Jutalomhálózat Azonnali korai gén expresszió a hangulati zavarokban (2017)

. 2017; 11: 77.

Megjelent online 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Absztrakt

Az elmúlt három évtizedben világossá vált, hogy a jutalomfeldolgozásért és a motivált viselkedésért felelős összekapcsolt agyi régiók hálózatának aberráns funkciója különféle hangulati rendellenességek, többek között a depresszió és a szorongás mögött rejlik. Az is világos, hogy a jutalmazási hálózati aktivitás stressz által kiváltott változásai, amelyek mind a normális, mind a kóros viselkedés alapjául szolgálnak, szintén változásokat okoznak a gén expressziójában. Itt megpróbáljuk meghatározni a jutalmazási áramkört, és feltárjuk a gén expressziójában az aktivitásfüggő változások ismert és lehetséges hozzájárulásait a hangulati rendellenességekkel kapcsolatos viselkedés stressz által kiváltott változásaihoz, és e hatások némelyikét ellentmondjuk az expozíció által kiváltott változásoknak. a visszaélés kábítószereihez. Az azon áramlásokon belüli stressz által szabályozott azonnali korai gének sorozatára összpontosítunk, amelyeknek mind az alaposan felfedezett, mind a viszonylag újszerű kapcsolatai az áramköri funkcióval és az azt követő jutalomhoz kapcsolódó viselkedésekkel állnak. Megállapítottuk, hogy az IEG-k döntő szerepet játszanak a jutalomáramlás stressztől függő átalakításában, és behatolást nyújthatnak a hangulati rendellenesség etiológiájának és kezelésének molekuláris, celluláris és áramköri szintű mechanizmusaihoz.

Kulcsszavak: depresszió, jutalomrendszer, azonnali korai gén (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, akumulének, hippokampusz, hangulati rendellenességek

Bevezetés

Az idegrendszer úgy fejlődött, hogy jutalmazza az evolúciós alkalmassághoz hozzájáruló viselkedést örömérzettel, motiválja az egyes szervezeteket az értékbecsléshez, és ismételje meg azokat a tevékenységeket, amelyek növelik genetikai anyaguk szaporodásának valószínűségét. Ide tartozhatnak a szex, bizonyos ételek fogyasztása, az utódok gondozása vagy a társadalmi tevékenység. A bőséges erőforrásokkal és a kellemes ingerekkel való modern emberi környezet azonban lehetővé teheti a fokozott jutalmazást a rosszindulatú tevékenységek kiváltására, például a túladagolásra vagy a kábítószer- vagy szexfüggőségre (Berridge és Kringelbach, ). Ezzel szemben a jutalomkezelés hiánya hozzájárul a hangulati rendellenességek, például a depresszió anhedón tüneteinek kialakulásához (Nestler, ; Luking és munkatársai, ), és a hangulati rendellenességek jelenlegi kezelése és kutatása a jutalom alapjául szolgáló áramkörökre és azokra a mechanizmusokra összpontosít, amelyek hozzájárulhatnak a jutalmak hibás feldolgozásához.

A jutalmazó viselkedés kedvezőbbé válik, mert megerősödik. Ez a folyamat megköveteli, hogy: (1) pozitív érzelmeket keltsenek (öröm), (2) indukálja a tanulást, és (3) további étvágygerjesztő viselkedést eredményezzenek (azaz evés, párosítás, interakció stb.). Ezért a jutalmazási rendszernek integrálnia kell az agyszerkezetekből származó információkat, amelyek élvezik az örömérzetet, az emlékek kialakítását és tárolását, valamint a döntéshozatal és a viselkedés kimenetelét. Az elmúlt két évtizedben egyre világosabbá vált, hogy a jutalmazási körön belüli génátírás változásai hozzájárulnak a hangulati rendellenességek kialakulásához (Nestler, ). Ezek a betegséggel kapcsolatos változások olyan változatos mechanizmusokat foglalhatnak magukban, mint a hiszton és a DNS módosítása, a nem kódoló RNS expressziója, valamint a transzkripciós faktor indukciója és aktivitása (Dalton et al. ; Geaghan és Cairns, ; Nestler, ). Az ezekben a folyamatokban részt vevő számos transzkripciós faktor expresszióját szorosan szabályozza a neuronális aktivitás, és az ilyen transzkripciós faktorok azonnali korai géneknek (IEG) nevezett molekulák osztályába tartoznak. Ezek az IEG-k különösen vonzó mechanizmust képviselnek az anedóniát okozó betegségek esetében, mivel a jutalomáramú neuronok aktivitása sok depressziós modellben megváltozott (Russo és Nestler, ; Lammel és mtsai. ), és így sok IEG expressziója ugyanazon modellekben diszregulált (Reul, ; Nestler, ). Ezért az emberi hangulati rendellenességek etiológiájának teljes körű megismeréséhez elengedhetetlen, hogy fedezzük fel az IEG-ek szabályozását a jutalomáramkörben mind az alap, mind a betegség körülményei között. Ez a felülvizsgálat a jutalomáramkört magában foglaló agyi régiókban az IEG-k szabályozási és downstream célpontjainak azonosításában elért haladást, valamint a jutalomáramkör-IEG-k stresszválaszokkal és hangulati rendellenességekkel összekötő jelenlegi bizonyítékait tartalmazza.

A cortico-basalis ganglia jutalmazási hálózat

A jutalmazási áramkör központi eleme a dopamin (DA) felszabadítása a ventrális tegmental terület (VTA) neuronokból a limbikus agyi régiókba, amelyek ellenőrzik a jutalmazási ingerek előrejelzését, észlelését és feldolgozását. A VTA DA idegsejtjeinek nagy vetületei vannak a prefrontalis kéregben (PFC; a mezokortikális útvonal) és a nucleus akumulének (NAc; a mezolimpikus útvonal), de a hippokampuszba, az amygdalaba és számos más elülső agyi régióba is kitérnek. Úgy gondolják, hogy a mezokortikális DA részt vesz az érzelmi reakciókban és a kogníció ellenőrzésében (Nestler et al. ), míg a mezolimbikus DA hagyományosan a jutalomhoz és motivált viselkedéshez kapcsolódik. A mezolimbikus DA felszabadulás aktiválja a dopamin receptorokat (DR) NAc közepes tüskés idegsejteken (MSN), a GABAerg sejtek két nagyrészt különálló populációból állnak, amelyek túlnyomórészt D1 vagy D2 DR-t expresszálnak (Surmeier et al. ; Lobo, ). A D1 MSN-ek tartalmazzák a „közvetlen” útvonalat, amely végül növeli a thalamocorticalis meghajtót, míg a D2 MSN-k a „közvetett” útvonalat alkotják, ami csökkenti a thalamocorticalis meghajtást. Mivel a D1 DR-k növelik a reagálást a glutamáterg gerjesztésre, míg a D2 DR csökkentik ezt a glutamát-ingerlékenységet, a VTA DA felszabadulása megkönnyíti a közvetlen utat, miközben fékezi a közvetett utat, a megnövekedett kéreghajtás együttes hatása révén.

