Az ΔFosB N-terminális tartományának funkcionális szerepe a stresszre és a visszaélésekre ható gyógyszerekre (2014)

Neuroscience. 2014 Okt 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Absztrakt

A korábbi munkák részt vettek az atomfóliákban működő ΔFosB transzkripciós faktornak a visszaélés elleni gyógyszerek, például a kokain kedvező hatásainak közvetítésében, valamint a krónikus társadalmi stressz ellenálló képességének közvetítésében. Azonban a transzgenikus és vírusos génátviteli modellek, amelyeket ezeknek az ΔFosB fenotípusoknak a meghatározására használtak, az ΔFosB mellett kifejezik egy ΔFosB mRNS alternatív transzlációs termékét, Δ2ΔFosB néven, amelyben hiányzik az ΔFosB-ben jelen lévő N-terminális 78 aa. Az Δ2ΔFosB ezen gyógyszer- és stressz-fenotípusokhoz való lehetséges hozzájárulásának tanulmányozására vírusvektort készítettünk, amely túlzottan expresszálja az ΔFosB mRNS pontmutáns formáját, amely nem képes alternatív transzláción átesni, valamint egy olyan vektort, amely kizárólag az Δ2ΔFosB-t kifejezi. Eredményeink azt mutatják, hogy az ΔFosB mutáns formája, ha a sejtmagban túlexpresszálódik, reprodukálja a jutalom és az ellenálló képesség fokozódását a korábbi modellekben, anélkül, hogy az Δ2ΔFosB-re hatást gyakorolt ​​volna. A teljes hosszúságú FosB, a FosB gén másik fő terméke, túlzott expressziója szintén nincs hatással. Ezek az eredmények megerősítik az ΔFosB egyedülálló szerepét a magvagyonban a visszaélés és a stressz elleni gyógyszerekre adott válaszok szabályozásában.

BEVEZETÉS

Az AFosB kódolását a fosB gén, és megosztja a homológiát más Fos család transzkripciós faktorokkal, amelyek magukban foglalják a c-Fos, FosB, Fra1 és Fra2. Az összes Fos család fehérje gyorsan és átmenetileg indukálódik a specifikus agyi régiókban sok visszaélés elleni gyógyszer akut beadása után [lásd ]. Ezek a válaszok a legszembetűnőbb a nucleus carrbens (NAc) és a dorsalis striatumban, amelyek a gyógyszerek juttató és mozgásszervi hatásának fontos közvetítői. Mindezek a Fos-családfehérjék azonban rendkívül instabilok, és a gyógyszer beadásától számított néhány órán belül visszatérnek az alapszintre. Ezzel szemben az ΔFosB, szokatlan stabilitása miatt in vitro és in vivo (; Carle és munkatársai, 2006; ) egyedileg felhalmozódik ugyanazon agyi régiókban ismételt gyógyszer expozíció után (; ; ). Újabb tanulmányok kimutatták, hogy a stressz bizonyos formáinak krónikus expozíciója szintén előidézi az ΔFosB felhalmozódását a NAc-ban, és hogy ez az indukció elsősorban olyan állatoknál fordul elő, amelyek viszonylag ellenállnak a stressz káros hatásainak (azaz rugalmas állatok) (; , ).

Bebizonyítottuk, hogy az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ban, akár indukálható bitransgén egerekben, akár helyi vírus-közvetített génátvitel révén, növeli az állatok érzékenységét a kokain és más visszaélés elleni gyógyszerek jutalmazó és mozgásszervi aktiváló hatásaival szemben (; ; ; ; Robison és munkatársai, 2013). Az ilyen indukció növeli a természetes jutalom fogyasztását és motivációját is (; ; ; ; ; Kancsók és munkatársai, 2009; ), növeli az agyi stimulációs jutalmat az intrakraniális önstimulációs paradigmákban (), és az állatokat rugalmasabbá teszi a krónikus stressz számos formája számára (, ). Hasonlóképpen, azok az egerek, amelyekben konstitutív módon hiányzik a teljes hosszúságú FosB expressziója, de megnövekedett ΔFosB expresszió mutatnak, csökkent stresszérzékenység mutatkoznak (). Ezek a megállapítások együttesen alátámasztják azt a nézetet, hogy a NAc-ban ΔFosB javítja az állat jutalomának, hangulatának és motivációjának állapotát.

