A striatális ΔFosB túlexpresszió és ketamin hatása a stressz által kiváltott anhedóniára az egerekben (2014)

Biol Psychiatry. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2015 Oct 1-ban.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC4087093

NIHMSID: NIHMS564517

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Biol Psychiatry

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Absztrakt

Háttér

A krónikus társadalmi vereség (CSDS) folyamatos viselkedést alkalmaz az egerekben. Sok viselkedési vizsgálatban nehéz lehet meghatározni, hogy ezek az adaptációk tükrözik-e a depresszió központi jeleit. Tanulmányokat terveztünk a CSDS jutalmakra gyakorolt ​​hatásainak jellemzésére, mivel az anhedonia (csökkent jutalom érzékenység) az emberek depressziós rendellenességeinek meghatározó jellemzője. Megvizsgáltuk a striatális ΔFosB túlzott expresszió vagy az N-metil-D-aszpartát antagonista ketamin hatását is, amelyek mind a rugalmasságot elősegítik a jutalomfüggvény és a társadalmi interakció CSDS-indukált változásaiban.

Mód

Intracranialis önstimulációt (ICSS) használtunk a CSDS-indukált jutalom-változások számszerűsítésére. Az egereket oldalirányú hypothalamikus (LH) elektródákkal ültettük be, és az ICSS küszöbértékeket minden 10 napi CSDS-szekció után, és 5-napos helyreállítási időszak alatt mérjük. Azt is megvizsgáltuk, hogy a ketamin (2.5 – 20 mg / kg, intraperitoneális) akut beadása megfordítja-e a CSDS-indukált hatásokat a jutalomra, vagy külön egerekben a társadalmi kölcsönhatást.

Eredmények

A CSDS megnövelte az ICSS küszöbértékeket, jelezve az LH stimuláció (anhedonia) jutalmazó hatásának csökkenését. Ezt a hatást az AFosB-t striatumban túlzott mértékben expresszáló egerekben csillapították, összhangban ezzel a transzkripciós faktor pro-rugalmas hatásával. A CSDS-kezelés befejezése után beadott ketamin magas, de nem alacsony dózisai legyengítették a legyőzött egerek társadalmi elkerülését, bár ez a hatás átmeneti volt. A ketamin nem gátolta a CSDS által indukált anhedóniát az ICSS tesztben.

Következtetések

Eredményeink azt mutatják, hogy a CSDS folyamatos anhedóniát vált ki, és megerősíti, hogy az ΔFosB túlexpresszió stressz-rugalmasságot eredményez. Azt is jelzik, hogy az akut ketamin nem gyengíti a CSDS által kiváltott anhedóniát az egyéb depresszióval kapcsolatos viselkedési rendellenességek csökkentése ellenére.

Kulcsszavak: vereség, stressz, anhedonia, intrakraniális önstimuláció (ICSS), társadalmi interakció, ketamin, antidepresszáns

BEVEZETÉS

A krónikus stressz a szorongás és a depressziós rendellenességek etiológiájában és patofiziológiájában szerepet játszik.-). Bár ezek a betegségek egyre gyakoribbak (), és tartósak és ellenállóak a jelenlegi kezelésekkel szemben.,), a mechanizmusok, amelyekkel a stressz kiváltja őket, továbbra is \ t). A depressziós modellek validálása kulcsfontosságú a stressz következményeinek jobb megértése, az affektív zavarok neurobiológiájának megértése, valamint új stresszellenes és antidepresszáns kezelések kifejlesztése.

A depresszió állatmodelljei arra utalnak, hogy képesek arra, hogy utánozzák vagy termeljék az emberi rendellenességek központi tüneteit, beleértve a társadalmi elkerülést és az anhedóniát (az érzékenység csökkenése) (,). A krónikus társadalmi vereség (CSDS) egyre inkább kihasználható modell, amely kihasználja a területi agresszió etológiai jelentőségét (,) és ezeket a központi tüneteket a szacharózra és más természetes jutalmakra gyakorolt ​​társadalmi interakciókat és preferenciákat meghatározó vizsgálatokban értékeli (-). Továbbá, a CSDS-hatások megfordulnak a fluoxetin vagy az imipramin krónikus, de nem akut beadásával (,,), az antidepresszáns gyógyszerkészítmények széles körben alkalmazhatók az emberek depressziós rendellenességeinek kezelésére. Ezzel szemben a standard anxiolitikus gyógyszerek hatástalanok (). Így a CSDS-nek úgy tekinthető, hogy rendelkezik építési, arc- és predikciós érvényességgel (). Javasolták azonban, hogy a CSDS által kiváltott viselkedések alapja a szorongás (,), és amit a szacharóz-preferencia tesztekben gyakran értelmeznek anhedonianak, valójában a szorongás-fokozott neofóbiát tükrözheti.

Jelen tanulmányok elsődleges célja az volt, hogy megvizsgáljuk a CSDS képességét, hogy a depresszív, de nem szorongásos zavarok egyik fő jellemzőjét képező anhedóniát hozza létre.). Intrakraniális önstimulációt (ICSS) használtunk, amelyben az egerek önkiszolgálják az elektromos agyi stimulációt, és közvetlenül értékelik a CSDS hatásait a jutalomérzékenységre (,). Az ICSS viselkedése rágcsálókban gyengül olyan körülmények között, amelyek depresszív állapotokat okoznak az emberekben, beleértve a kábítószer-visszavonást is (-), kiszámíthatatlan és krónikus enyhe stressz (,) és kappa-opioid receptor agonisták beadása (,). Pontosabban, ezek a kezelések növelik a küszöbfrekvenciát, amelyen a stimuláció támogatja az reagálást, az anhedonia indikátora (). Továbbá az ICSS paradigma lehetővé teszi a jutalmak érzékenységében bekövetkező manipuláció által kiváltott változások időbeli tanulmányozását, és nem érinti a szorongás és a telítettséggel kapcsolatos tényezőket, amelyek összekapcsolják a jutalomrendszer működésének értékelésére használt más paradigmákat (pl. Szacharóz preferencia, nem, drogok) visszaélés) ().

Ezzel párhuzamosan megvizsgáltuk a ketamin, egy NMDA receptor antagonista képességét (), hogy mérsékeljék a CSDS-ek társadalmi elkerülése és az ICSS-küszöbértékek hatásait. Míg a standard antidepresszáns kezelések késleltették a terápiás hatékonyságot (gyakran több hét), a közelmúltbeli vizsgálatok azt mutatják, hogy a ketamin egyszeri adagja gyors (bár átmeneti) antidepresszáns választ adhat a depressziós betegeknél (-) - beleértve a kezelést nem biztosító betegeket is.,,,) - és az antidepresszáns-szerű hatások számos depressziós modellben (-). Annak meghatározása, hogy a ketamin terápiás jellegű hatásai amnestic (tanulás és memória zavaró) hatásokkal járnak-e, amelyek gyakran kapcsolódnak az NMDA antagonistákhoz (,) vagy szorongásgátló hatások () a passzív elkerülés és a magas rangú labirintus (EPM) tesztek teljesítményét vizsgáltuk. Annak megítélése érdekében, hogy lehetséges-e a CSDS hatásainak enyhítése az ICSS-en, olyan tanulmányokat használtunk, amelyek ΔFosB-t túlzottan kifejező egereket alkalmaztak, amelyek kevésbé érzékenyek (rugalmasak) a CSDS-re ().