Az NAc MSN-k számos kortikális és limbikus struktúrából kapnak glutamáterg bemeneteket, ideértve a PFC mediális és oldalirányú megosztását, a ventrális hippokampust (vHPC), a basolateral amygdalaot (BLA) és a mediális talamust (Sesack és Grace, ; Floresco, ). Az NAc-ba történő PFC-bevitel szabályozza a célirányos viselkedést, például a jutalomhoz kapcsolódó anyagok / tevékenységek keresését és fogyasztását, ideértve az ételt, a szexet, a drogokat és a társadalmi interakciókat (Kalivas et al., ; Gruber és munkatársai, ), amely biztosítja a haszonszerzéshez szükséges intézkedések megtervezéséhez és végrehajtásához szükséges „végrehajtó ellenőrzést”. A NAH-ba történő vHPC valószínűleg információt szolgáltat az űrben lévő helyek érzelmi valenciájáról és az érzelmi tanulásból származó korábbi tapasztalatokról. Ez vonatkozik mind a pozitív, mind a negatív érzelmi állapotokra, azaz a jutalom- és az ellenállás-alapú tanulásra, beleértve a kontextusfüggő félelem kondicionálást, táplálkozási viselkedést és a visszaélés elleni drogokra adott válaszokat (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski és Grill, ). Míg az általános BLA-tevékenység és a sok más agyi régióra vonatkozó BLA-előrejelzések szabályozzák a félelemmel kapcsolatos tanulást és viselkedést, a BLA által a NAc MSN-ekbe történő glutamátergikus bemenetek növelik a jutalomkeresést és támogatják a pozitív megerősítést (Ambroggi et al., ; Stuber és munkatársai, ; Janak és Tye, ).

Ezen NAc glutamáterg bemeneti régiók közül sok is egymás felé vetül, és az NAc MSN-k GABAergic előrejelzéseket küldnek és fogadnak a VTA-ra és a VTA-ból is. Ennek eredményeként összetett kortikális-bazális ganglion jutalmazási hálózat jön létre (Sesack és Grace, ; Floresco, ), amelynek egyszerűsített változatát itt mutatjuk be (4. ábra) (Figure1A) .1A). Ennek a hálózatnak a végső funkciója a kéreg / limbikus glutamatergikus jelek szabályozása és integrálása a végrehajtó irányítást, a memóriát és az érzelmeket képviselő dopaminerg jutalmak feldolgozásával a thalamocorticalis kimenetek vezérlésére, amelyek vezetik a viselkedést. Kritikus szempontból az ebben a körben részt vevő régiók sokaságán a gén expressziója és a sejt funkciója hosszú távú változásokon megy keresztül, gyakran stressz expozíció eredményeként, amelyek a hangulathoz kapcsolódó rendellenességeket idézhetik elő, és ezek a változások részben a rendellenes expresszióból származnak és az IEG-k működése. Ez különösen nyilvánvaló a jutalomhálózati neuronok szerkezetének stressz által kiváltott változásaiban.

ábra 1  

Cortico-basalis ganglia jutalmazási hálózat. (A) A nucleus accumbens (NAc) integrálja a glutamáterg bemeneteket (piros), amelyek szabályozzák a térbeli (ventrális hippokampusz, vHPC), az érzelmi (basolateral amygdala, BLA) és az végrehajtó (prefrontalis cortex, PFC) viselkedést, valamint ...

A krónikus társadalmi vereségstressz, a depresszió rágcsáló modellje, növeli a dendritikus gerinc sűrűségét a NAc MSN-ekben (ábra) (Figure1B) .1B). Az MSN dendrit tüskék a glutamáterg bemenetek szerkezeti korrelációja, a tüskék száma és alakja pedig az egyes bemenetek számát és erősségét képviseli. A NAc-ban megfigyelt megnövekedett gerinc-sűrűség krónikus társadalmi veszteségstressz (CSDS) után elsősorban az éretlen tüskék tüskék számának növekedéséből adódik, és az érett gomba alakú tüskékben nincs változás (Christoffel et al., ). A tompa tüskék kisebb posztszinaptikus sűrűséggel (PSD-k) és gyengébb válaszokkal társulnak a glutamátra, de a stressz utáni sűrűség növekedése a NAc-hoz történő glutamatergikus jelátvitel növekedését jelentheti, és valójában a szám növekedése kíséri (de nem amplitúdója) a miniatűr gerjesztő posztszinaptikus potenciáloknak (mEPSP-k; Christoffel et al., ). A stressz paradigmákon, például a CSDS mellett, a pszichostimulánsok, például a kokain adagolása növeli a dendritikus gerinc sűrűségét is, elsősorban a vékony tüskék számának növekedése miatt (Robinson és Kolb, ; Russo és munkatársai, ), az alakot szintén éretlennek tekintik. A stressztel ellentétben azonban az stimuláns hatóanyag-beadás növeli a dendritikus gerinc komplexitását NAc MSN-ekben, sok tüskének több feje elágazása mutatkozik (Robinson és Kolb, ; Ábra Figure1B) .1B). Ez a komplexitás növekedése a szinaptikus jelzés átszervezését és növekedését jelentheti, jelezve az áramköri funkció megváltozását a gyógyszeres kezelés után. Számos géntermék részt vehet a dendritikus gerinc szabályozásában stresszes és gyógyszer-expozíciós állapotokban, ideértve az alábbiakban tárgyalt számos IEG-t (pl. ΔFosB, CREB; Maze et al., ; Russo és munkatársai, ). Az IEG-kifejezés és a jutalomhálózat szerkezeti és funkcionális plaszticitása közötti kapcsolatok jobb megértése kritikus fontosságú a hangulati és függőségi patológiák megértésének fejlesztése szempontjából.

cAMP válasz elemet kötő fehérje (CREB)

A CREB egy olyan transzkripciós faktor, amely kötődik a DNS kanonikus cAMP válasz eleméhez (CRE) a cAMP, Ca bevonásával zajló jelátviteli utak aktiválásának válaszában2+/ kalmodulin, vagy különféle növekedési faktorok és / vagy citokinek. CREB aktiválás a célgén transzkripciójára (4. Ábra) (Figure2) 2) az 133 szerinnél a protein-kináz A (PKA, a cAMP-től lefelé) foszforilezésével, Ca2+/ kalmododulin-függő protein-kináz IV (CaMKIV, Ca-tól lefelé)2+) és / vagy MAP kináz szignalizáció (a növekedési faktorok és citokinek után; Kida és Serita, ). A Ser133 foszforiláció elősegíti a CREB-kötő fehérjékkel (CBP) való kölcsönhatást, amely kritikus lépés a transzkripciós aktiválásban (Chrivia et al. ). A CREB neuronfunkcióban betöltött szerepének legkorábbi és legátfogóbb vizsgálata a szinapszisok hosszú távú potencírozásának és a memória kialakulásának hátterében álló géntranszkripció szabályozására összpontosított. A CREB kritikus a gerinctelen tengeri meztelen memória és a szinaptikus plaszticitás szempontjából Aplysia (Dash és munkatársai, ; Kandel, ) és gyümölcslégy (Yin et al., ), és a hosszú távú memória károsodik a CREB funkciós veszteségű egereknél, de a CREB funkción alapuló egereknél fokozódik, elsősorban a hippokampuszban betöltött szerepének köszönhetően (Kida és Serita összefoglalása, ).