E tanulmányok egyik fő oka az, hogy a fosB Az Δ2ΔFosB gén, ezen genetikai mutáns egerekben és vírusvektor-rendszerekben is expresszálódik, nyitva hagyva az Δ2ΔFosB hozzájárulását a megfigyelt viselkedési fenotípusokhoz. Az Δ2ΔFosB egy Δ-n belül található alternatív kezdő kodonból transzlálódikfosB mRNS átirat (). Ez az alternatív transzláció Δ2ΔFosB képződéséhez vezet, amelyben nincs ΔFosB 78 N-terminális aa. Ebben a tanulmányban megvizsgáltuk az Δ2ΔFosB szerepét a kábítószerrel való visszaélés és a stressz modellekben úgy, hogy ΔFosB vagy FosB, az AAV (adeno-asszociált vírus) vektorokkal túlexpresszálva volt; Δ mutáns formáját használtukfosB mRNS, amely nem képes átmenni ezen alternatív transzlációs mechanizmuson. Eredményeink megerősítik, hogy a korábbi vizsgálatokban látott előny-ellenálló képességeket valóban az ΔFosB közvetíti, nem pedig a fosB gén, teljes hosszúságú FosB vagy Δ2ΔFosB.

MÓD

Állatok

A kísérlet előtt az 9 - 11-hetes C57BL / 6J hím egereket (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) ketrecenként öt csoportban helyeztük el állandó helyiségben (23 ° C) beállított kolóniahelyiségben egy 12 órás fény / sötét ciklus (az 7 AM bekapcsol): ételekhez és vízhez ad libitum hozzáféréssel rendelkezik. Néhány kísérletben olyan transzgenikus egereket használtunk, amelyekben az ΔFosB túlzott expressziója a tetraciklin génszabályozó rendszer irányítása alatt áll, a leírtak szerint (). Az egereket doxiciklinen (a génexpresszió kikapcsolásának fenntartása céljából) vagy off-doxi-ciklinen használtuk, amely lehetővé teszi ΔFosB expressziót. Az összes protokollt a Sinai-hegyi Állatvédelmi Állatok Ápolási és Hasznos Bizottsága (IACUC) hagyta jóvá.

AAV vektorok

Az AAV2 szerotípust a teljes hosszúságú FosB, ΔFosB vagy Δ2ΔFosB kifejező AAV vektorok csomagolására az emberi azonnali korai citomegalovírus (CMV) promóter alatt, a Venus fluoreszcens fehérjével kódolva egy beavatkozó IRES2 után (belső riboszóma visszatérési hely 2). Az AAV-ΔFosB konstrukció az A mutáns formáját fejezte kifosB mRNS, ahol a Met79-et képviselő kodont Leu-ra mutáltuk, hogy megsemmisítsük az Δ2ΔFosB-t generáló alternatív transzlációs kezdőhelyet.

Vírus-közvetített génátvitel

Az egereket kisméretű állatok sztereotaxikus eszközébe helyeztük ketamin (100 mg / kg) és xilazin (10 mg / kg) érzéstelenítés alatt, és koponya felületét kitettük. Harminchárom méretű fecskendőtűt kétoldalasan leengedtünk a NAc-be, hogy 0.5 μl AAV-vektort 10 ° szögben infúzióval beillesszünk (elülső / hátsó + 1.6; medialis / laterális + 1.5; hátsó / ventrális - 4.4 mm). Az infúzió 0.1 μl / perc sebességgel történt. Az AAV injekciót kapó állatoknak legalább 24 óráig hagytak helyreállni a műtét után. Az expresszió megerősítésére az egereket érzéstelenítettük és intrakardiálisan perfuzáltuk 4% paraformaldehid / PBS-sel (foszfátpufferolt sóoldat). Az agyakat 30% szacharózzal védettük, majd fagyasztottuk és –80 ° C-on tároltuk a felhasználásig. A koronális metszeteket (40 μm) elvágtuk egy kriosztáttal, és konfokális mikroszkóppal szkennelésre készítettük.

