MEGJEGYZÉSEK: A tanulmány azt mutatja, hogy a DelatFosB cand ok mindkét szenzibilizáció és deszenzitizáció (tolerancia).
forrás
Pszichiátriai Tanszék, a Texas Egyetem délnyugati orvosi központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Egyesült Államok. [e-mail védett]
Absztrakt
A addiktív a kábítószer-változás ismétlődő használat esetén változik: sok ember toleráns hatásúvá válik, de érzékenyebb a negatív következményekkel (pl. szorongás, paranoia és kábítószer-vágy). Az ilyen tolerancia és szenzitizáció alapjául szolgáló mechanizmusok megértése értékes betekintést nyújthat a kábítószer-függőség alapjába és függőség. Nemrégiben kimutattuk, hogy a krónikus kokain-adagolás csökkenti a kokain akut injekciójának hatását a patkányok impulzivitásának befolyásolására. Azonban az állatok impulzívabbá válnak a kokain önadagolása során. Kimutattuk továbbá, hogy a kokain krónikus adagolása növeli a DeltaFosB transzkripciós faktor expresszióját az orbitofrontális kéregben (OFC). A gyógyszerindukált OFC DeltaFosB emelkedése vírus által közvetített génátvitelen keresztül utánozza ezeket a viselkedési változásokat: a deltaFosB túlzott expressziója az OFC-ben tolerálást vált ki egy akut kokainprobléma hatására, de érzékenyíti a patkányokat a kivonás kognitív következményeire. Itt olyan új adatokról számolunk be, amelyek azt mutatják, hogy az OFC-ben a növekvő DeltaFosB is érzékenyíti az állatokat a kokain mozgás-stimuláló tulajdonságaira. AA DeltaFosB-t túlzottan expresszáló patkányokból származó, az OFC-ben túlzottan expresszáló és sóoldattal vagy kokainnal krónikusan kezelt patkányokból származó sejtmag analízise nem támasztja alá azt a hipotézist, hogy az OFC DeltaFosB növelése fokozza a szenzibilizációt a nucleus accumbensen keresztül. Ezek az adatok azt sugallják, hogy mind a tolerancia, mind a kokain sokféle hatása iránti érzékenység, bár látszólag ellentétes folyamatok, párhuzamosan indukálhatók ugyanazon biológiai mechanizmuson keresztül ugyanazon az agyi régióban, és hogy az OFC-n belül a gyógyszer által kiváltott gén expressziós változások fontos szerepet játszanak több szempontból függőség.
1. Bevezetés
Ta tolerancia és a szenzitizáció jelenségei a kábítószer-függőség jelenlegi elméleteinek középpontjában állnak. A diagnosztikai és statisztikai kézikönyv (American Psychiatric Association DSM IV) kritériumainak (1994) figyelembe vételével a kábítószer-használat rendellenessége szempontjából az egyik legfontosabb tünet az, hogy a kábítószer-használó toleránsan befolyásolja a gyógyszer kellemes hatásait, és több gyógyszert igényel, hogy ugyanezt elérje "magas". A tolerancia azonban nem fejlődik ki ugyanolyan gyorsasággal, mint az összes gyógyszer hatása, ami végzetes túladagolást eredményez, mivel a felhasználók fokozzák a kábítószer-bevitelüket. A krónikus kábítószer-használók a kábítószer-élmény egyéb aspektusaira inkább érzékenyek, mint toleránsak. Annak ellenére, hogy a kábítószer-bevitelből származó élvezet folyamatosan csökken, a drogfogyasztás és a drogfüggők vágya gyakran érzékeny a kábítószer (pl. Szorongás, paranoia) negatív hatásaira, valamint a kábítószer-párosított jelek hatóanyagára. -craving és -seeking viselkedés (Robinson és Berridge, 1993). A szenzibilizáció és a kábítószerrel szembeni tolerancia alapját képező biológiai mechanizmusok megértésével reméljük, hogy megtalálják a függőség visszaszorítását vagy gátlását.
Ennek eredményeként intenzíven kutatták a mozgásszervi szenzibilizáció jelenségét, különösen laboratóriumi rágcsálókban (lásd:Pierce és Kalivas, 1997) ellenőrzésre). A pszichostimuláns szerek, mint a kokain és az amfetamin növelik a mozgásszervi aktivitást. Ismételt adagolás után ez a válasz szenzibilizálódik, és az állat egy akut gyógyszerprobléma után jelentősen hiperaktívvá válik. Most már jól megalapozott, hogy a mozgásszervi érzékenység cra dopaminerg és glutamatergikus jelátvitel változásaitól függően a nukleáris accumbensben (NAc) (lásd (Kalivas és Stewart, 1991; Karler és munkatársai, 1994; Wolf, 1998). Számos molekuláris jelátviteli fehérjét is azonosítottak, amelyek hozzájárulhatnak az érzékeny motoros válasz kifejeződéséhez. Az egyik ilyen fehérje az ΔFosB transzkripciós faktor, amely a NAc és a dorsalis striatumban számos addiktív hatóanyag beadása után fokozódik (Nestler, 2008). énA ΔFosB NAc-szintjének növelése növeli a kokainra gyakorolt mozgásszervi szenzibilizációt, növeli a gyógyszerhez kötött kondicionált hely preferenciát, és elősegíti a kokain önadagolását is (Colby és munkatársai, 2003; Kelz és munkatársai, 1999). Úgy tűnik tehát, hogy az ΔFosB indukálása az NAc-ben megkönnyíti a függőségi állapot kialakulását.
Egyre inkább felismerték, hogy az addiktív gyógyszerek ismételt expozíciója befolyásolja a magasabb rendű kognitív funkciókat, mint például a döntéshozatal és az impulzus-szabályozás, és ez döntő hatással van a kábítószer-keresésre való visszaesésre (Bechara, 2005; Garavan és Hester, 2007; Jentsch és Taylor, 1999). Az impulzusvezérlés hiányosságait észlelték a közelmúltban elhanyagolható kokainfüggők, valamint más gyógyszerek (pl.Hanson és munkatársai, 2008; Lejuez és munkatársai, 2005; Moeller és munkatársai, 2005; Verdejo-Garcia és munkatársai, 2007). Feltételezhető, hogy ez az impulzivitás az ilyen populációkban megfigyelt orbitofrontális kéreg (OFC) hipoaktivitásából ered.Kalivas és Volkow, 2005; Rogers és munkatársai, 1999; Schoenbaum és munkatársai, 2006; Volkow és Fowler, 2000). Nemrégiben megfigyeltük, hogy az ismétlődő kokain-adagolás növeli az OFF-ben az AFosB szintjét, és hogy az indukció utánzása infundálásával az adeno-társított vírus (AAV), amely az AFosB-t túlzottan expresszálja az OFC-be (vírus által közvetített génátvitel), úgy tűnik, aktiválja a helyi gátlást áramkörök (Winstanley és munkatársai, 2007). Az OFC ΔFosB magas szintje tehát elméletileg hozzájárulhat a gyógyszer által indukált impulzusszabályozás változásához.
