A DeltaFosB agyi jutalmak körében a stressz ellenálló képességét és az antidepresszáns válaszokat közvetíti. (2010)


Nat Neurosci. 2010 június; 13(6):-745 752. Megjelent online 2010 május 16. doi:  10.1038 / nn.2551

Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1 * Quincey C. LaPlant,1 * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 és a Eric J. Nestler1

Szerzői információk ► Szerzői jogi és licencinformációk ►

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Nat Neurosci

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Ugrás:

Absztrakt

Az agyra gyakorolt ​​stresszhatásokról szóló hatalmas irodalommal ellentétben viszonylag keveset tudunk az ellenálló képesség molekuláris mechanizmusairól, egyes egyének azon képességéről, hogy elkerüljék a stressz káros hatásait. HMegmutatjuk, hogy az ΔFosB transzkripciós faktor az egerek rugalmasságának alapvető mechanizmusát közvetíti. Az ΔFosB indukciója a nucleus accumbens-ben, a kulcsfontosságú agyi jutalomrégióban, a krónikus társadalmi vereség-stresszre adott válaszként szükséges és elegendő az ellenálló képességhez. Az ΔFosB indukcióhoz szintén szükség van a szokásos antidepresszáns, a fluoxetin azon képességére, hogy megfordítsa a társadalmi vereség által kiváltott viselkedési patológiát. Az ΔFosB ezeket a hatásokat a GluR2 AMPA glutamát receptor alegység indukciójával fejti ki, amely csökkenti a nucleus activum neuronok glutamátra és más szinaptikus fehérjékre adott reakcióképességét. Ezek az eredmények együttesen új molekuláris utat hoznak létre az ellenálló képesség és az antidepresszáns hatás alapjaként.

Ugrás:

BEVEZETÉS

A súlyos stressznek kitett emberek reakciói igen eltérőek, néhányuk képesek leküzdeni a válságot, míg mások súlyos pszichopatológiát, például depressziót vagy poszttraumás stressz rendellenességet (PTSD) fejtenek ki. A stresszes helyzetekben való megbirkózás képessége, azaz az ellenálló képesség a krónikus stresszhez való megfelelő viselkedési és pszichológiai alkalmazkodás kialakulásától függ.1,2. Az ellenálló képességet elősegítő pszichológiai konstrukciók magukban foglalják az elkötelezettséget, a türelmet, az optimizmust és az önértékelést, valamint az érzelmek modulálásának és az adaptív társadalmi viselkedés kialakításának képességét. Ezek a tulajdonságok az agy jutalmazási áramkörére utalnak, amely kritikus tényezőnek tűnik a patológiás és rugalmas fenotípusok kialakulásában3,4. A sebezhetőség vagy a stresszkel szembeni rezisztencia neurobiológiai összefüggéseit az 2-rel azonosították az emberekben, ám továbbra sem ismert, hogy ezek milyen mértékben képesek okot vagy következményt mutatni az érzékenységre.5.

A depresszió és a PTSD jelenlegi rágcsáló modelljei között a krónikus társadalmi vereségstratégia egy etológiai szempontból érvényes megközelítés, amely hosszú távú élettani6-8 és viselkedési9-11 változások, ideértve a társadalmi elkerülést, az anedóniát és a szorongásos tüneteket, több idegi áramkör és neurokémiai rendszer aktiválásával járva12-15. A társadalmi elkerülés krónikus, de nem akut antidepresszáns kezeléssel történő normalizálása értékes modellvé teszi a depresszió és a PTSD szempontjainak vizsgálatára emberben11,16. A krónikusan meghiúsult egerek jelentős része (~ 30%) elkerüli a vereség negatív viselkedési következményeinek nagy részét10, ezáltal lehetővé téve a rugalmasság kísérleti vizsgálatát. Míg a protein protein indukciója a nucleus activumbens (NAc) belsejében, amely a kulcsfontosságú agyi jutalom régió, fontosnak bizonyult a depressziós jellegű viselkedés kifejezésében a vereség után10,11,17,18, sokkal kevesebbet tudunk az agyrégió által közvetített rugalmasság molekuláris alapjáról. Ebben a kérdésben az ΔFosB-re, egy Fos-család transzkripciós faktorra, az NAc-ban visszaélés, természetes nyereség és többféle stressz által indukált Fos család transzkripciós faktorra összpontosítva foglalkoztunk.19-21.

Ugrás:

EREDMÉNYEK

A NAc-ban lévő ΔFosB elősegíti a társadalmi vereség-stressz ellenálló képességét

A C57BL / 6J hím egereket tíz egymást követő napi társadalmi vereségnek vetették alá10,11, majd a társadalmi elkerülés (1a), amely korrelál számos más depressziós szerű viselkedéssel10. Az ΔFosB növekedését immunhisztokémiával mérve a NAc-ban krónikus társadalmi vereség után (1b ábra, c), olyan rugalmas egerekkel, amelyek mutatják a legnagyobb ΔFosB indukciót mind a mag, mind a héjú NAc alrégiókban (1b ábra, c). Ezenkívül erős (p <0.01) korrelációt figyeltünk meg a ΔFosB szintje és a társas interakció között (r = 0.80, NAc héj; r = 0.85, NAc mag; r = 0.86, teljes NAc), ami arra utal, hogy a ΔFosB indukció foka Az NAc kritikus meghatározó lehet annak megállapítására, hogy egy állat érzékeny vagy rugalmas fenotípust mutat-e. A mag és a héj alrégiókat tartalmazó NAc-disszekciók Western blot-analízise csak a rugalmas egerekben igazolta a ΔFosB indukciót (lásd Kiegészítő ábra 1).