Viselkedési tesztelés

Az egereket több szokásos viselkedési vizsgálattal tanulmányozták a közzétett protokollok szerint, az alábbiak szerint:

Krónikus (10 nap) társadalmi vereség stressz pontosan a leírtak szerint hajtották végre (; ). Röviden: egy kísérleti egér és egy CD1 agresszor került összeállításra az 5 percre a CD1 egér otthoni ketrecében. Ezeket egy műanyag elválasztóval választottuk el, amelyet perforáltak, hogy érzékszervi érintkezés jöjjön létre a nap emlékeztetésére. Minden reggel az 10 napok során a kísérleti egeret egy másik agresszív egér ketrecbe helyezték. A nem legyőzött kontroll egerek hasonló expozíciókon estek át, de más C57BL / 6J egerekkel. Tesztek szociális interakció a korábban leírtak szerint hajtottuk végre (; ). Röviden: a teszt egér egy új arénába került, amelynek egyik oldalán kicsi ketrec volt. A mozgást (például a megtett távolságot, a kis ketrec közelében eltöltött időt) kezdetben az 150 mp-re megfigyelték, amikor a kis ketrec üres volt, majd egy további 150 mp-t követtek egy CD1 egérrel abban a ketrecben. A mozgással kapcsolatos információkat az EthoVision 5.0 szoftver (Noldus) segítségével szereztük be.

Szokásos, elfogulatlanul dolgoztunk kondicionált helypreferencia (CPP) eljárás (; Robison és munkatársai, 2013). Röviden: az állatokat 20 min-re próbáltuk egy fotokamrával megfigyelt háromkamrás dobozban, a környezettel különálló oldalkamrákhoz való szabad hozzáférés céljából. Az egereket ezután kontroll és kísérleti csoportokba osztottuk, azonos pretest-pontszámmal. Kísérleti manipuláció után az egereket négy 30 perc edzésen vetették át (váltakozó kokain és sóoldali párosítás). A teszt napján az egerek 20 perc korlátlan hozzáférést kaptak az összes kamrához, és a CPP-pontszámot úgy számítottuk ki, hogy kivontuk a kokain-páros kamrában töltött idő mínusz a sóoldattal párosított kamrában töltött időt. A kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást a CPP dobozban lévő fénynyaláb-törésekkel mértük 30 percig az egyes tesztinjekciókat követően.

Emelkedett plusz labirintus a vizsgálatokat a fekete alsó felülettel ellátott fekete Plexi üvegből végezték a kontraszt biztosítása érdekében (). Az egereket a plusz labirintus közepére helyeztük és hagytuk, hogy vörös fényben szabadon felfedezzék a labirintust 5 percig. Az egyes egerek helyzetét a nyitott és a zárt karokban idővel ellenőriztük videorögzítő berendezéssel (Ethovision) és mennyezetre szerelt kamerával.

Általános, ambulatorikus mozgásszervi aktivitás Az éjszakai szakaszban az otthoni ketrecekben fotocellás rácsos berendezéssel (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) értékelték, amely megszámolta az ambulanciás fotónyaláb-szünetek számát egy 12 óra alatt ().

Western blotolás

Az NAc mintákat Western blot módszerrel végeztük a leírtak szerint (, ). A fagyasztott NAc metszeteket 100 μl pufferben homogenizáltuk, amely foszfatáz inhibitor koktélokat tartalmazott I és II (Sigma, St. Louis, MO, USA) és proteáz inhibitorokat (Roche, Bázel, Svájc) ultrahangos processzorral (Cole Parmer, Vemon Hills, IL). , USA). A fehérjekoncentrációkat DC protein assay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) alkalmazásával határoztuk meg, és az 10 – 30 μg fehérjét 12.5% vagy 4% –15% gradiens Tris-HCl gradiens gélekre töltöttük elektroforézis frakcionáláshoz (Bio -RAD). A fehérjék nitrocellulóz szűrőkbe történő átvitele után a szűrőket egy anti-FosB antitesttel inkubáltuk, amely felismeri az összes fosB géntermékeket, majd szekunder antitestekkel, és végül az Odyssey rendszer (Li-Cor) felhasználásával a gyártó protokollja szerint mennyiségileg meghatározva.

Statisztika

ANOVA-kat és hallgatói t-teszteket alkalmaztunk, több összehasonlítással korrigálva, szignifikancia értéke p <0.05.

