A depresszióban alacsony a rugalmasság tényezője, védi az egereket a stressztől
A génszabályozó célzása az agyi jutalmak körében, mint a kezelés
A tudósok felfedeztek egy olyan mechanizmust, amely segít megmagyarázni a stressz ellenálló képességét, a depresszió sérülékenységét és az antidepresszánsok működését. Az új eredmények, az egér és az emberi agy jutalmi körében, egy olyan csúcstechnológiájú rabot ösztönöztek olyan vegyületek számára, amelyek fokozzák a kulcsfontosságú génszabályozó működését, nevezetesen a deltaFosB.
A molekuláris főkapcsoló - az úgynevezett transzkripciós faktor - az idegsejtekben, a deltaFosB több gént be- és kikapcsol, beindítva a sejt aktivitását végző fehérjék termelését.
„Megállapítottuk, hogy a deltaFosB kiváltása a jutalomkör központjában egyszerre szükséges és elegendő az ellenálló képességhez; megvédi az egereket a depresszió-szerű szindróma kialakulásától a krónikus társadalmi stresszt követően ”- magyarázta Eric Nestler, a Sínai-hegyi Orvostudományi Kar vezetője, aki az Országos Egészségügyi Intézet Országos Mentálhigiénés Intézetének finanszírozásával készült kutatócsoportot vezette. (NIMH).
„Az antidepresszánsok visszafordíthatják ezt a társadalmi elvonási szindrómát a deltaFosB fellendítésével. Sőt, a deltaFosB szembetűnően kimerült az agyában azoktól az emberektől, akik depresszióban szenvedtek. Így ennek a fehérjének az indukciója pozitív adaptáció, amely segít megbirkózni a stresszel, ezért reméljük, hogy megtaláljuk a módszereit annak farmakológiai módosítására. ”- tette hozzá Nestler, aki a folyamatban lévő vegyület-szűrési projektet is irányítja.
A Nestler és munkatársai jelentik az eredményeket, amelyek inspirálták a vadászatot online május 16, 2010 a Nature Neuroscience folyóiratban.
„Ez a kis molekulák keresése (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), amelyek növelik a deltaFosB tevékenységét, ígéretet tesznek a depresszió új rugalmassági-fokozó kezelések osztályának fejlesztésére.http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) ”- mondta Thomas R. Insel, a NIMH igazgatója. „A 2009. évi amerikai helyreállítási és újrabefektetési törvény (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), lenyűgöző példa arra, hogy a rágcsálók kísérleteinek eredményei hogyan követhetők gyorsan nyomon és alakíthatók ki lehetséges klinikai alkalmazásokba. "
A DeltaFosB aktívabb a jutalmi csomópontban, az úgynevezett nucleus accumbens (lásd az alábbi ábrát), mint az agy bármely más részén. A visszaélésszerű gyógyszerek krónikus használata - vagy akár természetes jutalmak (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1), mint a felesleges étel, a szex vagy a testmozgás - fokozatosan indukálhatja ennek a transzkripciós faktornak a szintjét a jutalomközpontban. Nestler és munkatársai kimutatták, hogy a deltaFosB ilyen növekedése végül tartós változásokhoz vezethet, amelyek növelik az ilyen ingerekre adott jutalomválaszokat, és eltérítik az egyén jutalomköreit - függőséget.
Az egereken és az emberi halál utáni agyon végzett új vizsgálat megerősíti, hogy ugyanaz a jutalmi áramkör hasonlóan sérült (bár kisebb mértékben, mint a visszaélés elleni szerekkel) a depresszióban a stressz hatásai révén a deltaFosB-re.
A depressziós betegek gyakran nem motiválnak és nem képesek megtapasztalni a jutalmat vagy örömöt - és a depresszió és a függőség gyakran együtt jár. Valóban, a depresszió-szerű szindrómára érzékeny egerek fokozott válaszokat mutatnak a visszaélésszerű gyógyszerekre, a kutatók találták.
De a hasonlóság véget ér. Míg míg a deltaFosB-ben egy felemelkedés elősegíti a függőséget, a kutatók megállapították, hogy védi a depressziót kiváltó stresszt. Kiderült, hogy a stressz kiváltja a transzkripciós faktort a nukleáris accumbens sejttípusok különböző keverékeiben - a különböző típusú receptorokon keresztül -, mint a gyógyszerek és a természetes jutalmak, amelyek valószínűleg az ellenkező hatásokat jelentik.