ábra 1

ábra 1

A NAc ΔFosB indukciója a társadalmi vereség révén az ellenálló képességet közvetíti

Az ΔFosB indukció funkcionális következményeinek tesztelésére olyan transzgenikus egereket használtunk, amelyek indukálhatóan túltermelik az ΔFosB-t specifikusan a felnőtt NAc-ben és a dorsalis striatumban22. Ezek az egerek csökkent hajlandóságot mutattak a társadalmi elkerülés kialakulására négy vagy tíz napos társadalmi vereség után (1d), ami azt sugallja, hogy az ΔFosB védelmet nyújt a társadalmi stressz ellen. Ezzel ellentétben olyan transzgenikus egereket alkalmaztunk, amelyek indukálhatóan túlexpresszálták az AJJun-t, egy transzkripciós inaktív csonkolt cJun-mutánst, amely antagonizálja az AFosB-aktivitást23,24. A ΔFosB-t túlzottan expresszáló egerekkel ellentétben az ΔcJun-t túlzottan expresszáló egerek hajlamosabbak a krónikus társadalmi vereségre, mint a kontroll alomtársaik, és a 4 vereséget követő napok után maximális elkerülési magatartást mutatnak (1e). Az ΔcJun egerek szintén fokozódó mozdulatlanságot mutattak egy egynapos kényszerített úszás tesztben, valamint csökkentett szacharóz preferenciát, mindkettőt fokozott depressziószerű viselkedésként értelmezve (Kiegészítő ábra 2a, b). Azonban a ΔFosB vagy ΔcJun túlexpresszió nem változtatta meg a mozgásszervi aktivitás vagy a szorongásszerű viselkedés számos alapvonalait (Kiegészítő ábra 2c – f). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a NAc és a dorsalis striatum ΔFosB aktivitásának csökkenése csökkenti a pozitív, adaptív válaszokat, amelyek „megértésként7A krónikus stresszre.

A NAc csökkentett ΔFosB-je elősegíti a stresszérzékenységet

A krónikus stressz utáni ΔFosB viselkedési hatásainak további megismerése érdekében a felnőttkorban hosszabb ideig tartó társadalmi elszigeteltséget alkalmaztunk, amely depressziószerű rendellenességeket indukál az egerekben25 és a klinikai depresszió egyik fő kockázati tényezője. A szociálisan izolált egerek NAc-ben megfigyelt csökkent ΔFosB-szintjét figyeltük meg (2a, b). Azt is megállapítottuk, hogy az elkülönítés az egereket drasztikusan sebezhetőbbé teszi a társadalmi vereségre, és hogy ez az elkülönítés által kiváltott sebezhetőség teljesen megfordult az ΔFosB szelektíven a NAc-ben történő szelektív túltermelésével (2c). Ezzel ellentétben a NAc-ben az ΔFosB-funkció blokkolása, a ΔJunD vírusos túlexpressziójával, a csoportba ágyazott kontroll egerekben elősegítette a társadalmi vereségre való hajlamot (2c). A ΔJunD, mint az ΔcJun, egy N-terminális csonkított mutáns, amely ΔFosB domináns-negatív antagonistaként működik (Kiegészítő ábra 3)23. Ezek az eredmények közvetlenül a NAF-ben lévő ΔFosB bazális szintjét befolyásolják a stressz sebezhetőségében.

ábra 2

ábra 2

A társadalmi izoláció hatása a ΔFosB-re és a társadalmi vereségre való hajlamra

Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentőségének tanulmányozásához az AFosB szinteket a depressziós betegekből és széles körben illeszkedő kontrollokból származó humán NAc mintákban mérjük. A depressziós páciensekben ~ 50% -os csökkenést találtunk az AFosB-szintekben.2d), amely támogatja az ΔFosB szerepét az emberi depresszióban. A vizsgált depressziós emberek magukban foglalják az egyéneket, akik a haláluk idején az antidepresszánsokon vagy azokon kívül voltak.Kiegészítő táblázat 1), és nem találtunk összefüggést az ΔFosB szintek és az antidepresszáns expozíció között. Megfigyelésünk fényében, hogy az antidepresszáns kezelés növeli az AFosB szintet az egér NAc-ben (lásd alább), ezek az eredmények arra utalnak, hogy az AFosB indukálásának elmulasztása NAc-ben fontos tényező lehet az antidepresszáns válaszok hiányában az emberekben.

A NAc-ben az ΔFosB az antidepresszáns hatását közvetíti

A krónikus antidepresszáns kezelés megfordítja a fogékony egerekben tapasztalt vereség okozta társadalmi elkerülést11. Ezért megvizsgáltuk, hogy az ΔFosB indukció NAc-ben nem csak a rugalmasság, hanem az antidepresszáns hatás szempontjából is mechanizmus lehet. Az 20 napokon fluoxetinrel kezelt, nem vereséget szenvedő kontroll egerek nem mutattak változást a társadalmi viselkedésben, de ΔFosB felhalmozódását mutatta NAc héjban (3a, b) és mag (Kiegészítő ábra 4). A fogékony egerek floxoxin-kezelése megfordította társadalmi elkerülését (3a), amint azt korábban jeleztük, és tovább fokozta a NAF-ben a \ t3b, Kiegészítő ábra 4).

ábra 3

ábra 3

ΔFosB indukció NAc-ben közvetíti a fluoxetin antidepresszáns hatását

Az ilyen testFosB-indukciónak a fluoxetin viselkedési hatásaiban való részvételének közvetlen teszteléséhez virálisan túlzott mértékben expresszáltuk az ΔJunD-t vagy GFP-t (mint kontroll) a korábban legyőzött egerek NAc-ben. Az egyes csoportok egérének felét ezután három hétig kezeljük fluoxetinnel vagy hordozóval. A várakozások szerint a NAF-ben GFP-t túlzottan expresszáló egerek fluoxetin-kezelése a krónikus társadalmi vereség által kiváltott társadalmi elkerülést váltotta fel. Ezzel ellentétben az ΔJunD túlexpressziója blokkolta ezt a fluoxetin terápiás hatását (3c), amely alátámasztja azt a hipotézist, miszerint az antidepresszáns hatáshoz ΔFosB indukció szükséges NAc-ben. Ezenkívül a patkány NAc-ben az AFosB vírus által közvetített túlexpressziója jelentős antidepresszáns-szerű hatást váltott ki, amit a kényszerített úszás vizsgálat 2 napján bekövetkezett csökkent mozgásidő mérésével határoztak meg.Kiegészítő ábra 5a). A vizsgálat során a viselkedés további elemzése feltárta az ΔFosB által indukált növekedést mind az úszás, mind a hegymászás során (Kiegészítő ábra 5b – d) a szerotonerg és noradrenerg mechanizmusok megváltozásával kapcsolatos jellemzők26. Érdekes, hogy a NAc-ben ΔFosB-t túlzottan expresszáló patkányok a teszt első napján is csökkent mozgékonysági időt mutattak, ami motiváló hatásként értelmezhető (lásd Online módszerek és a Kiegészítő ábra 5e – h).

