A DeltaFosB túlzott mértékű expressziója összefüggésben van a meggyengült kokain által kiváltott szacharin bevitel gátlásával egerekben. (2009)

Teljes tanulmány

Behav Neurosci. 2009 Apr., 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

forrás

Neurológiai és Magatartástudományi Tanszék, Pennsylvania Állami Egyetem Orvostudományi Főiskola, Hershey, PA 17033, USA. [e-mail védett]

Absztrakt

A rágcsálók elnyomják a szacharin bevitelét, amikor egy párosításhoz egy kábítószerrel \ tGoudie, Dickins és Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). A szerzők szerint ez a jelenség, amelyet jutalom-összehasonlításnak neveznek, a gyógyszer jutalmazó tulajdonságainak előrejelzésével közvetíti (PS Grigson, 1997; PS Grigson és CS Freet, 2000). Bár a jutalom és a függőség neurális alapjaival kapcsolatban még sok mindent fel kell fedezni, ismert, hogy az ΔFosB túlzott expressziója a gyógyszer szenzibilizációjának és ösztönzésének növekedésével jár. Ebből következően a szerzők úgy vélték, hogy az ΔFosB túlexpressziójának is támogatnia kell a drogok által indukált természetes jutalom leértékelődését. A hipotézis teszteléséhez az NSE-tTA × TetOp-ΔFosB egereket (Chen és munkatársai, 1998) normál vagy túlzott mértékben expresszált ΔFosB-vel a striatumban hozzáférést kaptak egy szacharin cue-hoz, majd sóoldattal, 10 mg / kg kokainnal vagy 20 mg / kg kokainnal injektáltak. Az eredeti predikcióval ellentétben az ΔFosB túlzott expressziója a szacharin-bevitel gyengített kokain által kiváltott szuppressziójához kapcsolódik. Feltételezhető, hogy az ΔFosB emelkedése nem csak növeli a gyógyszer jutalmi értékét, hanem a szacharin cue jutalomértékét is.

Kulcsszavak: jutalom összehasonlítás, természetes jutalmak, transzgenikus egerek, CTA, bevitel

Az ΔFosB a transzkripciós faktorok Fos családjának tagja, amely nagy figyelmet kapott a kábítószer-függőségben megfigyelt hosszú távú neuronális plaszticitás lehetséges molekuláris kapcsolójaként.McClung és munkatársai, 2004; Nestler, Barrot és Self, 2001; Nestler, Kelz és Chen, 1999). A ΔFosB homodimerizálhat (Jorissen és munkatársai, 2007) vagy heterodimerizálódik JunD-vel (és kisebb mértékben, JunB; Hiroi és munkatársai, 1998; Perez-Otano, Mandelzys és Morgan, 1998) aktivátor-fehérje-1 komplexek kialakítása (Chen és munkatársai, 1995; Curran és Franza, 1988; Nestler és munkatársai, 2001). Az aktivátor fehérje-1 ezután kötődik az aktivátor fehérje-1 konszenzus helyéhez (TGAC / GTCA), hogy elősegítse vagy gátolja a különböző gének transzkripcióját, beleértve, de nem kizárólagosan, a dinamorfint, az AMPA glutamát receptor alegységet GluR2, a ciklin-függő kinázt 5 és a nukleáris faktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu és Nestler, 1997; Dobrazanski és munkatársai, 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner és Verma, 1991). Az accumbens sejtmagban az AFosB emelkedése gátolja a dinorfin transzkripcióját (McClung és munkatársai, 2004, de lásd Andersson, Westin és Cenci, 2003), de elősegíti a GluR2 transzkripcióját (Kelz és Nestler, 2000), ciklinfüggő kináz 5 (McClung & Nestler, 2003) és a nukleáris faktor kappa B (Ang és munkatársai, 2001). Számos ilyen gén (és / vagy termékük) manipulációját úgy találták, hogy befolyásolja a kábítószerekkel szembeni érzékenységet. Például, a GluR2 túlzott expressziója vírus által közvetített génátvitelsel patkányokban, vagy dinorphin blokkolása az κ-receptor antagonista és BNI által egerekben, növeli a kokain és a morfin előnyös hatását (Kelz és munkatársai, 1999; Zachariou és munkatársai, 2006).

Számos tényező növelheti az AFosB-t az agyban, és a magasság lehet régiónkénti. A krónikus stressz, az antipszichotikus szerek és a visszaélés elleni szerek mind a dorsalis (caudate – putamen), mind a ventrális striatumban fokozzák a ΔFosB-t (Atkins és munkatársai, 1999; Perrotti és munkatársai, 2004, 2008). A ventrális striatumban (azaz a nucleus accumbens) azonban mindegyik faktor különbözõen növeli a ΔFosB-t meghatározott sejttípusokban. Például a krónikus stressz növeli az AFosB-t a dinorphin + / anyag P + és enkephalin + alsó részében a közepes tüskés dopamin neuronokban a ventrális striatumban (Perrotti és munkatársai, 2004). Az antipszichotikus gyógyszerek növelik az AFosB-t az enkefalin + dopamin neuronokban a ventrális striatumban (Atkins és munkatársai, 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), és a visszaélés gyógyszerei növelik a ΔFosB-t a dinorphin + / anyag P + dopamin neuronokban a ventrális striatumban (Moratalla, Elibol, Vallejo és Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola és Nestler, 1995; Perrotti és munkatársai, 2008). Ez az utóbbi minta az AFosB expressziója a dorzális striatumban és a dinorphin + / anyag P + dopamin neuronokban a magban, hogy „striatális” kifejezésnek nevezzük ezt a cikket (hacsak másképp nem jelezzük), mert ez a kifejeződési mintázat a természetes jutalmak, a visszaélésszerű gyógyszerek és a függőség \ tColby, Whisler, Steffen, Nestler és Self, 2003; McClung és munkatársai, 2004; Olausson és munkatársai, 2006; Werme és munkatársai, 2002), és ez az expressziós minta megtalálható a tanulmányokban használt transzgenikus egerekben (Kelz és munkatársai, 1999).

Érdekes, hogy az ΔFosB kábítószerrel való visszaélése krónikus, nem akut expozíciót igényel (McClung és munkatársai, 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Így, bár az akut hatóanyag-expozíció gyorsan növeli számos Fos családfehérjét a striatumban, mint például a c-Fos és a FosB (Daunais és McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman és Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock és Uhl, 1993; Sheng és Greenberg, 1990), az ΔFosB csak nagyon kis mértékben emelkedik (Nestler, 2001a; Nestler és munkatársai, 1999). Azonban, ha előállították, az AFosB viszonylag stabil és in vivo felezési ideje több, mint 1 hét, szemben az 10 – 12 órával más Fos fehérjékhez képest.Chen és munkatársai, 1997). Ez a stabilitás lehetővé teszi a ΔFosB lassú felhalmozódását krónikus hatóanyag-expozícióval. Más Fos fehérjék összehasonlítva idővel deszenzitizált választ mutatnak (Hope és munkatársai, 1992, 1994; Moratalla és munkatársai, 1996; Nye et al., 1995). A krónikus hatóanyag-expozíció tehát lehetővé teszi, hogy az AFosB elérje azokat a szinteket, amelyeken a génexpresszió befolyásolható és viselkedés szempontjából releváns lehet.