EREDMÉNYEK

Ahogy látható 1A ábra, a fosB A gén mRNS-eket kódol a teljes hosszúságú FosB és az ΔFosB számára. ΔfosB Az mRNS-t egy alternatív illesztési eseményből állítják elő az Xonum Xonum-ban fosB elsődleges átirat; ennek eredményeként egy korai stop-kodon és a csonka ΔFosB-protein képződik, amelynek nincs a FosB-ben jelen lévő C-terminális 101 aa. FosB és ΔfosB Az mRNS ugyanazzal az ATG kezdő kodonnal rendelkezik, az ExN 3 1 'vége felé helyezve. Az eredeti klónozása óta ismert fosB termékek, amelyekben a két mRNS alternatív transzlációs kezdőhelyekkel is rendelkezik az Exon 2-en belül, amelyeket Δ1, Δ2 és Δ3 ATG-knek nevezünk. A korábbi munkák kimutatták, hogy egy kisebb fehérjetermék származik Δ-bólfosB mRNS, de nem fosB mRNS az A2 ATG-n keresztül; ezt a fehérjét Δ2ΔFosB-nek nevezzük, és hiányzik az ΔFosB 78 aa N-terminális régiója (). Ezzel szemben úgy tűnik, hogy az Δ1 és Δ3 ATG néma, mivel nincs bizonyíték arra, hogy ezek a fosB vagy ΔfosB átiratát.

ábra 1 

Kifejezési szintje fosB géntermékek

1B ábra szemlélteti a fosB géntermékek NAc-ban ismételt kokain beadása után, az állatokkal az 2 órát megvizsgálták az utolsó kokain adag után. Ebben az időben mind az ΔFosB, mind a FosB fehérjék szignifikáns kokain indukciót mutatnak, az Δ2ΔFosB következetes indukciója nélkül. Vegye figyelembe, hogy mind az ΔFosB, mind a FosB indukciója különbözik a mintától, amelyet az utolsó gyógyszeradag után az 24 órával vagy annál többet láttunk, amikor csak az ΔFosB indukálódik az ΔFosB fehérje egyedi stabilitása miatt (; ; ). Azonban ellentétben azzal, hogy az Δ2ΔFosB nem indukálódik a kokain ismételt beadása révén, az a bitransgén egérrendszer, amelyet már használunk az ΔFosB túlexpressziójára és ezáltal viselkedésbeli következményeinek tanulmányozására (; ; ) az ΔFosB mellett (bár alacsonyabb szintű) az Δ2ΔFosB túlzott expressziójához vezet (1C ábra). Az Δ2ΔFosB indukciójának hasonló szintje megfigyelhető azoknál a vírusvektoroknál, amelyek túlzottan expresszálják az ΔfosB (pl. lásd ábra 2). Ezek a megfigyelések felveti annak a lehetőségét, hogy az ΔFosB állítólag korábban bejelentett állítólagos hatásainak részben az Δ2ΔFosB közvetíthető.

ábra 2

Szelektív kifejezése fosB géntermékek AAV vektorokkal Neuro2A sejtekben

Az ΔFosB és az Δ2ΔFosB eltérő szerepének megkülönböztetése céljából olyan AAV vektort hoztunk létre, amely csak az Δ2ΔFosB-t kifejezi, valamint egy új vektort, amely az Δ mutáns formáját túlexpresszálja.fosB mRNS (mΔfosB mRNS), amelyet nem lehet alternatív transzlációnak alávetni Δ2ΔFosB előállítására. Mindkét vektor a Vénust expresszálja mint expressziós marker. Összehasonlítottuk ennek a két vektornak a hatásait másokkal, amelyek kontrollként a FosB-t és a Vénust vagy csak a Vénust fejezik ki. Ezen új AAV-vektorok azon képességét, hogy szelektíven túltermeljék kódolt transzgéneiket, a ábra 2.