Az AMPA receptor szabályozása a NAc-nél a rugalmasságot közvetíti

Az AFosB szabályozza számos gén transzkripcióját a NAc-ben24,27. Az egyik megállapított célgén a GluR2 AMPA glutamát receptor alegysége: az NAc-ben ΔFosB-t túlzott mértékben expresszáló egerekben a GluR2 szintje megemelkedett, más glutamát receptor alegységekre nincs hatással.22. A GluR2 NAc-ben történő szelektív felszabályozása a kábítószer és a természetes jutalom fokozásához kapcsolódik.22,28. Annak érdekében, hogy a GluR2 modulációja hozzájáruljon az osFosB-nak a rugalmasságra gyakorolt ​​hatásához, GluR2 expressziót vizsgáltunk NAc-ben krónikus társadalmi vereség után. A fogékony egerek szignifikáns csökkenést mutattak a GluR2 szintekben ebben az agyi régióban a kontrollokhoz képest, míg a rugalmas egereknél a GluR2 szintek emelkedtek (4a). Bár a fogékony egerekben a GluR2 expressziójának szuppresszióját alátámasztó mechanizmus ismeretlen marad, a rugalmas egerekben tapasztalt GluR2 indukciója úgy tűnik, hogy az AFosB közvetlen hatását tükrözi a GluR2 génre, mivel a FluB fokozott kötődését találtuk a GluR2 promoterhez a kromatin immunprecipitáció (ChIP) (4b), és a kvantitatív PCR (qPCR) a rugalmas egerek NAc-jében a GluR2 mRNS-szintek tartós indukcióját tárta fel (4c), amely párhuzamos a ΔFosB tartós indukciójával. Érdekes módon a GluR1-et a társadalmi vereség után ellentétesen szabályoztuk: fokozott expressziót észleltünk a fogékony egerekben és csökkent a expresszió a rugalmas egerekben (4a). A GluR1 mRNS expressziójában azonban nem tapasztaltunk megfelelő változásokat, ami utólagos transzlációs mechanizmusokra utal. Emellett a nem legyőzött egerek krónikus fluoxetin kezelése növelte a GluR2 szinteket a NAc-ben (4d), és a depressziós betegek humán posztortemális NAc szövetének elemzése a kontrollokhoz képest csökkent GluR2 szinteket mutatott.4e). A GluR1 szintek változásait nem észlelték (4e).

ábra 4

ábra 4

A GluR2-nak a NAc-ben való ellenálló képessége, antidepresszánsszerű hatása

A GluR2 jelenléte mélyreható hatást gyakorol az AMPA receptorokra: a GluR2 hiányzó AMPA receptorok Ca2+- a GluR2-tartalmú receptorokhoz viszonyítva nagyobb receptor vezetőképességet és erős befelé egyenirányító áramokat mutatnak29. Biokémiai eredményeink kiegészítése érdekében a nem legyőzött egerek NAc-jében közepes tüskés neuronok teljes sejtfeszültség-rögzítő felvételét végeztük el, és a rugalmas és érzékeny állatokban is a társadalmi vereség után. Az AMPA által közvetített kiváltott excitációs posztszinaptikus áramok (EPSC-k) áram-feszültségi kapcsolatai szignifikánsan nagyobb behatolást mutattak a fogékony egerekben (5a – c) a kontrollokhoz képest, összhangban a GluR1: GluR2 megnövekedett arányával ezeken a körülmények között. Bár a fogékony egerekből származó sejtekben a rektifikáció mértéke változó volt, nagyon jelentős változást észleltünk a korrekcióban mind a kontroll, mind a rugalmas csoportokhoz képest. Ennek a megállapításnak a következetességét az jelzi, hogy a fogékony egerekből származó valamennyi sejt korrekciója meghaladta a kontroll sejtek átlagértékét. Ezenkívül megállapítottuk, hogy a korrekció szintje közvetetten összefügg a társadalmi elkerüléssel (5d), ami arra utal, hogy a GluR1: GluR2 arányban bekövetkezett változások részben ezt a viselkedést \ t A fogékony egerekben a GluR2-hiányzó receptorok nagyobb gyakoriságának megerősítése érdekében a kontroll és a fogékony egerek szeleteit 1-naftilacetil-periminnel (NASPM), a GluR2-hiányzó AMPA receptorok szelektív blokkolójával inkubáltuk. Az érzékeny egerekből származó neuronokban kiváltott EPSC-k (5e – f) a NASPM szignifikánsan csökkentette azt, hogy a GluR2-hiányzó AMPA receptorok szignifikánsan nagyobb mértékben járulnak hozzá a fogékony egerekben a glutamaterg transzmisszióhoz, mint a kontrollok. Figyelemre méltó, hogy a NASPM hatása a fogékony egerekben a vártnál kisebb volt, figyelembe véve a javulásnál megfigyelt nagyobb változást. Ez az eltérés azonban nem példa nélküli30 és a GluR2-et (lásd a vitát) érintő poszt-transzlációs módosításokból vagy fehérje-fehérje kölcsönhatásokból, vagy egyszerűen a NASPM expozíció mértékéből eredhet. Az érzékeny egerekben megfigyelt stressz által kiváltott beáramlás javulás hiányzott a rugalmas egerekben (5a – d), összhangban a GluR1 megfigyelt csökkenésével és a GluR2 növekedésével ezekben a körülmények között. Azonban nem láttuk a rugalmas egerekben a befelé irányuló korrekció csökkenését a kontrollokhoz képest (lásd a Vita).