Egyre több irodalom van, amely bizonyítja, hogy az ΔFosB emelkedése növeli a visszaélésszerű gyógyszerek észlelt jutalmi értékét. Például a gyógyszerrel kapcsolatos helyek előnyben részesítése, amelyet a feltételes hely preferenciával modellezünk, megnövekszik a striatumban emelkedett ΔFosB-vel rendelkező egerekben (Kelz és munkatársai, 1999). A kábítószer-viselkedés megszerzése és fenntartása, valamint a kábítószer-megszerzés motivációja hasonlóan megnövekedett egerekben emelkedett ΔFosB-vel (Colby és munkatársai, 2003). Bár a kábítószer-függőség számos aspektusában az ΔFosB hatásainak megértésében elért előrelépés történt, az egyik terület, amelyet nem vizsgáltak, az ΔFosB hatása a természetes jutalmak drog okozta leértékelésére. Emberben ez a jelenség a munka, a barátok, a család és a monetáris nyereség csökkent motivációjában nyilvánul meg (pl. Goldstein és munkatársai, 2006, 2008; Jones, Casswell és Zhang, 1995; Nair és munkatársai, 1997; Santolaria-Fernandez és munkatársai, 1995).

Adataink arra utalnak, hogy az emberben a függőség romboló következménye rágcsálókban modellezhető a jutalom összehasonlító paradigmával (Grigson és Twining, 2002). Ebben a paradigmában az egyébként ízletes szacharin cue-hoz való hozzáférést egy visszaélésszerű gyógyszerhez, például morfinhoz vagy kokainhoz való hozzáférés követ. Ilyen körülmények között patkányok és egerek jönnek, hogy elkerüljék az ízesítőszer bevitelét a gyógyszer beadása előtt.Grigson, 1997; Grigson és Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). A jutalom-összehasonlító hipotézis szerint a természetes jutalmak bevitelét el kell kerülni a visszaélés kábítószerrel való párosítása után, legalábbis kezdetben (lásd Wheeler és munkatársai, 2008), mert az ízesítő stimulus értéke a gyógyszer hatásos jutalmazó tulajdonságaihoz képest (Grigson, 1997). Ez a nézet különbözik az adatok hosszú távú, kondicionált ízérzékenység (CTA) számlájától, vagyis a nézet különbözik attól a javaslattól, hogy a patkányok elkerüljék az ízérzékelő bevitelét, mert előrejelzi az averzív gyógyszer tulajdonságait (Nachman, Lester és Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Ha a jutalom-összehasonlító hipotézis helyes, minden olyan feltétel vagy körülmény, amely növeli a kábítószer-jutalom észlelt értékét, növeli a kisebb szacharin cue elkerülését. Ennek megfelelően a kábítószer-érzékeny Lewis-patkányok szacharin-kokain párosítás után nagyobb mértékben elkerülik a szacharin cue-t, mint a kevésbé érzékeny Fischer-patkányok (Grigson & Freet, 2000). A Sprague – Dawley patkányok nagyobb mértékben elkerülik a kokainnal vagy szacharózzal párosított ízeit a krónikus morfin kezelés után.Grigson, Wheeler, Wheeler és Ballard, 2001). Érdekes, hogy mind a drog-naiv Lewis patkányok, mind a Sprague – Dawley patkányok, akiknek kórtörténetében krónikus morfin kezelés történt, megemelték a ΔFosB-t a magban.Haile, Hiroi, Nestler és Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Az 1 kísérlet közvetlenül vizsgálja az AFosB szerepét a kondicionált stimulus (CS) bevitel gyógyszerindukált szuppressziójában, a kokain által kiváltott szacharin cue bevitelének szuppressziójának értékelését egerekben, amelyek ezt a transzkripciós faktort a striatumban túltermelték.

kísérlet 1

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az egerek elnyomják az ízlelőcukor bejuttatását, ha a kábítószerrel párosulnak a patkányokhoz hasonló módon.Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). A patkányokon végzett vizsgálatokhoz hasonlóan ezek a vizsgálatok korlátozott hozzáférést biztosítanak a vízhez és egy előnyben részesített 0.15% szacharin oldatot, mint CS-t (Bachmanov, Tordoff és Beauchamp, 2001; Tordoff és Bachmanov, 2003). Ezekben a kísérletekben a szacharin cue bevitelét elnyomtuk, amikor a szacharinhoz való hozzáférést 10 mg / kg kokain (DBA / 2 egerekben) vagy 20 mg / kg kokain (DBA / 2 és C57BL / 6 egerekben) injekciója követte. ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Ezért az 1 kísérlet egy 0.15% szacharin cue bevitelének szuppresszióját értékelték, ha sóoldattal, 10 mg / kg kokainnal vagy 20 mg / kg kokainnal párosították a vízhiányos NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A egerekben. Ezek a felnőtt transzgenikus egerek (SJL × C57BL / 6 háttér) kimutatták a ΔFosB szelektív túltermelését a striatumban a doxiciklin vízből történő eltávolításakor (Chen és munkatársai, 1998). A patkányokból nyert adatok alapján feltételeztük, hogy az AFosB emelkedése ezekben az egerekben növelné a gyógyszer előnyös hatásait, és ezáltal elősegíti a szacharin cue bevitelének a gyógyszer által indukált szuppresszióját a ΔFosB normál kontrollokhoz viszonyítva.

Módszer

Tantárgyak

Az alanyok 60 hím NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A bitransgénikus egerek voltak. Az egereket a Texas déli, délnyugati orvosi központjában, a Texas University of Texas állatállomáson állítottuk elő, és az ivóvízben 100 μg doxiciklin / ml értéken tartottuk. Ez a megközelítés fenntartja a transzgenikus ΔFosB expresszió teljes elnyomását, és ezáltal lehetővé teszi a normális fejlődést (amint azt a. \ T Chen és munkatársai, 1998). Az egereket ezután a Pennsylvania Állami Egyetem Orvostudományi Főiskola állat-állomásába szállították Pennsylvaniai Hershey-ban, és 2 hónapokra karanténba helyeztük (minden egeret doxiciklinen tartottuk szállítás és karantén alatt). Karanténból való felszabaduláskor az egerek fele (n = 30) a doxiciklin eltávolítása, és az AFosB túlexpressziója a tesztelés előtt 8 hetekben folytatódott, a maximális ΔFosB akcióhoz szükséges idő (McClung & Nestler, 2003). Az egerek többi része (n = 30) a vizsgálatok időtartama alatt a doxiciklinen maradt. Az egerek 31.2 g és 45.0 g között súlyoztak a kísérlet elején, és egyenként, normál, átlátszó műanyag edénybe helyeztük el egy hőmérséklet-szabályozott (21 ° C) állatápoló létesítményben, 12-óra fény-sötét ciklussal (világít a világítás) 7: 00 am). Minden kísérleti manipulációt 2 hr (9: 00 am) és 7 hr (2: 00 pm) segítségével hajtottunk végre a ciklus fényfázisába. Az egereket úgy tartottuk fenn, hogy szabadon hozzáférhessenek a száraz Harlan Teklad rágcsáló étrendhez (W) 8604 és vízhez, kivéve, ha másként jelezzük.

Készülék

Minden kísérleti manipulációt a ház ketrecében végeztek. Módosított Mohr-gradiens pipettákat alkalmaztunk dH előállítására2O és szacharin hozzáférés. A kúpos végek eltávolításával a pipettákat üveghengerekké alakítottuk át. Ezután a henger belsejében egy gumidugót helyeztek el a középen elhelyezett rozsdamentes acélcsővel, és egy hasonló gumidugó (mínusz a kifolyó) lezárta a henger tetejét. A dH bevitele2O és szacharint 1 / 10 ml-ben regisztráltunk.