ábra 2  

CREB aktiváláshoz vezető jelző utak. Az extracelluláris szignálok és a membránpotenciál változásai aktiválják a receptorokat és csatornákat, ideértve: G-protein-kapcsolt receptorokat (GPCR), NMDA-típusú glutamát receptorokat (NMDAR), feszültségkapcsolt Ca2+ csatornák (VGCC), ...

A CREB-t a NAc-ban stimulálja a különböző stresszorok kitettsége, és az NAc-ban történő aktiválása sokféle érzelmi reakcióhoz kapcsolódik, és az általános egyetértés abban áll, hogy a CREB krónikus aktiválása a NAc-ben anedóniához vezet, míg a CREB funkció gátlása a NAc-ben elősegíti a jutalmat. (Barrot és munkatársai, ; Carlezon és munkatársai, ). Ezenkívül a csökkent CREB-aktivitás a NAc-ben antidepresszáns-szerű hatással bír több stresszmodellben (Pliakas et al. ; Conti és munkatársai, ; Newton és munkatársai, ; Covington és munkatársai, ), amely arra utal, hogy a stressz által kiváltott CREB aktiváció NAc-ben hozzájárulhat a depresszió etiológiájához. Ugyanakkor a szorongáshoz hasonló viselkedés vonatkozásában az ellenkezője igaz, mivel a megnövekedett NAc CREB aktivitás szorongásoldónak tűnik, míg a NAc CREB gátlása elősegíti a szorongást (Barrot et al. , ; Wallace és társai, ), jelezve, hogy a NAc CREB aktivitásának manipulálása nem feltétlenül egy egyszerű terápiás módszer a hangulati rendellenességek kezelésére.

A NAc-ban betöltött funkcióval ellentétben a CREB aktiváció a hippokampuszban antidepresszáns hatást vált ki (Chen et al., ), és valójában a különféle antidepresszáns kezelések indukálják a hippokampuszban (Nibuya et al., ; Thome és munkatársai, ). A CREB számos azonosított célgénje az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF), és az antidepresszánsok szintén indukálják a BDNF-et a hippokampuszban (Nibuya et al., ) és az antidepresszáns hatások egyik fő átalakítója (Björkholm és Monteggia, ). Ezt a CREB-BDNF útvonalat feltételezték, hogy a hippokampusz neurogenezisét indukálja, mint az antidepresszáns hatás kritikus lépését (Duman, ; Carlezon és munkatársai, ). Ebből következik, hogy a CREB diszfunkciója a hippokampuszban mind a depresszió, mind a krónikus stresszhez kapcsolódó kognitív diszfunkciók mögött lehet, amelyek gyakran társulnak hangulati rendellenességekkel (Bortolato et al. ). Szintén kritikus megjegyezni, hogy a CREB számos egyéb stresszválaszokkal és depresszióval kapcsolatos IEG expresszióját szabályozza, ideértve a FosB-t, a c-fos-ot és az Arc-ot (lásd alább), és így az aktivitástól függő transzkripció fő szabályozójaként működhet. válasz a stresszre a jutalomáramkör egész területén.

AP-1 fehérjék - c-fos, FosB / AFosB, június

Az 1 aktivátorfehérje (AP1) egy heterodimerekből álló komplex, amely a Fos család fehérjék, a Jun család fehérjék, a Jun dimerizáló fehérjék és / vagy az aktiváló transzkripciós faktor (ATF) fehérjék között van, amelyek összeállítva erős és specifikus szabályozókként működnek a gén transzkripciójában. Egy tipikus AP1 komplex Fos-Jun heterodimerekből áll, amelyek mind a fehérjékben jelenlévő leucin cipzárakat használják a dimerizációhoz, mind pedig egy bázikus régiót, amely kölcsönhatásba lép a DNS-sel. A transzkripciós faktorok Fos családját c-fos, FosB (és annak splicingvariánsai, ΔFosB és Δ2ΔFosB), Fra1 és Fra2 alkotják, amelyek mindegyikét neuronális aktivitás indukálja. A c-fos átmenetileg és robusztusan indukálódik, a felezési ideje perctől pár óráig terjedhet (Sheng és Greenberg, ; Kovács ; Ferrara és munkatársai, ), és feltételezi, hogy a sejtek differenciálódásával, a sejtek és a szinapszisok fejlődésével, a szinaptikus plaszticitással és a tanulással kapcsolatos gének sokféleségére irányul (Alberini, ; West és Greenberg, ). Világos kapcsolódása a sejtes aktivitáshoz ahhoz vezetett, hogy az agyi régió aktiválásának markereként szolgál számos viselkedési és élettani körülmény között, bár a c-fos-specifikus géncélokra vonatkozóan még nem álltak rendelkezésre meggyőző bizonyítékok, és közvetlen szerepe van az idegsejtekben. a funkció homályos marad. A jutalomáramkör egészében gyakorlatilag minden érzelmileg kiemelkedő inger indukálja (Kovács, ; Cruz és mtsai. ; Nestler, ), de funkcionális szerepe a hangulati rendellenességekben és az antidepresszáns válaszokban nem jól ismert.