Nemrégiben elvégeztük a hipotézis tesztelésére irányuló tanulmánysorozatot, és megállapítottuk, hogy a kokain akut és krónikus beadása milyen hatást fejt ki a patkányok impulzivitásának két mérésére: az ötválasztásos soros reakcióidőre adott idő előtti (impulzív) szint ( 5CSRT) és egy kisebb késleltetett jutalom esetén egy kis késleltetéses diszkontálási feladatban \ tWinstanley és munkatársai, 2007). Megfigyeltük, hogy az akut kokain fokozta az impulzív reagálást az 5CSRT-re, mégis csökkentette az impulzív választást a késedelmes diszkontációs paradigmában, az amfetamin hatásait utánozva. Ezt a viselkedésmintát - az impulzív fellépés növekedését, mégpedig az impulzív választás csökkenését - úgy tekintették, mint a jutalom ösztönző motivációjának növekedését (Uslaner és Robinson, 2006). A kokain ismételt beadása után azonban a patkányok már nem mutattak ilyen kifejezett változásokat az impulzivitásban, mintha toleránsak lettek volna a gyógyszer ezen kognitív hatásaira. Ez ellentétben áll a fentebb tárgyalt krónikus beadás után megfigyelt, a kokainra adott érzékenyített lokomotoros válaszokkal. Továbbá az ΔFosB túlzott expressziója az OFC-ben a krónikus kokainkezelés hatásait idézte elő: ezekben az állatokban az akut kokain hatásait mind az 5CSRT, mind a késleltetés-diszkontációs feladatokra csökkentették, mintha már kifejlesztették volna a gyógyszerekkel szembeni toleranciát ' hatások.
Ugyanakkor, miközben az OFC-ben az AFosB-t megnövelte, az akut kokain megakadályozta az impulzivitás növekedését, ugyanez a manipuláció valójában növelte az impulzivitást a kivonás során a hosszú távú kokain önigazgatás rendszeréből (Winstanley és munkatársai, 2008). Ezeknek az állatoknak a kognitív teljesítménye ennélfogva kevésbé volt hatással, amikor a kokain a fedélzeten volt, mégis jobban érzékenyek voltak a visszavonás során fellépő impulzuskontroll-hiányokra. Ugyanez a manipuláció - az OFC-n keresztüli ΔFosB növelése - így növelheti a toleranciát vagy a kokain hatásainak érzékenységét. Itt új, újabb adatokat mutatunk be, amelyek azt mutatják, hogy az akut kokainproblémákra az AFosB túlzott expresszióját követő impulzivitási vizsgálatok során az ACCB-ben való túlzott expresszióját követően az állatok érzékenyek voltak a kokain lokomotoros stimuláló hatására. Így a kokain hatásainak különböző szempontjaival szembeni toleranciát és érzékenységet figyeltek meg ugyanabban a tárgyban. Tekintettel a NAc kifejezett szerepére a mozgásszervi szenzibilizáció közvetítésében, és az OFC-t érintő adatok hiányában a motorszabályozásban, azt feltételeztük, hogy az OFC-ben az AFosB növelése fokozhatja a kokainra adott válaszreakciót a striatális régió megváltoztatásával. Ezért egy valós kísérletet végeztünk valós idejű PCR-rel, hogy megvizsgáljuk, hogy az OFC-ben az AFosB növelése megváltoztatja-e a génexpressziót az NAc-ben oly módon, hogy a mozgásszervi szenzibilizáció fokozódjon.
2. Mód
Minden kísérletet a laboratóriumi állatok kezelésére és használatára vonatkozó NIH útmutatóval összhangban hajtottunk végre, és az UT Southwestern Intézményi Állatgondozási és Használati Bizottsága jóváhagyta.
2.1. témák
Hím Long Evans patkányokat (kezdeti súly: 275 – 300 g; Charles River, Kingston, RI) párosítottunk egy fordított fényciklus alatt (21.00-09.00 lámpák) egy klíma által vezérelt kolóniában. Állatok a viselkedési kísérletben (n= 84) a szabadon táplált testsúly 85% -ára korlátozódik, és naponta 14 g-nál tartották. Víz állt rendelkezésre ad libitum. A viselkedésvizsgálatot hetente öt nappal az 09.00 és az 19.00 között végeztük. A qPCR kísérletek során az agyszövet előállításához használt állatoknak szabadon jutottak mind az élelmiszerhez, mind a vízhez (n= 16). Ezek az állatok szabadon jutottak mind az élelmiszerhez, mind a vízhez.
2.2. Sebészet
A patkányoknak az AAV-GFP, az AAV-AFosB vagy az AAV-AJunD intra-OFC injekcióit alkalmaztuk standard sztereotaxikus technikák alkalmazásával, ahogyan leírtuk (Winstanley és munkatársai, 2007). A patkányokat ketaminnal (Ketaset, 100 mg / kg intramuszkuláris (im) injekció) és xilazinnal (10 mg / kg im; mindkét gyógyszer Henry Schein, Melville, NY) altatott. Az AAV-ket az OFC-be egy 31 gauge rozsdamentes acél injektorral (Small Parts, Florida, USA) infundáltuk, amelyet egy Hamilton mikroinfúziós pumpahoz csatlakoztattunk polietilén csővel (Instech Solomon, Pennsylvania, USA). A virális vektorokat 0.1 μl / perc sebességgel infundáltuk a következő sztereotaxikus atlaszból vett koordináták szerint (Paxinos és Watson, 1998): 1, 4.0, 0.8, 3.4, 0.4, 2, 3.7, 2.0, 3.6, 0.6 μl: 3 AP, 3.2, L ± 2.6 4.4 μl (lásd (Hommel és munkatársai, 2003) az AAV előkészítésének részleteiért). Az AP (anteroposterior) koordinátát a bregma-ból vettük, az L (oldalsó) koordinátát a középvonalról és a DV (dorsoventrális) koordinált a dura-ból. Az állatoknak egy héttel a sebészeti beavatkozás előtt megkezdődtek a műtétek (1 kísérlet) vagy a gyógyszer beadása (2 kísérlet).