Eljárás

Az összes résztvevőt naponta egyszer mérjük a vizsgálat során. A karanténból való felszabadulás után és a leírtak szerint az AFosB túlexpressziós egerek (n = 30) eltávolították az 100 μg / ml doxiciklinből. Ezek az egerek nem daptált dH-t kaptak2O a vizsgálat hátralévő részére, az egerek másik felére (n = 30), a ΔFosB normál csoportok folytatódtak a doxiciklinen. 8 hetek ΔFosB túlzott expressziója után kiértékeltük a kiindulási vízbevitelt. A kiindulási mérésekhez az összes egeret vízhiányos ütemezésre helyeztük, amely a dH-hoz való hozzáférésből állt2O (doxiciklinnel vagy anélkül, a kezelési csoporttól függően) az 1-hez kezdve 9-ről: 00 am és 2 óra 2-ról kezdve: 00 pm Az alapvonal-bevitel és a testsúly az 1 héten történt. A vizsgálat során minden egeret 1 hr hozzáférést kaptunk az 0.15% szacharinhoz reggel, majd azonnal intraperitoneális sóoldattal (n 10 / sejt), 10 mg / kg kokain (n = 10 / sejt), vagy 20 mg / kg kokain (n = 10 / sejt). Az íz-kábítószer-párosítás minden 48 órában öt próba során történt. A hidratáció fenntartásához minden alany 2 hr hozzáférést kapott a dH-hoz2O vagy 100 μg / ml doxiciklin minden délután és 1 hr hozzáférés a dH-hoz2O vagy 100 μg / ml doxiciklin minden reggel a csoportos hozzárendelés szerint meghatározott kondicionáló vizsgálatok között. A szacharint a Sigma Chemical Company-tól, a St. Louis-tól, a MO-tól szereztük be, és a kokain-HCl-t a Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet szolgáltatta. A szacharin oldatot szobahőmérsékleten mutatjuk be.

Eredmények és viták

CS bevitel

A bevitelt és a testtömeget 2 × 3 × 5 vegyes faktoriális analízisekkel (ANOVA-k) vizsgáltuk, különböző kezelést (normál és ΔFosB túlzott expressziója), gyógyszert (sóoldat, 10 mg / kg kokain vagy 20 mg / kg kokain), és vizsgálatok (1 – 5). Szükség esetén post hoc teszteket végeztünk Neuman-Keuls tesztek alkalmazásával. Megfigyelés ábra 1 azt mutatja, hogy a ΔFosB túlzott expressziója a striatumban a kokain által kiváltott szacharin cue bevitel csökkentésének helyett inkább a csökkenéshez kapcsolódik.

ábra 1 

1% szacharin átlagos (± SEM) bevitele 5 párosítás után, fiziológiás sóoldat, 0.15 mg / kg kokain, vagy 10 mg / kg kokain adagolása NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A egerekben normál (bal oldali panel) vagy emelkedett ...

Ennek a megfigyelésnek a támogatását egy jelentős kezelés × post-hoc elemzése szolgáltatta × Kábítószer × kísérletek kölcsönhatása, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Pontosabban, a post hoc Newman – Keuls tesztek eredményei azt mutatták, hogy bár a 10 mg / kg kokain adag hatástalan volt a CS bevitel csökkentésében mindkét kezelési csoportban (p >, 05), a 20 mg / kg dózis kevésbé volt hatékony egerekben, amelyeknél a ábra 1, jobb oldali panel). Ez azt jelenti, hogy bár az 20 mg / kg dózisú kokainos kezelés jelentősen csökkentette a szacharin cue bevitelét az 2 – 5 kísérletek sóoldattal kezelt kontrolljaihoz képest.ps <05), a megnövekedett ΔFosB expressziójú egerek lényegesen többet fogyasztottak a 20 mg / kg kokainnal párosított szacharin jelből, mint a normál expresszáló kontrollok. Ez a viselkedésminta szignifikáns volt a 3–5. Próbán ( ps <.05).

Testsúly

Sem a ΔFosB túlzott expressziója a striatumban, sem a gyógyszer expozícióban nem változtatott jelentősen a testtömegben. Ezt a következtetést alátámasztotta a kezelés nem szignifikáns fő hatása, F <1, vagy gyógyszer, F(2, 53) = 1.07, p = .35. A vizsgálatok fő hatása jelentős volt, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, jelezve, hogy a testtömeg változott az egymást követő vizsgálatok során. Végül, bár az ANOVA 2 × 3 × 6 ismételt mérése jelentős kezelés × gyógyszer × kísérlet interakciót mutatott ki, F(10, 265) = 4.35, p <.01, a post hoc tesztek eredményei nem voltak figyelemre méltók.

Reggeli vízbevitel

Reggeli bevitel dH2O (ml / h) a kondicionálási kísérletek közötti napokban (alapvonal, W1-W4 tesztek) ábra 2 (bal felső és jobb oldali panelek).

ábra 2 

A dH átlagos (± SEM) bevitele2O reggel (ml / 1 hr; felső panelek) és délután (ml / 2 hr; alsó panelek) NSE-tTA × TetOp-ΔFosB vonal A egerek normál (bal panelek) vagy emelkedett (jobb oldali) szintjei ΔFosB a striatumban ...

Egy 2 × 3 × 5 vegyes faktoriális ANOVA kimutatta, hogy a ΔFosB túlzott expressziója a striatumban vagy a gyógyszerrel való expozícióban nem változtatta meg jelentősen a reggeli dH-t.2O bevitel, amint azt nem jelentős kezelés jelzi × Drog × kísérletek kölcsönhatása (F <1). Ezenkívül a kezelés egyik fő hatása sem F <1, vagy gyógyszer, F(2, 53) = 2.55, p = .09, sem a kezelés × Gyógyszer kölcsönhatás, F(8, 212) = 1.57, p = .14, statisztikailag szignifikáns volt.

Délutáni vízbevitel

A dH bevitele2Az ON az 2-órás hozzáférési időszakra a délutáni összes kísérletre vonatkozóan ábra 2 (bal alsó és jobb oldali panelek). A kezelés fő hatása nem volt szignifikáns (F <1), ami arra utal, hogy a ΔFosB túlzott expressziója nem befolyásolta a délutáni dH-t2O teljes bevitel. A gyógyszer fő hatása azonban statisztikai jelentőségű volt, F(2, 53) = 7.95, p <.001, ahogyan a Kezelés × Gyógyszer × Próbák interakció is, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Ennek a háromutas ANOVA utólagos tesztjei azt a délutáni dH-t tárták fel2Az 10 mg / kg kokaincsoportok O-bevitele nem különbözött szignifikánsan a sóoldat-kontrolloktól.ps> .05). Délután dH2Az O-bevitel szignifikánsan nőtt az 20 mg / kg-os csoportokban a sóoldatokkal összehasonlítva, és ez a hatás szignifikáns volt a kondicionáló vizsgálatokban, amikor az egerek elkerülték a szacharin-cue bevitelét reggel (azaz 3, 4 és 5 kísérletek egerekben). normál ΔFosB és 4 és 5 αFosB egerekben, \ t ps <.05).

kísérlet 2

Az 1 kísérletben kapott eredmények ellentétesek a korábban közzétett adatok alapján előre jelzett eredményekkel. Az AFosB megnövekedett expressziójával rendelkező egerek kisebb, mint nagyobb mértékű szacharin-koksz elkerülése után mutattak ki ismételt szacharin – kokain párosításokat. Számos lehetséges magyarázat áll rendelkezésre ezekre az adatokra. A legnyilvánvalóbb a szakirodalom alapján az, hogy ez a paradigma érzékeny a kábítószer-tulajdonságokra (nemNachman és munkatársai, 1970; Riley Tuck, 1985). A megemelkedett ΔFosB tehát nem csak növeli a válaszadást a jutalmazó gyógyszerjellemzőkre, hanem csökkentheti az érzékeny gyógyszerek tulajdonságait is. Ilyen esetben az emelkedett AFosB-vel rendelkező egerek kisebb LiCl-indukált CTA-kat mutatnak, mint az egerek normál expressziója. A hipotézis teszteléséhez ugyanazt az egeret egy standard kondicionált ízérzékelési paradigmában hajtottuk végre, amelyet 1 hr-hoz kaptunk egy új 0.1 M NaCl-oldathoz való hozzáféréssel, és közvetlenül ezt követően intraperitoneálisan injektáltuk fiziológiás sóoldattal, 0.018 M LiCl vagy 0.036 M LiCl.