A FosB kódolása a fosB gén, és számos tulajdonsággal rendelkezik a c-fos-szal: a FosB alacsony bazális expresszióval rendelkezik, átmenetileg és robusztusan indukálta neuronális aktivitás (Nestler et al. ), amelynek rövid felezési ideje a sejtekben hasonló a c-foséhoz (Dobrazanski et al., ; Ferrara és munkatársai, ; Ulery et al. ). Splice variációja fosB a génátírások egy korai stop-kodont termelnek, amely a csonka ΔFosB fehérjét eredményezte, amelyben nincsenek két c-terminális degron domén, amely fokozott stabilitást biztosít (Carle et al., ). A legtöbb más IEG felezési ideje néhány óra, míg az ΔFosB szokatlanul hosszú felezési ideje, akár 7 napokig is in vivo (Hope et al., ; Andersson és munkatársai, ; Ulery-Reynolds és munkatársai, ), így a krónikus idegi aktivitás. Az ΔFosB-t a jutalomáramkör egészében krónikus stressz indukálja (Perrotti et al., ) és krónikus antidepresszáns expozíció (Vialou et al., ), és hasonlóan a CREB-hez (amely elengedhetetlen az ΔFosB indukcióhoz, Vialou et al., ), expressziójának viselkedési hatásai az agy régiói szerint különböznek. A NAc-ban az ΔFosB-t a krónikus társadalmi veszteségstressz indukálja, és indukciója nagyobb a stressz viselkedésbeli hatásainak ellenálló állatokban, mint a depresszió-szerű fenotípusra hajlamos állatokban (Vialou et al., ). Ezenkívül az ΔFosB indukció a NAc-ban elősegíti a krónikus stressz ellenálló képességét, és az SSRI-k, például a fluoxetin antidepresszáns hatásához szükséges (Vialou et al. ), látszólag az AMPA receptor alegység expressziójának modulálása és a CaMKIIα expresszió epigenetikus szabályozása révén (Vialou et al., ; Robison és mtsai. ). A stressz által indukált ellenálló képességű egerekben a D1 típusú MSN-ekre specifikusnak tűnik a NAc-ben, míg alacsonyabb indukciós szint mutatkozik a fogékony egerek D2 típusú MSN-jeiben (Lobo et al. ). Valójában úgy tűnik, hogy az ΔFosB specifikus túlexpressziója a D1 MSN-ben antidepresszáns hatással rendelkezik (Vialou et al. ; Muschamp és munkatársai, ; Donahue et al. ), és megváltoztatja a glutamáterg szinapszisok szerkezetét ezen a specifikus neuronon. Az ΔFosB elősegíti az éretlen vékony és makacs dendritikus tüskék expresszióját, valamint a csendes szinapszisok ezzel párhuzamos növekedését a D1-ben, de a D2 MSN-ekben nem (Grueter et al., ), ami azt sugallja, hogy szelektíven megváltoztatja a glutamáterg bemeneteket az NAc közvetlen útjának kimeneti neuronjaiba, közvetlenül modulálva a jutalom feldolgozását.

A mediális PFC-ben az ΔFosB szelektíven indukálódik egerekben, amelyek érzékenyek a krónikus társadalmi vereség-stresszre (Vialou et al., ). Ezenkívül, közvetlenül az NAc D1 MSN-ekben kifejtett hatásaival szemben, az mPFC idegsejtekben az ΔFosB gátlás elősegíti a krónikus stressz ellenálló képességét, míg az ΔFosB túlzott expressziója fokozza a fogékonyságot, legalábbis részben a kolecisztokinin-B receptor indukcióján keresztül (Vialou et al. ). Úgy tűnik, hogy a hatást az ΔFosB expresszió közvetíti az NAc-hez vezető mPFC neuronokban, hangsúlyozva az aktivitástól függő génexpresszió kritikus természetét a jutalom körében. Nemrég arról számoltak be, hogy az ΔFosB expresszió a hippokampuszban kritikus a tanulás több formája szempontjából (Eagle et al., ), de a hippokampusz ΔFosB szerepe a stresszválaszokban és a hangulati zavarokban, mind lokálisan, mind a NAc vagy PFC előrejelzésében, ismeretlen.

Szérum válaszfaktor (SRF)

Az SRF egy olyan transzkripciós faktor, amely specifikusan kötődik a szérum válasz eleméhez, amely sok más IEG promóterében és számos szív-specifikus génben található (Knöll és Nordheim, ). A felnőtt agyban az SRF szükséges az aktivitás által indukált génexpresszióhoz és a szinaptikus plaszticitáshoz, de az idegsejtek túléléséhez nem szükséges (Ramanan et al., ). A cytoskeletal-asszociált fehérjék expressziójának és funkciójának közvetítésével az SRF fontosnak tűnik a szinaptikus aktivitás átalakításában a neuronális áramkörök plaszticitással összefüggő szerkezeti változásaira (Knöll és Nordheim, ), így potenciális szereplővé válhat a tevékenység-függő gén expressziójában a stressz-indukált változások mögött a jutalomáramkörben. Valójában, az SRF indukálódik a rugalmas egerek NAc-jében krónikus társadalmi veszteségstressz után, és kötődik a fosB serkenti és növeli a gén transzkripcióját (Vialou et al., ). Az ezt követő SRF-függő ΔFosB stressz indukció kritikus a rugalmas fenotípus szempontjából, és az ΔFosB kokainfüggő indukciójával ellentétben függetlennek tűnik a CREB hatásain a fosB promóter (Vialou et al., , ).

Korai növekedésre adott válasz-protein-1 (Egr-1)

Az Egr-1, más néven cink ujjprotein 268, egy aktivitástól függő neuronális transzkripciós faktor, amely három különálló cinkujj-domén révén köti a DNS-t. Úgy tűnik, hogy szerepet játszik a neuronális plaszticitásban (Knapska és Kaczmarek, ), talán a II. szinatobrevin kifejezésének szabályozásával (Petersohn és Thiel, ). Az Egr-1-t a hippocampusban akut stressz, például a patkányok kényszer úszása indukálja, egy komplex epigenetikus mechanizmus aktiválása révén, amely a hippokampusz glükokortikoid receptor (GR) aktivációjából származik (Reul összefoglalása, ). A GRK-k utáni MAPK jelzés az MSK1 és az Elk-1 aktivitást vezérli, ez egy út is a CREB és a c-fos indukció előtt. Ez elősegíti a hiszton 10 Ser14 foszforilációját és Lys3 acetilálását az Erg-1 génpromóternél, ami ellazítja a kromatin tömörítést, megváltoztatja a DNS metilezését és az Erg-1 expressziót (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson és munkatársai, ). Ez a hatás az agyban legalább napokig tart, és felelős lehet a kényszer úszás utáni megváltozott válaszaiért, amely valószínűleg a hosszú távú stressz által kiváltott kétségbeesés mögött rejlik, amely a hangulati zavarok jellemzője. Valójában, az Egr-1 expressziója mind a hippokampuszban, mind a PFC-ben csökkent a társadalmi elszigeteltség révén (Ieraci et al., ), jelezve, hogy hozzájárulhat a hosszantartó stressz miatti hangulatváltozásokhoz. A jövőben kritikus fontosságú annak meghatározása, hogy az Egr-1 expressziójának hatása a hippokampuszban a hipokampusz előrejelzéseinek megváltoztatása miatt más jutalmazási áramköri komponensekre, mint például a NAc.