2.3. Kísérleti terv
A lokomotoros szenzitizációs adatokat olyan állatoktól kaptuk, amelyek a krónikus gyógyszer expozíció kognitív következményeinek mérésére egy sor magatartási tesztet végeztek, és ezeket az adatokat korábban közzétették (Winstanley és munkatársai, 2007). Röviden, patkányokat képeztek ki az 5CSRT vagy a késleltetés-diszkontációs feladat végrehajtására. Ezután három csoportba osztották a kiindulási teljesítményt. Adeno-társított vírus (AAV2), amely ΔFosB-t túl kifejezi (Zachariou és munkatársai, 2006) szelektíven infundáltunk egy csoport OFC-jébe standard sztereotaxikai sebészeti technikák alkalmazásával (lásd alább), ezáltal utánozva ezt a fehérjét a krónikus kokain-adagolással. Egy második csoport az AAV-ΔJunD-t tartalmazó OFC-infúziókat kapta. A kontroll csoporthoz az AAV-GFP-t (zöld fluoreszcens fehérjét) használtuk. A stabil operáció utáni alapvonal megállapítása után az akut kokain (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) hatásait meghatároztuk. Annak megítéléséhez, hogy a kokain krónikus beadása megváltoztatja-e az akut kokain expozíció kognitív hatásait, az állatokat a műtéti csoportokon belül és közöttük két egyenlő csoportba soroltuk. Egy csoportot krónikusan kezeltünk sóoldattal, a másik kokainnal (2 × 15 mg / kg) 21 napokon. Két héttel a krónikus kábítószer-kezelés megszűnése után ismételten megkezdődött az akut kokain kihívás. Egy héttel később értékelték a kokainra adott lokomotoros választ.
2.4. A kokainra adott lokomotoros válasz
A mozgásszervi aktivitást egy egyedi ketrecben (25 cm × 45 cm × 21 cm) értékeltük fotobeam aktivitási rendszerrel (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Az egyes ketrecekben az aktivitást 7 fénysugárzókkal mértük, amelyek átlépték a ketrec szélességét, az 6 cm távolságot és 3 cm-t a ketrecből. Az adatokat 5 min tartályok segítségével gyűjtöttük össze a PAS szoftverrel (2 verzió, San Diego Instruments, San Diego, CA). 30 min után az állatokat kokaint (15 mg / kg ip) injektáltuk, és a mozgásszervi aktivitást további 60 min.
2.5. Az mRNS mennyiségi meghatározása
A patkányok AAV-GFP vagy AAV-ΔFosB intra-OFC injekciókat kaptak, majd 21 naponta kétszer fecskendeztek sóoldatot vagy kokainot, pontosan úgy, ahogyan azt a viselkedési kísérletekben leírtuk. Az állatokat az utolsó sóoldat vagy a kokain injekció beadása után 24 h-nél használtuk. A patkányokat leépítéssel leöltük. Az agyakat gyorsan extraháltuk, és a NAc kétoldalú 1 mm vastag 12 gauge lyukasztását kaptuk, és azonnal lefagyasztottuk és -NNXX ° C-on tároltuk az RNS izolálásáig. Az OFC-ből származó lyukasztásokat szintén eltávolítottuk az elemzéshez DNS-mikroszkóppal, amely megerősítette a sikeres vírus által közvetített génátvitelt ebben a régióban (lásd (Winstanley és munkatársai, 2007) részletesebb eredményekért). Az RNS-t az NAc mintákból az RNS Stat-60 reagenssel (Teltest, Houston, TX) extraháltuk a gyártó utasításainak megfelelően. A szennyező DNS-t DNáz kezeléssel távolítottuk el (DNS-mentes, katalógus # 1906, Ambion, Austin TX). A tisztított RNS-t reverz transzkripcióval cDNS-be (Superscript First Strand Synthesis, Katalógus # 12371-019; Invitrogen). Az érdekes gének transzkriptjeit kvantitatívan valósítottuk meg a valós idejű qPCR (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) alkalmazásával Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-lyukú termocikluson. Az összes primert szintetizáltuk az Operon (Huntsville, AL; lásd: Táblázat 1 szekvenciák esetében), és a kísérletek előtt validált a linearitás és specifitás szempontjából. Minden PCR adatot normalizáltunk a glicerinaldehid-3-foszfát-dehidrogenáz (GAPDH) szintjére, amelyet a kokain kezelés nem változtatott, a következő képlet szerint: ΔCt =Ct(érdekes gén) - Ct (GAPDH). A kokainot kapó AAV-AFosB és AAV-GFP patkányok korrigált expressziós szintjeit és a krónikus sóoldatot kapó AAV-AFosB patkányokat ezután a kontrollokhoz viszonyítva (AAV-GFP csoport krónikus sóoldat) számítottuk ki: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (ellenőrző csoport). Az adott területen ajánlott gyakorlatnak megfelelőenLivak és Schmittgen, 2001) a kontrollhoz viszonyított expressziós szinteket az alábbi kifejezéssel számítottuk ki: 2-ΔΔCt.
Táblázat 1
2.6. Kábítószer
A kokain-HCl-t (Sigma, St. Louis, MO) 0.9% sóoldatban oldottuk 1 ml / kg térfogatban, és ip injekcióval adagoltuk. A dózisokat sóként számítottuk.
2.7. Adatelemzés
Az adatokat SPSS szoftverrel (SPSS, Chicago, IL) elemeztük. A mozdonyadatokat többfunkciós ANOVA-val kezeltük (két szint: GFP vs ΔFosB vagy ΔJunD) és krónikus kezelést (két szint, krónikus sóoldat és krónikus kokain) az alanyok tényezői között, és az időbinyt, mint egy alanyon belüli tényezőt. A valós idejű PCR-kísérletek adatait egyváltozós ANOVA-val elemeztük műtéttel (két szint: GFP vs ΔFosB) és krónikus kezelést (két szint, krónikus sóoldat és krónikus kokain) fix tényezőként. A főbb hatásokat független minták követik t- ahol szükséges.