Módszer

Tantárgyak

Az alanyok 58 (29 túlexpresszált AFosB és 29 normális AFosB) hím NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A egerek voltak, amelyeket a 1 kísérletben használtunk. Az egereket ellensúlyozták, hogy egyenletesen oszlanak meg a szacharin – sóoldat vagy a szacharin – kokain tapasztalat a csoportok között. A vizsgálat idején a kísérleti csoportban az egereknek a striatumban az αFosB túlzott mértékű expressziója volt megfigyelhető körülbelül 17 héten, és az egerek az 31.7 és az 50.2 között a kísérlet kezdetén súlyoztak. Ezeket egyedileg helyeztük el, és a fent leírtak szerint tartottuk.

Készülék

A berendezés ugyanaz volt, mint amit az 1 kísérlet ismertetett.

Eljárás

Az összes résztvevőt naponta egyszer mérjük a vizsgálat során. A kiindulási mérésekhez az összes egeret a fentiekben leírt vízhiányos ütemezésre (1 hr am és 2 pm) helyeztük, doxiciklinekkel vagy anélkül csoportos hozzárendelés szerint. Az 1 héten az alapvonal bevitelét és testsúlyát rögzítettük. A vizsgálat során az egerek minden reggel 1 hr hozzáférést kaptak az 0.1 M NaCl-hoz reggel, majd azonnal intraperitoneálisan sóoldatot (n = 9 / sejt), 0.018 M LiCl (n = 10 / sejt), vagy 0.036 M LiCl (n = 10 / sejt). Patkányoknál a LiCl 0.009 M adagjának szuppresszív hatása megfelelt a 10 mg / kg kokain-adagnak (Grigson, 1997). Tekintettel azonban az 1 kísérletben szereplő egerek korábbi tapasztalatára és arra utaló bizonyítékokra, hogy az ilyen korábbi tapasztalatok késleltethetik egy későbbi CS – feltétel nélküli inger (US) egyesület fejlődését és / vagy kifejeződését (Twining és munkatársai, 2005), valamivel nagyobb LiCl (0.018 M és 0.036 M) adagokat alkalmaztunk. Az íz-kábítószer-párosítás minden 48 órában öt próba során történt. Minden alany 2 hr hozzáférést kapott a dH-hoz2O vagy 100 μg / ml doxiciklin minden délután és 1 hr hozzáférés a dH-hoz2O vagy 100 μg / ml doxiciklin minden reggel a kondicionáló vizsgálatok között. A NaCl-t a Fisher Chemical, Pittsburgh, PA cégtől szereztük be; A LiCl-t a Sigma Chemical Company, St. Louis, MO cégtől szereztük be. A NaCl-oldatot szobahőmérsékleten mutatjuk be.

Eredmények és viták

CS bevitel

A bevitelt 2 × 3 × 5 vegyes faktoriális ANOVA kezeléssel (normál és αFosB túlzott mértékű expressziója), gyógyszert (sóoldat, 0.018 M LiCl vagy 0.036 M LiCl) és kísérleteket (1 – 5) vizsgáltuk. Szükség esetén post-hoc teszteket végeztünk Neuman-Keuls tesztek alkalmazásával .05 alfával. A ΔFosB túlzott expressziójának hatása a LiCl CTA tanulásra látható ábra 3.

ábra 3 

Az 1 M NaCl átlagos (± SEM) bevitele 5 párosítás után, fiziológiás sóoldat, 0.1 M LiCl vagy 0.018 M LiCl intraperitoneális injekciójával NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A egerekben, normál (bal oldali panel) ) vagy emelkedett (jobb oldali panel) ...

Az ANOVA eredményei jelentős Drug × Trials interakciót mutattak ki, F(8, 204) = 5.08, p <.001, ami azt mutatja, hogy az összes egér, a ΔFosB expressziótól függetlenül, elkerülte a NaCl CS bevitelét, amelyet a betegséget kiváltó LiCl kloriddal párosítottak a sóoldattal kezelt alanyokhoz képest. A fent leírt kokainadatoktól eltérően a háromutas ANOVA nem közelítette meg a statisztikai szignifikanciát (F <1). Ezenkívül a kezelésnek nem volt szignifikáns hatása (pl. Doxy vagy víz; F <1), kezelés × kísérleti interakció (F <1), vagy Kezelés × Gyógyszerkölcsönhatás (F <1). Ennek ellenére az itt bemutatott adatok megfigyelése ábra 3 azt sugallja, hogy a LiCl, mint a kokain szuppresszív hatása kisebb lehet a túlzottan expresszáló AFosB egerekben. Így a kezelési csoportokat külön-külön, 3 × 5 vegyes faktoriális ANOVA-kkal, különböző hatóanyaggal és vizsgálatokkal újraértékeltük. Ezen ANOVA-k eredményei megerősítették a Drug × kísérletek jelentős kölcsönhatását mind a normál, mind F(8, 100) = 3.48, p <.001, és a túlzottan kifejezve, F(8, 108) = 2.19, p <033, AFosB egerek. A post hoc tesztek szignifikáns csökkenést mutattak a CS-bevitelben a LiCl magasabb dózisával a normál egerek 3-5-ös, a túlzottan expresszáló egereknél a 3-as és 4-es próbáján (ps <.05).

A viszonylag nagy mintaméret ellenére a LiCl-adatok változatosabbak, mint a kokain adatok a 1 kísérletben. A változatosság látható ábra 3 az 1 kísérletben valószínűleg a sóoldat vagy a kokain-kezelés történetével kapcsolatos. A hipotézis tesztelésére egy 2 × 2 × 3 × 5 vegyes tényező ANOVA változó történetével (fiziológiás sóoldat és kokain), gyógyszerrel (fiziológiás sóoldat, 0.018) végzett 0.036 × 1 × 5 × 10 × 20 × XNUMX × XNUMX xNNXX × XNUMX × XNUMX xNNXX × XNUMX x XNUMX kombinált faktorát vizsgálva. M LiCl vagy XNUMX M LiCl) és kísérletek (XNUMX – XNUMX). Az egyszerűség kedvéért a kokain története az XNUMX mg / kg-os és az XNUMX mg / kg dózisú kokain adataiból származó egerekből származó adatok átlagát tükrözi. A kezdeti elemzés eredményeihez hasonlóan a négyirányú interakció nem érte el a statisztikai jelentőséget, F(8, 180) = 1.34, p = .22. A szacharin – sóoldat vagy a szacharin – kokain párosítás előfordulása valószínűleg hozzájárul az adatok változékonyságához, de a hatás nem egységes, és a történeti tényező bevonása nem segít a statisztikailag szignifikáns különbségek kimutatásában a LiCl- \ t indukálta a CTA-t a normális AFosB egerek és az egerek között az ΔFosB túlexpressziójával. Összefoglalva, LiCl elnyomja a NaCl CS bevitelét, és bár a túlzottan expresszáló AFosB egerekben enyhén csökken a hatás, a kezelési csoportok közötti különbség nem közeledett a statisztikai szignifikanciához.