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Állatok és gyógyszerek

Férfi C57BL / 6J egereket (6-8 hét) vásároltunk a Jackson Laboratories-tól (Bar Harbor, ME), és a hím CD1 egereket (nyugdíjas tenyésztők) a Charles River Laboratories-tól (Wilmington, MA) vásároltuk. Az AFosB-t túlzottan expresszáló indukálható bitransgénikus hím egereket NSE-tTA (A vonal) és TetOP-AFosB (A11 vonal) egerekből kereszteztük, és teljesen visszafelé egy C57BL / 6J háttérre tetraciklin által szabályozott génexpressziós rendszer alkalmazásával (). Az AFosB egereket doxiciklinet (DOX) tartalmazó vízen (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Missouri) emeltük, amely elnyomja a transzgén expressziót. Kísérleteket végeztünk ~ 8 héttel a DOX megszakítása után, amikor a ΔFosB transzgén expressziója maximális (ΔFosB – ON csoport) (). Az egerek fele a kísérlet alatt a DOX-en maradt, hogy kontrollként szolgáljon (ΔFosB-Control csoport). Az egerek szabad hozzáférést kaptak az élelmiszerhez és a vízhez, és 12-h fény / sötét ciklusban tartották. Minden eljárást a Nemzeti Egészségügyi Intézetek és a McLean Kórház szakpolitikáinak megfelelően hajtottak végre. A ketamint a Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) cégtől szereztük be, 0.9% sóoldatban (hordozó) oldottuk, és intraperitoneálisan (IP) adtuk be 10 ml / kg-nál. A kontroll egerek azonos kezeléseket kaptak, mint a legyőzött egerek.

Viselkedési manipulációk és tesztek

A CSDS a korábban leírtak szerint történt (,). A CD1 egereket (rezidensek) konzisztens agresszív viselkedés (szűrési késleltetés <30 sec alatt, 3 egymást követő szűrővizsgálaton) szűrjük. A betolakodó (legyőzött) egeret mind a 10 egymást követő napon a rezidens egér otthoni házába helyezték, és 10 percig tartó társadalmi stressznek tették ki. A vereség után az egereket egy perforált plexi elválasztóval választották el a ketrecben, amely lehetővé tette a folyamatos védett érzékszervi expozíciót. A legyőzött egereket minden nap új lakónak és ketrecnek tették ki. A kontroll egereket naponta kezeltük, és ugyanabban a ketrecben helyeztük el, mint a legyőzött egereket, de szemben egy fajspecifikus egérrel. Külön csoportokat használtunk az ICSS és a társadalmi interakció (SI) kísérletekhez.

Az ICSS-t a korábban leírtak szerint végeztük (,). Röviden, az egereket (25 – 30 g) beültettük az oldalsó hypothalamus (LH) irányába irányuló monopoláris elektródákkal. Az egereket az 15 stimulációs frekvencia kísérletek (0.05 log10 egységnyi lépések), 4 naponta, a minimális effektív áram mellett. A CSDS és a kontroll csoportok egyenértékű minimális árammal rendelkeztek (~ 75 μA). Az ICSS-küszöbértékeket (Theta-0) a legkisebb négyzetek sorában a legjobb illeszkedés elemzéssel számítottuk ki (,). A stabil kiindulási küszöbértékek megállapítása után (+/− 15% 5 egymást követő napokban; BL1-5) az egereket CSDS-nek vetettük alá 10 napokra (D1-10). Az egereket kezdetben két csoportra osztottuk, hogy teszteljék, hogy a CSDS hatásai az ICSS küszöbértékekre attól függnek-e, hogy mennyi idő áll fenn a vereségszakasz és az ICSS teszt között: az egereket a hosszú intervallumú (LInt) csoportban ICSS ~ 16 órákban teszteltük a vereség után, mivel a rövid intervallumú (ShInt) csoportban az egereket ICSS ~ 6 órákban teszteltük a vereség után (1A ábra). A CSDS-t követően az egereket visszavittük a ketreceikbe, és az 5-napokra (P1-5) az ICSS-ben végzett vereséget teszteltük. A ketamin kísérletekhez az egerek vivőanyagot vagy ketamint (20 mg / kg) kaptak 1 óra után a végső vereséget követően.

ábra 1 

A krónikus társadalmi vereség (CSDS) növeli a jutalmi küszöbértékeket az intracranialis önstimulációs (ICSS) tesztben. (A) Kísérleti terv; LInt = hosszú intervallum (16 hr) egy vereség és ICSS teszt között, ShInt = rövid időköz (6 óra). (B) A CSDS növekszik ...

A ketamin-hatások SI-re való felmérése céljából az egerek hordozót, alacsony (2.5 mg / kg) vagy magas (20 mg / kg) ketamin 24 adagot kaptak a CSDS első napja (0) vagy 1 óra után a végső vereség (10 nap). Az egereket az interakciós arénához szoktattuk vörös fényben 15 percig a CSDS 8-10 napján. Huszonnégy órával a végső vereséges munkamenet után (11 nap) a társadalmi megközelítés viselkedése egy ismeretlen CD-1 jelenlétében, amelyet egy drót ketrecbe zárt, az előzőekben leírtak szerint történt., ), kisebb módosításokkal. Az SI pontszámok azt az időt határozták meg, amelyet az egér 1 perc alatt töltött egy CD-2.5-et (szociális célpontot) tartalmazó ház közelében, összehasonlítva azzal az idővel, amikor a célház üres volt. Mivel a kontroll egerek több időt töltenek kölcsönhatásban egy jelenlévő társadalmi céllal, 1-es SI-pontszámot (egyenlő idő a társadalmi cél közelében, szemben az üres házzal) határértékként használtak: az SI> 1-es pontszámokat „stressz-ellenállónak” és < 1-et „stressz-fogékonynak” tekintettek (). A legyőzött egerek szelektív és rugalmas alpopulációkba történő szegregációját kiterjedt viselkedési, neurobiológiai és elektrofiziológiai vizsgálatok segítik (,).

A passzív elkerülést biztosító kondicionálást Gemini Avoidance System készülékben (San Diego Instruments, San Diego CA) hajtottuk végre, amint azt korábban leírtuk () kisebb módosításokkal. Az edzés során az egereket 1 min aklimatizációval kaptuk a fényrekeszhez, mielőtt beléptek a sötét rekeszbe. Miután a sötét rekeszbe keresztmetszetet hajtottunk végre, az egereket két egymást követő 2 sec (elkerülhetetlen) lábnyílással (0.2 mA) kondicionáltuk, majd 1 min. Az egereket a kondicionálás után a hordozóanyag vagy a ketamin (20 mg / kg) 1 óra után kaptuk. A lépésenkénti késleltetést később 24 órákban mértük. A ketamin által a szorongásszerű viselkedésre gyakorolt ​​hatások értékeléséhez az EPM vizsgálat előtt külön egércsoportot kaptunk hordozó vagy ketamin (20 mg / kg) 24 óra. Az egereket egy emelkedett plusz labirintus közepébe helyeztük (mindegyik 33 cm hosszú és 5 cm széles, 2 16.5 cm magas falakkal zárva, 81 cm-es labirintusból a padlótól), és 5 min. .

Statisztikai elemzés

Két- és háromutas ismétlődő méréseket végeztünk az ANOVA-val a CSDS, az ICSS és a passzív-elkerülő adatok esetében. Jelentős ANOVA-kat elemeztünk Bonferroni post hoc tesztekkel. A ketaminnak az SI-re gyakorolt ​​hatásait az egyes kezelési csoportokban a kontroll és a legyőzött egerek közötti előre tervezett kontrasztokkal (Bonferroni tesztek) elemeztük egy adott eleve hipotézis, hogy a ketamin kezelés a legyőzött egerekben enyhítené a depresszív viselkedést. Az EPM viselkedésére gyakorolt ​​hatásokat Student t-próbájával elemeztük. Az SI és az EPM teszteket videofelvételekkel rögzítettük, és a terápiás körülményeket megvilágított értékelők értékelték.

