MEGJEGYZÉSEK: A DeltaFosb egy molekuláris kapcsoló, amely az agyban krónikus függőséget okozó gyógyszerek, magas zsírtartalmú, magas cukortartalmú és kerek futás közben halmozódik fel. Megváltoztatja az agyat, hogy túlérzékenységet okozzon. Ez egy olyan transzkripciós faktor, amely be- és kikapcsolja a géneket, amelyek megváltoztatják a struktúrát és a kommunikációt az agy jutalmi áramkörében. Következtetés: Az adatok feltűnő hasonlóságot mutatnak az addiktív gyógyszerek és a kerék futása között, és az ΔFosB fontos szerepét sugallják mind a természetes, mind a gyógyszer által kiváltott jutalmak szabályozásában..
A Neuroscience Journal, 15 szeptember 2002, 22 (18): 8133-8138;
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.
+ Szerzői társítások
1. 1 Neurotudományi Osztályok és
2. 2 fiziológia és farmakológia, Karolinska Intézet, Stockholm, S-171 77 Svédország és
3. 3 Pszichiátriai Tanszék és Alapvető Idegtudományi Központ, Texas Egyetem Délnyugati Orvosi Központ, Dallas, Texas 75390-9070
Absztrakt
ΔfosB olyan transzkripciós faktor, amely egy adott régióban specifikus módon halmozódik fel az agyban a krónikus perturbációk után. Például a visszaélésszerű gyógyszerek ismételt beadása növeli az Δ értékétfosB a striatumban. A jelen tanulmányban a spontán futás hatását elemeztük, mint a természetes jutalmazó magatartás modelljét Δ szinteken.fosB striatális régiókban. Továbbá, egerek, amelyek indukálhatóan túlexpresszáltak A-valfosBa striatális neuronok specifikus szubpopulációiban az Δ lehetséges szerepét vizsgáltukfosB a viselkedési viselkedésről. Lewis patkányokat adtak ad libitum az 30 d futó kerekekhez való hozzáférése fedezte a ∼10 km / d értéket, és megnövekedett Δ-szinteket mutatott.fosB az atommagban, mint a zárt futó kerekeknél. Egerek, amelyek Δ-t túlléptekfosB szelektíven a striatális dinamorfintartalmú idegsejtekben a kontroll littermate-hez képest naponta növekszik, míg az egerek túltermeltek Δ-tfosB túlnyomórészt striatális enkefalin-tartalmú neuronokban szignifikánsan kevesebb volt, mint a kontrollok. A jelen tanulmány adatai azt mutatják, hogy a visszaélésszerű gyógyszerekhez hasonlóan az önkéntes futás növeli az A szintjétfosB az agy jutalmazási útjain. Továbbá az ΔfosB egy különálló striatális kimenetnél a neuronális populáció növeli a futási viselkedést. Mivel a korábbi munka kimutatta, hogy ΔfosB ugyanazon neuronális populációban a túlzott expresszió megnöveli a visszaélésszerű gyógyszerek előnyös tulajdonságait, a tanulmány eredményei arra utalnak, hogy ΔfosB kulcsfontosságú szerepet játszhat mind a természetes, mind a gyógyszer által kiváltott jutalom szabályozásában.
Bevezetés
ΔfosB a transzkripciós faktorok Fos családjába tartozik, és a foszb génből származik alternatív splicing segítségével. Ellentétben az összes többi Fos-szerű fehérjével, amelyek rövid felezési ideje van, az 35 és 37 kDa izoformáifosB különböző krónikus perturbációk után felhalmozódnak egy régióspecifikus módon az agyban, valószínűleg ezen izoformák nagyon magas stabilitása miatt (Hope és munkatársai, 1994a; Chen és munkatársai, 1997; Nestler és munkatársai, 1999). A Δ szabályozásafosB striatális régiókban a gyógyszerek ismételt beadása után a visszaélés különösen jól tanulmányozott (Hope és munkatársai, 1994b; Moratalla és munkatársai, 1996; Chen és munkatársai, 1997; Nestler és munkatársai, 1999). A mesolimbikus dopamin út központi szerepet játszik a drogok jutalmazásában (Koob és munkatársai, 1998). A közbülső ventrális tegmentális részéből származik, és a striatum ventrális részében végződik, amit magnak neveznek. A visszaélések többféle gyógyszerének akut beadása átmenetileg több Fos családfehérjét indukál az accumbensben és a dorsalis striatumban. Ezek a fehérjék heterodimert képeznek Jun család fehérjékkel, hogy aktiváló fehérje-1 (AP-1) transzkripciós faktor komplexeket képezzenek, rövid felezési idővel. Ezzel szemben az ismételt gyógyszeres kezelés után ezeknek a közvetlen korai géntermékeknek az indukciója csökken, és a stabil Δ fokozatos felhalmozódása van.fosB izoformák. ΔfosB heterodimerizálódik elsősorban JunD-vel és kisebb mértékben JunB-vel (Hiroi és munkatársai, 1998; Perez-Otano és munkatársai, 1998) hosszú távú AP-1 komplexek kialakítására specifikus agyi régiókban. Javasolták, hogy ezek a tartós AP-1 komplexek a kábítószerek hosszú távú hatásait közvetítsék az agy jutalmi útján, amelyek függőséget képeznek (Nestler és munkatársai, 2001).
A viselkedési vizsgálatok azt sugallják, hogy a rágcsálókon futó kerék jutalmazza. Ez a feltételezés olyan kísérleteken alapul, amelyek azt mutatják, hogy a patkányok nyomást gyakorolnak a futó kerekek elérésére, és olyan kondicionált helypreferenciát alakítanak ki, amely a kerék futás utóhatásaihoz kapcsolódik.Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett és munkatársai, 2000). Ezen túlmenően, a napi nagy távolságokat mutató patkányok visszavonási jeleit mutatják, mint például a fokozott agresszió, amikor a futó kerekekhez való hozzáférést megtagadják (Hoffmann és munkatársai, 1987). A rendkívül elkötelezett emberi futók körében végzett felmérések azt sugallják, hogy a futás addiktív viselkedést jelent számos személy számára (Rudy és Estok, 1989; Chapman és De Castro, 1990; Furst és Germone, 1993). Valójában a futás számos, a diagnosztikai statisztikai kézikönyvben szereplő kritériumot tartalmaz (Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 1994) a függőség diagnosztizálására.