3. Eredmények
kísérlet 1
A krónikus kokain-kezelés szenzibilizációt okoz az akut kokain hiperlokomotoros hatására, amelyet az ΔFosB mimickel
Ahogy az várható volt, a kontroll állatokban a krónikus kokain-expozíció után robusztus mozgásszervi szenzibilizációt figyeltek meg, a krónikus kokainnal kezelt állatok pedig fokozott hiperaktivitást mutattak az akut kokainprobléma hatására (1A, krónikus kezelés: F1,34 = 4.325, p<0.045). Az állatok túlzottan expresszálják a ΔJunD-t, a JunD domináns negatív mutánsát, amely ΔFosB antagonistaként működik (Zachariou és munkatársai, 2006), az OFC-ben nem voltak megkülönböztethetők a kontrollállatoktól (1C, GFP vs ΔJunD, csoport: F1, 56 = 1.509, NS). Azonban az OFC-ben az AFosB-t túlzottan expresszáló állatok, amelyek ismételt sóoldat injekciót kaptak, „előszenzitizáltak”: fokozott lokomotoros választ mutattak az akut kokainra, amely nem volt megkülönböztethető a krónikus kokainnal kezelt társaik szenzitizált válaszától (1B, GFP vs ΔFosB műtét × krónikus kezelés: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Csak ΔFosB: krónikus kezelés: F1,22 = 0.664, NS). Az AFosB állatok enyhén hiperaktívak voltak az első 15 percben a mozgó dobozokba (GFP vs ΔFosB, műtét: F1,56 = 4.229, p <0.04), de a mozgásszervi aktivitás szintje összehasonlítható volt a kontrollokkal a kokain beadását megelőző 15 percben (műtét: F1, 56 = 0.138, NS).
Figyelembe véve, hogy ha az 5CSRT során a kokainot adták, ugyanazok az állatok viszonylag fokozottan képesek visszatartani a korai motoros válaszok kialakulását, ez a hiperaktivitás az ambuláns mozgásra specifikusnak, azaz a mozgásfajtának, amelyet tipikusan lokomotoros szenzitizációs vizsgálatokban rögzítenek. Bár a stimuláns hatóanyagra adott válasz fokozott aktivitása anxiogenikus profilt tükrözhet, az ΔFosB-nek az OFC-n belüli túl-expressziója nem növeli a szorongást a megemelt plusz labirintus vagy nyílt terepi teszt segítségével (az adatokat nem mutatjuk be). Az állatokat az IP injekciókhoz is jól szoktatták, és a sóoldat injekciók nem változtatták meg a kognitív teljesítményüket (Winstanley és munkatársai, 2007), ezért ez a motoros hatás nem tulajdonítható az IP-injekcióra adott általános válasznak. Összefoglalva, ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ΔFosB indukciója az OFC-ben elégséges (de nem szükséges) a kokainra reagáló szenzitizált mozgásszervek esetében, még akkor is, ha ugyanabban a régióban az AFosB toleranciát mutat a kokain hatására a motivációra és az impulzivitásra (Winstanley és munkatársai, 2007).
kísérlet 2
A krónikus kokain-kezelés modulálja a génexpressziót a NAc-ben
Ha egy adott molekula a NAc-ben hozzájárul az AAV-ΔFosB sóoldattal kezelt csoportban észlelt előszenzitizált válaszhoz, akkor várhatóan hasonló biokémiai választ találnánk ezekben az állatokban az AAV-GFP és az AAV-GFP állatokhoz képest. A kokainnal krónikusan kezelt AAV-ΔFosB csoportok. Továbbá, az AAV-GFP csoportban sóoldattal kezelt állatoknak nem kell ezt a választ mutatniuk, mivel ezek az állatok nem érzékenyek a kokainra. Ez az eredménymodell jelentős gyógyszer-műtét interakcióban tükröződik, amelyet jelentős független minták támogatnak t-teszt az AAV-GFP és az AAV-ΔFosB sóoldattal kezelt csoportok, valamint az AAV-AFosB és az AAV-GFP kokainnal kezelt csoportok eszközeinek összehasonlítása. A gyógyszeres kezelés vagy műtét főbb hatásai megerősítik, hogy a krónikus kokain vagy az AFosB túlzott expressziója az OFC-ben módosíthatja a célmolekulát az NAc-ben, de ez a megfigyelés nem elegendő az AAV-ΔFosB sóoldattal kezelt csoportban észlelt szenzitizált lokomotoros válasz magyarázatára . Az egy állatból származó szövetet, amely az AAV-GFP-t és az ismétlődő kokaininjekciókat kapott OFC-infúziót kapta, nem lehetett elemezni az RNS szokatlanul alacsony hozamának köszönhetően. Ebben a kísérletben több génre összpontosítottunk, amelyek a kokainnal szembeni mozgásszervi szenzibilizációval érintettek (lásd: Vita).
3.1. ΔFosB / fosB
A FosB mRNS szintje a NAc-ben nem változott sem a krónikus gyógyszeres kezelés (2A, drog: F1,14 = 1.179, ns) vagy ΔFosB expressziója az OFC-ben (műtét: F1, 14 = 0.235, ns). Azonban a ΔFosB szintje szignifikánsan magasabb volt a kokainnal krónikusan kezelt állatokban a korábbi jelentések szerint (Chen és munkatársai, 1997); 2B, drog: F1,14 = 7.140, p<0.022). Érdekes módon a sóoldattal kezelt állatok NAc-jében a ΔFosB mRNS mennyisége alacsonyabb volt azokban az állatokban, amelyekben ezt a transzkripciós faktort túlzottan expresszálták az OFC-ben (gyógyszer: F1,14 = 9.362, p<0.011). A gyógyszer × műtét interakció hiánya azonban azt jelzi, hogy a krónikus kokainkezelésnek ugyanaz volt a hatása mind az AAV-GFP, mind az AAV-ΔFosB kezelt csoportokban, és hasonló mértékben növelte a ΔFosB szintet (gyógyszer × műtét: F1, 14 = 0.302, ns).
3.2. Arc / CRE / PSD95
Nem volt bizonyíték a fokozott Arc (aktivitással kapcsolatos citoszkeletonhoz kapcsolódó fehérje) 24 h expresszióra az utolsó hatóanyag-expozíció után, és nem növelte az ΔFosB-t az OFC változásában az Arc mRNS-ben a NAc-ben (2C, drog: F1.14 = 1.416, ns; sebészet: F1,14 = 1.304, ns). Hasonlóképpen, a CREB (cAMP válaszelem kötő fehérje) expressziójában nem tapasztaltunk változásokat (2D, drog: F1,14 = 0.004, ns; sebészet: F1,14 = 0.053, ns). A kokain krónikus beadása azonban jelentősen megnövelte a PSD95 mRNS szintjét (95 kD posztszinaptikus sűrűségű fehérje) (2E, drog: F1,14 = 11.275, p <0.006), de ez a növekedés hasonló volt mind az AAV-GFP, mind az AAV-ΔFosB csoportokban (műtét: F1, 14 = 0.680, ns; drog × műtét: F1,14 = 0.094, ns).