Az Egr-3-ot, amely az Egr-1-gyel kolokalizálódik, és szintén aktivitástól függő módon indukálódik, a közelmúltban többszörös hangulati rendellenességekben is érintették. Az Egr-3 számos célpontja közé tartozik az Arc (Li et al., ), valamint az NMDA és GABA receptor alegységek (Roberts et al. ; Kim és mtsai. ), jelezve, hogy hozzájárulhat az ingerlő / gátló egyensúlyhoz a jutalmazási áramkörökben. Az SNP-kkel végzett Egr-3 génben végzett kezdeti vizsgálatok potenciális összefüggést találtak a gyermek bipoláris zavarával (Gallitano et al., ). Egy újabb tanulmányban nagy léptékű mikrotáblázatot használtunk, és megállapítottuk, hogy az Erg-3 kritikus szerepet játszhat a PFC transzkripciós hálózatok diszregulációjában bipoláris depresszióban szenvedő betegekben (Pfaffenseller et al., ). Ezen túlmenően, rágcsálókon végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy az Egr-3 a klozapin bizonyos hatásaira utalhat a pszichózis és a bipoláris tünetek kezelésében (Gallitano-Mendel et al., ; Williams és mtsai. ), amely arra utal, hogy az Egr-3 további vizsgálata kritikus betekintést nyújthat a hangulati rendellenességek etiológiájába.

NPAS4

A neuronális PAS domén protein 4 vagy NPAS4 egy aktivitástól függő transzkripciós faktor, amelyet kizárólag a neuronokban fejeznek ki. Szükséges a gátló interneuronok normál fejlődéséhez, valamint a neuronális plaszticitás kialakulásához a tapasztalatok alapján (Lin et al. ; Ploski és munkatársai, ; Ramamoorthi et al., ; Sim és mtsai. ). Mivel az NPAS4 indukálódik mind az ingerlő, mind a gátló idegsejtekben, és különféle kaszkádokat iniciál minden sejttípusban (Spiegel et al., ), úgy gondolják, hogy szabályozza az ingerlő és gátló egyensúlyt az áramkörökben (Bloodgood et al., ). Az NPAS4 azonosított downstream célpontjai között szerepel agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) az ingerlõ neuronokban, a FERM és PDZ domént tartalmazó 3 protein (Frmpd3) a gátló neuronokban (Spiegel et al., ).

A HPC-ben az NPAS4 indukciója mind a szinaptikus potencírozási, mind a depressziós protokollok alapján MAPK és PI3K útvonalakat igényel (Coba et al. ), hivatkozva más IEG-ek, például a CREB aktiválására. A stressz közvetlenül közvetíti az NPAS4 aktiválódását, mivel az agonistához kötött glükokortikoid receptor kötődik az NPAS4 promoterhez, hogy az expressziójának alsóbb szintű szabályozása legyen akut stressz alatt (Furukawa-Hibi et al., ). Krónikus stressz után az NPAS4 mRNS szignifikánsan csökken a fiatal egerek hippokampuszában, és ezeknek az NPAS4-hiányos fiataloknak felnőttkorban kognitív hiánya alakult ki (Ibi et al. ; Yun és munkatársai, ; Coutellier és munkatársai, ). Ezek a hosszú távú változások az epigenetikus szabályozás révén merülhetnek fel, mivel az NPAS4 promoternek számos CpG-szigete van, és a stressz növeli a metilezést ezeken a helyeken (Furukawa-Hibi et al., ). Számos állati törzs, köztük a SERT knockout patkányok és a Flinders Sensitive Line, korrelációt mutatott az alacsony NPAS4 expresszió, a depressziós szerű viselkedés és az antidepresszáns rezisztencia között (Guidotti et al., ; Bigio és munkatársai, ). E munka nagy részét a HPC-ben végezték el, és további vizsgálatokra van szükség az NPAS4 szerepének jellemzéséhez a NAc-ban és más jutalmazási körzetekben ugyanazon depressziós modellek összefüggésében. Ezenkívül az NPAS4 a NAc-ban fel van szabályozva a visszaélés elleni gyógyszerekkel való kitettség után (Guo et al., ), de a függőség alapjául szolgáló drogválaszokban vagy viselkedésben betöltött szerep továbbra sem ismert.

Tevékenység-szabályozott citoszkeleton-asszociált protein (Arc)

Az Arc egy rugalmas, moduláris, többtartományú protein, amely számos partnerrel kölcsönhatásba lép (Myrum et al. ; Zhang és mtsai. ). Ezen kölcsönhatások révén az Arc fenntartja a kofilin aktin depolimerizációs faktorának foszforilációját, megőrizve inaktív formáját, és ezáltal elősegíti az aktin polimerizációját (Messaoudi et al. ). Ilyen módon az Arc elősegíti a vékony, éretlen dendritikus tüskék indukcióját, ez a funkció az ΔFosB-vel oszlik meg (lásd fent). Fontos szempont, hogy az ív szintén lokalizálódik a posztszinaptikus sűrűségben, ahol kritikus szerepet játszik az AMPA receptorok internalizálásában (Chowdhury et al. ) és elősegíti az éretlen dendritikus tüskék képződését (Peebles et al., ) és hosszú távú depresszió (LTD; Bramham et al., ).

A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy az ív expressziója és működése a depresszió több aspektusához köthető. Különféle patkány- és egér-paradigmákban az Arcot következetesen indukálja az egész kéreg és a hippokampusz az akut stressz hatására, de a paradigmától függően krónikus stresszorok fel- vagy lefelé szabályozhatják (Elizalde et al., ; Molteni és munkatársai, ; Boulle és munkatársai, ). Ezenkívül a tanulmányok túlnyomó többsége azt sugallja, hogy a krónikus antidepresszáns kezelések Arc expressziót indukálnak a rágcsálókéregben és a hippokampuszban, és a stressz által kiváltott Arc expresszió bizonyos agyi régiókban megjósolja a stressz későbbi hatásait a kognitív funkciókra (összefoglalva Li és mtsai. , ). Így lehetségesnek tűnik, hogy a stressz vagy az antidepresszánsok által indukált ív kritikus lehet a jutalomáramlás szinapsziseinek átalakításában, esetleg az NAc glutamátergiás bemeneteiben vagy más kortikális és bazális-ganglion régiók közötti kapcsolatokban, ám további pontos vizsgálatokra lesz szükség a pontos az ív kifejezés hozzájárulása a stresszválaszokhoz és a hangulati rendellenességekhez.