Jelen tanulmány célja az volt, hogy megvizsgáljuk, hogy a ΔfosB a természetes nyereséges viselkedés, például a futás és az Δ indukálható túlexpressziója megváltozikfosBa striatális régiókban szabályozható a futási viselkedés. Itt megmutatjuk, hogy a visszaéléshez hasonló gyógyszerekhez hasonlóan a krónikus futás indukálja a Δ-tfosB az atommagban; emellett a ΔfosB a striatális vetítés két különböző alcsoportjában a neuronok ellentétes hatással vannak a kerék futására. Az adatok feltűnő hasonlóságot mutatnak az addiktív gyógyszerek és a kerék futása között, és fontos szerepet játszanak az ΔfosB mind a természetes, mind a kábítószer-okozta jutalmak szabályozásában.
ANYAGOK ÉS METÓDUSOK
Animals. A kísérlet kezdetén 250 gm-et mérő hím Lewis patkányokat (Møllegaard tenyésztési központ, Skansved, Dánia) használtunk. A patkányok hozzáférést kaptak ad libitum víz, élelmiszer és futó kerekek. 12 órás fény / sötét ciklusban voltak, és az 10 AM lámpák világítanak, és az 10 PM lámpák kikapcsolták. A ketrecek (43 × 22 × 20 cm) 34 cm átmérőjű futókereket tartalmaztak; így egy fordulat az 1.07 m-nek felel meg. 4 hetes önkéntes kerékfutás után a patkányokat dekapitálással leöltük, és a szöveteket Western-blotolásra vagy fixálószerrel perfundáltuk és immunhisztokémiai eljárással feldolgoztuk. in situhibridizáció.
Két bit transzgenikus egér sora, amelyek indukálhatóan túlexpresszálhatnak Δ-tfosB szelektíven alkalmazták a tetraciklin génszabályozó rendszer ellenőrzése alatt álló striatális régiókban is (Chen és munkatársai, 1998). Egy sorban, az úgynevezett 11A, ΔfosB a doxiciklin eltávolítása után a neuropeptiddinamorfint expresszáló striatális projekciós neuronokban indukálhatóan túlzottan expresszálódik.Kelz és munkatársai, 1999). A másik sorban, az úgynevezett 11B, ΔfosB a doxiciklin eltávolítása után a neuropeptid enkefalint expresszáló striatális kivetítő neuronokban indukálhatóan túlzott mértékben expresszálódik, bár a dinorfin neuronokban is megfigyelhető néhány expresszió. Vezérlők és ΔfosB-ererexpresszáló egerek az egyes vonalakon (11A és 11B) littermatesek, és ugyanaz a bitransgénikus konstrukciójuk van, amely a doxiciklin eltávolításával aktiválható. Az egereket az ivóvízben 100 μg / ml dózisban a tetraciklin-származék doxiciklinénél előállították és emelték. Felnőttként a kapott almok fele doxiciklinen (kontroll) tartott; a másik felet eltávolítottuk a doxiciklinből (ΔfosB túltermelők) a kísérlet fennmaradó részében. Hat héttel a doxiciklin eltávolítása után, ekkor ΔfosB a kifejezés kifejezetten maximális (Chen és munkatársai, 1998; Kelz és munkatársai, 1999), a futó kerekeket mindkét egérnél tetraciklinen (kontroll) és csapvízen (AfosB túltermelők), és az önkéntes futás elkezdődött. Annak kizárására, hogy a doxiciklin önmagában is befolyásolta a kerékvezetési viselkedést, 57 μg / ml doxiciklinrel kezelt C6BL / 100 egerekben (Charles River, Uppsala, Svédország) 6 hetekben kezeltük a futó kerekekhez való hozzáférést. Az egereket ezután a ketrecekbe helyeztük ad libitum hozzáférést biztosít a futó kerekekhez, és a teljes kísérlet során tetraciklinen maradt. A kontrollcsoport a teljes kísérlet során normál ivóvizet kapott. Az egér ketrecek (22 × 16 × 14 cm) tartalmazott egy futókeretet, amelynek átmérője 12.4 cm; így egy fordulat az 0.39 m-nek felel meg. Mindegyik patkányból és egérből származó adatokat a 30 min percenként vettük fel, testreszabott számítógépes szoftver segítségével.
Western blotolás. Az agyakat gyorsan eltávolítottuk a dekapitált patkányokból, és jéghideg fiziológiás pufferben hűtöttük. 2 mm átmérőjű lyukasztókat használtunk a magok accumbenséből származó szövetek és az 1-mm vastag, agyi koronális szeletekben 0.7 – 1.7 mm-es vastagságú szeletekben.Paxinos és Watson, 1997). Az agymintákat 1% SDS-ben homogenizáltuk, és a fehérjék meghatározását Lowry módszerével végeztük. Az 5 és 50 μg fehérje közötti homogenizátumokat SDS-poliakrilamid gélekre töltjük, és elektroforézisnek vetjük alá a leírtak szerint. Egy nyúl anti-Fos ellenanyagot (1: 4000; MJ Iadarola, Nemzeti Egészségügyi Intézetek, Bethesda, MD) vagy anti-FosB (N-terminális) antitestet (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) használtunk Δ kimutatásafosB. A fehérjéket torma peroxidázzal konjugált IgG antitestekkel (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) detektáltuk, majd kemilumineszcenciával (DuPont NEN, Boston, MA). Az immunreaktivitás (IR) szintjét egy Macintosh-alapú képanalízis-rendszerben számszerűsítettük, és a kísérleti mintákban lévő fehérjék szintjeit összehasonlítottuk a kontrollok szintjével. A blotokat amido-feketével megfestettük, hogy megerősítsük a gélek egyenlő terhelését és átvitelét. A blotokat szintén 68 kDa neurofilament fehérjére immunizáltuk, amely nem mutatott különbséget a kísérleti és kontrollcsoportok között (az adatokat nem mutatjuk be).