3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2
A dopamin D mRNS szintje2 a krónikus kokain-adagolás után megnövekedett \ t2F, drog: F1,14 = 7.994, p<0.016), de ezt a növekedést nem befolyásolta a ΔFosB túlzott expressziója az OFC-ben (műtét: F1, 14 = 0.524, ns; drog × műtét: F1,14 = 0.291, ns). a GABA mRNS szintjeiB a receptor hasonló profilú volt, és a kokainnak való ismételt expozíció után a vírus manipulációjától függetlenül a szint megnövekedett egy kis, de jelentős mennyiséggel.2G, drog: F1,14 = 5.644, p <0.037; sebészet: F1, 14 = 0.000, ns; drog × műtét: F1,14 = 0.463, ns). Azonban az AMPA glutamátreceptor GluR1 és GluR2 alegységeinek szintjeit nem befolyásolta semmilyen manipuláció, bár enyhe tendencia volt a GluR2 növekedése a krónikus kokain kezelés után (2H, GluR1: gyógyszer: F1,14 = 0.285, ns; sebészet: F1, 14 = 0.323, ns; drog × műtét: F1,14 = 0.224, ns; 2I, GluR2: gyógyszer: F1,14 = 3.399, p <0.092; sebészet: F1, 14 = 0.981, ns; drog × műtét: F1,14 = 0.449, ns).
Összefoglalva, bár a krónikus kokainkezelés megváltoztatta az mRNS-szinteket a NAc-ben tesztelt számos gén esetében, nem tapasztaltuk, hogy ezeknek a géneknek az expressziójának megfelelő növekedése mutatkozott a fiziológiás sóoldattal kezelt patkányokban, amelyek az OFC-ben túlzottan expresszálták a FosB-t. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ezek a gének nem vesznek részt ebben a csoportban megfigyelt fokozott lokomotoros válaszban.
4. Vita
Itt azt mutatjuk be, hogy az AFosB túlzott expressziója az OFC-ben érzékenyített patkányokban a kokain lokomotoros stimuláló hatására, ami a krónikus kokain-kezelés hatását utánozza. Korábban kimutattuk, hogy ezeknek az állatoknak az 5CSRT és a késleltetés-diszkontációs paradigmák teljesítményét kevésbé befolyásolja az akut kokain, és hasonló toleranciaszerű hatás figyelhető meg ismételt kokain expozíció után. Így ugyanazokban az állatokban megfigyelhető a kokain különböző hatásaira való érzékenyítés és tolerancia, mindkét adaptáció ugyanazon a molekulán, az AFosB-n keresztül, ugyanazon agyrégióban hat. Az a tény, hogy mindkét jelenség egyidejűleg előidézhető a kokain egyik hatásának egy egyedüli frontokortikális lókuszban való utánzásával, rámutat a kortikális régiók fontosságára a krónikus drogbevitel következményeiben.. Ezen túlmenően ezek az adatok arra utalnak, hogy a tolerancia és a szenzitizáció a függőséget okozó gyógyszerekre adott válasz két látszólag ellentétes, de szorosan összefüggő aspektusát tükrözi.
Tekintettel arra, hogy az NAc-ben a megnövekedett AFosB expresszió kritikusan részt vesz a mozgásszervi szenzibilizáció kialakulásában, az egyik feltételezhető hipotézis az volt, hogy az OFF-ben az ΔFosB túlkifejezése előzetesen érzékeli az állatokat a kokainra azáltal, hogy növeli az ΔFosB szintjét az NAc-ben. Azonban az inverz eredményt találtuk: A NAc-ben az AFosB szintje jelentősen alacsonyabb volt az OFC-ben ΔFosB-t túlzottan expresszáló állatokban. A NAc ΔFosB csökkenésének viselkedési következményeit nehéz értelmezni, mivel az ΔFosB hatásainak gátlása a ΔJunD túlzott expressziójával ezen a területen csökkenti a kokain hatásait egerekben (Peakman és munkatársai, 2003). Bizonyos párhuzamok vannak a megfigyelések és a dopamin-rendszerre vonatkozó vizsgálatok között. Például a NAc részleges dopamin-kimerülése hiperaktivitáshoz vezethet, amint a dopamin agonisták közvetlenül alkalmazhatók ezen a területen (Bachtell és munkatársai, 2005; Costall és munkatársai, 1984; Parkinson és munkatársai, 2002; Winstanley és munkatársai, 2005b). Hasonlóképpen, az a tény, hogy az AFosB növekvő kortikális szintje csökkentheti a szubkortikális expressziót, hasonlít a jól megalapozott megállapításra, miszerint a prefrontális dopaminerg transzmisszió növekedését gyakran a striatális dopamin szintek reciprok csökkenése kíséri (Deutch és munkatársai, 1990; Mitchell és Gratton, 1992). Az, hogy egy ilyen visszacsatolási mechanizmus működik-e a sejten belüli jelátviteli molekuláknál, jelenleg nem tisztázott, de tükrözheti az egyes neuronális hálózatok általános aktivitásának változásait, melyet a gén transzkripció változása okoz. Például az AFosB növelése az OFC-ben a lokális gátló aktivitás felerősödéséhez vezet, amint azt a GABA szintjének növekedése is bizonyítja.A receptor, mGluR5 receptor és P anyag, mikroszkópos analízissel (Winstanley és munkatársai, 2007). Ez az OFC-aktivitás változása ezután befolyásolhatja az egyéb agyi területek aktivitását, ami viszont az ΔFosB expressziójának helyi változásához vezethet. Az, hogy a ΔFosB szintek tükrözik-e a dopamin aktivitás relatív változásait, olyan kérdés, amely további vizsgálatot igényel.