Homer1a

A Homer1 fehérjék elsősorban állványokként működnek, amelyek közvetítik más neuronális fehérjék kölcsönhatásait és elhelyezkedését, ideértve a metabotróp glutamát receptorokat (pl. MGluR1 és mGluR5), IP3 receptorok, Shank és mások. A Homer1 rövid illesztési variánsát, a Homer1a-t, neuronális aktivitás indukálja, és domináns negatívként működik, hogy blokkolja a hosszú, konstitutívan aktív illesztési variánsok (Homer1b és Homer1c) normál ligandumaikkal való kölcsönhatásait az EVH1 kötőhelyek miatt. Például, a Homer1a-ról kimutatták, hogy leválasztja az mGluR-receptorokat a downstream jelátviteltől (Tu et al., ), valamint csökkenti a dendritikus tüskék méretét és sűrűségét (Sala et al., ) a Snak szinapszis célzásának gátlásával. A Homer1 A gén részt vesz a súlyos depresszió patogenezisében genomra kiterjedő asszociáción, valamint neuroimaging vizsgálatokon keresztül (Rietschel et al., ). A depresszió ismételt, kényszerített úsztatott egérmodelljében a Homer1a csökken a kéregben, és ezt az antidepresszáns expozíció megfordítja (Sun et al. ). Érdekes módon a Homer1b-t és az 1c-et a HPC-ben a társadalmi vereségstressz indukálja (Wagner et al., ), és ezek szintjének a Homer1a-hoz viszonyítva történő növelése az ellenálló képesség mechanizmusa lehet. Ennek oka az, hogy a Homer1a túlexpressziója az egér HPC-ben elősegíti a társadalmi vereségstressz iránti hajlamot, az overexpressziós állatok fokozott viselkedési kétségbeesés és kevésbé aktív megküzdési viselkedés esetén (Wagner et al., ). A felhalmozódásokban a Homer1a-t olyan antipszichotikumok indukálják, amelyek a dopaminreceptorokon hatnak (Iasevoli et al., ), de a Homer1a bármilyen szerepet játszik a akumének által mediált stressz és a visszaélés elleni kábítószer-viselkedés válaszában, még nem szabad felfedezni.

Kiemelkedő kérdések és jövőbeli irányok

Annak ellenére, hogy rágcsálómodellekben és hangulati rendellenességben szenvedő betegeknél felhalmozódott az IEG indukciója a jutalom áramkörön belül, még mindig nem értjük teljes mértékben az IEG-k hozzájárulását az áramkör funkcióinak és a kóros viselkedés jutalmazásához. A következő kritikus lépés az IEG-k célzása specifikus idegi áramkörökben. Ez a megközelítés nehéz volt a klasszikus technikák alkalmazásával, de a sejtek jelölése, valamint a sejt- és áramkör-specifikus manipuláció terén elért legújabb fejlemények izgalmas utakat kínálnak néhány kritikus, még mindig fennálló kérdés megválaszolásához.

Van-e megkülönböztetett szerepe az IEG-knek bizonyos neuronális altípusokban?

Az IEG-k ugyanazokat a funkciókat hajtják végre minden idegsejt-típusban? Mivel néhány IEG-t ritkábban indukálnak másokhoz képest (pl. NPAS4), az IEG expressziójának relevanciája a hangulati rendellenességekhez kapcsolódhat azok indukciójához specifikus sejtpopulációkban. A transzgénikus egérvonalak, amelyek lehetővé teszik az IEG-ek szelektív expresszióját vagy kivezetését olyan idegsejtekben, amelyek specifikus neurotranszmittereket (azaz DAT-Cre vagy GAD-Cre) termelnek vagy specifikus receptorokat expresszálnak (azaz D1-Cre vagy D2-Cre), kritikus eszköz lesz a jövőbeni tanulmányokban . Ezen túlmenően, ezeknek a vonalaknak a Cre-függő vírusvektorokkal történő összekapcsolása foglalkozik az IEG-k szerepével az egyes neuronális altípusokban, mind térbeli, mind időbeli specifitással.

Mi az IEG szerepe az egyes agyi áramlatokban?

Noha az IEG-k számos agyi régióban aktiválhatók a stresszre vagy a gyógyszerekre adott válaszként, ezek jelentőségét a függőség és a depressziós viselkedés alapjául szolgáló körökben nem értik teljesen. Az aktivált IEG-szetteknek a mezolimbikus és agykérgi áramkörökben a sejtfunkciókhoz és az állatok viselkedéséhez való hozzájárulásának felméréséhez kritikus fontosságúak lesznek az új retrográd vírusvektor-megközelítések. Például, ha egy retrográd vírust olyan célrégióba injektálunk, mint például NAc, és egy olyan expresszálódó vírussal kombináljuk, amely az érdeklődésre számot tartó IEG-t túl expresszálja Cre-függő módon, ventrális HPC-be injektálva, meg lehet mérni az IEG hatását a funkcióra. ábra - a specifikusan NAc-re vetülő HPC idegsejtek száma, valamint az állat későbbi viselkedése (6. ábra) (Figure3A) .3A). Alternatív megoldásként, ha a Cas9 enzim retrográd expresszióját kombináljuk a vezető RNS helyi expressziójával, az IEG CRISPR által közvetített szerkesztése felhasználható az áramkör-specifikus szerepének meghatározására (ábra) (Figure3B), 3B), ezt a megközelítést jelenleg a csoportunk és mások is kísérlik. Természetesen ezeket a technikákat a fentiekben ismertetett transzgenikus Cre meghajtó vonalakkal kombinálhatjuk a sejttípus lehetővé tétele érdekében és a az IEG-k kör-specifikus manipulációja, kritikus lépések a pszichiátriai betegség patofiziológiájában játszott szerepük megértéséhez.

ábra 3  

Az IEG funkció áramkör-specifikus kihallgatásának lehetséges módszerei. (A) Vázlatosan egy retrográd (vörös) Cre vírus kombinációját ábrázolják egy NAc célpontjába befecskendezett olyan helyi vírussal, amely IEG-t expresszál Cre-függő módon, injektálva ...

Melyek az IEG géncéljai bizonyos sejttípusokban és áramkörökben?