Ezután teszteljük mindegyik hatását fosB géntermék, amely a NAc-ben hat. összetett viselkedés alapján ezeket az AAV-okat az egerek ezen régiójába injektáltuk kétoldalúan, különálló egerek csoportjaiból, és 3 hetekkel később, amikor a transzgén expresszió maximális (3A ábra) egy csomó tesztet végzett. Először értékeljük a fosB géntermékek az ellenálló képesség fenotípusának befolyásolására, amelyet korábban jelentettek az ΔFosB-re a társadalmi vereség paradigmájában (, ), Ahogy látható 3A ábra, csak a Vénust expresszáló kontroll egerek a társadalmi interakció viselkedésének várható csökkenését mutatták, amely egy jól megalapozott viselkedési marker az érzékenységre (; ). Az mΔFosB túlzott expressziója teljesen megfordította ezt a fenotípust, ellentétben az Δ2ΔFosB-vel és a FosB-vel, amelyeknek nincs hatása.

ábra 3 

Hatása fosB a NAc-ban szereplő géntermékek a kokainra vagy a társadalmi stresszre adott viselkedési válaszokra

Mindegyik relatív hozzájárulásának tesztelése fosB A génterméknek a kokain jutalmazó hatásaira való tekintettel maga a Δ2ΔFosB, az mΔFosB vagy a FosB túlzottan expresszálódott a NAc-ben, és az állatokat a kondicionált helypreferencia-paradigmában vizsgáltuk. Ahogy látható 3B ábra, az mΔFosB kétoldalú túlzott expressziója a NAc-ban növeli a kokain küszöbdózisának helymeghatározó hatásait, amelyek nem jelentettek szignifikáns preferenciát a Vénust expresszáló kontrollállatoknál. Ezzel szemben az Δ2ΔFosB vagy a FosB túlzott expressziója nem volt hatással a kokain helykondicionálására. Mivel küszöb dózist használtunk a kokainnal, amely nem adott szignifikáns preferenciát a kontrollállatokban, nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy a FosB vagy az Δ2ΔFosB csökkentheti a kokain jutalmazó hatásait.

Végül a kiindulási viselkedés értékeléséhez megvizsgáltuk az állatok otthoni ketrecében a mozgásszervi aktivitást, valamint a szorongásos viselkedést az emelkedett plusz labirintusban. A FosB, mΔFosB vagy Δ2ΔFosB túlexpressziója a NAc-ban hatással volt a mozgásszervi aktivitásra, bár a FosB és az Δ2ΔFosB - de nem mΔFosB - kismértékű, de szignifikáns csökkenést okozott a szorongáshoz hasonló viselkedésben az emelkedett plusz labirintusban (3D, E). Ezek az adatok arra utalnak, hogy fosB A gén expresszió nem befolyásolja észrevehetően a viselkedést normál körülmények között.

VITA

A jelen vizsgálat eredményei megerősítik, hogy az ΔFosB-re korábban bejelentett fenotípust valóban ΔFosB, és nem Δ2ΔFosB közvetíti, amely az ΔfosB mRNS, amelynek nincs ΔFosB N-terminálisa. Míg az ΔFosB túlexpressziójához korábban használt eszközeink alacsony Δ2ΔFosB szint kialakulását is eredményezik, itt megmutatjuk, hogy az Δ mutáns formájának NAc-ben történő túlzott expressziójafosB Az mRNS, amely az érintett alternatív startkodon mutációja miatt nem képes Δ2ΔFosB-t létrehozni, újrafoglalja a kokain-jutalom növekedését és a társadalmi vereség-stressz ellenálló képességének növekedését, amelyet korábban jelentettek az ΔFosB-re (; ). Ráadásul maga az A2ΔFosB túlzott expressziója sem a kokainra, sem a stresszreakciókra nincs hatással. Ezenkívül először mutatjuk be, hogy a teljes hosszúságú FosB túlzott expressziója a NAc-ben szintén nem befolyásolja a kokain viselkedésbeli reakcióit vagy a stresszt.

Míg ezek az eredmények nem zárják ki annak lehetőségét, hogy az Δ2ΔFosB, mint a fosB Ha a gén génje funkcionális hatást gyakorolhat más agyi régiókban vagy perifériás szövetekben, megállapításaink mindazonáltal megerősítik a NAc jutalomáramkörében működő ΔFosB egyedi hozzájárulását a kokain jutalom és a stressz ellenálló képességének előmozdításában.