A krónikus kokain-kezelés után minden állat jelentősen megemelte a NAc-szintet a NAc-ben, összhangban a megnövekedett fehérjeszintekkel kapcsolatos korábbi jelentésekkel (Chen és munkatársai, 1997; Hope és munkatársai, 1992; Nye et al., 1995). A közelmúltbeli jelentés azonban azt állapította meg, hogy az AFosB mRNS szintje a krónikus amfetamin-kezelés után már nem emelkedett szignifikánsan az 24 h értékben, bár jelentős növekedést figyeltek meg 3 h az utolsó injekció után (Alibhai és munkatársai, 2007). Ez az eltérés az alkalmazott pszichostimuláns hatóanyag (kokain vs amfetamin) közötti különbségnek tudható be, de a kokain rövidebb felezési idejét figyelembe véve ésszerű lenne azt feltételezni, hogy a génexpresszióra gyakorolt hatása gyorsabban normalizálódik, mint az amfetaminé. ahelyett, hogy fordítva. Ezeknek a különbözõ eredményeknek valószínûbb oka, hogy az aktuális vizsgálatban résztvevõ állatoknak az 21 napokhoz képest naponta kétszer mérsékelt dózisú gyógyszert injektáltak az 7 napok egyszeri nagy dózisának beadásával (Alibhai és munkatársai, 2007). A kezelés kiterjedtebb kezelési rendje az itt megfigyelhetőbb változásokat eredményezheti.
Bár a krónikus kokain után a NAc-ben megfigyelt gén-expressziós változások általában egyetértenek a korábban közölt megállapításokkal, a hatás nagysága kisebb a jelenlegi vizsgálatban. Ennek egyik lehetséges oka, hogy az állatokat csak az utolsó kokain-injekció után feláldozták 24 h-on, míg a vizsgálatok többsége az utolsó hatóanyag-expozíció óta két héttel nyert szöveteket használt. A lokomotoros szenzibilizáció időbeli lefolyását feltáró vizsgálatok azt mutatják, hogy ebben a későbbi időpontban mind a viselkedés, mind a gén / fehérje expresszió fokozottabb változása figyelhető meg. Bár a dopamin D mRNS-jének enyhe növekedését jelentettük2 a NAc-ben lévő receptor, az általános konszenzus az, hogy a D expressziós szintjei2 vagy D1 A lokomotoros szenzibilizáció kialakulása után a receptor nem változik véglegesen, bár mind a D, mind a növekedés és csökkenés után2 A szenzitizáló rendszer végét követően röviddel a receptorszámot jelentették (lásd (Pierce és Kalivas, 1997) vitára). Megfigyelésünk arra nézve, hogy a GluR1 és a GluR2 mRNS a korai kokain-kezelés után változatlan maradt ebben a korai időpontban, szintén összhangban van egy korábbi jelentéssel (Fitzgerald és munkatársai, 1996), bár a krónikus pszichostimuláns kezelés megszűnése után későbbi időpontokban a GluR1 mRNS növekedését észlelték (Churchill és munkatársai, 1999).
Ugyanakkor megfigyeltük a PSD95 mRNS kis mértékű növekedését a kokainnal krónikusan kezelt állatok NAc-jében. A PSD95 egy állványmolekula, és az egyik fő fehérje a gerjesztő szinapszisok posztszinaptikus sűrűségén belül. Több glutamátreceptort és kapcsolódó jelzőfehérjéket rögzít a szinapszisban, és a PSD95 expressziójának növekedése a szinapszisok fokozott szinaptikus aktivitását és fokozott behelyezését és stabilizálását tükrözi (van Zundert és munkatársai, 2004). A PSD95 szerepét a lokomotoros szenzibilizáció kialakulásában korábban javasolták (Yao és munkatársai, 2004).
Az Arc-expresszió növekedése szintén összefüggésben áll a szinaptikus aktivitás növekedésével. Azonban, bár az Arc-expresszió növekedését az NAc-ben 50-ben figyelték meg az amfetamin beadása után (Klebaur és munkatársai, 2002adataink azt mutatják, hogy a kokain krónikus adagolása nem tartósan fokozza az ívtartalmat az NAc-ben, bár az Arc fokozódását az antidepresszáns gyógyszerek krónikus adagolása után figyelték meg.Larsen és munkatársai, 2007) és amfetamin (Ujike és munkatársai, 2002). A CREB foszforilációjának növekedése az NAc-ben is megfigyelhető akut kokain és amfetamin beadás után (Kano és munkatársai, 1995; Konradi és munkatársai, 1994; Self és munkatársai, 1998), de talán nem meglepő, hogy a krónikus kokain-adagolás után a CREB mRNS növekedése nem volt megfigyelhető. A CREB útvonalon történő jelzés fontosabb a kábítószer-bevétel kezdeti fázisaiban, a transzkripciós faktorok, mint pl.McClung és Nestler, 2003). Bár a CREB-t a kokain jutalmazó hatásai is érintették (Carlezon és munkatársai, 1998) nem jelentették be, hogy a CREB expressziójának növekedése befolyásolja a mozgásszervi szenzibilizációt, bár a CREB endogén domináns negatív antagonista, az indukálható cAMP korai represszor fehérje vagy az ICER vírus által közvetített növekedése növeli az amfetamin akut injekciója által okozott hiperaktivitást (Green és munkatársai, 2006).
Összefoglalva, bár a megfigyelt drogok által kiváltott változások többsége megfelel az irodalomból származó előrejelzéseknek, nem találtunk semmilyen változást a génexpresszióban a NAc-ben, ami magyarázhatná a kábítószerrel nem kezelt állatoknál észlelt érzékenységet a mozgásszervi reakcióban. az OFC AAV-ΔFosB-vel. Ez felveti annak a lehetőségét, hogy az OFC-ben a növekvő ΔFosB nem befolyásolja a motoros érzékenységet a NAc-en keresztül, bár sok más, itt nem vizsgált gén is részt vehet. Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy a mediális prefrontális kéreg (mPFC) modulációja megváltoztathatja a striatális aktivitást és ezáltal hozzájárulhat a pszichostimulánsok viselkedési érzékenységéhez (Steketee, 2003; Steketee és Walsh, 2005), noha kevésbé ismert a ventrális prefrontális régiók, mint az OFC szerepe. Az NAC néhány előrejelzést kap az OFC-től (Berendse és munkatársai, 1992). Azonban egy újabb és részletesebb vizsgálat nagyon kevés direkt OFC-NAc vetületet azonosított: az NAc héj legszélső részének ritka címkézését az OFC oldalsó és ventrolaterális területein, valamint a legvékonyabb OFC-ben az anterográd nyomjelző injekciója után figyelték meg. a régió minimális vetítéseket küld a NAc magra (Schilman és munkatársai, 2008). A központi caudate-putamen sokkal sűrűbb beidegződést kap. Ennek az anatómiai bizonyítéknak a fényében a PCR-reakcióinkban elemzett NAc-szövetek többsége nem lett volna közvetlenül az OFC-ben inerválva, csökkentve annak esélyét, hogy a génexpresszió bármilyen változása sikeresen kimutatható legyen.