Annak ellenére, hogy meg kell érteni az IEG-k szerepét az egyes sejttípusokban, neuronális együttesekben és specifikus áramkörökben, sok IEG-ek valószínűtlen farmakológiai célokat tűznek ki a pszichiátriai betegségek kezelésében, mivel gyakran kritikus szerepet játszanak a betegséggel nem összefüggő agyi régiókban és más területeken. szövetekben. Az IEG transzkripciós faktorok géncéljainak - például a Fos család fehérjéinek vagy az NPAS4-nak - feltárása azonban felfedheti a patofiziológiai kritikus mediátorokat, amelyek jobban alkalmazhatók a farmakológiai manipulációra. Új előrelépések a génexpressziós profilozásban, mint például a riboszomális affinitás tisztítás fordítása (TRAP; Heiman et al., ) kellően rugalmasak és robusztusak ahhoz, hogy alkalmazhatók legyenek a fent leírt Cre-függő cella- és áramkör-specifikus megközelítésekre (Lobo, ; McCullough és munkatársai, ), és Cre-függő együttespecifikus megközelítésekben való felhasználásra készültek (Sakurai et al., ). A GFP-címkézett riboszómákat expresszáló Cre-függő riporter egérvonalak felhasználása a retrográd Cre vírusokkal kombinálva lehetővé teszi a génexpresszió áramkör-specifikus TRAP profilozását (ábra) (Figure3C) .3C). Ha egy ilyen megközelítést egyesítenek egy adott IEG-hez képest elcsépelt egerekkel, akkor lehetővé válik annak értékelése, hogy az IEG hozzájárul-e az áramkör-specifikus génexpresszióhoz stressz vagy gyógyszerek összefüggésében. Azt jósoljuk, hogy ezek a technikák feltárják a hangulati vagy anyaghasználati rendellenességek alapjául szolgáló új géntermékeket, amelyek az új kezelések farmakológiai szempontból hozzáférhető célpontjai lehetnek.

Következtetések

Nyilvánvaló, hogy az élet stresszes eseményeinek való kitettség növeli a hangulati rendellenességek kockázatát, és az itt összegyűjtött számos preklinikai és kevesebb posztmortem tanulmány azt sugallja, hogy ez részben az IEG-expresszió által vezérelt jutalomáramlás stressz által kiváltott átalakításával járhat. Ezeknek az IEG-knek, mint például a CREB, a Homer1a és az ΔFosB, számos bizonyíték van a stresszválaszokban betöltött szerepükre, a hangulati rendellenességek több aspektusára, a kábítószer-függőségre és még az antidepresszáns kezelésre is, és a feladat most az, hogy funkciójukat az agyi régiókba integrálják. az érintett sejttípusok meghatározása és a későbbi célpontjaik meghatározása a potenciális új gyógyszercélok feltárása érdekében. Más IEG-k, mint például az Egr-1, az NPAS4 és az Arc esetében, stressz indukciója a hangulati rendellenességek kutatásában érdekes molekulákká teszi őket, de a depresszióval összefüggő viselkedéssel kapcsolatos ok-okozati összefüggéseket még nem fedezték fel, és a jutalmazási áramkör funkcióra van szükség. Minden esetben világossá vált, hogy a jutalmazási rendszer, és különösen a NAc glutamátergiás bemeneteinek stresszfüggő átalakítása kritikus elem a depresszióval és a függőséggel kapcsolatos fenotípusok kialakulásában, és hogy az IEG-k döntő szerepet játszanak a Ez a folyamat lehetővé teszi a hangulati rendellenesség etiológiájának és kezelésének molekuláris, celluláris és áramköri szintű mechanizmusait.

Szerzői hozzájárulások

A CM, az EW és az AR kutatta, írta és szerkesztette a kéziratot.

Finanszírozás

Ezt a munkát az AR elnyerte a Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet (1R01MH111604-01) és a Whitehall Alapítvány (2013-08-43) díjakat.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Megjegyzések

Ezt a papírt a következő támogatások támogatták:

National Institute of Mental Health10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Whitehall Alapítvány10.13039/100001391 2013-08-43.