EREDMÉNYEK

A társadalmi vereség ICSS-küszöbértékekre gyakorolt ​​hatásait minden egyes vereség-epizód után értékeltük, lehetővé téve számunkra, hogy nyomon követhessük a válaszadási változásokat a teljes CSDS-s rendszernél (1A, B). A LInt és a ShInt adatokat együttesen mutatjuk be, hogy megkönnyítsük az ICSS küszöbértékekre gyakorolt ​​intervallumhatások egymás melletti összehasonlítását (1B, C). A CSDS hatásai az ICSS küszöbértékekre [F (2,22) = 13.53 csoporttól függnek, p<0.001] és nap [F (15,330) = 2.98, p<0.001], marginális X napos interakcióval (p= 0.054). A CSDS szignifikánsan növelte az átlagos ICSS küszöbértékeket (% alapvonalban kifejezve) mind a LInt, mind a ShInt vereséget szenvedett egerekben a kontrollokhoz képest a második vereség napján (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). A ShInt egerek küszöbértékei magasabbak voltak a LInt egerekhez képest, csak a P1-en (p<0.05) (1B ábra). Az egerek kis hányada ellenállt a CSDS-nek az anhedonia hatására az ICSS-ben (nem ábrázolt), összhangban az egyéb vizsgálatok eredményeivel.). Mivel az ILSS és a ShInt csoportokban az ellenőrző egerek közötti ICSS küszöbértékekben nincsenek általános különbségek (az adatokat nem ábrázoltuk), ezeket az adatokat konszolidáltuk. Amikor az adatokat egyetlen eszközként fejezzük ki a BL1-5, D1-10 és P1-5 csoportok esetében, a CSDS hatásai az ICSS küszöbértékekre függnek a vereségtől [F (2,22) = 9.68, p<0.01], nap [F (2,44) = 21.57, p<0.001], és egy vereség X nap interakció [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (1C ábra). A csoporton belüli összehasonlítások során kiderült, hogy a D1-10-en és a P1-5-en egyaránt megnövekedett az ICSS küszöbértékek mind a Lnt, mind a ShInt vereséget szenvedett egerekben, a BL1-5-hoz képestp<0.001). A csoportok összehasonlítása során kiderült, hogy az ICSS küszöbértékek szignifikánsan emelkedtek a LInt és ShInt legyőzött egerekben a D1-10-en (p<0.001), és legyőzött ShInt egerekben a P1-5-en (p<0.01), összehasonlítva a kontrollokkal (1C ábra). Az egyes reprezentatív vezérlési és legyőzött (LInt) egerek nyers adatai azt mutatják, hogy a CSDS miként okozhat jobb irányú eltolódást az ICSS-frekvencia-függvényekben a D1-10-nál a BL1-5-hoz képest (1D).

Mivel az egerek, amelyek indukálhatóan túlexpresszálják a ΔFosB-t striatális régiókban, rugalmasak a CSDS-re () és a stresszszerű körülmények () feltételeztük, hogy az AFosB-ON egerek, de nem az ΔFosB-Control egerek, rugalmasak lesznek a CSDS hatására az ICSS küszöbértékekre. Amikor az egyes csoportokra vonatkozó adatokat egyetlen eszközként fejezzük ki a BL1-5, D1-10 és P1-5 esetében, az ΔFosB túlexpresszió hatása a CSDS-közvetített ICSS-küszöbértékekre a DOX-kezelés függvénye [F (1,4) = 13.25, p<0.05], nap [F (2,8) = 23.89, p<0.001], és a DOX kezelés X napos interakciója [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (ábra 2). A CSDS a D1-10 és a P1-5 ΔFosB-Control egerek ICSS küszöbértékeit növelte a BL1-5-hoz képest (p<0.001), valamint D1-10 és P1-5-en, összehasonlítva a ΔFosB-ON egerekkel (p<0.05), míg a ΔFosB-ON egerek ellenállóak voltak a CSDS anhedonikus hatásaival szemben. A ΔFosB túlexpresszió nem volt hatással a minimális áramokra, ami megerősítette, hogy a megnövekedett ΔFosB önmagában nem befolyásolja az LH stimulációra való érzékenységet ().

ábra 2  

Indukálható ΔFosB túlexpresszió a striatumban gátolja a CSDS anhedonikus hatásait az ICSS tesztben. ΔFosB-Control egerek (n = 3), de nem a ΔFosB-ON egerek (n = 3) a DOX megszakítása után hetekben tesztelték 8-et, az ICSS küszöbértékek növekedését mutatják ...

A CSDS-ek társadalmi elkerülést eredményeztek a legyőzött egerekben, vagy a ketamin alacsony dózisával (2.5 mg / kg) kezeltek.p<0.05), de nagy dózisú ketaminnal (20 mg / kg) kezelt egereknél nem (3A ábra); az [F (1,60) = 15.75 csoport fő hatása volt, p<0.001], de a dózisnak vagy az X dózisú csoport kölcsönhatásának nincs fő hatása. A legyőzött egerek egyedi SI-pontszámainak diagramja azt mutatja, hogy kis számú vivőanyaggal kezelt egér (n = 3/12) vagy alacsony dózisú ketamin (n = 2/10) ellenálló képességet mutatott, míg a nagy dózisú ketamin (n = 8/11) ellenálló képességet mutatott (3A ábra, betétlap). A SI-vizsgálat során nem volt szignifikáns különbség a megtett távolságban vagy a sebességben.3B, C). Az egereket az 1-héttel később teszteltük, hogy meghatározzuk, hogy a nagymértékű ketamin dózis-szerű hatásai, mint az SI-tesztben mért értékek, tartósak. Mind a vereséget szenvedett egerek, mind a legyőzött egerek, amelyek ketamint kaptak (20 kg / kg), társadalmi elkerülést mutattak, amikor 1 héttel később tesztelték (jármű: p<0.001, ketamin: p<0.05) (3D); az [F (1,36) = 21.10 csoport fő hatása volt, p<0.0001], de a dózisnak vagy az X dózisú csoport kölcsönhatásának nincs fő hatása. A ketamin (20 mg / kg) egyszeri adagolása a CSDS első napja előtt 24 órával nem csökkentette a társadalmi elkerülést. A CSDS szociálisan elkerülte a legyőzött egereket, amelyeket korábban vivőanyaggal vagy nagy dózisú ketaminnal (20 mg / kg) kezeltek (p<0.05) (3E); az [F (1,21) = 1.57 csoport fő hatása volt, p<0.001], de a dózisnak vagy az X dózisú csoport kölcsönhatásának nincs fő hatása.

ábra 3  

A ketamin enyhíti a CSDS által kiváltott társadalmi elkerülést. (A) Az 20 hr-t követően az 2.5 után a magas (1 mg / kg), de nem alacsony (10 mg / kg) dózis (XNUMX) a legyőzött egerekben csökkenti a társadalmi elkerülést. Inset: Egyéni SI-pontszámok a legyőzött egerekben ...

Annak megállapításához, hogy a ketamin-hatások a CSDS-indukált társadalmi elkerülésre lehetnek-e ennek a dózisnak az amnestic hatásai miatt, összehasonlítottuk a passzív elkerülési memória visszatartást egy külön hordozó- és ketamin-kezelt egércsoportban. Valamennyi egér fokozott átmeneti latenciát mutatott a memóriamegtartó teszt napján [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (4A ábra). A kezelésnek nem volt a fő hatása a félelem memória megtartására [F (1,28) = 0.14, ns] vagy a X. nap kezelésének interakciója [F (1,28) = 0.24, ns]. Az EPM-ben nem volt különbség a hordozó és a ketaminnal kezelt egerek között nyitott karban (t () = 0.61, ns) (4B ábra) vagy a nyitott karok száma (t () = 0.34, ns) (nem látható).