Főbb

  • ΔfosB Az mRNS ΔFosB-t és alternatív módon transzlált Δ2ΔFosB-t eredményez.
  • Az ΔFosB túlzott expressziója önmagában igazolja pro-jutalom és ellenálló képesség fenotípusát.
  • Ezzel szemben az Δ2ΔFosB nincs hatással a kokain jutalmára vagy a stressz-kiszolgáltatottságra.
  • Teljes hosszúságú FosB, kódolva fosB Az mRNS szintén nem befolyásolja a jutalmat vagy az ellenálló képességet.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet és a Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézete, valamint az Ishibashi Alapítvány és a Japán Tudományfejlesztő Társaság támogatásával támogatták (JSPS KAKENHI számok: 24591735).

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Referenciák

  1. Volt LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. A Delta JunD expressziója a nucleus activumban megakadályozza a szexuális jutalmat a szíriai hörcsögökben. Genes Brain Behav. 2013; 12: 666-672. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V., Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. A BDNF alapvető szerepe a mezolimbikus dopamin útjában a társadalmi vereségstresszben. Tudomány. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. A konzervált C-terminális degron domén hiánya hozzájárul az ΔFosB egyedülálló stabilitásához. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Krónikus Fos-rokon antigének: a deltaFosB stabil variánsai, amelyeket az agyban krónikus kezelések indukálnak. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Az ΔFosB fokozza a kokain ösztönzését. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. Az ΔFosB differenciálisan modulálja a magvakkumbens közvetlen és közvetett útfunkcióját. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923-1927. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  7. Sövények VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Az ΔFosB túlzott expressziója a nucleus activumban növeli a szexuális jutalmat a szíriai nőstény hörcsögökben. Genes Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutáns egerek: A Fos-hoz kapcsolódó fehérjék krónikus kokain indukciójának elvesztése és fokozott érzékenysége a kokain pszichomotoros és jutalmazó hatásaival szemben. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397-10402. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Egy hosszú ideig tartó AP-1-komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Idegsejt. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L., Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Az ΔFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokainnal szembeni érzékenységet. Természet. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I., Nef S, Parada LF, Nestler EJ. A BDNF feltételes knockoutai a nemek közötti különbségeket mutatják a depresszióval kapcsolatos viselkedésben. Biol Psychiatry. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
  12. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB fokozza a kokain jutalmazó hatásait, miközben csökkenti az U50488 kappa-opioid agonista prodepresszív hatásait. Biol Psychiatry. 2012; 71: 44-50. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  13. Nestler EJ. A függőség transzkripciós mechanizmusai: a deltaFosB szerepe. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. A FosB elengedhetetlen a stressztűrő képesség fokozásához és megakadályozza a mozgásérzékenységet a FosB által. Biol Psychiatry. 2011; 70: 487-495. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. ΔFosB indukció a jutalomhoz kapcsolódó agyi régiókban krónikus stressz után. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Az αFosB indukciójának különféle mintái az agyban a visszaélés elleni gyógyszerekkel. Szinapszis. 2008; 62: 358-369. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  17. Kancsók KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Az ΔFosB a magban a felhalmozódásban kritikus jelentőségű a szexuális jutalom hatásának megerősítése szempontjából. Genes Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  18. Kancsók KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. A szexuális tapasztalatok növelik az amfetamin jutalmat, és a nucleus uzkrāja a spinogenezist a dopamin D1 receptor aktivitása és a deltaFosB indukciója révén. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V., Chakravarty S, Peevey J., Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. MÁNIA-szerű viselkedés, amelyet a CLOCK zavarása vált ki. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406-6411. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. A táplálkozási preferenciák csökkenése fokozott érzékenységet és étrend-visszaesés kockázatát eredményezi. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Az ΔFosB stabilitás szabályozása foszforilezéssel. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Az ΔFosB foszforilációja in vivo stabilitását közvetíti. Neuroscience. 2009; 158: 369-372. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V., Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. Az agyi jutalmazási körökben levő ΔFosB közvetíti a stressz ellenálló képességét és az antidepresszáns válaszokat. Nature Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. A szérum válaszfaktor az ΔFosB indukciója révén elősegíti a krónikus társadalmi stressz ellenálló képességét. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Az ΔFosB hatása a magvagyonban a természetes jutalomhoz kapcsolódó viselkedésre. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB szabályozza a kerék futását. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Az ΔFosB nélkülözhetetlen szerepe a felhalmozódó magban a morfin hatásában. Nature Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]