Immunhisztokémia. Az 4 héten futó Lewis patkányokat és a zárolt kerekekkel ellátott kontrollokat mélyen érzéstelenítettük pentobarbitállal és intracardialisan perfundáltuk 50 ml Ca-val.2+-mentes Tyrode oldat (szobahőmérsékleten), amely 0.1 ml heparint tartalmaz. Ezt 250 ml fixálószer követte (4% paraformaldehid és 0.4% pikrinsav 0.16 m PBS-ben, pH 7.4, szobahőmérsékleten). Az agyakat felosztottuk, és 1 órán át fixálóban tartottuk, majd 0.1% PBS-ben 10% szacharózzal és 0.1% nátrium-aziddal többször 24 órán át 4 ° C-on öblítettük a krioprotektálást. Az agyakat lefagyasztottuk, és 14 μm-es koronaszelvényeket gyűjtöttünk 0.70–1.70 mm közötti bregma tartományban. A metszeteket háromszor 10 percig PBS-ben öblítettük, majd egy éjszakán át inkubáltuk (4 ° C nedvességtartályban) primer poliklonális anti-FosB (N-terminális) antitesttel (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) 0.3% Triton-PBS-ben (150 ° C). μl szakaszonként). Ezt követően három percen át PBS-sel öblítettük 10 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át inkubáltuk, a szekunder biotinilezett anti-nyúl IgG antitesttel (1: 200; Vector Laboratories) 0.3% Triton-PBS-ben (szakaszonként 150 μl). Az avidin – biotin komplex hozzáadása előtt további három öblítést hajtottunk végre 10 percig PBS-ben (1: 100 és 1: 100, 0.1 m PBS-ben; szakaszonként 150 μl). Három 10 perces öblítés után a komplexet 7 perces szubsztráttal végzett inkubálás után vizualizáltuk a gyártó protokollja szerint (Vector Laboratories). Ezután a metszeteket háromszor 5 percen át öblítettük.
in situ hibridizáció. Kombinált immunhisztokémiai ésin situ a hibridizációs kísérletek során az immunhisztokémiai feldolgozásra feldolgozott agyszakaszokat azonnal alávetettükin situ hibridizáció, amely lényegében a korábban leírtak szerint történt (Seroogy és munkatársai, 1989; Dagerlind és munkatársai, 1992). 48 dinamikus DNS-oligonukleotid próba a dinamorfinra (296 – 345) (Douglass et al., 1989) és enkefalin (235 – 282) (Zurawski és munkatársai, 1986) az mRNS-eket radioaktívan jelöltük [α-35S] dATP (DuPont NEN) az 3 'végeikben terminális deoxinukleotidil-transzferázzal (Invitrogen, San Diego, CA) végezve egy specifikus ∼1 × 10 aktivitáshoz9 cpm / mg. A hibridizációs koktél 50% formamidot, 4x SSC-t (1x SSC 0.15 m NaCl és 0.015 nátrium-citrát, pH 7.0), 1x Denhardt-oldatot, 1% szarkozilt, 0.02 mNa-t tartalmazott.3PO4, pH 7.0, 10% dextrán-szulfát, 0.06 m ditiotreitol és 0.1 mg / ml nyírott lazac spermium DNS. A hibridizációt 18 hr-vel végezzük párásított kamrában 42 ° C-on. A hibridizáció után a szekciókat négyszer mossuk 20 percenként 1 × SSC-nél 60 ° C-on. Ezután a metszeteket autoklávozott vízben öblítjük 10-szekcióra, dehidratáljuk alkoholban és levegőn szárítjuk. Végül NTB2 nukleáris pályaemulziót (hígított 1: 1 vízzel; Kodak, Rochester, NY) felvittünk. Az 2 – 4 héttel végzett expozíció után a diákokat D19 (Kodak) segítségével fejlesztették ki, és Unifix (Kodak) segítségével rögzítették.
A pozitív sejtek száma fosB-IR és a FosB-IR és a dynorphin mRNS-t vagy enkefalin-mRNS-t kolokalizáló sejtek patkányokban a 4-hez futó hetek után (n = 8) és a vezérlőkben (n = 8) egy kísérleti állatnál egy kísérőnként egy kísérleten vakon végeztük. Az analízist a bregma 1.2 mm szintjén végeztük (Paxinos és Watson, 1997).
Statisztikai eljárások. A különbség elemzése a Δ-benfosB a Western blot és immunhisztokémiai kísérletek kontrolljainak és futóinak szintjei között, \ t t teszteket végeztek. A Δ túltermelésének hatásafosB a transzgenikus egerekben a viselkedési viselkedést kétirányú ANOVA-val analizáltuk, ismételt mérésekkel, a csoporton belüli és a csoporton belüli hatások elemzésével (Statistica 99; StatSoft, Tulsa, OK).
EREDMÉNYEK
Δ szabályozásafosB a nucleus accumbensben a futó kerék
A futó kerekekkel ellátott ketrecekben elhelyezett Lewis patkányok naponta 13-ig lineárisan működtek, amikor 10.210 ± 590 m / d (átlag ± SEM) értéken stabilizálódtak. Ezt a szintet durván megtartották az 32 napján, amikor az állatokat biokémiai elemzésre használtuk. Az utolsó 4 d alatt a patkányok 8.910 ± 900 m / d-t futtattak. Ez a Lewis patkányok futási viselkedése hasonló a korábban megfigyelthez (Werme és munkatársai, 1999). Ezt követően az A szintekfosB Western blottal elemeztük az accumbens magjában és a mediális és laterális caudate putamenben (n = 7) és a vezérlés (n = 7) patkányok. Amint az a 2. ábrán látható 1, a kerék futása ΔfosB az 37 és az 35 kDa izoformák szintjei a nukleáris accumbensben (p <0.05). Ezzel szemben a Δ-ban nem volt különbségfosB szintek a futók és a kontrollok között a mediális vagy laterális caudate putamenben (az adatokat nem mutatjuk be).
Nagyobb verzió megtekintése:
Fig. 1.
Δ szabályozásafosB kerék fut. Az UM 35 – 37 kDa izoformáinak szintjeifosB a mag-accumbensben a kontroll patkányok Western-blot alkalmazásával mértük.C) és olyan patkányokban, amelyeken 4 hetes önkéntes kerékfutás történt (R). felső, Reprezentatív sávok a blotokból. Az adatokat átlag ± SEM (mindkét csoport, \ t n = 7). *p <0.05.