ábra 4  

(A) A SI-tesztben alkalmazott hatásos dózisban (20 mg / kg) a ketamin nem zavarja a félelem memóriamegtartását a passzív elkerülési tesztben. Minden egeret, függetlenül attól, hogy az edzés napjától kezdve a járművet vagy a ketamin 1-t kezelték, ne lépjünk be ...

Az egerek kaptak ketamint vagy vivőanyagot a végső vereséget követően, és folytatták az ICSS vizsgálat utáni kezelését (D10, P1-5). Az előkezelési napokon (D1-9) kapott ICSS-küszöbértékeket minden egyes csoportra vonatkozóan összeállítottuk. Elemeztük a D10 és a P1-5 küszöbértékeit a ketamin időbeli hatásainak értékelésére. Ugyanez a ketamin dózis (20 mg / kg), amely legyengítette a legyőzött egerek társadalmi elkerülését az SI-tesztben, nem csökkentette az anhedóniát az ICSS-tesztben (ábra 5); az [F (1,45) = 48.65 csoport fő hatása volt, p<0.0001], de nincs szignifikáns X csoportos kezelés X napos interakció. Az ICSS elektróda elhelyezése nem volt megkülönböztethető a korábban ábrázoltaktól ().

ábra 5  

A végső vereséget követő 20 óra után beadott ketamin (1 mg / kg) nem blokkolja a CSDS anhedonikus hatását a D10 vagy a P1-5 ICSS tesztjén. A szürke háttér a kezelés utáni küszöbértékeket mutatja. Az egereket legyőzte az 10 napokon (LInt menetrend) ...

VITA

A CSDS az ICSS paradigmában az anhedóniát termeli egerekben. Konkrétan azt mutatjuk be, hogy a CSDS csökkenti az LH stimuláció előnyös hatását, az ICSS küszöbértékek emelkedésével mérve (), a CSDS-t követő 5 napig. Ezek az eredmények nagyjából megegyeznek a korábbi patkányokon végzett vizsgálatok eredményeivel.) és hörcsögök (), amely más módszertanokat használt az agyi stimuláció jutalmazási erejének számszerűsítésére. Amint az a korábbi munkák alapján várható volt (), amely kimutatta, hogy az AFosB-t túlzottan expresszáló egerek rugalmasak a társadalmi elkerülési és szacharózpreferencia-hiányok kialakulására, azt találtuk, hogy az egerek is ellenállóak voltak a CSDS anhedonia-indukáló hatására az ICSS-tesztben. Emellett megvizsgáltuk a ketamin antidepresszáns jellegű tulajdonságait a CSDS paradigmában. A legyőzött egerekben az akut ketamin-kezelés csökkentette a társadalmi elkerülést az SI-tesztben. Ez az akut hatás figyelemre méltó a hasonló hatások figyelembevételével, csak a fluoxetin vagy imipramin krónikus kezelése után (,). Azonban az akut ketaminnak nincs hatása az anhedoniara az ICSS-vizsgálat során. Eredményeink kiegészítik a korábbi munkát, ami azt mutatja, hogy a CSDS csökkenti a természetes jutalmak preferenciáját (,,), és jelzi, hogy az ICSS érzékeny, megbízható és számszerűsíthető módszer a CSDS anhedonikus hatásainak kimutatására az egerekben. Az eredmények azt is mutatják, hogy a ketamin gyors antidepresszáns-szerű hatásokat mutat egyes, de nem minden CSDS-indukált viselkedési rendellenességekre.

A CSDS-paradigmában a fogékony egerek szacharóz-preferenciák hiányát mutatják, amelyeket gyakran anhedoniaként értelmeznek. Számos tényező azonban bonyolítja a szacharóz tesztek alkalmazását az anhedonia mérésére. Először is, megbízhatóságuk hiányzik: a CSDS-ekről beszámoltak arról, hogy csökken-), növekedés (,) vagy nincs hatása (,) a szacharóz-preferenciákra vonatkozóan, és hasonló eltérésekről számoltak be a krónikus enyhe \ t,). Másodszor, a szacharóz teszteket zavarhatja a szacharózoldat újdonsága, mivel a krónikus stresszorok neofóbiát okozhatnak (,). Végül nem egyértelmű a transzlációs relevanciája, mivel nincsenek különbségek az édes megoldások előnyben részesítése között a súlyos depressziós rendellenesség és az egészséges kontrollok között.,), és a depresszió és a krónikus stressz mind súlycsökkenést, mind nyereséget eredményezhet (,-). Ezek a tényezők arra utalnak, hogy a szacharóz-preferencia és a fogyasztási tesztek önmagukban nem jelenthetik az anhedonia értékelésére szolgáló, szembeállítást. Bár ICSS-tanulmányaink nem foglalkoznak azzal, hogy ezek a szacharóz-tesztek tükrözik-e a jutalom funkciót, megerősítik, hogy a CSDS valóban anhedóniát termel.

Az ICSS teszt egyik előnye, hogy lehetővé teszi a jutalomfüggvény napi szintű mérését, lehetővé téve az anhedonia előállításához szükséges CSDS mennyiségének pontos elemzését. Az SI vagy szacharóz-preferencia tesztekben az ismételt vizsgálatok nem kivitelezhetők, mivel a tapasztalatok befolyásolhatják az eredményeket. Itt azt mutatjuk be, hogy a CSDS a második vereséges munkamenet során jelentősen megnöveli az ICSS küszöbértékeket. A küszöbértékek a CSDS-időszakban és a felmondás után legfeljebb egy hétig emelkedtek, ami azt mutatja, hogy az anhedónia fennáll. Ezek a küszöbérték-emelkedések összhangban vannak más depresszív kezelések hatásával, beleértve a krónikus kiszámíthatatlan stresszt (,), kábítószer-kivonás (-) és a kappa-opioid receptor agonisták (,). Bár a kontroll egerekben a küszöbértékek stabilak maradtak a D1-10 alatt, a P1-5 alatt a névleges emelkedések a kísérleti tervezés sajátosságai lehetnek. Pontosabban, a kontroll egereket a D1-10 során egy konspecifikus szétválasztón keresztül helyeztük el, de (mint minden alany) a P1-5 alatt szociálisan elkülönültek. Megállapították, hogy a felnőtt rágcsálók társadalmi elszigeteltsége anhedoniaval kapcsolatos jeleket termel ().

Fontos, hogy megmutatjuk, hogy az ICSS-teszt során lehetséges a CSDS-indukált anhedonia mérséklése. Egerek, amelyek a striatum D1 típusú közepes tüskés neuronjaiban ΔFosB-t túlexpresszáltak () kevésbé érzékenyek a CSDS-indukált ICSS-küszöbértékek növekedésére. Ez összhangban van a korábbi jelentésekkel, amelyek szerint kevésbé érzékenyek a CSDS által kiváltott társadalmi elkerülésre () és a. \ t U50488- egy kappa-opioid receptor agonista, amelyről ismert, hogy diszfória (). Az AFosB túlexpresszió azon képessége, hogy blokkolja mind a CSDS, mind a KOR agonisták anhedonikus hatásait, a molekuláris mechanizmusok potenciális átfedését sugallja, amint azt korábban javasoltuk.,). Az egyik lehetséges mechanizmus, amellyel az AFosB közvetítheti a stressz-rugalmasságot, a GluR2 indukciója az atom accumbensben (NAc), amely csillapítja a glutamáterg hangot (). Bár az AFosB-Control egerek az ICSS küszöbértékeket nagyobb mértékben mutatják, mint a C57BL / 6J egerekben, ez az alapító törzsek különböző hátterének köszönhető; valóban az ΔFosB-Control egerek is érzékenyebbek a CSDS által kiváltott társadalmi elkerülésre ().