Az OFC nagymértékben olyan régiókra vetül ki, amelyek maguk is erősen kapcsolódnak az NAc-hez, mint például az mPFC, a basolaterális amygdala (BLA), a caudate putamen és a subthalamic nucleus (STN). Nyílt kérdés, hogy az OFC-ben bekövetkezett változások közvetetten modulálhatják-e az NAc működését ezen területeken. Kimutatták, hogy a BLA aktivitása az OFC-elváltozások után megváltozik, és ez jelentősen hozzájárul az OFC-károsodás által okozott visszafordítási tanulás hiányához (Stalnaker és munkatársai, 2007), de az olyan területeken, mint például a NAc, bármilyen hatást még nem jelentettek be. Előnyösebb lehet, ha a figyelmet más, az OFC-hez szorosan kötődő területekre is összpontosítanánk, amelyek szintén jelentős szerepet játszanak a motorvezérlésben. Az STN különösen ígéretes cél, mivel nemcsak az STN és OFC sérülések hasonló hatással vannak az impulzivitásra és a Pavlovi tanulásra (Baunez és Robbins, 1997; Chudasama és munkatársai, 2003; Uslaner és Robinson, 2006; Winstanley és munkatársai, 2005a), de a pszichostimuláns által okozott lokomotoros szenzibilizáció a c-Fos expressziójának növekedésével jár ebben a régióban (Uslaner és munkatársai, 2003). Jövőbeni kísérletek, amelyek arra irányulnak, hogy megvizsgálják, hogyan befolyásolják az OFC-n belüli, a génexpresszióban bekövetkezett gyógyszerek által okozott változásokat az STN-nek, mint az STN működésének. Az OFC egy kisebb vetületet is küld a ventrális tegmentális területre (Geisler és munkatársai, 2007) olyan régió, amelyről ismert, hogy kritikusan részt vesz a mozgásszervi szenzibilizáció kialakulásában. Lehetséges, hogy az AFosB túlzott expressziója az OFC-ben ezáltal befolyásolhatja a mozgásszervi szenzibilizációt ezen az úton.
A kognitív funkciók és a mozgásszervi szenzibilizáció közötti kábítószer-indukált változások közötti kapcsolat pontos jellege jelenleg nem világos, és eddig az OFC-re koncentráltunk. Ezeket a megállapításokat figyelembe véve lehetséges, hogy a gén expressziójának változása a mozgásszervi szenzibilizáció kialakulásával összefüggésben más agyi régiókban ellentétben bizonyos hatással lehet a kokainra adott kognitív válaszra. Kísérletek, amelyek az addiktív gyógyszerek beadását követő kortikális és szubkortikális területek közötti kölcsönhatást feltárják, új fényt adhatnak a függőségi állapot létrehozásának és fenntartásának módjáról, valamint az érzékenyítés és tolerancia interaktív szerepeiről ebben a folyamatban.
Referenciák
- Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. A foszB és a DeltafosB mRNS expresszió szabályozása: in vivo és in vitro vizsgálatok. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyv IV. Washington DC: Amerikai Pszichiátriai Szövetség; 1994.
- Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. A dopamin agonisták és antagonisták intra-nucleus accumbens beadásának hatása a patkányok kokain-bevételére és kokain-kereső viselkedésére. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
- Baunez C, Robbins TW. A szubalamikus mag kétoldalú károsodása többszörös hiányt vált ki a figyelemfelkeltő feladatban patkányokban. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
- Bechara A. Döntéshozatal, impulzusvezérlés és az akaratlanság elvesztése a kábítószerek ellen: neurokognitív perspektíva. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
- Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topográfiai szervezés és kapcsolat a prefrontális corticostriatalis vetületek ventrális striatális rekeszeivel a patkányban. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, et al. A kokain jutalom szabályozása a CREB által. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
- Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Krónikus Fos-hoz kapcsolódó antigének: a deltaFosB stabil változatai az agyban krónikus kezelésekkel indukálva. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
- Chudasama Y, et al. Az 5 választási sorozatos reakcióidő feladatának disszeminálható szempontjai a patkány dorsalis elülső cingulátumának, infralimbikus és orbitofrontális kéregének sérüléseit követően: szelektivitásra, impulzivitásra és kompulzivitásra gyakorolt különbség. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
- Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Az ismétlődő kokain megváltoztatja a glutamát receptor alegység szintjét a patkányok magvakban és a ventrális tegmentális területen, amelyek viselkedési érzékenységet fejtenek ki. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. A DeltaFosB striatális sejttípus-specifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
- Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. A dopamin infúzió által okozott lokomotoros hiperaktivitás a patkány agy magjaiból: hatás specifitása. Pszichofarmakológia (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
- Deutch AY, Clark WA, Roth RH. A prefrontális kortikális dopamin-kimerülés fokozza a mezolimbikus dopamin neuronok stresszre adott válaszát. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
- Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. A visszaélés és a stressz gyógyszerei fokozzák a GluR1 és NMDAR1 glutamát receptor alegységek expresszióját a patkány ventrális tegmentális területén: a keresztérzékenységet okozó szerek közös adaptációi. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
- Garavan H, Hester R. A kognitív kontroll szerepe a kokainfüggésben. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
- Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. A ventrális tegmentális terület glutamatergikus afferensei a patkányban. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Green TA et al. Az ICER expressziójának indukálása a stressz vagy az amfetamin által okozott magban az emocionális ingerekre. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
- Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Jutalomhoz kapcsolódó döntéshozatali hiány és az MDMA és más kábítószer-használók körében megnövekedett impulzivitás. A kábítószer-alkohol függ. 2008
- Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Helyi gén knockdown az agyban vírus által közvetített RNS interferenciával. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
- Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Azonnali korai génexpresszió és AP-1 kötődés szabályozása a patkánymagban krónikus kokain hatására. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992;89: 5764-8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Jentsch JD, Taylor JR. A kábítószerrel való visszaélés során fellépő frontostriatális diszfunkcióból eredő impulzivitás: a viselkedés ellenőrzésére gyakorolt hatás a jutalmú ingerek által. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
- Kalivas PW, Stewart J. Dopamine transzmisszió a motor- és stressz által okozott motoros aktivitás érzékenységének megindításában és expressziójában. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. J J Pszichiátria. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
- Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. A kokain által indukált CREB foszforiláció és a c-Fos expressziója csökkent a Parkinson-kór modell egerekben. Neuro. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
- Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. A kokain viselkedési érzékenysége és az izgató aminosavak. Pszichofarmakológia (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
- Kelz MB és mtsai. A deltaFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
- Klebaur JE et al. Az amfetamin képességét az ív (Arg 3.1) mRNS expressziójának a caudatában, a nukleáris accumbensben és a neocortexben történő kiváltására környezeti kontextus modulálja. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
- Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Az amfetamin szabályozza a génexpressziót patkány striatumban a CREB transzkripciós faktoron keresztül. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
- Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Agyi eredetű neurotróf faktor, aktivitás által szabályozott citoszkeleton fehérje mRNS expressziója és a felnőtt hippocampális neurogenezis fokozása patkányokon a hármas monoamin visszavétel inhibitora, a tesofensin szubkronikus és krónikus kezelése után. Eur. J. Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
- Lejuez CW, Bornovalova MA, lányai SB, Curtin JJ. Az impulzivitás és a szexuális kockázatok viselkedésének különbségei a belvárosi repedés / kokainhasználók és a heroin felhasználók között. A kábítószer-alkohol függ. 2005;77: 169-75. [PubMed]
- Livak KJ, Schmittgen TD. Mód. Vol. 25. San Diego, Calif: 2001. A relatív génexpressziós adatok elemzése valós idejű kvantitatív PCR és 2 (−Delta Delta C (T)) módszerrel; 402 – 8.