Összefoglalva, az 1 és 2 kísérletek eredményei azt mutatják, hogy a megnövekedett ΔFosB egerek szacharin – kokain párosítás után szignifikánsan több CS szirupot fogyasztanak, és inkább NaCl CS-t fogyasztanak a NaCL-LiCl párosítás után. Az a tendencia, hogy a gyógyszerrel társított CS-eket (különösen az 1-ben) többet fogyasztanak, a szacharin és / vagy a NaCl CS jutalmazó tulajdonságai iránti érzékenység növekedése lehet, mivel az ΔFosB megemelkedett szintjei ismertek. az egyéb természetes jutalmak, például az élelmiszer-pelletek (Olausson és munkatársai, 2006) és a kerék futása (Werme és mtsai. 2002). Az 3 kísérlet azt vizsgálja, hogy az ΔFosB megnövekedett striatális szintjével rendelkező egerek sokkal jobban reagálnak-e a szacharóz és a só koncentrációjának egy-egy vízpótló tesztben kapott előnyös tulajdonságaira.

kísérlet 3

Az 3 kísérlet célja, hogy megvizsgálja azt a hipotézist, hogy a CS bevitel csökkentett elnyomása az 1 kísérletben a túlzott mértékű AFosB egerekben nemcsak a visszaélés drogjának, hanem a természetes szacharin jutalmaknak a megnövekedett eredménye. A hipotézis értékeléséhez egy és két palack beviteli tesztet alkalmaztunk, hogy megvizsgáljuk az ΔFosB túlzott expressziójának hatását egy jutalmazó (szacharóz) inger bevitelére. Ezen túlmenően, mivel ezek az egerek a 2 kísérletben a NaCl – LiCl párosítás után túlzottan fogyasztják a NaCl CS-t, egy és két palack beviteli tesztet is alkalmaztunk, hogy megvizsgáljuk a megnövekedett ΔFosB hatását egy bizonyos koncentráció tartományban. több „semleges” NaCl-oldat. Megvizsgáltuk a NaCl (0.03 M, 0.1 M és 0.3 M) és szacharóz (0.01 M, 0.1 M és 1.0 M) három koncentrációját. Feltételezhető, hogy ha a ΔFosB emelkedése növeli a természetes jutalmak előnyös értékét, a szacharóz bevitelének nagyobbnak kell lennie a kísérleti egerekben, mint a kontrollok.

Módszer

Tantárgyak

Az alanyok 28 (14 túlexpresszált AFosB és 14 normális AFosB) hím NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A egerek voltak, amelyeket a 1 kísérletben használtunk. A vizsgálat idején az egerek a kísérleti csoportban ΔFosB túlzott expresszióját mutatják a striatumban körülbelül 25 héten. Ezen túlmenően, az egereknek előzményei voltak a szacharin-szacharóz párosítással egy sikertelen előzetes kontraszt kísérletben (az egerekben a prediktív kontrasztot támogató paramétereket még vizsgálják). Az egerek az 31.5 és az 54.5 g közötti értéket a kísérlet kezdetén mérik. Ezeket az előzőekben leírtak szerint tartottuk és tartottuk.

Készülék

A berendezés ugyanaz volt, mint az 1 kísérletben leírtak.

Eljárás

Minden résztvevőt naponta egyszer mérünk. 4-napos szokásos időszak alatt minden egér 1 hr hozzáférést kapott a dH-hoz2Ó reggel és 2 óra hozzáférést délután. A kísérlet során az egerek emelkedett ΔFosB-vel (n = 14) kapott dH-t2O minden délután rehidratálódik, és egerek normál ΔFosB-vel (n 14 μg / ml doxiciklin. Ízítőszerként három koncentrációban nátrium-kloridot (100 M, 0.03 M és 0.1 M) és szacharózt (0.3 M, 0.01 M és 0.1 M) használtunk. Minden egyes koncentrációt az 1.0 egymást követő napokban a reggeli 1-óra periódus alatt mutattak be az egereknek. Az első 3 nap a kóstoló egy palackos bemutatója volt, az 2rd nap pedig a kóstoló és a dH két üvegből álló bemutatója volt.2O. A palackok pozícióját ellensúlyozták, balra és jobbra, a csoportokon belül és a két palackos próbamenetek között. Az oldatokat növekvő sorrendben mutattuk be, és a nátrium-klorid bevitelét szacharóz előtt vizsgáltuk. Két dH2O-csak vizsgálatokat végeztünk NaCl és szacharóz tesztek között. A bevételt minden nap a legközelebbi 1 / 10 ml-re mértük.

Az adatok elemzése

Az adatokat elemeztük t tesztek egy .05 alfával.

Eredmények és viták

A kétpalackos tesztek adatai a leginkább informatívak, és itt bemutathatók (lásd ábra 4). A kiindulási egy palackos vízbevitel szintén referenciapontként jelenik meg.

ábra 4 

A NaCl (felső panelek) és a szacharóz (alsó panelek) koncentrációjának tartományának átlagos (± SEM) bevitele (ml / 1 hr) a dH-val szemben2O az NSE-tTA × TetOp-ΔFosB vonalú egerekben normál (bal oldali panelek) vagy magas (jobb oldali panelek) ΔFosB szinteken ...

NaCl preferencia

Összességében a CTA tanulása az 0.1 M NaCl oldathoz a LiCl viszonylag alacsony dózisokkal történő párosítása után nem akadályozta meg a preferencia-aversion funkciók kifejeződését a növekvő nátrium-klorid-koncentrációkra, amikor a beviteltesztet vizsgálták. A normál ΔFosB (bal felső panel) egerekben a két legalacsonyabb NaCl-koncentráció (0.03 M és 0.1 M) bevétele nem különbözött a dH bevitelétől.2O a két palack vizsgálatban (ps> .05). A legnagyobb NaCl-koncentráció (0.3 M) azonban lényegesen kevésbé volt előnyös, mint a dH2O (p <.0001), összhangban a koncentráció averzív természetével (Bachmanov, Beauchamp és Tordoff, 2002). Az emelkedett ΔFosB (jobb felső panel) egerekben hasonló minta volt látható a NaCl 0.3 M koncentrációjával (p <.01), jelezve, hogy a ΔFosB emelkedése nem változtatta meg jelentősen az erre az averzív ingerre adott választ. Az alacsonyabb NaCl-koncentrációk mellett azonban másképp alakult ki. Pontosabban, a megnövekedett ΔFosB expressziójú patkányok előnyben részesítették az alacsonyabb 0.03 M és 0.1 M NaCl koncentrációkat a dH2O a két palack vizsgálatban (ps <.03). A FosB emelkedése tehát az alacsonyabb NaCl-koncentrációk előnyben részesítését a semlegesről az előnyösre változtathatja.

Szacharóz preferencia

Elemzi a felhasználót t a függő minták tesztjei azt mutatják, hogy normál ΔFosB-vel rendelkező egerekben a legalacsonyabb szacharózkoncentráció (0.01 M) bevitele nem szignifikánsan különbözött a dH-tól.2O (p = .82). Ezzel ellentétben az 0.1 M és 1.0 M szacharóz koncentrációja szignifikánsan előnyösebb, mint a dH2O (ps <.0001). Az emelkedett AFosB-értékű egereknél a szacharózt előnyben részesítették a dH-val szemben2O az összes vizsgált koncentrációban (ps <.02). Ez a megállapítás alátámasztja azt a következtetést, hogy a ΔFosB emelkedése növeli a természetes jutalmak előnyben részesítését.