Az immunhisztokémia kimutatta az A jelenlététfosBpozitív kontroll sejtek sejtjei (n = 8) és futás (n = 8) patkányok. Δ számokfosB- a magban és a héjban lévő pozitív sejtek Δ-t expresszáló sejtek számának növekedését mutatták kifosB-IR a magban (p <0.05), de futás után nem a nucleus accumbens héjában (XNUMX. ábra).2). Kombinált immunhisztokémia az A-nakfosB-IR és in situ Az enkefalin vagy a dinorfin mRNS hibridizációját a magban az accumbensben azután használtuk, hogy azonosítsuk a sejt típusát ezen agyi régióban, ahol ΔfosB a futás indukálja.3). Míg a dinamikus mRNS-t és a FosB-IR-t expresszáló sejtek száma nagyobb volt a futókban (n = 8), mint a kontrollokban (n = 8)1), az enkefalin mRNS-t és a FosB-IR-t expresszáló sejtek átlagos száma alacsonyabb volt a kontrolloknál (táblázat). 1). Ezek a hatások nyilvánvalóak voltak ezen agyrész központi részében (táblázat) 1). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az A indukciójafosB a futtatás elsősorban a nukleáris accumbens neuronok dinamorfin tartalmú részhalmazában történik.
Nagyobb verzió megtekintése:
Fig. 2.
A kerék futása befolyásolja az Δ számátfosB- pozitív sejtek a sejtmagban.felső, A patkány agyszakaszok reprezentatív fotomikrográfiái, amelyek az A számának növekedését mutatjákfosB- a sejtmagokban lévő pozitív sejtek magjait a futók (futás) összehasonlították az ellenőrzésekkel (Ctr). aca, Elülső commissure elülső.Alsó, A Δ pozitív sejtek számának oszlopdiagramjafosB-IR a magvak és a mag magjainak magzati aspektusaiban a kontroll patkányokban és a patkányokban, amelyeken 4 hetes önkéntes kerék futott. Az adatokat átlag ± SEM (mindkét csoport, \ t n = 8). *p <0.05.
Nagyobb verzió megtekintése:
Fig. 3.
Δ sejtes specifitásafosBindukció a kerék futásával. A nyolc egyedből származó patkány agyszakaszok reprezentatív fotomikrográfiái, amelyek Δ-kolokalizálást mutatnakfosB-IR (barna festett magok) és dinamorfin-mRNS (fekete szemek) (a) vagy ΔfosB-IR és az enkefalin mRNS a magban az accumbens magban (b).
A táblázat megtekintése:
Táblázat 1.
ΔfosB a dinorphin és az enkefalin sejtekben a sejtmagban
Az Δ hatásafosB a kerék fut
A Δ lehetséges szerepének tanulmányozásafosB a szabályozó kerék működtetésében két bit transzgenikus egeret használtunk, amelyek indukálhatóan túlexpresszálták az A-tfosB felnőtt állatok striatális régióiban (Chen és munkatársai, 1998; Kelz és munkatársai, 1999). A bitransgénikus 11A vonal indukálhatóan túlexpresszálhatja az A-tfosB kizárólag a dinorfin tartalmú neuronokban a striatumban (Kelz és munkatársai, 1999), míg a bitransgénikus 11B vonal indukálhatóan túlexpresszálhatja Δ-tfosB túlnyomórészt enkefalin-tartalmú idegsejtekben ebben a régióban, némi kifejezést is megfigyeltek a dinamorfin neuronokban is. 4). Az egerek mindkét vonalát megfogták és doxiciklinen emelték, hogy Δ-t tartsanakfosBa kifejezés ki van kapcsolva (1. ábra). 4) (Kelz és munkatársai, 1999), és az alomtársak felét eltávolították a doxiciklinből felnőttként a Δ bekapcsolásáhozfosB kifejezés.
Nagyobb verzió megtekintése:
Fig. 4.
A expressziójafosB 11B egerekben. Az agyszakaszokat Δ-re analizáltukfosB-IR (barnafestett magok), amelyet követ in situ hibridizáció dinamorfin mRNS-hez (A) vagy enkefalin mRNS (B) (fekete szemek). Jegyezze fel a Δ előnyös kifejezésétfosB-IR az enkefalin-pozitív, de nem a dinamorfin-pozitív sejtekben. 214 ΔfosB- három 11B egérben számolt pozitív sejtek, az 73 ± 11% is pozitív volt, és az 22 ± 6% szintén dinamorfin pozitív volt. A kettős jelölés nem volt látható a ΔfosB és interneuron markerek.
11A egerek, amelyek Δ-t fejtenek kifosB (nincs doxiciklin) (n = 7) megállapították, hogy az első 3 héten keresztül növeli a napi futási távolságot az alommodell-kontrollokhoz képest (adott doxiciklin) (n = 8), amely az 2 hetek utáni futási sebességükben fennálló fennsíkot mutatott.5 A). Feltűnő kontrasztban az 11B egerek, amelyek túlzott mértékben expresszálták Δ-tfosB (n = 7) az 2 és 3 hetekben lényegesen kevesebb futási aktivitást mutatott, mint az alomkapu kezelők (n = 6) (1. ábra). 5 B). Annak vizsgálatára, hogy a doxiciklin önmagában is megváltoztathatja-e a futási viselkedést, összehasonlítottuk a C57BL / 6 egerek kerékvezetését doxiciklinnel és anélkül az ivóvízben. Nem találtunk különbséget a csoportok között (az adatokat nem ábrázoltuk).
Nagyobb verzió megtekintése:
Fig. 5.
Az Δ hatásafosB a kerék futási viselkedésének túlzott mértékű kifejtése bitransgenikus egerekben. AA bitranszgén egerek csapvizet fogyasztanak, az Δ indukálható túlexpressziójafosB striatális dinamorf neuronokban (víz), és az első 3 hetekben a futó kerekekhez való hozzáférésnél emelkedett futás (napi távolság). Ezzel ellentétben a géntechnológiával azonos, ásványvízben lévő, deksiciklinnel rendelkező őrleményes kontrollok, amelyek nem túllépik a Δ-tfosB (dox) csak az első 2 héten emelkedett futást mutatott. B, Az egerek bitransgénikus törzsének egy másik sora, amelyet 11B-nek nevezünk, ΔA indukálható túlexpressziójával.fosB elsősorban striatális enkefalin neuronokban (víz) drámaian kevésbé futott a hét alatt 2 és 3 a genetikailag azonos alomtársakhoz képest, akik nem túllépik a Δ-tfosB (dox). # egy csoporton belüli futás növekedését jelzi (heti távolság). * a különbséget mutatja az Δ közötti futás közöttfosBtúltermelők (víz) és ellenőrzések (dox). Függőleges vonalak az 1 és az 2 hetek közötti határokat, valamint az 2 és az 3 heteket. Vízszintes vonalak a # szimbólummal a csoporton belüli heti futás közötti statisztikai különbségek leírása. Az adatokat átlagban fejezzük ki (11A dox,n = 8; 11A víz, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B víz, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;### p <0.001; *p<0.05.
