaszelem-kötő fehérjefunkció indukálható megszakadásával módosított érzékenység jutalmazó és averzív gyógyszerekre az egerekben. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioid receptor antagonizmus és prodinorfin gén megszakítása blokkolja a stressz által kiváltott viselkedési válaszokat. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
26. McLaughlin JP, BB BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. A kappa opioid receptorok U50,488 által történő előzetes aktiválása utánozza a ismételt kényszerült úszási stresszt a kokain hely preferencia kondicionálására. Neuropsychop. 2006; 31: 787-794. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. A szociális vereség stressz által kiváltott viselkedési válaszokat az endogén kappa opioid rendszer közvetíti. Neuropsychop. 2006; 31: 1241-1248. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Az endogén kappa opioid aktiváció közvetíti a stressz által kiváltott hiányt a tanulásban és a memóriában. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin a kappa opioid receptor specifikus endogén liganduma. Tudomány. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
30. BB tartomány, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. A stressz diszforikus összetevőjét a dinamorfin kappa-opioid rendszer aktiválása kódolja. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. A szelektív p38α MAPK deléció a szerotonerg neuronokban stressz-rugalmasságot eredményez a depresszió és a függőség modelljeiben. Idegsejt. (A sajtóban) [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr A kokainra adott válaszreakció megváltozott, és a megnövekedett cAMP válaszelemhez kötődő fehérjék expressziójához kapcsolódó kényszeres úszás tesztben fokozódott a mozgékonyság. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Az új kappa opioid receptor antagonista, a JDTic differenciális hatásai a kokain-kereső újbóli beindítására a lábkockás stresszorok által indukált kokainprimek és a patkányok antidepresszánsszerű hatásai ellen. Pszichofarmakológia (Berl) 2005: 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. A κ-opioid receptor antagonisták anxiolitikus-szerű hatásai a patkányok nem tanult és tanult félelmének modelljeiben. Journal of Pharmacology és Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838-845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stressz és depresszió. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intracranialis önstimuláció (ICSS) a rágcsálókban a motiváció neurobiológiájának tanulmányozására. Természeti jegyzőkönyvek. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE és mtsai. Az agyban indukálható, célzott génexpresszióval rendelkező transzgenikus állatok. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Az ΔFosB alapvető szerepe a morfin hatású magban az akumbolban. Nature Neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokain és az SKF-82958 erősíti az agyi stimulációs jutalmat a Swiss-Webster egerekben. Psychopharmacology. 2002; 163: 238-248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V és mtsai. Mania-szerű viselkedés, amelyet a CLOCK zavarása okoz. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 6406 – 6411. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Pszichofizikai módszer viselkedési szubsztrátok mozgatására mozgatható elektródával. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]
42. Bölcs RA. Az addiktív gyógyszerek és az agyi stimuláció jutalma. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]
43. Liebman JM. A jutalom és a teljesítmény közötti megkülönböztetés: az intrakraniális önstimulációs módszertan kritikus áttekintése. Neurosci Biobehav Rev. 1983: 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. A görbe eltolódási paradigma ön stimulációban. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Opioid-neuroleptikus kölcsönhatás az agytörzsi önstimulációban. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. A szérum válaszfaktor a DeltaFosB indukciójával elősegíti a krónikus társadalmi stressz ellenállóképességét. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. A stressz növeli a dinamorfin immunreaktivitását a limbikus agyi régiókban, és a dinamorfin antagonizmus antidepresszáns jellegű hatásokat eredményez. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. A desipramin csökkenti a stressz által aktivált dinamorfin expressziót és a CREB foszforilációját NAc szövetben. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N és mtsai. A cAMP-válaszelem-kötő fehérje vagy a dinorfin gátlása a sejtmagban az antidepresszáns-szerű hatást eredményezi. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. A tonikusan aktív endogén opioid rendszerek ellenállása modulálja a mezolimbikus dopaminerg útvonalat. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 2046 – 2050. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dopamin tónus dinamikus változása a ventrális tegmentális terület önstimulációja során patkányokban. Viselkedési agykutatás. 2009; 198: 91-97. [PubMed]
52. Ön ZB, Chen YQ, bölcs RA. Dopamin és glutamát felszabadulás a patkány magjában és a ventrális tegmentális területen a patkány oldalirányú hypothalamikus önstimulációja után. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. A kiszámítható és kiszámíthatatlan jutalmak hasonló változásokat eredményeznek a dopamin tónusban. Viselkedési idegtudomány. 2007; 121: 887-895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction és a Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
55. Walsh SL, ECE törzs, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolin, szelektív kappa opioid agonista: összehasonlítás butorfanollal és hidromorfonnal emberben. Pszichofarmakológia (Berl) 2001: 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ és mtsai. A CREB modulálja a nukleáris accumbens neuronok izgathatóságát. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. A természetes nyereségre adott hedonikus és nukleáris akumbens idegválaszokat az averzív kondicionálás szabályozza. Ismerje meg a Mem. 2010; 17: 539-546. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, EST, Soderling TR. Az AMPA receptorok szabályozó mechanizmusai szinaptikus plaszticitásban. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dinamofin és a kábítószer-függőség patofiziológiája. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Anyaghasználati rendellenességek posztraumatikus stressz-betegségben szenvedő betegeknél: az irodalom áttekintése. J J Pszichiátria. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR és mtsai. Mentális rendellenességek, mint az anyaghasználat, a visszaélés és a függőség kockázati tényezői: az Országos Comorbidity Survey 10-évének nyomon követése következik. Függőség. 2010; 105: 1117-1128. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Stressz-generáció a depresszióban: Az empirikus irodalom szisztematikus áttekintése és a jövőbeli tanulmányok ajánlásai. Clin Psychol Rev. 2010: 30: 582 – 593. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. A függőség neurális mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stressz- és allosztázisindukált agyi plaszticitás. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]
;