· Input in more enjoy whilst Warning more more Warning in more or embëse ·

Az ebben a cikkben közölt adatok azt mutatják, hogy a ΔFosB emelkedése a striatumban a kokain által indukált szacharin-befogadás elnyomásának gyengüléséhez kapcsolódik. Ez a megállapítás ellentétes az eredeti előrejelzésünkkel, hogy az ilyen emelkedések megkönnyítik a kokain elnyomó hatását. Pontosabban, az ΔFosB emelkedése növeli a visszaélésszerű gyógyszerek jutalmazó értékét (Colby és munkatársai, 2003; Kelz és mtsai. 1999), és a függőséggel fenyegető fenotípussal rendelkező vagy krónikus morfinnal kezelt állatok (mindkettő ΔFosB emelkedését eredményezi) a szacharin-bevitel szignifikánsabb szuppresszióját mutatják a kontrollokhoz képest.Grigson & Freet, 2000; Grigson és munkatársai, 2001). Fontos azonban megjegyezni, hogy az előző kísérletekben résztvevő személyek nemcsak megnövekedett ΔFosB-vel rendelkeztek, hanem a visszaélések vagy a függőséggel fenyegető fenotípusok által okozott expozícióból eredő számtalan neuronális adaptációt is.Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Ezek a további adaptációk kétségtelenül hozzájárultak a viselkedéshez, és esetleges zavarokat mutattak, amikor megpróbálják értelmezni az AFosB szerepét önmagában a gyógyszerbevitelben a CS bevitel gátlásában. Ezeket a kísérleteket ez a zavar szabályozta (azaz minden alany ugyanaz volt, kivéve a ΔFosB emelkedését), lehetővé téve a ΔFosB szerepének közvetlenebb értelmezését a jelenségben. Amint azt a fentiekben említettük, a jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a kokain által kiváltott szacharin-bevitel megnövekedett striatum ΔFosB jelenlétében jelentkezik, de a hatás a kontrollokhoz képest gyengül. Az AFosB emelkedése a striatumban tehát a kokain által kiváltott szacharin bevitel csökkentésére szolgál.

Számos értelmezése van annak a gyengített hatásnak, amely meglehetősen gyorsan kizárható. Először is lehetséges, hogy a ΔFosB emelkedése csökkentette a kokain jutalmazó értékét. Ez valószínűtlen magyarázatnak tűnik, mivel a megnövekedett ΔFosB-t összekapcsoló, széles körű szakirodalom a kokain és más visszaélésszerű gyógyszerek észlelt jutalmi értékének növekedésével (Colby és munkatársai, 2003; Kelz és munkatársai, 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung és munkatársai, 2004; Nestler és munkatársai, 2001, 1999). Másodszor, a csillapítás tükrözi a fajok különbségeit a gyógyszer által kiváltott szuppresszióban és az ΔFosB viselkedési hatásaiban. Ismét a szakirodalom nem támogatja ezt a lehetőséget, mivel a patkányok és az egerek hasonló tendenciákat mutatnak a gyógyszerek által indukált CS bevitel gátlásában (Grigson, 1997; Grigson és Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) és a ΔFosB viselkedési érzékenysége (Kelz és munkatársai, 1999; Olausson és munkatársai, 2006; Werme és munkatársai, 2002; Zachariou és munkatársai, 2006). Végül lehetséges, hogy az ΔFosB emelkedése olyan általános asszociatív hiányt eredményezhet, amely gyengítené a kokain által kiváltott szacharin bevitel elnyomását. Ez a lehetőség valószínűtlennek tűnik, mert az ilyen jellegű zavarok nem tapasztalhatók az operáns viselkedés tanulásában vagy teljesítésében (Colby és munkatársai, 2003), és a LiCl-indukált CTA megszerzése nem különbözött szignifikánsan az 2 kísérlet ΔFosB expressziójának függvényében. Az AFosB túlexpresszáló egerek normálisan viselkednek a Morris víz labirintusában és a kondicionált hely preferenciában (Kelz és munkatársai, 1999).

Egy másik lehetőség a 1 kísérletben található adatok hagyományos CTA-értelmezésében merül fel. Ez azt jelenti, hogy ha a kokain által kiváltott szacharin cue bevitelének elfojtását averzív hatóanyag-tulajdonságok vezérlik, akkor azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a megnövekedett ΔFosB legalább részben csökkentette ezen averzív gyógyszer tulajdonságok hatását. Valójában bizonyíték van arra, hogy a bántalmazás kábítószerei elfojtó tulajdonságokkal rendelkeznek. Kimutatták, hogy a kokain erősíti a pánikszerű repülési válaszokat (Blanchard, Kaawaloa, Hebert és Blanchard, 1999) és védekező magatartás (Blanchard & Blanchard, 1999) egerekben. Ennek ellenére a legtöbb bizonyíték azt sugallta, hogy a visszaélés elleni gyógyszerek elnyomják a CS bevitelét a jutalmazó gyógyszer tulajdonságokkal (Grigson és Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler és Geddes, 2008). Például az ízületi thalamus elváltozásai (Grigson, Lyuboslavsky és Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson és Norgren, 1997; Schroy és munkatársai, 2005), ízesítő talamokortikol hurok (Geddes, Han és Grigson, 2007), és a szigetes kéreg (Geddes, Han, Baldwin, Norgren és Grigson, 2008; Mackey, Keller és van der Kooy, 1986) szacharóz-cukor szupressziójának megzavarása szacharóz és visszaélésszerű gyógyszerekkel, de nem LiCl. Hasonlóképpen, a szelektív patkánytörzsek szupresszív szuppressziót mutatnak a visszaélés vagy szacharóz USA-ra, de nem LiCl USA-ra (Glowa, Shaw és Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Hasonló disszociációkat mutattak ki a deprivációs állapot manipulációival (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase és Wheeler, 1999) és a krónikus morfin előzményekkel rendelkező patkányokban (Grigson és munkatársai, 2001). Ezen túlmenően az 3 és 2 kísérletekben az AFosB emelkedése nem volt hatással sem a feltétel nélküli, sem a kondicionált válaszra az averzív ingerekre. Így a normál egerekhez képest a megnövekedett AFosB-vel rendelkező egerek hasonló ellenállást mutattak az 0.3 kísérletben levő erős 3 M NaCl-oldattal szemben, és statisztikailag hasonlóan ellenállt a LiCl-hoz kapcsolt CS-nek a 2 kísérletben.

Ez a bizonyíték félreérti, hogy egy közelmúltbeli tanulmányban bizonyítékot kaptunk arról, hogy a kokain által kiváltott szacharin cue bevitelének elfojtása a feltételezett átlátszó állapot kialakulásával függ össze.Wheeler és munkatársai, 2008). Feltételezzük, hogy az averzív állapotot nagyrészt a cue-indukált visszavonás fejlesztése közvetíti (Grigson és munkatársai, 2008; Wheeler és munkatársai, 2008). Az a lehetőség lehet tehát, hogy a ΔFosB növekedése a striatumban a gyógyszerrel társított cue elkerüléséhez vezet, mert a gyógyszer támogatja a kevesebb cue-indukált kivonás kialakulását. Bár lehetséges, ezt a következtetést nehéz elfogadni, mert patkányokban a CS-re való nagyobb ellenszenv (mivel az averzív ízreaktivitás növekedése alapján mérhető) a gyógyszerrel szembeni érzékenység növekedésével jár.Wheeler és munkatársai, 2008). Ezzel a logikával arra kényszerülünk, hogy megállapítsuk, hogy az emelkedett ΔFosB-vel rendelkező egerek jobban reagálnak a gyógyszer előnyös tulajdonságaira, amint azt már bemutattuk, de kevésbé cue-indukált vágyat vagy elvonást is mutatnak. Ez valószínűtlen.