Lehetséges, hogy a CSDS akut fájdalmas hatásai hozzájárulnak az ICSS küszöbértékek emelkedéséhez, mivel az akut fájdalom növelheti az ICSS küszöbértékeket (). Valószínűtlennek tűnik, hogy a megfigyelt ICSS-küszöbnövekedés önmagában a fájdalom miatt több okból is következik. Először is, a stressz okozta ingerek, beleértve a CSDS-t, gyakran stressz által kiváltott fájdalomcsillapítást \ t,). Másodszor, az ICSS küszöbértékek a vereség megszűnése után emelkedtek, jelezve, hogy a CSDS hatásai hosszabbak és függetlenek az akut fájdalomtól. Harmadszor, az olyan egerek, amelyek „tanú” társadalmi vereséges ülései depresszív jellegű viselkedést mutatnak a fizikai kapcsolat hiánya ellenére (). Végül, a CSDS nem tudott anhedóniát termelni egerekben, amelyek túlzottan expresszálták a ΔFosB-t striatumban, ahol a stressz rugalmasságát közvetíti (). A jelenlegi eredmények arra engednek következtetni, hogy a CSDS az agyi jutalmak útján alkalmaz adaptációkat (,,,) amely anhedonikus fenotípust eredményez.

Bár a standard antidepresszánsok megváltoztathatják a CSDS viselkedési hatásait, krónikus kezelésre van szükség (,). Mivel az akut ketaminnak gyors antidepresszáns hatása van az emberekre (-), azt vizsgáltuk, hogy az akut ketamin kezelés megfordítja-e az egerek CSDS hatásait. Azt tapasztaltuk, hogy a ketamin egyszeri dózisa (20 mg / kg, IP) gyors (~ 24 óra) antidepresszáns-szerű hatásokat okoz az SI-tesztben a CSDS-nek való kitettség után. Ez összhangban van számos, a ketamin szubanesztetikus dózisának az emberekre gyakorolt ​​gyors hatását (órán belül) leíró vizsgálatokkal.-), még olyan betegeknél is, akiknek rezisztens \ t,,,). A ketamin szintén gyors antidepresszáns-szerű hatásokat mutat más állatmodellekben, beleértve a kényszer úszási tesztet (FST) és a farok szuszpenziós tesztet (TST) (,,,,,,), tanult tehetetlenség paradigma (,,) és a krónikus enyhe stressz paradigma (,,). Sem a CSDS, sem az akut ketamin nem befolyásolta a mozgásszervi aktivitást, ami fontos tényező, hogy kizárja a nem specifikus hatásokat a bruttó motorteljesítményre, ami bonyolíthatja az adatok értelmezését. Tekintettel arra, hogy a ketamin rágcsálókban amnóniás hatást fejt ki (,), azt a lehetőséget vizsgáltuk, hogy a ketamin zavarja a stresszel kapcsolatos tanulást és a memóriát. Összhangban van a korábbi munkával (), azt találtuk, hogy az 20 mg / kg ketamin nem befolyásolja a passzív elkerüléses teszt teljesítményét, ami arra utal, hogy a gyógyszer antidepresszáns-szerű hatásai tanulmányunkban nem a memóriakárosodásnak tulajdoníthatóak. Azt is megmutatjuk, hogy az akut ketamin kezelés, amely csökkenti a társadalmi elkerülést, nem befolyásolja az EPM viselkedését, bár a korábbi jelentések nem meggyőzőek (,). Eredményeink együttesen arra utalnak, hogy a ketamin hatásai az SI-tesztben megkülönböztethetők a tanulásra és a memóriára vagy a szorongásra gyakorolt ​​hatásoktól.

Érdekes, hogy a 20 mg / kg ketamin 24 óra egyszeri injekciója a CSDS első napja előtt nem volt hatással a társadalmi elkerülésre, ami arra utal, hogy nem képes megakadályozni az ismételt stressz által kiváltott adaptációk kialakulását, legalábbis ezzel az egyetlen dózissal. Ezen túlmenően a ketamin antidepresszáns-szerű hatásai az SI-tesztben nem voltak tartósak: az egerek újra tesztelték az 1-héttel később, nem mutatták a CSDS-indukált társadalmi elkerülés folyamatos csillapítását. Ez a megállapítás nagyjából összhangban van a klinikai vizsgálatokkal, amelyek szerint az akut ketaminra reagáló betegek több napon át visszatérnek (,,), valamint az akut, de nem tartós, a ketaminnak az FST-ben és a TST-ben kifejtett akut, de nem tartós antidepresszáns jellegű hatásaira vonatkozó \ t,,), bár vannak jelentések a tartós hatásokról is (,,,). Ezek a különbségek a stressz intenzitásának vagy típusának (pl. Társadalmi stressz vagy FST vagy TST) vagy a törzskülönbségeknek köszönhetők.). Ismétlődő ketamin kezelésre lehet szükség ahhoz, hogy megbízhatóan tartós hatást fejtsen ki. A közelmúltban jelentették, hogy a patkányok ismételt ketamin-kezelése szükséges ahhoz, hogy a krónikus kiszámíthatatlan stressz-paradigmában tartósan rugalmas fenotípus alakuljon ki (). Továbbá bizonyíték van arra, hogy a krónikus ketamin adagolás antidepresszáns jellegű hatásokat vált ki olyan dózisokban, amelyek nem akut hatásosak (). Vannak olyan jelentések, hogy a kezeléssel szemben ellenálló depresszióban szenvedő betegeknél az ismételt infúziók az egyszeri infúzióhoz képest tartósabb antidepresszáns választ adhatnak.-). Azonban a ketamin terápiás alkalmazásának széles körű alkalmazása korlátozhatja a visszaélésekkel kapcsolatos felelősséget és egyéb mellékhatásokat (-). Az állati modellekben a ketamin hatások időbeli lefolyásának jellemzése segíthet a klinikai kezelési módok optimalizálásában.

A társadalmi elkerülésre gyakorolt ​​hatásai ellenére az akut ketamin nem gátolta a CSDS anhedonikus hatásait az ICSS tesztben. Ez váratlan volt, figyelembe véve az előzetes jelentéseket, hogy a ketamin megfordítja a szacharóz preferenciák stresszel kapcsolatos csökkenését (,), és növeli a dopamin kiáramlását a NAc-ben (), a hatás gyakran magas hangulathoz kapcsolódik (). Legjobb tudomásunk szerint nincsenek beszámolók a standard antidepresszánsok képességéről, hogy megfordítsák a CSDS hatásait az ICSS-re. Nem zárhatjuk ki azt a lehetőséget, hogy a ketamin-kezelés megfordíthatja a CSDS-indukált anhedóniát az ICSS-tesztben más kezelési módok (pl. Különböző dózisok, ismételt adagolás) vagy egér törzsek alkalmazásával, bár az ilyen vizsgálatok e jelentés körén kívül esnek, figyelembe véve a lehetséges mennyiséget permutációk a kísérleti tervezésben. Azonban az ismételt ketamin adagolással végzett állatkísérletek korlátozott értékűek lehetnek annak megértésében, hogy miért van klinikailag hatásos a gyógyszer akut beadás után az emberekben ().