ábra 5

ábra 5

Az AMPA receptor összetételét érzékeny és rugalmas egerekben szabályozzák

Az AMPA receptor blokád antidepresszánsszerű hatásai a NAc-ben

Ezek az adatok arra utalnak, hogy az érzékeny egerek NAc-ben a megnövekedett AMPA receptor funkció (megnövekedett GluR1: GluR2 arány) elősegíti a társadalmi elkerülést, míg a csökkent AMPA funkció (csökkent GluR1: GluR2 arány) hozzájárul a rugalmassághoz. A hipotézis teszteléséhez az AMPA receptor antagonistát, az NBQX-t közvetlenül a legyőzött egerek NAc-be infundáltuk közvetlenül a társadalmi elkerülési teszt előtt. NBQX megnövekedett társadalmi interakciós idő (4f), amely bizonyítja, hogy a NAc elleni gyors excitációs bemenet blokkolása ellenzi a krónikus társadalmi stressz e káros hatásának kifejeződését. Az NBQX nem változtatta meg az általános mozgásszervi aktivitást (Kiegészítő ábra 6). Ezen túlmenően az NBQX egyetlen infúziójának antidepresszáns jellegű hatása a társadalmi elkerülésre hosszú ideig tartott, mivel az egy héttel később újra tesztelt egerek a társadalmi interakció további javulását mutatják.

Ezután virálisan túlzott mértékben expresszáltuk a GluR2-ot szelektíven az érzékeny egerek NAc-ben. A gluR2 expresszió teljesen megfordította a krónikus társadalmi vereség okozta társadalmi elkerülést (4g), amely alátámasztja azt a nézetet, hogy a GluR2 felújítása a NAc-ben a rugalmasság egyik kulcsfontosságú mechanizmusa. Érdekes, hogy a GluR2 túltermelésének hatása a műtét után legalább 10 napig fennmaradt.4g) ha a vírus által közvetített GluR2 expresszió teljesen eloszlik. Ezzel ellentétben a rugalmas egerekben a GluR2, GluR2Q, a funkcionális vizsgálatokban a GluR1-hez hasonló, nem módosított változata túlzott mértékű kifejeződése miatt az egerek érzékenyebbek voltak a társadalmi vereségre (4g), amely alátámasztja azt a nézetet, hogy a NAc-ben a megnövekedett AMPA-receptor funkció hozzájárul az érzékenységhez.

Az SC1 egy másik ΔFosB célpont is a rugalmasság közvetítője

A rezisztenciát elősegítő további AFosB célgének azonosításához összehasonlítottuk a gén expressziós tömb adatait, amelyek az AFosB-t túlzottan expresszáló bitransgénikus egerek NAc-jéből és 57 óra elteltével, a krónikus társadalmi gyulladás után CNNXXL / 6J egerekből származnak, amelyek rugalmas és érzékeny fenotípust mutattak10,24. 6a azt mutatja, hogy az ΔFosB és az ellenálló képesség egyaránt jelentős (> 75%) átfedést mutat az NAc-ben indukált gének között. Ezek között a gének között (felsorolt Kiegészítő táblázat 2), további SC1 elemzésre választottuk, az indukció nagysága alapján mind a rugalmasság, mind a ΔFosB túlexpresszió esetén. Az SC1, más néven Sparc (szekretált fehérje, savas, gazdag ciszteinben), hasonlóan az 1-hez vagy a hevinhez, olyan ragasztásgátló mátrix molekula, amely kifejezetten kifejeződik a felnőtt agyban, ahol lokalizálódik a posztszinaptikus sűrűségben, és szinaptikusan kapcsolódik a plasztikusság31. A SC1 potenciális szerepének közvetlen ellenálló képességének felméréséhez vírusilag túlzott mértékben expresszáltuk a SC1-t az érzékeny egerek NAc-ben. A SC1 jelentősen megfordította a krónikus társadalmi vereség által kiváltott társadalmi elkerülést (6b). A SC1 túltermelés antidepresszáns hatású is volt a patkány kényszerített úszás vizsgálatának 2 napján (6c és a Kiegészítő ábra 7a – c), de nem befolyásolta a mozgásszervi aktivitást és a szorongással kapcsolatos viselkedést (Kiegészítő ábra 7d – g). Ezenkívül a depressziós betegeknél a humán posztortemális NAc szövetekben a SC1 szint csökkenésének erős tendenciája volt megfigyelhető.6d).

ábra 6

ábra 6

A SC1 NAc-ben való ellenálló képessége, antidepresszáns-szerű hatásai

Ugrás:

VITA

A jelen vizsgálat eredményei az első bizonyítékot szolgáltatnak a NAc közepes tüskés neuronjaiban előforduló molekuláris adaptációkra, amelyek a krónikus stresszre adott rugalmas reakciót képezik és hozzájárulnak a krónikus antidepresszáns kezelés terápiás hatásaihoz. Bemutatjuk, hogy a NAc-ben az ΔFosB alapszintjei meghatározzák az egyén kezdeti sebezhetőségét a társadalmi vereség stresszével szemben, és hogy a krónikus stresszre adott válasz AFosB indukciója határozza meg a stresszre adott érzékeny vs. Továbbá azt mutatjuk be, hogy a fogékony állatokban a krónikus fluoxetin beadásával indukált viselkedési rendellenességek sikeres megfordítása megköveteli a gyógyszer ΔFosB indukálását ebben az agyi régióban. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ΔFosB indukció a NAc-ben egyaránt szükséges és elegendő rugalmassági mechanizmus és az antidepresszáns válasz. A depressziós emberek NAc-ben lévő alacsonyabb AFosB szintjének megállapítása támogatja a megfigyelések relevanciáját az egér modellekben a klinikai depresszióban. Az AFosB szabályozza az NAc funkciót számos célgén indukálásával vagy elnyomásával24,27. Két célgénjét, a GluR2 és az SC1 AMPA receptor alegységét, egy extracelluláris mátrixfehérjét azonosítjuk, és közvetlenül behatárolják őket a társadalmi vereség stressz ellenállóképességének közvetítésébe.