VITA
Ebben a tanulmányban azt mutatjuk be, hogy a visszaélésszerű kábítószerekkel való ismételt expozícióhoz hasonlóan a krónikus kerékfutás, a természetes nyereséges viselkedés indukálja a Δ-tfosB az agy akumbensében, az agy jutalmazási útvonalainak kritikus része. Azt is kimutattuk, hogy az ΔfosB a felnőtt állatok striatális dinamorf neuronjaiban növekszik a futási viselkedés, míg ΔfosB az expresszió elsősorban striatális enkefalin neuronokban ellentétes hatású. Ezek az adatok alátámasztják azt a nézetet, hogy ΔfosB kritikusan részt vesz a természetes és gyógyszer által kiváltott jutalmak hosszú távú hatásaiban, és kiemeli az Δ fontos szerepétfosB a striatális funkció szabályozásában.
Hasonló molekuláris válaszok a visszaélés és futás gyógyszereire
Olyan változatos kábítószerek, mint a pszichostimulánsok, az opiátok, az alkohol, a nikotin és a fenciklidin növelik az Δ-szinteket.fosB az atommagban (Hope és munkatársai, 1994b; Nye et al., 1995; Nye és Nestler, 1996; Nestler és munkatársai, 1999), és itt megmutatjuk, hogy a krónikus viselkedés hasonló reakciót eredményez. A krónikus kokain és a futás további közös alkalmazásokat vált ki, pl.Werme és munkatársai, 2000). Amint azt korábban már említettük, a kokain (Hiroi és munkatársai, 1997) a Δ indukciójafosB a futás erősebb a magban, mint a magok accumbens héjosztásában. Azonban ΔfosBA futtatással történő indukció csak a nukleáris accumbens-re korlátozódik, míg a visszaélés gyógyszerei a fehérjét a caudate putamenben is indukálják. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy ΔfosB kizárólag a striatum vetületi neuronjaiban expresszálódik, és hogy a krónikus kokain Δ-t növekszikfosB előnyösen a dinamorfint expresszáló kivetítő neuronok alpopulációjában (Moratalla és munkatársai, 1996). A jelen vizsgálatban kombinált immunhisztokémiai ésin situ ugyanazt a szövetrészeket tartalmazó hibridizáció, azt mutattuk, hogy a kerék futása is Δ-t indukálfosB előnyösen a dinamorfin neuronokban.
Az a megállapítás, hogy a gyógyszer jutalom és a természetes jutalom ugyanazt a molekuláris adaptációt indukálja (Δ indukciója)fosB) ugyanazon neuronális sejttípuson belül arra utal, hogy a kettő közös mechanizmuson keresztül hathat. Az egyik lehetséges közös mechanizmus a fokozott dopaminerg transzmisszió a sejtmagba. Az addiktív gyógyszerek futtatása és akut beadása növeli a dopamin extracelluláris szintjét ebben az agyi régióban (Freed és Yamamoto, 1985; Di Chiara és Imperato, 1988; Wilson és Marsden, 1995). Ismételt kezelés a D-vel1 dopamin receptor agonista (+/−) - 6-klór-7,8-dihidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-hidrobromid önmagában vagy a D-vel kombinálva2 a receptor agonista quinpirol növeli az A szinteketfosB a magban az accumbensben és a dorsalis striatumban (Nye et al., 1995). A pszichostimuláns függőséget okozó gyógyszerek, mint például a kokain és az amfetamin, amelyek közvetett dopamin agonisták, szintén növelik a Δ-tfosB szintek a striatális régiókban (Jaber és munkatársai, 1995; Nye et al., 1995). Ezenkívül a specifikus dopamin transzporter antagonista 1- [2- (bisz [4-fluor-fenil] -metoxi) -etil] -4- (3-hidroxi-3-fenilpropil) -piperazinil-dekanoát krónikus adagolása, de nem a szerotonin vagy norepinefrin- szelektív transzporter inhibitorok, Δ-t indukálnakfosB ezekben az agyi régiókban (Nye et al., 1995). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ΔfosB A striatumban a különböző kezelések dopamin függvénye.
A Δ ellentétes hatásaifosB a striatális dinamorfinban az enkefalin neuronok túlzott mértékű expressziója a kerékpáros viselkedésben
A Δ-vel rendelkező bitransgenikus egerekfosB A felnőtt állatokból származó doxiciklin eltávolítás által indukált túlzott expresszió nem mutat egyértelmű fejlődési rendellenességeket. Egerekben, ahol ΔfosBa túlzott expresszió szelektív a striatális dinorphin neuronokra, a futási viselkedés az első 3 hetekben nőtt az első 2 hetek helyett, mint a kontroll littermateseknél. Jellemző kontrasztban az egerek túlzott mértékben expresszálják a Δ-tfosB főként a striatális enkefalin neuronokban az 2 és az 3 futásai alatt hetekben kevesebb volt a kontroll alomtársainál. Érdekes, hogy az itt vizsgált két transzgenikus egér sora különböző viselkedési válaszokat mutat a visszaélésszerű gyógyszerekre. Mivel a ΔfosB a dinamorfin neuronokban növeli a kokain és a morfin előnyös hatásait (Kelz és munkatársai, 1999; Nestler és munkatársai, 2001), ΔfosB elsősorban az enkefalin neuronokban nem befolyásolja e gyógyszerek előnyös hatásait.