A CSDS robusztus, szorongásszerű viselkedést is kivált a feltáró vizsgálatokban, mint például a megemelt plusz labirintus vagy a nyílt mező (,). A CSDS-paradigma egyik fontos jellemzője azonban, hogy megkülönbözteti ezeket a szorongásos jellegű intézkedéseket a depressziósabb jelektől, mint például a társadalmi elkerülés vagy szacharóz-preferencia-hiány. Pontosabban, a szociális elkerülés és a szacharóz preferenciák hiányosságait hatékonyan kezelik a standard antidepresszánsokkal, de nem anxiolitikumok (). Továbbá az olyan egerek, amelyek rugalmas fenotípussal rendelkeznek (azaz azok, akiknek nincs társadalmi elkerülése és szacharózpreferencia-hiánya), hasonló szorongás-szintű viselkedést mutatnak (), amint azt egerekben is megfigyeltük, amelyek ΔFosB-t \ t (). Hasonlóképpen megmutatjuk, hogy az akut ketamin (20 mg / kg) a depressziós viselkedés egyik dimenzióját (társadalmi elkerülést) érinti, de nem másokat (anhedonia, szorongás, tanulás és memória), ami arra utal, hogy ezek a magatartások különálló, de egymást átfedő területeket képviselnek. áramkörök az agyban (). A molekuláris mechanizmusok, amelyek révén a ketamin ezeket az antidepresszáns-szerű hatásokat érinti, nem jól ismertek, de a glutamátfunkcióban vagy a fehérjeszintézisben az agyterületeken, beleértve a hippocampust és a frontális kéregeket is, megváltozhatnak (,,,).

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kutatást az Országos Egészségügyi Intézetek (MH063266 to WC; R01MH51399 és P50MH096890 EJN; MH090264 az SJR-nek) nyújtották. Az RJD-t a Nemzeti Egészségügyi Intézet képzési támogatása (T32MH020017) támogatta.

Lábjegyzetek

 

PÉNZÜGYI NYILATKOZAT

A szerzők nem jelentenek biomedicinális pénzügyi érdekeket vagy esetleges összeférhetetlenségeket.

 

 

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

 