A krónikus stressz összefüggésében az ΔFosB egy ilyen pro-reziliens szerepe érdekes, tekintettel arra, hogy az ΔFosB a visszaélésekre és a természetes előnyökre, például az ételre, a szexre és a gyakorlásra adott válaszok szabályozásában részt vesz.19. Az ΔFosB-t a NAc-ben indukálja a gyógyszerek és a természeti előnyök, és növeli ezeknek az ingereknek a jutalmazó válaszát. Ez a kábítószer-függőség bizonyos aspektusainak közvetítőjeként jár. A stresszmodellek jelenlegi eredményei alapvetően új betekintést nyújtanak a fehérje szerepére a komplex érzelmi viselkedés szabályozásában. Normál körülmények között az ΔFosB-t a NAc legmagasabb szintjein fejezzük ki az összes többi agyi régióhoz képest19. Feltételezzük, hogy az ΔFosB szintje a NAc-ben fontos szerepet játszik az egyén motivációjának meghatározásában és a motivált viselkedések irányításában a kiemelkedő jutalmazó ingerek felé. A környezeti ingerlés hosszú távú elkülönítése során történő eltávolítása csökkenti az ΔFosB bazális szintjét az egér NAc-ben, ami rontja motivációjukat és fokozza a krónikus társadalmi stresszre való sebezhetőségüket, amint azt itt mutatjuk be. A depressziós betegek postmortem NAc-ben megfigyelt ΔFosB szintjének csökkenése összhangban van ezzel a hipotézissel, és az ΔFosB szerepét javasolja a depresszióban szenvedő embereknél tapasztalt csökkent motivációban és jutalmakban. Ezzel ellentétben, a krónikus stressz hatására a NAc-ben a ΔFosB indukálására való képesség lehetővé teszi az egyén számára, hogy a folyamatos stressz ellenére fokozza a motivációt és a természetes jutalmat, és az hipotézis összhangban van az emberi rugalmasság jelenlegi nézeteivel1,2. Feltételezzük továbbá, hogy az ΔFosB indukálása a NAc-ben a kábítószerrel való visszaélés krónikus expozíciójával, ami sokkal nagyobb, mint a stressz vagy a természetes jutalmak esetében.19, olyan patológiás fokozatot eredményez, amely fokozza a motivációt olyan módon, amely megrongálja a jutalom-áramkört az erősebb drogstimuláció feléi.

Nyilvánvaló, hogy e hipotézis sajátosságai további vizsgálatot igényelnek. A krónikus stressz vagy a fluoxetin αFosB indukciója NAc-ben várhatóan növeli a gyógyszer jutalmát. Valóban, a depresszió és a függőség komorbiditása jól ismert az emberekben, és a rágcsálókban kimutatták a visszaélések és a stressz által okozott gyógyszerek közötti keresztérzékenységet.32-34. Másrészt a depresszió és a függőség nagyon összetett, heterogén szindrómák, és a depresszióban szenvedők többsége nem rendelkezik függőséggel és viszont. Ezen túlmenően a fluoxetin nem fejt ki egyértelmű hatást az állatokban bekövetkező gyógyszerekre adott válaszokra, és nem is olyan függőségi kezelés hatékony kezelése a függőségben szenvedőknél, akiket nem is depressziós. Ezzel a bonyolultsággal összhangban azt találtuk, hogy az érzékeny egerek, nem rugalmas egerek, a társadalmi vereség paradigmájában fokozott válaszokat mutatnak a visszaélés elleni gyógyszerekre.10. Ez arra enged következtetni, hogy a fogékony egereknek a visszaélés elleni gyógyszerekre gyakorolt ​​fokozott sebezhetősége a NAc-ben és máshol indukált számos más adaptáción keresztül, mint csak egy példa, a BDNF, amelyet érzékeny, nem rugalmas, egerekben indukálnak, és növeli a kábítószer-jutalmazási mechanizmusokatlát 10.

Az az értelmezés, hogy az AFosB elősegíti a függőség aspektusait, ugyanakkor a stressz ellenálló képességét is elősegíti, nem meglepő, mivel az adott fehérje szerepe között a függőség és a depressziós modellek között megfigyelt összetett összefüggések figyelhetők meg. Egyes fehérjék (pl. BDNF) elősegítik a visszaélésekre és a stresszre adott gyógyszerekre adott válaszokat, míg sok más fehérje ellentétes hatást fejt ki ezekben a két körülmények között: pl. lát 4,10.

Ezek az eredmények hangsúlyozzák, hogy további kutatásokra van szükség a komplex érzelmi viselkedés molekuláris alapjainak meghatározásában, valamint a viselkedési tesztek lehető legszélesebb körű alkalmazásának fontosságában. Az eredmények azt is jelzik, hogy - amint az várható volt - az AFosB önmagában nem tudja megmagyarázni a depresszió és a függőség teljes jelenségét, inkább az NAc-függő jutalmazási mechanizmusok kulcsszabályozója, és ezáltal fontos a két feltétel egyes szempontjainak közvetítésében..

Ennek a megbeszélésnek az egyik fő meggyőződése azonban az, hogy a NAc különböző sejttípusai, amelyekben az AFosB stressz- és függőségmodellekben indukálódik. A visszaélések és a természetes jutalmak gyógyszerei ΔFosB-t elsősorban a közepes tüskés neuronok alosztályában indukálnak a NAc-ben, amelyek D-t expresszálnak.1 dopamin receptorok19,22, míg a stressz ΔFosB-t kb1 és D2 receptor-tartalmú közepes tüskés neuronok20. Ez a differenciál indukció drámai funkcionális következményekkel járhat, mivel a DF esetében a ΔFosB képessége a jutalom növelésére mutatott1 csak neuronok19.