A jelenlegi adatok gyengített hatásának heurisztikus magyarázata az, hogy bár a ΔFosB emelkedése növelte a kokain jutalmazó hatását ezekben az egerekben, növelte a szacharin megítélését. Ha a ΔFosB hasonlóan növelte a szacharin és a kokain abszolút jutalmi értékét, akkor a szacharin jutalomértékének növekedése nagyobb (a kokainhoz képest), ahogyan Weber törvénye szerint (azaz az érzékelt változásra való érzékenység fordítottan függ az ingerek abszolút erősségétől) ; Weber, 1846). A relatív CS ízlés ilyen mértékű növekedése csökkentené a jutalmak közötti viszonylagos különbséget és enyhíti a jutalom-összehasonlító hatást (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky és Krauss, 1994). Ezt az értelmezést alátámasztja az irodalom is, amely szerint az ΔFosB emelkedése növeli a természetes jutalmakra adott válaszokat. Például a kerék futása (Werme és munkatársai, 2002) és az élelmiszer-pelletek motivációja (Olausson és munkatársai, 2006) mindkettő megnövekedett a ΔFosB emelkedésével. Ezen túlmenően az 3 kísérletben kapott adatok azt is mutatják, hogy az AFosB emelkedése növeli a szacharóz (0.03 M, 0.1 M és 0.3 M) és a kisebb kloridkoncentrációk (0.01 és 0.1 M) előnyeit vízzel végzett két palackban.

Ennek a kísérletnek az volt a célja, hogy felmérje a megnövekedett ΔFosB hatását a jutalom összehasonlító paradigmában, amely az a tény, hogy a drogok által indukált természetes jutalmak leértékelődését modellezték az emberi függők számára (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson és Twining, 2002; Grigson és munkatársai, 2008). A függőség komplex viselkedési fenotípussal rendelkezik, és számos tényező vesz részt a függőség viselkedésbeli kifejeződésében. A jelenlegi szakirodalom alapján azonban a kábítószerrel való kábítószerrel való krónikus expozíció által kiváltott ΔFosB emelkedése úgy tűnik, szerepet játszik a drog hatásának érzékenyítésében (Colby és munkatársai, 2003; Kelz és munkatársai, 1999) és a természetes jutalmakra adott válaszok \ tOlausson és munkatársai, 2006; Werme és mtsai. 2002). Ez a cikk rávilágít az ΔFosB hatására e jutalmak kölcsönhatásában. Az osFosB emelkedése nem tűnik szükségesnek a szacharin cue gyógyszerindukált leértékeléséhez. Valójában a kontroll egerek megfelelő módon elnyomták a szacharin cue bevitelét. Adataink arra utalnak, hogy az ΔFosB emelkedése a striatumban ellentétes lehet ezzel a jelenséggel azáltal, hogy csökkenti a jutalmak értékének különbségét a természetes jutalmak és a visszaélésszerű gyógyszerek között. Ennek során az ilyen fenotípusú egerek valóban jobban védhetők a kábítószerektől, ha életképes természetes jutalmakkal rendelkeznek. Támogatásként a szacharinhoz való hozzáférés megdönti a dopamin válaszreakcióját a Sprague – Dawley patkányok morfin kezdeti injekciójára (Grigson és Hajnal, 2007) és a napi ízletes szacharózoldathoz való hozzáférés csökkenti a patkányok hajlandóságát a kokainnal való munka megkezdése előtt.Twining, 2007Így, bár az ΔFosB emelkedése prediktív lehet a patkányoknak és az egereknek a kábítószer-viselkedéshez alternatív jutalmak hiányában, az életképes alternatív természetes jutalom jelenlétében megvédheti az alanyot a kábítószer-viselkedés viselkedésétől.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kutatást a DA09815 és a DA024519 közegészségügyi szolgáltatási támogatások és a PA Állami Dohányelszámolási Alap 2006 – 07 támogatta.