Referenciák

1. Finlay-Jones R, Brown GW. A stresszes élet eseményei és a szorongás és a depressziós rendellenességek kezdete. Psychol Med. 1981; 11: 803-15. [PubMed]
2. Keller MC, Neale MC, Kendler KS. Különböző kedvezőtlen események társulása a depressziós tünetek különböző mintáival. J J Pszichiátria. 2007; 164: 1521-1529. [PubMed]
3. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. A stresszes élet eseményei és a súlyos depresszió kialakulása közötti okozati összefüggés. J J Pszichiátria. 1999; 156: 837-48. [PubMed]
4. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jim R, Merikangas KR, Walters EE. A DSM-IV rendellenességek élettartamú előfordulási gyakorisága és életkori eloszlása ​​a nemzeti komorbiditás felmérés replikációjában. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 593-602. [PubMed]
5. Keller MB, Boland RJ. Az ismétlődő unipoláris súlyos depresszió sikeres hosszú távú fenntartó kezelésének elmulasztásának következményei. Biol Psychiatry. 1998; 44: 348-360. [PubMed]
6. Nemeroff CB. A kezelés-rezisztens depresszió előfordulása és kezelése. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 17-25. [PubMed]
7. Krishnan V, Nestler EJ. A depresszió molekuláris neurobiológiája. Természet. 2008; 455: 894-902. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
8. Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve. 5. Washington, DC: Amerikai Pszichiátriai Szövetség; 2000.
9. Nestler EJ, Hyman SE. A neuropszichiátriai rendellenességek állati modelljei. Nat Neurosci. 2010; 13: 1161-1169. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
10. Golden SA, Covington HE, III., Berton O, Russo SJ. Egy standardizált protokoll az ismételt társadalmi vereség stressznek egerekben. Nat Protoc. 2011; 6: 1183-1191. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
11. Huhman KL. Szociális konfliktus modellek: tudnak-e tájékoztatni minket az emberi pszichopatológiáról? Horm Behav. 2006; 50: 640-646. [PubMed]
12. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ és munkatársai. A BDNF lényeges szerepe a mezovimbikus dopamin útban a társadalmi vereség stresszében. Tudomány. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
13. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ és munkatársai. Molekuláris adaptációk az agyi jutalom régiókban a társadalmi vereséggel szembeni érzékenység és ellenállás alapján. Sejt. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
14. Kudryavtseva NN, Bakshtanovskaya IV, Koryakina LA. A depresszió szociális modellje a C57BL / 6J törzsben. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 38: 315-320. [PubMed]
15. Cao JL, Covington HE, III, Friedman AK, Wilkinson MB, Walsh JJ, Cooper DC és mtsai. A mezolimbikus dopamin neuronok az agy jutalmi körében közvetítik a társadalmi vereség és az antidepresszáns hatás érzékenységét. J Neurosci. 2010; 30: 16453-16458. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
16. Covington HE, III, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Yoshinori ON, Berton O és mtsai. A hiszton dezacetiláz inhibitorok antidepresszáns hatásai. J Neurosci. 2009; 29: 11451-11461. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
17. Chaouloff F. Szociális stressz modellek a depresszió kutatásában: mit mondanak nekünk? Cell Tissue Res. 2013: 1-12. [PubMed]
18. Kalueff AV, Avgustinovich DF, Kudryavtseva NN, Murphy DL. BDNF szorongás és depresszió. Tudomány. 2006; 312: 1598-1599. [PubMed]
19. Carlezon WA, Jr, Chartoff EH. Intracranialis önstimuláció (ICSS) a rágcsálókban a motiváció neurobiológiájának tanulmányozására. Nat Protoc. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
20. Der-Avakian A, Markou A. Az anhedonia neurobiológiája és egyéb jutalmi hiányok. Trendek Neurosci. 2012; 35: 68-77. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
21. Barr AM, Markou A, Phillips AG. A pszichostimuláns visszavonás mint „depresszió” modellje. Trends Pharmacol Sci. 2003; 23: 475-482. [PubMed]
22. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Agyi jutalom funkció drámai csökkenése a nikotin visszavonásakor. Természet. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
23. Johnson PM, Hollander JA, Kenny PJ. A C57BL6 egerekben a nikotin visszavonása során csökkent agyi jutalom funkció: Az intracranialis önstimulációs (ICSS) vizsgálatokból származó bizonyítékok. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 409-415. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
24. Liu J, Schulteis G. Agyi jutalomhiány a naloxon-kiváltott akut opioidfüggőségből való kivonulással jár. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
25. Markou A, Hauger RL, Koob GF. A dezmetil-imipramin patkányokban gyengíti a kokainkivonást. Pszichofarmakológia (Berl) 1992: 109: 305 – 314. [PubMed]
26. Lin D, Bruijnzeel AW, Schmidt P, Markou A. A krónikus enyhe stressz expozíciója megváltoztatja az oldalsó hipotalamusz stimuláció jutalmának küszöbértékét és az amfetaminra adott válaszreakciót. Neuroscience. 2002; 114: 925-933. [PubMed]
27. Moreau JL, Jenck F, Martin JR, Mortas P, Haefely WE. Az antidepresszáns kezelés megakadályozza a krónikus, kiszámíthatatlan enyhe stressz által kiváltott anhedóniát a ventrális tegmentum önstimulációs viselkedése alapján patkányokban. Eur J Neuropsychopharmacol. 1992; 2: 43-49. [PubMed]
28. DiNieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. A cAMP válaszelem-kötő fehérjefunkció indukálható megszakadásával módosított érzékenység jutalmazó és averzív gyógyszerekre az egerekben. J Neurosci. 2006; 29: 1855-1859. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
29. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA.-patkányokon az intrakraniális önstimulációval kapcsolatos opioid ligandumok. Pszichofarmakológia (Berl) 2004: 172: 463 – 470. [PubMed]
30. Martin D, Lodge D. A ketamin nem versenyképes N-metil-d-aszpartát antagonistaként működik a béka gerincvelőben in vitro. Neuropharmacology. 1985; 24: 999-1003. [PubMed]
31. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, et al. A ketamin antidepresszáns hatása depressziós betegekben. Biol Psychiatry. 2000; 47: 351-354. [PubMed]
32. Carlson PJ, Diazgranados N, Nugent AC, Ibrahim L, Luckenbaugh DA, Brutsche N és mtsai. A ketaminra adott gyors antidepresszáns válasz neurális korrelációja a kezelésre rezisztens unipoláris depresszióban: Előzetes pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat. Biol Psychiatry. 2013; 73: 1213-1221. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
33. Correll GE, Futter GE. Két esettanulmány a súlyos depresszív betegségben szenvedő betegekről, akik alacsony dózisú (szubanesztetikus) ketamin infúziót kaptak. Pain Med. 2006; 7: 92-95. [PubMed]
34. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S és munkatársai. Egy N-metil-D-aszpartát-antagonista randomizált, kiegészített kísérlete a rezisztens bipoláris depresszióban. Arch Gen Psychiatry. 2010; 67: 793-802. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
35. Larkin GL, Beautrais Az alacsony dózisú ketamin előzetes naturalista vizsgálata a depresszió és az öngyilkossági gondolatok számára a sürgősségi osztályban. Int. Neuropsychopharmacol. 2011; 14: 1127-1131. [PubMed]
36. Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA., Jr Family története alkoholfüggőségről és az antidepresszáns kezdeti válasz egy N-metil-D-aszpartát antagonistára. Biol Psychiatry. 2009; 65: 181-184. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
37. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, Latov D, Colon-Rosario V, Carver F és munkatársai. Az elülső cingulált deszinkronizálás és a funkcionális kapcsolódás az amygdalával a munkamemória feladata során a ketaminra adott gyors antidepresszáns választ prognosztizál. Neuropsychop. 2010; 35: 1415-1422. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
38. Ár RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ. Az intravénás ketamin hatása az öngyilkosság kifejezett és implicit mérésére a kezelés-rezisztens depresszióban. Biol Psychiatry. 2009; 66: 522-526. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
39. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA és munkatársai. Egy N-metil-D-aszpartát antagonista randomizált vizsgálata a kezelésre rezisztens súlyos depresszióban. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 856-864. [PubMed]
40. Autry AE, Adachi M, Nosyreva E, Na ES, Los MF, Cheng PF és mtsai. Az NMDA receptor blokkolása nyugodtan gyors viselkedési antidepresszáns válaszokat vált ki. Természet. 2011; 475: 91-95. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
41. Bechtholt-Gompf AJ, Smith KL, John CS, Kang HH, Carlezon WA, Jr, Cohen BM és munkatársai. A CD-1 és a Balb / cJ egerek nem mutatnak tartós antidepresszánsszerű hatásokat a ketaminban az akut antidepresszáns hatékonyság vizsgálatában. Psychopharmacology. 2011; 215: 689-695. [PubMed]
42. Da Silva FC, Carmo de Oliveira Cito M, da Silva MI, Moura BA, de Aquino Neto MR, Feitosa ML és mtsai. Egy ketamin beadása egerek viselkedési változásai és prooxidáns hatása. Brain Res Bull. 2010; 83: 9-15. [PubMed]
43. Engin E, Treit D, Dickson CT. A ketamin anxiolitikus és antidepresszáns jellegű tulajdonságai viselkedési és neurofiziológiai állatmodellekben. Neuroscience. 2009; 161: 359-369. [PubMed]
44. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Barbosa LM, Andreazza AC és mtsai. A ketamin akut beadása antidepresszáns jellegű hatásokat vált ki a kényszerített úszás tesztben, és növeli a BDNF szinteket a patkány hippocampusban. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych. 2008; 32: 140-144. [PubMed]
45. Koike H, Iijima M, Chaki S. Az AMPA receptor bevonása a ketamin gyors és tartós antidepresszáns jellegű hatásaiba a depresszió állati modelljeiben. Behav Brain Res. 2011; 224: 107-111. [PubMed]
46. Li N, Liu RJ, Dwyer JM, Banasr M, Lee B, Son H és mtsai. A glutamát N-metil-D-aszpartát receptor antagonisták gyorsan megváltoztatják a krónikus stressz által okozott viselkedési és szinaptikus hiányosságokat. Biol Psychiatry. 2011; 69: 754-761. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
47. Li N, Lee B, Lui RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, et al. Az mTOR-függő szinapszis-képződés az NMDA-antagonisták gyors antidepresszáns hatásának alapja. Tudomány. 2010; 329: 959-964. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