A GluR2 mint az αFosB pro-resilience hatásának közvetítésében résztvevő célgén azonosítása néhány fényt ad ezekre a megfontolásokra. Kimutattuk, hogy az egerek és az emberi depresszió érzékenysége a GluR1: GluR2 arány növekedésével jár együtt a NAc-ben, ami arra utal, hogy a glutamát hatására fokozott közepes tüskés neuron ingerlékenység érhető el..

A NAc glutamatergikus bemeneteket kap több agyi régióból, különösen a prefrontális kéregből, az amygdala és a hippocampusból.35. Az ilyen glutamatergikus bemenet modulálja a jutalmazó és averzív ingerek valenciáját és sűrűségét, és ezáltal szabályozza a motivált viselkedést36-38. A legújabb tanulmányok összhangban vannak azzal a hipotézisünkkel, hogy a fokozott NAc-ingerlékenység elősegítheti a stressz sebezhetőségét. A kényszerített úszási stressz növeli a szinaptikus erőt és az AMPA receptor funkciót a NAc-ben39míg a NAc-be történő glutamát infúzió csökkenti az úszási viselkedést a kényszer úszás tesztben, ami a depresszióhoz hasonló hatás40. Általánosságban elmondható, hogy a megnövekedett NAc tüzelés több állatmodellben averszív állapotokat kódol41. A NAc aktivitásának megváltozását súlyos depresszióban szenvedő betegeknél figyelték meg42 és a különleges erőkben katonák, akiket előzetesen választottak ki és képzettek ahhoz, hogy nehezen sérüljenek43. Hasonlóképpen, a szubgenualis cinguláris kéreg vagy az NAc (a szubgenualis cinguláris kéreg fő célpontja) mély agyi stimulációja, a beavatkozás, amely a stimulált agyi régió ingerlékenységének csökkentésére szolgál, csökkenti a depressziós tüneteket a kezelés-refrakter betegekben3,44.

A stresszmodellekhez hasonlóan a drogfüggőségben is szerepet játszottak a NAc-ben tapasztalt fokozott glutamátergérzékenység30,45-47. Ez magában foglalja a GluR2-hiányzó AMPA receptorok növekedését ezen agyi régióban30,47, hasonlóan a stresszérzékenységre vonatkozó jelentéshez. Ezek a megfigyelések együttesen felkeltik az érdekes lehetőséget, hogy a NAc-ben a fokozott glutamatergikus átvitel elősegíti a függőséget és a depressziót is. Az ellenkező változás, azaz a csökkentett GluR1: GluR2 arány, amely itt látható a rugalmas egerek NAc-jében, arra utal, hogy a csökkent glutamáterg funkció védő lehet a krónikus stressz káros hatásai ellen. Ez összhangban van a GluR2 aktivitást növelő megfigyelésekkel, vagy a GluR1 aktivitás csökkentésével, a NAc-ben növeli a jutalmat és a motivációt28,37,48. A fluoxetin képes a GluR2 expressziójának hasonló indukálására a NAc-ben, azzal a lehetőséggel, hogy ezen agyi régióban a csökkent glutamát-inerváció hozzájárulhat az antidepresszáns válaszokhoz. Valójában megmutatjuk, hogy az AMPA receptorfunkció gátlása az NAc-ben egy erős és hosszú életű antidepresszánsszerű reakciót eredményez.

Míg az AMPA receptor expressziójában az érzékeny egerek NAc-jében kimutatott változások összhangban vannak az elektrofiziológiai megfigyelésekkel, a rugalmasságban megfigyelt változások összetettebbek. Nem tapasztaltunk elektrofiziológiai bizonyítékot a csökkent egerekben a GluR2-hiányzó AMPA receptorok csökkenéséről a kontroll egereknél. Feltételezzük, hogy a GluR2 αFosB által közvetített indukciója csak egyike annak a sokféle adaptációnak, ami a glutamáterg transzmissziót befolyásoló NAc-ben fordul elő, és bár ez az adaptáció elegendő az érzékenyben észlelt túlzott AMPA receptor funkció visszafordításához, nem indukál nettó változásokat ellenkező irányba. Adataink a glutamaterg transzmisszió komplex szabályozását mutatták ki a NAc-ben a krónikus társadalmi vereség stressz után. A GluR1 expressziójának ellentétes változásai ebben az agyi régióban érzékenyek a rezisztenciával szemben, és az mRNS szintjén sem láthatók, és a GluR2 csökkenése nem érzékeny az mRNS szintre. Ez összhangban áll a poszt-transzlációs módosításokkal, beleértve az AMPA receptor kereskedésében bekövetkezett változásokat is, amelyek szintén fontos szerepet játszanak, amint azt a kábítószer-használat modelljei is megfigyelték30,47.

A krónikus stressz által a NAc-ben a glutamáterg transzmisszió komplex szabályozását kiemeli az SC1 felfedezése, mint egy másik célgén a ΔFosB számára, amely a GluR2 indukciójához hasonlóan közvetíti a rugalmasságot. Az SC1 ismert, hogy szabályozza a szinaptikus plaszticitást31. A ragasztásgátló tulajdonságainak köszönhetően a NAc-ben történő SC1 indukció a megengedhetőség szempontjából kulcsfontosságú glutamatergikus szinapszisoknál a plaszticitást kísérő szerkezeti változások megengedhetőbb környezetéhez vezethet. Például a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az extracelluláris mátrix eltávolítása lehetővé teszi az AMPA receptorok diffúzióját, és ezáltal elősegíti a szinaptikus plaszticitást.49.