- McClung CA, Nestler EJ. A génexpresszió és a kokain jutalom szabályozása a CREB és a deltaFosB által. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
- Mitchell JB, Gratton A. A prefrontális kéreg részleges dopamin-kimerülése fokozott mesolimbikus dopamin felszabadulást eredményez, amelyet a természetesen erősítő ingerek ismételt expozíciója vált ki. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
- Moeller FG et al. A csökkent korpuszú fehérvérsejtek integritása a fokozott impulzivitással és a kokainfüggő alanyok diszkriminációjának csökkenésével függ össze: diffúziós tenzor képalkotás. Neuropsychop. 2005;30: 610-7. [PubMed]
- Nestler EJ. A függőség transzkripciós mechanizmusai: a deltaFosB szerepe. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakológiai tanulmányok a kokain okozta krónikus FOS-hoz kapcsolódó antigén indukció szabályozására a striatumban és a nucleus accumbensben. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
- Parkinson JA et al. A nucleus accumbens dopamin-kimerülése károsítja mind az étvágyú Pavlovian megközelítési magatartást, mind a mesoaccumbens dopamin funkciójának hatását. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. A patkány agy sztereotaxikus koordinátákban. Sydney: Academic Press; 1998.
- Peakman MC és mtsai. A c-Jun domináns negatív mutánsának indukálható, agyi régióspecifikus expressziója a transzgenikus egerekben csökkenti a kokain érzékenységét. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. Az amfetaminszerű pszichostimulánsok viselkedési érzékenységének kifejeződésének áramköri modellje. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
- Robinson TE, Berridge KC. A kábítószer vágy idegi alapja: a függőség ösztönző-szenzitizációs elmélete. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
- Rogers RD és mtsai. A krónikus amfetamin-bántalmazók, az opiát-bántalmazók, a prefrontális kéregben szenvedő betegek és a triptofán-kimerült normális önkéntesek disszociálható hiányosságai: A monoaminerg mechanizmusok bizonyítéka. Neuropsychop. 1999;20: 322-39. [PubMed]
- Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. A patkányok orbitális kérge topográfiai úton terjed a caudate – putamen komplex központi részei felé. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
- Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontális kéreg, döntéshozatal és drogfüggőség. Trendek Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Self DW et al. CAMP-függő fehérje-kináz bevonása a magba accumbensbe a kokain önadagolásában és a kokain-kereső viselkedés relapszusában. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
- Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolaterális amygdala-elváltozások megszüntetik az orbitofrontális függő visszaesési zavarokat. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
- Steketee JD. A mediális prefrontális c006Frtex neurotranszmitter rendszerei: a pszichostimulánsok szenzitizációjában rejlő potenciális szerep. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
- Steketee JD, Walsh TJ. A mediális prefrontális kéregben a szulpirid ismételt injekciói érzékenyítenek a kokainra patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
- Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene expresszió a szinaptogenezishez, a neuritogenezishez és a MAP kinázhoz a pszichostimulánsok viselkedési érzékenységében. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
- Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. A kokain által indukált pszichomotoros aktivitás azzal jár, hogy képes a c-fos mRNS expresszióját a subthalamicus magban indukálni: az adag hatásai és az ismételt kezelés. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
- Uslaner JM, Robinson TE. A subthalamicus magváltozások növelik az impulzív hatást és csökkentik az impulzív választást - a közvetítés fokozott ösztönző motivációval? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
- Van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Receptor rekombináció és a glutamát szinapszisok kereskedelme: fejlesztési javaslat. Trendek Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
- Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitív impulzivitás a kokainban és a heroin poliszubsztanciában. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS. Függőség, kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg bevonása. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
- Winstanley CA és mtsai. Megnövekedett impulzivitás a kokain önadagolása során: DeltaFosB szerepe az orbitofrontális kéregben. Cereb Cortex. 2008 június 6; Elektronikus kiadvány a nyomtatás előtt.
- Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. A szubalámikus mag sérülése csökkenti az impulzív választást, de a patkányok autoképezését rontja: a bazális ganglionok jelentősége a Pavlovian kondicionáló és impulzusszabályozásban. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
- Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. A szerotonin és a dopamin közötti kölcsönhatások patkányokban az impulzív választás szabályozásában: Terápiás hatások az impulzus-szabályozási zavarokra. Neuropsychop. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
- Winstanley CA és mtsai. A deltaFosB indukció az orbitofrontális kéregben a kokain által indukált kognitív diszfunkció toleranciáját közvetíti. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
- Wolf ME. A gerjesztő aminosavak szerepe a pszichomotoros stimulánsok viselkedési érzékenységében. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
- Yao WD et al. A PSD-95 azonosítása a dopamin által közvetített szinaptikus és viselkedési plaszticitás szabályozójaként. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
- Zachariou V, et al. A DeltaFosB lényeges szerepe a morfin hatású magban. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]
;