Az ellentétes hatások az egerek két sorában megfigyelhető futási viselkedésre magyarázhatók a striatális neuronok e két különböző alpopulációjának differenciális áramkörével. A striatális neuronok több mint 90% -a közepes tüskés vetületű neuron, amely neurotranszmitterként GABA-t használ. Ezen idegsejtek mintegy fele a dinorfin és a P magas szintjét is kifejezi (és bizonyos mértékig a D \ t1 dopamin receptor) (Gerfen és munkatársai, 1990; Le Moine és munkatársai, 1991), és közvetlenül a középső \ t A másik fele nagy mennyiségű enkefalin (és D2dopamin receptor) (Gerfen és munkatársai, 1990; Le Moine és munkatársai, 1990) és közvetetten a középső agyba vetítjük a globus pallidus és a subthalamic magot. A közvetlen út aktiválása növeli a mozgást, míg a közvetett útvonal aktiválása csökkenti a mozgást. Így a futási viselkedés kölcsönös változásai a Δ két sora által mutathatók kifosB- ezekben a kísérletekben használt -erjesztő egerek tükrözhetik az A-tfosB- a közvetlen és a közvetett útvonal ingerlékenységében bekövetkezett változások. Ezeken a vonalakon érdekes, hogy spekuláljuk, hogy az A-t túlzottan kifejező egerekben megfigyelt kerékvezetés csökkenésefosB elsődlegesen az enkefalin-neuronokban megegyezhetnek azzal a ténnyel, hogy az első generációs antipszichotikus szerek, amelyek csökkentik a mozgásszervi aktivitást, ΔfosB szelektíven ezen a neuronális alpopuláción belül (Hiroi és Graybiel, 1996; Atkins és munkatársai, 1999).
A Δ által szabályozott célgénekfosB
Az Δ hatásaifosB a neuronális függvényen valószínűleg más gének szabályozása közvetíti. Tekintettel arra, hogy sok gén konszenzus helyeket tartalmaz az AP-1 komplexek promóter régióiban, valószínű, hogy az Δ hatásaifosB a neuronokon számos gén komplex hatásai vannak. Csak néhányat azonosítottak. Az AMPA glutamát receptor 2 (GluR2) alegységét az ΔA szabályozza.fosB a magban lévő akumbensekben, a dorzális striatumban nem \ tKelz és munkatársai, 1999). Az 5 (Cdk5) ciklin-függő kináz mind a magmagban, mind a dorsalis striatumban fokozottan szabályozott (Bibb és munkatársai, 2001). Ezeket a hatásokat ezeknek a géneknek a promoter régióiban jelenlévő AP-1 helyek közvetíthetik (Brene és munkatársai, 2000; Chen és munkatársai, 2000). A GluR2 szabályozása várhatóan megváltoztatja a striatális neuronok elektromos ingerlékenységét az AMPA receptor érzékenységének megváltoztatásával. A Cdk5 szabályozása megváltoztathatja ezen idegsejtek ingerlékenységét egy dopamin- és cAMP-szabályozott foszfoprotein-32-et magában foglaló útvonalon is, amely erősen gazdagodott striatium közepes tüskés neuronokkal (Brene és munkatársai, 1994; Bibb és munkatársai, 1999). A további molekuláris útvonalak azonosításához azonban további munka szükségesfosBmás gének expressziójának változásai révén megváltoztatja a striatális dinamorfin és az enkefalin neuronok funkcionális állapotát.
Következtetések
Azok a megállapítások, hogy a hasonló molekuláris adaptációk a mag és a gyógyszer által indukált jutalmi helyzetekben a magban akumbundálódnak, arra utalnak, hogy a gyakori neurobiológiai mechanizmusok mindkét típusú jutalmazó magatartást szabályozhatják. Ezeknek a viselkedéseknek az egyik alapvető hasonlósága az addiktív jelleg. ΔfosB mindkét viselkedés indukálja, és fokozza mindkét viselkedést, amikor a striatális dinamorfin neuronokban függetlenül túlzott mértékben expresszálódik. Talán ΔfosBha ezekben a neuronokban expresszálódik, érzékenyít egy kényszeres viselkedéssel kapcsolatos neurális áramkört. Bár spekulatív, a növekvő tudás az A-rólfosB azt sugallja, hogy ez vagy a szabályozott különböző molekuláris útvonalak alkalmasak lehetnek számos betegség farmakológiai kezelésének fejlesztésére. Ezek lehetnek például kényszeres viselkedés, beleértve nemcsak a kábítószer-függőséget, hanem az étkezési zavarokat, a patológiás szerencsejátékot, a túlzott edzést és talán még rögeszmés-kényszeres rendellenességet is.
Lábjegyzetek
- Kapott január 29, 2002.
- A felülvizsgálat június 11, 2002.
- Elfogadva június 12, 2002.
- Ezt a munkát támogatta a Svéd Kutatási Tanács (03185, 11642 és 04762), a Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), a Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézete és National Institute on Aging. Köszönjük Karin Pernold és Karin Lundströmer kiváló technikai segítségét.
- A levelezést Stefan Brenének, a Karolinska Intézet, a Stockholm, az S-171 77 Svédországnak. Email: [e-mail védett].
- Copyright © 2002 Neurotudományi Társaság
REFERENCIÁK
- ↵
- Amerikai Pszichiátriai Társaság
(1994) A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, Ed 4. (Amerikai Pszichiátria, Washington, DC).
- ↵
- Atkins JB,
- Chlan-Fourney J,
- Nye HE
- Hiroi N,
- Carlezon WA Jr.
- Nestler EJ
(1999) AFosB régióspecifikus indukciója tipikus és atipikus antipszichotikus szerek ismételt beadásával. Szinapszis 33: 118 – 128.
- ↵
- Belke TW
(1997) Futás és reagálás a futtatás lehetőségével: a megerősítő időtartam hatása. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.
- ↵
- Bibb JA,
- Snyder GL
- Nishi A
- Yan Z,
- Meijer L
- Fienberg AA,
- Tsai LH
- Kwon YT
- Girault JA,
- Czernik AJ,
- Huganir RL,
- Hemmings HC Jr.
- Nairn AC
- Greengard P
(1999) A DARPP-32 foszforilációja a Cdk5 által modulálja a dopamin jelátvitelt neuronokban. Természet 402: 669 – 671.
- ↵
- Bibb JA,
- Chen J,
- Taylor JR,
- Svenningsson P,
- Nishi A
- Snyder GL
- Yan Z,
- Sagawa ZK,
- Ouimet CC
- Nairn AC
- Nestler EJ
- Greengard P
(2001) A krónikus kokain-expozíció hatásait a Cdk5 neuron fehérje szabályozza. Természet 410: 376 – 380.