Összefoglalva, eredményeink egy olyan rendszert támogatnak, amelyben a NAc-ben lévő ΔFosB közvetíti a rugalmasságot a krónikus stressz ellen, részben a szinaptikus plaszticitás formájának kiváltásával, amely ellensúlyozza a fogékony egerekben fellépő erős negatív asszociatív tanulást. Például a GluR2-hiányzó AMPA-receptorok növekedése a NAc-ben, amelyet érzékeny egerekben látunk, bizonyítottan súlyosbítják a kokainhoz kapcsolódó jelzésekre adott válaszokat, amelyek elősegítik a vágyat és a visszaesést a függőségi modellekben30,47. Ezzel ellentétben a rugalmas egerekben a glutamatergikus tónus csillapítása a GluR2 fokozása és az SC1 esetleges indukciója révén kiemelkedő ingereket okozhat, mint például egy új egér a társadalmi vereség paradigmában, amely kevésbé képes aktiválni a NAc neuronokat, és ezáltal lehetővé teszi a célt - a stressz ellenére folytatott irányított viselkedés. Gén-tömbjeink azt sugallják, hogy számos ΔFosB további célpontja valószínűleg hozzájárul a rugalmassághoz. Az ΔFosB és a célpontok domináns szerepe az egyénnek a krónikus stresszhez való alkalmazkodóképességében alapvetően új lehetőségeket teremt az új antidepresszáns kezelések kifejlesztéséhez.

Ugrás:

MÓD

A módszerek és a kapcsolódó hivatkozások a papír online változatában érhetők el http://www.nature.com/natureneuroscience/.

Ugrás:

Kiegészítő anyag

Suppl

Kattintson ide a megtekintéshez.(1024K, doc)

Kattintson ide a megtekintéshez.(136K, pdf)

Ugrás:

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Országos Mentális Egészségügyi Intézet támogatásai és az AstraZenecával folytatott kutatási szövetség támogatta. Köszönjük dr. P. McKinnon és H. Russell az SC1 cDNS nagyvonalú ajándékáról. Köszönjük I. Maze-nak, dr. R. Oosting, S. Gautron és D. Vialou segítőkész megbeszélések és megjegyzések a kéziratról.

Ugrás:

Lábjegyzetek

Szerzői hozzájárulások A VV és az EJN felelős a teljes tanulmánytervért. A QL és a VV tervezte, elvégezte és elemezte az RNS és a ChIP kísérleteket. AJ Robison tervezte, elvégezte és elemezte az elektrofiziológiai vizsgálatokat. A HEC és a VV tervezte és elvégezte az NBQX farmakológiai kísérleteit. A sztereotaxikus műtéteket QL, DMD, ELW és VV végezte. Az YNO klónozta az SC1 cDNS-t a HSV vektorba. Az YHO elvégezte az AP1 luciferáz vizsgálatot. A QL, a DMD, a DW és a VV tervezte és elvégezte a társadalmi izolációs kísérleteket. A VV, az ELW és az AJ Rush társadalmi vereség teszteket és immunhisztokémiai kvantifikációt végzett. SI, QL, BW és VV végzett és elemezte a patkány műtétet és a kényszer úszási tesztet. Az EM és az RN a virális transzgenesis vírus vektorjait biztosította. MAS, VK és OB képzett VV-t a társadalmi vereség és a biokémiai elemzés során, és minőségi ellenőrzést nyújtott a társadalmi vereség adatai felett. Az SG és CAT az emberi post mortem agyszövetet szolgáltatta. A VV és az EJN a szerzők segítségével írta a papírt.

Szerzőkről A nyomtatási és engedélyezési információk a következő címen érhetők el: www.nature.com/reprints.

További Kiegészítő információk a papír online verziójához kapcsolódik www.nature.com/natureneuroscience/.

Ugrás:

Referenciák

1. McEwen BS. A stressz és adaptáció fiziológiája és neurobiológiája: az agy központi szerepe. Physiol Rev. 2007; 87: 873 – 904. [PubMed]

2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. A rugalmasság pszichobiológiája és molekuláris genetikája. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

3. Ressler KJ, Mayberg HS. Kóros idegi áramkörök célzása hangulati és szorongásos zavarok esetén: a laboratóriumtól a klinikáig. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

4. Krishnan V, Nestler EJ. A depresszió molekuláris neurobiológiája. Természet. 2008; 455: 894-902. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. A rugalmasság és a sebezhetőség transzlációs tanulmányainak napirendjének kidolgozása a trauma expozíció után. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]

6. Tornatzky W, Miczek KA. Az autonóm körkörös ritmusok hosszú távú károsodása rövid, időszakos társadalmi stressz után. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]

7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. A stressz válasz időbeli dinamikája. Neurosci Biobehav Rev. 1997: 21: 775 – 782. [PubMed]

8. De Kloet ER. Hormonok és a stresszes agy. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]

9. Rygula R, et al. Anhedonia és motivációs hiány a patkányokban: krónikus társadalmi stressz hatása. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]

10. Krishnan V, et al. Molekuláris adaptációk az agyi jutalom régiókban a társadalmi vereséggel szembeni érzékenység és ellenállás alapján. Sejt. 2007; 131: 391-404. [PubMed]

11. Berton O et al. A BDNF lényeges szerepe a mezovimbikus dopamin útban a társadalmi vereség stresszében. Tudomány. 2006; 311: 864-868. [PubMed]

12. Tidey JW, Miczek KA. A kokain önbevezetése a társadalmi stressz után: az accumbens dopamin szerepe. Pszichofarmakológia (Berl) 1997: 130: 203 – 212. [PubMed]

13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. A c-fos kifejezéssel rendelkező rágcsálók agyi válaszának feltérképezése a társadalmi stresszre: felülvizsgálat. Feszültség. 2002; 5: 3-13. [PubMed]

14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. A c-fos mRNS differenciális expressziója az akut vagy krónikus vereségnek kitett hím hörcsögök neurocircuitjaiban. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]

15. Becker C et al. A kolecisztokinin-szerű anyagok kortikális extracelluláris szintjének javítása a patkányok társadalmi vereségének előrejelzésében. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]

16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. A fluoxetin hatása a krónikus szociális stressz által okozott viselkedési hiányokra patkányokban. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]