Referenciák

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. A striatális DeltaFosB-szerű immunreaktivitás és prodinorphin mRNS-ek időbeli lefolyása a krónikus dopaminomimetikus kezelés abbahagyása után. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Nukleáris faktor-kappaB indukció a nukleáris accumbensben krónikus kokain-adagolással. Journal of Neurochemistry. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. A deltaFosB régióspecifikus indukciója tipikus és atipikus antipszichotikus szerek ismételt beadásával. Szinapszis. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. A NaCl, KCl, CaCl2 és NH4Cl oldatok önkéntes fogyasztása 28 egér törzsekkel. Viselkedési genetika. 2002; 32: 445-457. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. A C57BL / 6ByJ és 129P3 / J egerek édesítőszer-preferenciája. Kémiai érzékelések. 2001; 26: 905-913. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. A kokain fokozza a félelemmel és szorongással kapcsolatos védekező magatartást. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. A kokain pánikszerű repülési válaszokat ad az egereken az egér védelmi teszt akkumulátorában. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Krónikus Fos-hoz kapcsolódó antigének: A deltaFosB stabil változatai az agyban krónikus kezelések hatására. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE és mtsai. Az agyban indukálható, célzott génexpresszióval rendelkező transzgenikus állatok. Molekuláris farmakológia. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. A delta FosB és FosB-szerű fehérjék szabályozása elektrokonvulzív roham és kokainkezeléssel. Molekuláris farmakológia. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. A DeltaFosB striatális sejttípus-specifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos és Jun: Az AP-1 kapcsolat. Sejt. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Az akut és krónikus kokain-kezelés differenciáltan megváltoztatja a striatális opioid és a nukleáris transzkripciós faktor mRNS-eit. Szinapszis. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Mind a foszB gén, mind a FosB és a rövid formája, a FosB / SF transzkripciós aktivátorok a fibroblasztokban. Molekuláris és sejtbiológia. 1991; 11: 5470-5478. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. A szacharinoldatok fogyasztásának egymást követő, egyidejű és előrelátható kontrasztja. Journal of Experimental Psychology: Állati viselkedési folyamatok. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. A relatív hedonikus érték modulálja a várakozási kontrasztot. Élettan és viselkedés. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Az ízületi szigetelő kéreg léziók megzavarják a gyógyszer által kiváltott, de nem lítium-klorid által kiváltott, a kondicionált inger-bevitel szuppresszióját. Viselkedési idegtudomány. 2008; 122: 1038-1050. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. A thalamocorticol hurok sérülése blokkolja a természetes szacharin jutalmának a gyógyszer által indukált leértékelődését, miközben a hatóanyag instrumentális reagálását sértetlenül hagyja. Étvágy. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. A kokain által indukált kondíciós ízléstartalmak: A LEW / N és F344 / N patkánytörzsek hatásainak összehasonlítása. Pszichofarmakológia (Berlin) 1994, 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Az osztályozott monetáris jutalom hatása a kognitív eseményekkel kapcsolatos potenciálokra és viselkedésre fiatal egészséges felnőttekben. Nemzetközi Pszichofiziológiai Lap. 2006; 62: 272-279. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F és mtsai. A jelenlegi kokainhasználókkal szembeni pénzbeli jutalmakkal szembeni sérülékenység: ERP-tanulmány. Psychophysiology. 2008; 45: 705-713. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. A kokain által indukált kondicionált ízt aversések patkányokban. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Kondicionált ízlelődések és visszaélések: A tolmácsolás. Viselkedési idegtudomány. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Bántalmazás és jutalom összehasonlítás: Rövid áttekintés. Étvágy. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Mint a csokoládéhoz hasonló gyógyszerek: Külön jutalmak modulálhatók közös mechanizmusokkal? Élettan és viselkedés. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. A szacharóz és a kokain, de nem lítium-klorid szuppresszív hatásai Lewisban nagyobbak, mint a Fischer patkányokban: A jutalom összehasonlító hipotézis bizonyítéka. Viselkedési idegtudomány. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Egyszer túl sok: Egyszeri szacharin – morfin párosítás után az accumbens dopaminban bekövetkezett változások bekövetkeztek. Viselkedési idegtudomány. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. A ízületi talamusz kétoldalú sérülése megzavarja a morfin-de nem LiCl-indukált beviteli szuppressziót patkányokban: Bizonyíték a kondicionált ízérzékeny hipotézis ellen. Agykutatás. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. A vízhiány megakadályozza a szacharózbevitel morfin-, de nem LiCl-indukálta elnyomását. Élettan és viselkedés. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. A kokain által kiváltott szacharin-bevitel elfojtása: A drogok által indukált természetes értékek leértékelődésének modellje. Viselkedési idegtudomány. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. A kondicionált inger-bevitel kábítószer-indukált elnyomása: Jutalom, elriasztás és függőség. In: Reilly S, Schachtman T szerkesztők. Kondicionált ízérzékelés: viselkedési és idegi folyamatok. New York: Oxford University Press; 2008. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. A krónikus morfinkezelés túlnyomja a szacharóz és a kokain, de nem lítium-klorid szupresszív hatását a Sprague-Dawley patkányok szacharin bevitelére. Viselkedési idegtudomány. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. A kokainra vonatkozó differenciális viselkedési válaszok a mesolimbikus dopamin fehérjék dinamikájával kapcsolatosak Lewis és Fischer 344 patkányokban. Szinapszis. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Az atípusos és tipikus neuroleptikus kezelések különböző transzkripciós faktor expressziós programokat indukálnak a striatumban. Journal of Comparative Neurology. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. A foszb gén lényeges szerepe a krónikus elektrokonvulzív rohamok molekuláris, sejtes és viselkedési hatásaiban. Journal of Neuroscience. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Azonnali korai génexpresszió és AP-1 kötődés szabályozása a patkánymagban krónikus kokain hatására. A Nemzeti Tudományos Akadémia, USA. 1992; 89: 5764-5768. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Egy hosszú ideig tartó AP-1-komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Idegsejt. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Az alkohollal kapcsolatos távollétek és a csökkenő termelékenység gazdasági költségei az új-zélandi dolgozó lakosság körében. Függőség. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerizáció és a DeltaFosB transzkripciós faktor DNS-kötő tulajdonságai. Biokémia. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM és mtsai. A deltaFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Természet. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: A molekuláris kapcsoló, amely a hosszú távú neurális plaszticitás alapját képezi. Jelenlegi vélemény a neurológiában. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. A viscerális cortex elváltozások blokkolják a morfin által indukált kondicionált ízérzékenységet. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. A génexpresszió és a kokain jutalom szabályozása a CREB és a DeltaFosB által. Nature Neuroscience. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekuláris kapcsoló az agy hosszú távú alkalmazkodásához. Agykutatási molekuláris agykutatás. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Hálózati szintű változások az indukálható Fos-Jun fehérjék expressziójában a striatumban a krónikus kokainkezelés és visszavonás során. Idegsejt. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Alkohol-elhárítás a patkányban: A káros gyógyszerhatások viselkedési értékelése. Tudomány. 1970 június 5, 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Kockázati tényezők az elsődleges gondozásban a nőkkel visszaélő anyák csecsemőinek megzavarásához. Gyermekbántalmazás és elhanyagolás. 1997; 21: 1039-1051. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. A FosB természetesen előforduló csonkított formája, amely gátolja a Fos / Jun transzkripciós aktivitást. Sejt. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Az addiktív állapotok molekuláris alapja. Neurológus. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Természet vélemények Neurotudomány. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. A függőség molekuláris neurobiológiája. Amerikai újság a függőségekről. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. A függőség molekuláris és sejtes alapja. Tudomány. 1997 október 3, 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Folyamatos molekuláris kapcsoló a függőséghez. A Nemzeti Tudományos Akadémia, USA. 2001; 98: 11042-11046. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: A molekuláris mediátor a hosszú távú neurális és viselkedési plaszticitásnak. Agykutatás. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakológiai tanulmányok a kokain okozta krónikus FOS-hoz kapcsolódó antigén indukció szabályozására a striatumban és a nucleus accumbensben. Journal of Pharmacology és Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Krónikus Fos-hoz kapcsolódó antigének indukálása patkány agyban krónikus morfin adagolással. Molekuláris farmakológia. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. A DeltaFosB a magmagban szabályozza az élelmiszer-megerősített hangszeres viselkedést és motivációt. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. Az MPTP-Parkinsonizmust a delta-FosB-szerű fehérje folyamatos expressziója kíséri dopaminerg útvonalakban. Agykutatás: Molekuláris agykutatás. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS és munkatársai. A deltaFosB indukálása a jutalmú agyi struktúrákban a krónikus stressz után. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. A DeltaFosB indukciójának megkülönböztető mintái az agyban a visszaélésszerű gyógyszerek. Szinapszis. 2008; 62: 358-369. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Agy transzkripciós faktor expresszió: Az akut és krónikus amfetamin és az injekciós stressz hatása. Agykutatás: Molekuláris agykutatás. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Ízletes thalamus-elváltozások patkányban: II. Averszív és étvágygerjesztő íz. Viselkedési idegtudomány. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Kondicionált ízérzékenységek: A toxicitás viselkedési mutatója. Annals of the New York Tudományos Akadémia. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. A DBA / 2J egerekben a kóstoló kondicionálása és a kondicionált íz elkerülése a kábítószerekkel való visszaéléshez. Pszichofarmakológia (Berlin) 2002, 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F és mtsai. A drogfüggők táplálkozási értékelése. Kábítószer és alkoholfüggőség. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Ízletes funkciók, a nátrium-étvágy és a kondicionált ízérzékelés túlélik a thalamic ízvilág excitotoxikus elváltozásait. Viselkedési idegtudomány. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Azok a tényezők, amelyek hozzájárulnak a kokainra és a természetes jutalmakra adott egyéni különbségekhez jutalmazási összehasonlítási paradigmában. A Pennsylvania Állami Egyetem; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Az ízületi thalamus szerepe a jutalmak előrejelzésében és összehasonlításában patkányokban. American Journal of Physiology szabályozó, integráló és összehasonlító fiziológia. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. A c-fos és más azonnali korai gének szabályozása és működése az idegrendszerben. Idegsejt. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Egér íze preferencia tesztek: Miért csak két üveg? Kémiai érzékelések. 2003; 28: 315-324. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  71. Kötés RC. A kábítószer új rágcsálómodelljének kifejlesztése a természetes jutalmak leértékelődését és annak a kábítószer-függőség jellemzőire gyakorolt ​​jelentőségét váltotta ki. A Pennsylvania Állami Egyetem; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. A ventrális tegmentális terület sérülése megzavarja a gyógyszer által kiváltott étvágyat stimuláló hatásokat, de a tartalék jutalom összehasonlítását. Nemzetközi összehasonlító pszichológia folyóirat. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn és das Gemeingefuhl. In: Wagner R, szerkesztő. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunschweig, Németország: Vieweg; 1846. 481 – 588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ és mtsai. A Delta FosB szabályozza a kerék futását. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. A negatív hatások viselkedési és elektrofiziológiai mutatói előrejelzik a kokain önadagolását. Idegsejt. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Bölcsesség RM, Tratner I, Verma IM. A FosB alternatív spliced ​​formája a transzkripciós aktiválás és a Fos fehérjék transzformációjának negatív szabályozója. A Nemzeti Tudományos Akadémia, USA. 1991; 88: 5077-5081. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. A DeltaFosB lényeges szerepe a morfin hatású magban. Nature Neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]