- ↵
- Brene S
- Lindefors N
- Ehrirch M,
- Taubes T,
- Horiuchi A
- Kopp J,
- H Hall,
- Sedvall G,
- Greengard P,
- Persson H
(1994) ARPP-16 / 19, ARPP-21 és DARPP-32 kódoló mRNS-ek expressziója humán agyszövetben. J Neurosci 14: 985 – 998.
- ↵
- Brene S
- Messer C,
- Okado H,
- Hartley M,
- Heinemann SF,
- Nestler EJ
(2000) GluR2 promoter aktivitásának szabályozása neurotróf faktorok segítségével egy neuron-korlátozó hangtompító elemen keresztül. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.
- ↵
- Chapman CL,
- De Castro JM
(1990) Futó függőség: mérés és a kapcsolódó pszichológiai jellemzők. J Sport Med Fizikai Fitness 30: 283 – 290.
- ↵
- Chen J,
- Kelz MB,
- Hope BT,
- Nakabeppu Y
- Nestler EJ
(1997) Krónikus Fos-hoz kapcsolódó antigének: az AFosB stabil változatai az agyban krónikus kezelésekkel indukálva. J Neurosci 17: 4933 – 4941.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Chen J,
- Kelz MB,
- Zeng G
- Sakai N,
- Steffen C,
- Shockett PE,
- Picciotto MR
- Duman RS
- Nestler EJ
(1998) Az agyban indukálható, célzott génexpresszióval rendelkező transzgenikus állatok. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Chen J,
- Zhang Y,
- Kelz MB,
- Steffen C,
- Ang ES,
- Zeng L
- Nestler EJ
(2000) A ciklinfüggő kináz 5 indukálása a hippocampusban krónikus elektrokonvulzív rohamokkal: ΔFosB szerepe. J Neurosci 20: 8965 – 8971.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Dagerlind A,
- Friberg K,
- Bean AJ,
- Hökfelt T
(1992) Érzékeny mRNS-felismerés nem rögzített szövetekkel: kombinált radioaktív és nem radioaktív in situ hibridizációs hisztokémia. Hisztokémia 98: 39 – 49.
- ↵
- Di Chiara G
- Imperato A
(1988) Az emberek által visszaélő szerek a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozottan növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Douglass J,
- McMurray CT,
- JE Garrett
- Adelman JP,
- Calavetta L
(1989) A patkány prodinorfin gén jellemzése. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Freed CR,
- Yamamoto BK
(1985) Regionális agyi dopamin metabolizmus: a mozgó állatok sebességének, irányának és testtartásának jelölője. Tudomány 229: 62 – 65.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Furst DM,
- Germone K
(1993) Negatív függőség a férfi és női futók és edzők számára. Percept Mot Skills 77: 192 – 194.
- ↵
- Gerfen CR,
- Engber TM,
- Mahan LC,
- Susel Z
- Chase TN,
- Monsma FJ Jr.
- Sibley DR
(1990) D1 és D2 dopamin receptor által szabályozott striatonigrális és striatopallid neuronok expressziója. Tudomány 250: 1429 – 1432.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Hiroi N,
- Graybiel AM
(1996) Az atípusos és tipikus neuroleptikus kezelések különböző transzkripciós faktor expressziós programokat indukálnak a striatumban. J Comp Neurol 374: 70 – 83.
- ↵
- Hiroi N,
- Brown JR,
- Haile CN,
- Ye H
- Greenberg ME
- Nestler EJ
(1997) FosB mutáns egerek: a Fos-rokon fehérjék krónikus kokain-indukciójának elvesztése és fokozott érzékenység a kokain pszichomotorjára és jutalmazó hatásaira. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Hiroi N,
- Marek GJ
- Brown JR,
- Ye H
- Saudou F
- Vaidya VA
- Duman RS
- Greenberg ME
- Nestler EJ
(1998) A foszB gén alapvető szerepe a krónikus elektrokonvulzív rohamok molekuláris, sejtes és viselkedési hatásaiban. J Neurosci 18: 6952 – 6962.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Hoffmann P,
- Thorén P,
- Ely D
(1987) Az önkéntes testmozgás hatása a szabadtéri viselkedésre és az agresszióra a spontán hipertóniás patkányban (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.
- ↵
- Hope BT,
- Kelz MB,
- Duman RS
- Nestler EJ
(1994a) A krónikus elektrokonvulzív rohamok (ECS) kezelése egy hosszan tartó AP-1 komplex kifejeződését eredményezi a megváltozott összetételű és jellemző tulajdonságú agyban. J Neurosci 14: 4318 – 4328.
- ↵
- Hope BT,
- Nye HE
- Kelz MB,
- Önálló DW,
- Iadarola MJ
- Nakabeppu Y
- Duman RS
- Nestler EJ
(1994b) Hosszú ideig tartó AP-1 komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Neuron 13: 1235 – 1244.
- ↵
- Iversen IH
(1993) A patkányok megerősítésével futó kerékpárok ütemezésének meghatározására szolgáló technikák. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.
- ↵
- Jaber M,
- Cador M,
- Dumartin B,
- Normand E,
- Stinus L
- Bloch B
(1995) Az akut és krónikus amfetamin kezelések különböző módon szabályozzák a neuropeptid messenger RNS szintjét és a Fos immunreaktivitását patkány striatális neuronokban. Neurológiai tudomány 65: 1041 – 1050.
- ↵
- Kelz MB,
- Chen J,
- Carlezon WA Jr.
- Whisler K
- Gilden L
- Beckmann AM
- Steffen C,
- Zhang YJ
- Marotti L
- Önálló DW,
- Tkatch T,
- Baranauskas G
- Surmeier DJ
- Neve RL,
- Duman RS
- Picciotto MR
- Nestler EJ
(1999) Az AFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Természet 401: 272 – 276.
- ↵
- Koob GF,
- Sanna PP,
- Bloom FE
(1998) A függőség idegtudománya. Neuron 21: 467 – 476.
- ↵
- Le Moine C,
- Normand E,
- Guitteny AF,
- Fouque B,
- Teoule R
- Bloch B
(1990) Dopamin receptor gén expresszió enkefalin neuronok által patkány előtérben. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Le Moine C,
- Normand E,
- Bloch B
(1991) A D1 dopamin receptor gént expresszáló patkány striatális neuronok fenotípusos jellemzése. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- BT Lett
- GL VL
- Byrne MJ,
- Koh MT
(2000) A megkülönböztető kamrák párosítása a kerékpározás utóhatásával járó feltételes helypreferenciát eredményez. Étvágy 34: 87 – 94.