17. Wilkinson MB és mtsai. Az imipramin-kezelés és a rugalmasság hasonló kromatin-szabályozást mutat az egérmagban a depressziós modellekben. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

18. Covington HE, 3rd, et al. A hiszton dezacetiláz inhibitorok antidepresszáns hatásai. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

19. Nestler EJ. Felülvizsgálat. A függőség transzkripciós mechanizmusai: a DeltaFosB szerepe. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

20. Perrotti LI és mtsai. A deltaFosB indukálása a jutalmú agyi struktúrákban a krónikus stressz után. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]

21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr A mezokortikolimbikus struktúrák tartós változása a patkányok ismételt társadalmi veresége után: a mu-opioid receptor mRNS és a FosB / DeltaFosB immunreaktivitás időbeli lefolyása. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

22. Kelz MB és mtsai. A deltaFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Természet. 1999; 401: 272-276. [PubMed]

23. Peakman MC és mtsai. A c-Jun domináns negatív mutánsának indukálható, agyi régióspecifikus expressziója a transzgenikus egerekben csökkenti a kokain érzékenységét. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]

24. McClung CA, Nestler EJ. A génexpresszió és a kokain jutalom szabályozása a CREB és a DeltaFosB által. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]

25. Wallace DL et al. A CREB szabályozása a magok accumbensének ingerlékenysége közvetíti a társadalmi izoláció által indukált viselkedési hiányt. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktív viselkedés a patkány kényszerített úszás vizsgálatában, amelyet szerotonerg és noradrenerg antidepresszánsok különböznek. Pszichofarmakológia (Berl) 1995: 121: 66 – 72. [PubMed]

27. Renthal W és mtsai. A kokain által végzett kromatin szabályozás genom-kiterjedt elemzése rávilágít a sirtuinok szerepére. Idegsejt. 2009; 62: 335-348. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

28. Todtenkopf MS és mtsai. Az AMPA receptor alegységek által szabályozott agyi jutalom a nukleáris accumbens héjban. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]

29. Bredt DS, Nicoll RA. Az AMPA-receptor emberkereskedelem excitatory szinapszisokon. Idegsejt. 2003; 40: 361-379. [PubMed]

30. Conrad KL és mtsai. Az Accumbens kialakulása A GluR2-hiányzó AMPA receptorok a kokain vágy inkubációját közvetítik. Természet. 2008; 454: 118-121. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

31. Élénk S, barna IR. Az SC1 / hevin extracelluláris mátrixfehérje a patkány lítium-pilokarpin roham modellben az epilepticus állapotot követő excitációs szinapszisokra lokalizálódik. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]

32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Hosszú távú viselkedési és idegrendszeri keresztérzékenység az amfetamin ismételt rövid társadalmi stressz által kiváltott stressz következtében: Fos a ventrális tegmentalis területen és az amygdala. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]

33. Koob GF. Az agyi stressz rendszerek függőségi szerepe. Idegsejt. 2008; 59: 11-34. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. A társadalmi stressz növeli a kokain önadagolását a hím és nőstény patkányokban. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]

35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia jutalomhálózat: mikrocirkuláris. Neuropsychop. 2010; 35: 27-47. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Kezeletlen motiváció a függőségben: egy patológia a prefrontális-accumbens glutamátátvitelben. Idegsejt. 2005; 45: 647-650. [PubMed]

37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamát motivációs együttesek a nucleus carrbens-ben: rostrocaudal héj gradiensek a félelemtől és a táplálkozástól. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]

38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. A dopaminerg neuronok égetésének szabályozása és a célirányos viselkedés szabályozása. Trendek Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]

39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Stressz által kiváltott változások a Nucleus Accumbensben Glutamát Szinaptikus plaszticitás. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]

40. Rada P, et al. A felhalmozódásban levő glutamát felszabadulása a PORSOLT úszási teszt során a viselkedési depresszióban vesz részt. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]

41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. A Nucleus accumbens idegsejtek behatároltan hangulatosak és jutalmazzák az ízérzékelőket, kódolják előrejelzőiket, és kapcsolódnak a motor kimenetéhez. Idegsejt. 2005; 45: 587-597. [PubMed]

42. Tremblay LK et al. Funkcionális neuroanatómiai szubsztrátok, amelyek megváltozott jutalomfeldolgozással rendelkeznek dopaminerg szonda által feltárt súlyos depressziós rendellenességben. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]

43. Vythilingam M, et al. Jutalomáramlás a súlyos sérülésekkel szembeni ellenálló képesség esetén: A rugalmas speciális erők katonáinak fMRI vizsgálata. Psychiatry Res. 2009; 172: 75-77. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

44. Schlaepfer TE és mtsai. A mélyebb agyi stimuláció az áramkör megszerzésére enyhíti az anhedóniát a refraktív súlyos depresszióban. Neuropsychop. 2008; 33: 368-377. [PubMed]

45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Az ismétlődő kokain megváltoztatja a glutamát receptor alegység szintjét a patkányok magvakban és a ventrális tegmentális területen, amelyek viselkedési érzékenységet fejtenek ki. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]

46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. A sejtfelszíni AMPA-receptorok a patkánymagban az akumbensekben növekednek a kokain visszavonásakor, de a kokainprobléma után internalizálódnak a mitogén-aktivált protein kinázok megváltozott aktiválásával összefüggésben. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]

47. Anderson SM, et al. CaMKII: egy biokémiai híd, amely összekapcsolja a felhalmozódott dopamin és glutamát rendszereket a kokainkeresésben. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]

48. Taha SA, Fields HL. A nukleáris accumbens idegsejtek gátlása kódoló jelet kódol a jutalmazott viselkedéshez. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]

49. Frischknecht R, et al. Az agy extracelluláris mátrixa befolyásolja az AMPA receptor oldalirányú mobilitását és a rövid távú szinaptikus plaszticitást. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]

50. Chen J és mtsai. Az agyban indukálható, célzott génexpresszióval rendelkező transzgenikus állatok. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]