A kutatók felfedezték a deltaFosB működését a depresszió egérmodelljében (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). A depressziós páciensek jellemzően visszavonulnak a társadalmi érintkezésből, és az 10-napok naponta különböző domináns egérrel agressziónak kitett egerek gyakran társadalmilag legyőzöttek; erőteljesen elkerülik az egyéb egereket, akár hetekkel később is.
Az agy jutalmi csomópontjának legfontosabb eredményei:
- A stressz által kiváltott deltaFosB mennyisége érzékenyen vagy ellenállóvá tette a depressziószerű viselkedés kialakulását. Ez ellensúlyozta azt az erős tendenciát, hogy minden egeret egy asszociációt megtanuljanak, vagy általánosítsák, az averzív élményt.
- Az antidepresszáns fluoxetin (Prozac) esetében a deltaFosB indukciójára volt szükség a stressz által kiváltott depresszió-szerű szindróma megváltoztatásához.
- A környezeti ingerekkel való hosszú távú elkülönítés csökkentette a deltaFosB szintjét, növelve a depresszióhoz hasonló viselkedést.
- A deltaFosB által szabályozott számos célgén közül az AMPA receptornak nevezett fehérjét létrehozó gén kritikus a rugalmasság - vagy az egerek depresszió-szerű szindrómától való védelme szempontjából. Az AMPA receptor egy olyan fehérje, amely neuronokon fokozza a sejt aktivitását, amikor kötődik a kémiai hírvivő glutamáttal.
- Az AMPA receptorok glutamát fokozott érzékenysége által kiváltott fokozott aktivitása fokozta a stressz által kiváltott depressziószerű viselkedésre való hajlamot.
- A deltaFosB kiváltása megnyugtatta az idegsejteket és megvédte a depressziót azáltal, hogy elnyomta az AMPA receptorok glutamát iránti érzékenységét.
- A depressziós betegek post mortem agyszövete csaknem fele annyi deltaFosB-t tartalmazott, mint a kontrollok, ami arra utal, hogy az antidepresszáns kezelésre adott gyenge válasz részben a transzkripciós faktor gyenge indukciójához vezethet.
A jutalmi csomópont csökkentett deltaFosB-je valószínűleg segíti a depresszióban megfigyelhető károsodott motiváció és jutalmak viselkedését, mondta Nestler. Úgy tűnik, hogy az egyén a stressz ellenére célirányos viselkedést folytat.
A high-tech szűrés (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) a DeltaFosB-t erősítő molekulák esetében a helyreállítási törvény által támogatott gyógyszerek olyan gyógyszerek kialakulásához vezethetnek, amelyek segítenek az embereknek a krónikus stressz kezelésében. A molekulákat potenciálisan fel lehet használni az agyi képalkotás jelzőfigyelőjeként, hogy a depressziós betegek kezelésének előrehaladását a deltaFosB-ben bekövetkezett változások tükrében ábrázolják.
A NIMH feladata az, hogy a mentális betegségek megértését és kezelését alap- és klinikai kutatások útján alakítsák át, előkészítve a megelőzést, a gyógyulást és a gyógyulást. További információkért látogasson el www.nimh.nih.gov.
Az Országos Egészségügyi Intézetekről (NIH): A nemzet orvosi kutatóintézete, az NIH, az 27 Intézeteket és Központokat is magában foglalja, és része az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánügyi Minisztériuma. Az NIH az elsődleges szövetségi ügynökség, amely az alapvető, klinikai és transzlációs orvosi kutatásokat végzi és támogatja, valamint vizsgálja a közös és ritka betegségek okait, kezeléseit és gyógymódjait. További információ a NIH-ről és programjairól http://www.nih.gov.
NIH ... A felfedezés felfedezése az egészségügybe ®
Az ebben a kiadásban leírt tevékenységeket az amerikai helyreállítási és újrabefektetési törvény (ARRA) finanszírozza. Az ARRA-n keresztül finanszírozott HHS-tevékenységek előrehaladásának nyomon követése www.hhs.gov/recovery. Az ARRA-n keresztül biztosított összes szövetségi forrás nyomon követése www.recovery.gov.
Referencia:
A DeltaFosB agyi jutalmak körében a stressz ellenálló képességét és az antidepresszáns válaszokat közvetíti. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 május 16.
;