48. Lindholm JSO, Autio H, Vesa L, Antila H, Lindemann L, Hoener MC és mtsai. A glutamatergikus gyógyszerek ketamin és az AMPA receptor potencialisták LY 451646 antidepresszáns hatását a bdnf (+/−) heterozigóta null egerekben tartják fenn. Neuropharmacology. 2012; 62: 391-397. [PubMed]
49. Ma XC, Dang YH, Jia M, Ma R, Wang F, Wu J és mtsai. Az egerek krónikus enyhe stressz modelljében a ketamin, de nem a glikogén szintáz kináz-3 inhibitor SB216763 hosszú ideig tartó antidepresszáns hatása van. PLoS One. 2013; 8: e56053. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
50. Maeng S, Zarate CA, Jr, Du J, Schloesser RJ, McCammon J, Chen G, et al. A ketamin antidepresszáns hatását alátámasztó celluláris mechanizmusok: Az alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionsav receptorok szerepe. Biol Psychiatry. 2008; 63: 349-352. [PubMed]
51. Popik P, Kos T, Sowa-Kucma M, Nowak G. A ketamin tartós hatásainak hiánya a depresszió rágcsáló modelljeiben. Pszichofarmakológia (Berl) 2008: 198: 421 – 430. [PubMed]
52. Boultadakis A, Pitsikas N. Az érzéstelenítő ketamin gátolja a patkányok korábbi információinak visszahívását: a nitrogén-monoxid szintáz inhibitor N-nitro-L-arginin metilészter antagonizálja ezt a ketamin által indukált felismerési memóriahiányt. Aneszteziológia. 2011; 114: 1345-1353. [PubMed]
53. Wang JH, Fu Y, Wilson FAW, Ma YY. A ketamin befolyásolja a memória konszolidációját: az egerekben a T-labirintus és a passzív elkerülés paradigmái különböznek. Neuroscience. 2006; 140: 993-1002. [PubMed]
54. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN és mtsai. Az AFosB agyi jutalmak körében a stressz ellenálló képességét és az antidepresszáns válaszokat közvetíti. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
55. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM és mtsai. Az AFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Természet. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
56. Miliaressis E, Rompre PP, Labiolette P, Philippe L, Coulombe D. A görbe eltolódási paradigma az önstimulációs módszertanban. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
57. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. A szelektív p383 MAPK deléció a szerotonerg neuronokban stressz-rugalmasságot eredményez a depresszió és a függőség modelljeiben. Idegsejt. 2011; 71: 498-511. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
58. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr ΔFosB növeli a kokain jutalmazó hatásait, miközben csökkenti a kappa-opioid receptor agonista U50488 pro-depressziós hatásait. Biol Psychiatry. 2012; 71: 44-50. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
59. Der-Avakian A, Markou A. Az újszülött anyai szétválasztása súlyosbítja az akut amfetamin-adagolás jutalomnövelő hatását és a felnőtt patkányok ismételt társadalmi vereségének anhedonikus hatását. Neuroscience. 2010; 170: 1189-1198. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
60. Kureta Y, Watanabe S. A társadalmi dominancia hatása az ön stimuláló viselkedésre hím aranyhörcsögökben. Physiol Behav. 1996; 59: 621-624. [PubMed]
61. Dubreucq S, Kambire S, Conforzi M, Metna-Laurent M, Cannich A, Soria-Gomez E, et al. Az egyszemélyes 1-et expresszáló neuronokon található, a kannabinoid típusú 1 receptorok az érzelmi viselkedést szabályozzák. Neuroscience. 2012; 204: 230-244. [PubMed]
62. Dubreucq S, Matias I, Cardinal P, Häring M, Lutz B, Marsicano G és mtsai. A kannabinoid típusú 1 receptorok szerepének genetikai szétválasztása az egerek ismételt társadalmi stresszének érzelmi következményeiben. Neuropsychop. 2012; 37: 1885-1900. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
63. Croft AP, Brooks SP, Cole J, Little HJ. A társadalmi vereség növeli a C57BL / 10 törzs egerek alkoholfogyasztását; a CCKB antagonista által megakadályozott hatás. Psychopharmacology. 2005; 183: 163-170. [PubMed]
64. Hollis F, Wang H, Dietz D, Gunjan A, Kabbaj M. A hím Sprague-Dawley patkányok hippocampusában a hosszú távú depressziós jellegű viselkedésre és a rövid idejű hisztonmódosításokra gyakorolt ​​ismételt társadalmi vereség hatása. Psychopharmacology. 2010; 211: 69-77. [PubMed]
65. Moreau JL. A depresszió krónikus enyhe stressz modelljében a hedonikus hiányok megbízható ellenőrzése. Psychopharmacology. 1997; 134: 357-358. [PubMed]
66. Willner P. Krónikus enyhe stressz (CMS) megismétlődött: következetesség és viselkedés-neurobiológiai egyeztetés a CMS hatásaiban. Neuropsvchobioloqy. 2005; 52: 90-110. [PubMed]
67. Bondar NP, Kovalenko IL, Avgustinovich DF, Smagin DA, Kudryavtseva NN. Anhedonia a krónikus társadalmi vereség stresszének árnyékában, vagy amikor a kísérleti környezet összefügg. Behav Sci J. 2009; 3: 17 – 27.
68. Fájl SE. A szorongást mérő tényezők és az újdonságra adott válaszok az egérben. Behav Brain Res. 2013; 125: 151-157. [PubMed]
69. Berlin I, Givry-Steiner L, Lecrubier Y, Puech AJ. A depresszív és szkizofrén betegeknél az anhedonia és a hedonikus válaszok mérséklése a szacharózra az egészséges egyénekhez képest. Eur Pszichiátria. 1998; 13: 303-309. [PubMed]
70. Dichter GS, Smoski MJ, Kampov Polevoy AB, Gallop R, Garbutt JC. Az unipoláris depresszió nem mérsékli az édes íz tesztet. Nyomja meg a szorongást. 2010; 27: 859-863. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
71. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. Krónikus stressz és elhízás: a „kényelmi étel” új nézete Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 11696-11701. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
72. Dallman MF, Pecoraro NC, La Fleur SE. Krónikus stressz és kényelmi ételek: öngyógyítás és hasi elhízás. Behav Immun agy. 2005; 19: 275-280. [PubMed]
73. Heiskanena TH, Koivumaa-Honkanena HT, Niskanenb LK, Lehtoa SM, Honkalampie KM. Depresszió és jelentős súlygyarapodás: A járóbetegek 6-es évre vonatkozó jövőbeli nyomon követése. Compr pszichiátria 2013 [PubMed]
74. Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V, Iñiguez SD és mtsai. A CREB szabályozása a magok accumbensének ingerlékenysége közvetíti a társadalmi elszigeteltség által indukált viselkedési hiányt. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
75. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. A szociális vereség stressz által kiváltott viselkedési válaszokat az endogén kappa opioid rendszer közvetíti. Neuropsychop. 2005; 31: 1241-1248. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
76. Van't Veer A, Carlezon WA., Jr A kappa-opioid receptorok szerepe a stressz és a szorongással kapcsolatos viselkedésben. Psychopharmacology. 2013; 229: 435-452. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
77. Pereira Do Carmo G, Stevenson GW, Carlezon WA, Negus SS. A fájdalom és fájdalomcsillapítással kapcsolatos manipulációk hatása az intrakraniális ön-stimulációra patkányokban: további vizsgálatok a fájdalomcsillapított viselkedésről. Fájdalom. 2009; 144: 170-177. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
78. Butler RK, Finn DP. A stressz által kiváltott fájdalomcsillapítás. Prog Neurobiol. 2009; 88: 184-202. [PubMed]
79. Warren BL, Vialou VF, Iñiguez SD, Alcantara LF, Wright KN, Feng J, et al. Neurobiológiai következmények a stresszes események megfigyelésében felnőtt egerekben. Biol Psychiatry. 2013; 73: 7-14. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
80. Ibrahim L, Diazgranados N, Franco-Chaves J, Brutsche N, Henter ID, Kronstein P, et al. A depresszív tünetek javulása a ketamin egyszeri intravénás infúziója és a riluzol adagolása között: 4 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat eredményei. Neuropsychop. 2012; 37: 1526-1533. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
81. Parise EM, Alcantara LF, Warren Bl, Wright KN, Hadad R, Sial OK és mtsai. Az ismételt ketamin expozíció tartós rugalmas fenotípust indukál a serdülők és felnőttek patkányaiban. Biol Psychiatry. 2013; 74: 750-759. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
82. Yilmaz A, Schulz D, Aksoy A, Canbeyli R. A ketamin anesztetikus dózisának hosszantartó hatása a viselkedési kétségbeesésre. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 71: 341-344. [PubMed]
83. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Andreazza AC, Stertz L, et al. A ketamin krónikus alkalmazása antidepresszáns jellegű hatásokat vált ki a patkányokban anélkül, hogy befolyásolná a hippocampus agy-eredetű neurotrofikus faktor fehérje szintjét. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008; 103: 502-506. [PubMed]
84. Aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, et al. Az ismételt dózisú intravénás ketamin biztonságossága és hatásossága a rezisztens depresszió kezelésére. Biol Psychiatry. 2010; 67: 139-145. [PubMed]
85. Murrough JW, Perez AM, Pillemer S, Stern J, Parides MK, aan het Rot M és mtsai. Az ismételt ketamin infúziók gyors és hosszabb távú antidepresszáns hatása a kezelésre rezisztens súlyos depresszióban. Biol Psychiatry. 2012; 74: 250-6. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
86. Rasmussen KG, Lineberry TW, Galardy CW, Kung S, Lapid MI, Palmer BA és mtsai. Alacsony dózisú ketamin infúziója súlyos depresszió esetén. J Psychopharmacol. 2013; 27: 444-450. [PubMed]
87. de la Peña IJ, Lee HL, de la Peña I, Shin CY, Sohn AR, et al. A kapcsolódó anyagok előzetes expozíciója az NMDA receptor antagonista-benzodiazepin kombináció, a zoletil hely preferenciáját és önadagolását váltotta ki. Behav Pharmacol. 2013; 24: 20-28. [PubMed]
88. Herberg LJ, Rose IC. Az MK-801 és más NMDA-típusú glutamát receptorok antagonisták hatása az agy-stimulációs jutalomra. Psychopharmacology. 1989; 99: 87-90. [PubMed]
89. Morgan CJA, Mofeez A, Brandner B, Bromley L, Curran HV. A ketamin csökkenti a válaszreakció gátlását és pozitívan erősíti az egészséges önkénteseket: dózis-válasz vizsgálatot. Psychopharmacology. 2004; 172: 298-308. [PubMed]
90. Hancock PJ, Stamford JA. A ketamin sztereospecifikus hatásai a dopamin kiáramlására és a patkánymagba való felvételre. Br J Anaesth. 1999; 82: 603-608. [PubMed]
91. Bölcs RA. Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
92. Morris SE, Cuthbert BN. Kutatási tartományi kritériumok: kognitív rendszerek, neurális áramkörök és viselkedésméretek. Dialógusok Clin Neurosci. 2012; 14: 29-37. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]