- ↵
- Moratalla R
- Elibol B,
- Vallejo M,
- Graybiel AM
(1996) Hálózati szintű változások az indukálható Fos-Jun fehérjék expressziójában a striatumban a krónikus kokainkezelés és visszavonás során. Neuron 17: 147 – 156.
- ↵
- Nestler EJ
- Kelz MB,
- Chen J
(1999) ΔFosB: hosszú távú neurális és viselkedési plaszticitás molekuláris közvetítője. Brain Res 835: 10 – 17.
- ↵
- Nestler EJ
- Barrot M,
- Önálló DW
(2001) ΔFosB: tartós molekuláris kapcsoló a függőséghez. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 – 11046.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Nye HE
- Nestler EJ
(1996) Krónikus Fos-hoz kapcsolódó antigének indukálása patkány agyban krónikus morfin adagolással. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.
- ↵
- Nye HE
- Hope BT,
- Kelz MB,
- Iadarola M,
- Nestler EJ
(1995) Farmakológiai vizsgálatok a krisztus FOS-hoz kapcsolódó antigén indukció szabályozására a kokain által a striatumban és a nucleus accumbensben. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Paxinos G,
- Watson C
(1997) A patkány agya sztereotaxikus koordinátákban, Ed 3. (Academic, Sydney).
- ↵
- Perez-Otano I
- Mandelzys A,
- Morgan JI
(1998) Az MPTP-parkinsonizmust egy αFosB-szerű fehérje folyamatos expressziója kíséri a dopaminerg útvonalakban. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.
- ↵
- Rudy EB,
- Estok PJ
(1989) A negatív függőség mérése és jelentősége a futókban. West J Nurs Res 11: 548 – 558.
- ↵
- Szeroógia K,
- Schalling M,
- Brené S
- Dagerlind A,
- Chai SY
- Hökfelt T,
- Persson H,
- Brownstein M,
- Huan R
- Dixon J,
- Filer D,
- Schlessinger D,
- Goldstein M
(1989) Cholecystokinin és tirozin-hidroxiláz hírvivő RNS-ek patkány mesencephalon neuronjaiban: peptid / monoamin koexisztencia vizsgálatok in situ hibridizációval kombinálva immunocitokémiával. Exp Brain Res 74: 149 – 162.
- ↵
- Werme M,
- Thoren P,
- Olson L,
- Brene S
(1999) Függőség-hajlamos Lewis, de nem a Fischer patkányok olyan kompulzív futást fejtenek ki, amely egybeesik az idegnövekedési faktor indukálható-B és az 1 neuron eredetű árva receptorok csökkenésével. J Neurosci 19: 6169 – 6174.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
- ↵
- Werme M,
- Thoren P,
- Olson L,
- Brene S
(2000) A futás és a kokain mind a dinorfin mRNS-t mediális caudate putamenben szabályozzák. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.
- ↵
- Wilson WM,
- Marsden CA
(1995) Extracelluláris dopamin a patkány magjában a futópad futás közben. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.
- ↵
- Zurawski G,
- Benedik M,
- Kamb BJ,
- Abrams JS,
- Zurawski SM,
- Lee FD
(1986) Az egér T-helper sejtek aktiválása bőséges preproenkefalin mRNS szintézist indukál. Tudomány 232: 772 – 775.
Absztrakt / ingyenes teljes szöveg
A cikket idéző cikkek
- A krónikus kokain viselkedési és szerkezeti válaszai A {Delta} FosB és a kalcium / kalmodulin-függő fehérje kináz II táplálékirányú hurkot igényel a Nucleus Accumbens Shellben Journal of Neuroscience, 6 március 2013, 33 (10): 4295-4307
- Természetes és drogdíjakról szóló törvény a közös neurális plaszticitási mechanizmusokról a {Delta} FosB-vel, mint kulcsközvetítő Journal of Neuroscience, 20 február 2013, 33 (8): 3434-3442
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- Absztrakt
- Teljes szöveg
- Teljes szöveg (PDF)
- A fiatal rágcsáló inaktivitási modellek lehetséges klinikai fordítása a gyermekkori elhízás kezdetének tanulmányozására American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. augusztus 2012., 303 (3): R247-R258
- A fizikai és kognitív tevékenység új kombinációit követő jobb munkamemória Neurorehabilitáció és idegi javítás, 1 június 2012, 26 (5): 523-532
- Az önkéntes edzés javítja a magas zsírtartalmú táplálkozással indukált leptin rezisztenciát, függetlenül attól, hogy milyen a zsírszövet Endokrinológia, 1 július 2011, 152 (7): 2655-2664
- Környezetgazdagodás a stressz rugalmasságát biztosítja a társadalmi vereséghez egy Infralimbic Cortex-függő neuroanatómiai úton Journal of Neuroscience, 20 április 2011, 31 (16): 6159-6173
- Az anyu gén keresése: az igazság és következmények a viselkedési genetikában Tudomány, technológia és emberi értékek, 1. március 2010., 35 (2): 200-243
- A függőség transzkripciós mechanizmusai: a {Delta} FosB szerepe A Royal Society filozófiai tranzakciói B: Biológiai tudományok, 12 október 2008, 363 (1507): 3245-3255
- A {Delta} FosB hatása a Nucleus Accumbensben a természetes jutalmakkal kapcsolatos viselkedésen Journal of Neuroscience, 8 október 2008, 28 (41): 10272-10277
- Krónikus pszichoemutális stressz-károsodás a kannabinoid-receptor-közvetített GABA-átvitel ellenőrzése a Striatumban Journal of Neuroscience, 16 július 2008, 28 (29): 7284-7292
- {Delta} FosB a Nucleus Accumbensben szabályozza az élelmiszer-megerősített instrumentális viselkedést és motivációt Journal of Neuroscience, 6 szeptember 2006, 26 (36): 9196-9204
- A {Delta} FosB stabilitásának szabályozása foszforilációval. Journal of Neuroscience, 10 május 2006, 26 (19): 5131-5142
- A nagy önkéntes kerékvezetési tevékenységre kiválasztott egerek neurobiológiája Integratív és összehasonlító biológia, 1 június 2005, 45 (3): 438-455