Referenciák

  • Alberini CM (2009). Transzkripciós tényezők a hosszú távú memóriában és a szinaptikus plaszticitásban. Physiol. Rev. 89, 121 – 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., HL mezők, Nicola SM (2008). A bazolaterális amygdala-idegsejtek megkönnyítik a jutalom-kereső viselkedést az izgalmas nucleus activum neuronok révén. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). A striatális ΔFosB-szerű immunreaktivitás és prodynorphin mRNS szintek időbeli lefolyása a krónikus dopaminomimetikus kezelés abbahagyása után. Eur. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). A CREB aktivitása a felhalmozódott atommag héjában szabályozza az érzelmi ingerekre adott viselkedési válaszok megadását. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99, 11435 – 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL és mtsai. . (2005). A szorongás szabályozása és a szexuális viselkedés iniciálása a CREB által a nucleus activumban. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102, 8357 – 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Örömteli rendszerek az agyban. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). A ventralis hippokampusz epigenetikája és energetikája gyors antidepresszáns hatást közvetít: A kezelési rezisztencia következményei. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 113, 7906 – 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - az antidepresszáns hatások kulcsátalakítója. Neuropharmacology 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Az NPAS4 aktivitástól függő transzkripciós faktor szabályozza a domén-specifikus gátlást. Természet 503, 121 – 125. 10.1038 / nature12743 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitív diszfunkció súlyos depressziós rendellenességek esetén: korszerű klinikai áttekintés. CNS Neurol. Disord. 13, 1804 – 1818 gyógyszercélok. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Hippocampalis és viselkedésbeli diszfunkciók a környezeti stressz egér modelljében: normalizálás agomelatinnal. Transz. Pszichiátria 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., et al. . (2010). A szinaptikus memória íve. Exp. Brain Res. 200, 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. . (2007). Proteoszómától függő és független mechanizmusok a FosB destabilizálásához: a FosB degron domének azonosítása és az ΔFosB stabilitásra gyakorolt ​​hatásai. Eur. J. Neurosci. 25, 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ (2005). A CREB sok arca. Trends Neurosci. 28, 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). A cAMP válaszelemet kötő fehérje (CREB) expressziója a hippokampuszban antidepresszáns hatást vált ki. Biol. Pszichiátria 49, 753 – 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Az Arc / Arg3.1 kölcsönhatásba lép az endocitikus gépekkel az AMPA receptorok kereskedelmének szabályozására. Neuron 52, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. . (2011). Az IkappaB kináz szabályozza a társadalmi vereség stressz által kiváltott szinaptikus és viselkedési plaszticitást. J. Neurosci. 31, 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). A foszforilezett CREB specifikusan kötődik a CBP nukleáris fehérjéhez. Természet 365, 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). A kináz hálózatok integrálják az N-metil-D-aszpartát receptor által mediált génexpresszió profilját a hippokampuszban. J. Biol. Chem. 283, 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). A cAMP-válaszelemet kötő fehérje elengedhetetlen az agyi eredetű neurotróf faktor transzkripciójának szabályozásához, de az antidepresszánsok viselkedésbeli vagy endokrin válaszai nem. J. Neurosci. 22, 3262 – 3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Az Npas4 hiány növeli az egerek fiatalkori stresszkel szembeni sebezhetőségét. Behav. Brain Res. 295, 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY és munkatársai. . (2011). Az elnyomó hiszton-metilezés szerepe a kokain által kiváltott stresszsebességben. Neuron 71, 656 – 670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). A c-fos használata neuronális együttesek tanulmányozására a függőség kortikosztriatális áramlásában. Brain Res. 1628, 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetika és depresszió: az elnyomottak visszatérése. J. Befolyásolja. Disord. 155, 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). A cAMP-ra reagáló elem injektálása az Aplysia szenzoros idegsejtek magjába blokkolja a hosszú távú megkönnyítést. Természet 345, 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). A fosB gén, a FosB és annak rövid formája, a FosB / SF mindkét terméke transzkripciós aktivátorok a fibroblasztokban. Mol. Sejt. Biol. 11, 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). A striatális ΔFosB túlzott expresszió és a ketamin hatása az egerek társadalmi káros stressz által kiváltott anedóniájára. Biol. Pszichiátria 76, 550 – 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Duman RS (2004). Depresszió: a neuronális élet és halál esete? Biol. Pszichiátria 56, 140 – 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ és mtsai. . (2015). A hippokampusz ΔFosB tapasztalatfüggő indukciója szabályozza a tanulást. J. Neurosci. 35, 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elizalde N., lelkész miniszter, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). A szinaptikus funkció markereinek szabályozása a depresszió egérmodelleiben: krónikus enyhe stressz és csökkent VGLUT1 expresszió. J. Neurochem. 114, 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Fanselow MS (2000). Kontextuális félelem, gesztalt-emlékek és a hippokampusz. Behav. Brain Res. 110, 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I. és mtsai. . (2003). A c-Fos fehérje proteaszómális lebontásáért felelős szerkezeti determinánsok az expresszió körülményeitől függően különböznek. Onkogén 22, 1461 – 1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB (2015). A mag felhalmozódása: interfész a megismerés, az érzelem és a cselekvés között. Annu. Psychol. 66, 25 – 52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). A stressz növeli a neuronális PAS domén 4 (Npas4) gén DNS-metilezését. Neuroreport 26, 827 – 832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). A neuronális PAS domén 4 (Npas4) gén transzkripciós szuppressziója stressz által az agonistához kötött glükokortikoid receptornak a promoteréhez történő kötődése révén. J. Neurochem. 123, 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Családon alapuló asszociációs tanulmány az 3 korai növekedési válaszgénről I bipoláris rendellenesség esetén. J. Befolyásolja. Disord. 138, 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Azokon az egereken, amelyekben nem található az azonnali korai Egr3 gén, reagálnak a klozapin anti-agresszív hatásaira, ám viszonylag ellenállnak annak nyugtató hatásaival. Neuropszichofarmakológia 33, 1266 – 1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MicroRNS és poszttranszkripciós rendellenességek a pszichiátriában. Biol. Pszichiátria 78, 231 – 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). A mag elhalad: kapcsolótábla a célirányos viselkedéshez. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). A FosB differenciálisan modulálja a magvakkumbens közvetlen és közvetett útfunkcióját. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 110, 1923 – 1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). A szerotonin transzporter fejlõdõ hatása az npas4 és GABAergic markerek expressziójára: moduláció antidepresszáns kezeléssel. Neuropszichofarmakológia 37, 746 – 758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, et al. . (2012). Az Npas4 fehérje expressziójának szabályozása amfetamin krónikus adagolásával patkánymag-akumulációkban in vivo. Neurosci. Lett. 528, 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). A stresszre adott tartós viselkedési válaszok során a glükokortikoid receptorok közvetlen kölcsönhatásba lépnek az ERK1 / 2-MSK1-Elk-1 jelátvitellel. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 108, 13806 – 13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Sejttípus-specifikus mRNS tisztítás riboszóma affinitás tisztítás (TRAP) fordításával. Nat. Protoc. 9, 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. et al. . (1994). Egy hosszú ideig tartó AP-1-komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). A dopamin receptor altípusok hozzájárulnak a Homer1a indukciójához: betekintés az antipszichotikus molekuláris hatásba. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 33, 813 – 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y. és mtsai. . (2008). A hippokampusz neurogenezisének társadalmi elszigeteltségéből adódó, nevelés okozta károsodása a fiatalkori egerekben a térbeli memória és érzelmekkel kapcsolatos viselkedéshiányokhoz kapcsolódik. J. Neurochem. 105, 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). A társadalmi elszigetelődés stressz szorongás-depressziós viselkedést és a neuroplaszticitással kapcsolatos gének megváltozását váltja ki felnőtt hím egerekben. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Az áramköröktől az amygdala viselkedéséig. Természet 517, 284 – 292. 10.1038 / nature14188 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Kezelhetetlen motiváció a függőségben: patológia a prefrontal-akumulének glutamát transzmissziójában. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel ER (2012). A memória molekuláris biológiája: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 és CPEB. Mol. Agy 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). A Hippocampus hozzájárulása az élelmiszer-bevitel szabályozásához: membrán, neuroanatómiai és endokrin mechanizmusok. Biol. Pszichiátria 81, 748 – 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kida S., T. Serita (2014). A CREB funkcionális szerepe pozitív szabályozóként a memória kialakításában és javításában. Brain Res. Bika 105, 17 – 24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH és mtsai. . (2012). Az agyból származó neurotróf faktor a CREB-t és az Egr3-et használja az agykérgi idegsejtek NMDA receptor szintjének szabályozására. J. Neurochem. 120, 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Az emlősök agyában lévő neuronális plaszticitás génje: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). A transzkripciós faktorok funkcionális sokoldalúsága az idegrendszerben: az SRF paradigma. Trends Neurosci. 32, 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos mint transzkripciós faktor: stresszes (újra) nézet funkcionális térképről. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). Meghívott vélemény a c-Fos mint transzkripciós faktor: stresszes (újra) nézet funkcionális térképről. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). A hangulati rendellenességek megértésének elősegítése: idegi áramkörök optogenetikus boncolás. Genes Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). A neuroplaszticitással kapcsolatos ívgén a korai növekedési válasz (Egr) transzkripciós faktorok közvetlen transzkripciós célpontja. Mol. Cell Biol. 25, 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Az aktivitással szabályozott citoszkeleton társított fehérje (Arc / Arg3.1) feltételezett szerepének kritikus értékelése a dendritikus plaszticitás, a kognitív folyamatok és a hangulat szabályozásában a depresszió állatmodelljeiben. Elülső. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK és mtsai. . (2008). Az Npas4 gátló szinapszis fejlődésének tevékenységfüggő szabályozása. Természet 455, 1198 – 1204. 10.1038 / nature07319 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK (2009). A striatonigrális és striatopaldiális közepes tüskés idegsejtek múltbeli, jeleni és jövőbeli molekuláris profilozása. Int. Neurobiol. 89, 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB indukció striatális közepes tüskés idegsejt-altípusokban a krónikus farmakológiai, érzelmi és optogenetikus ingerekre adott válaszként. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Jutalom feldolgozás és a depresszió kockázata a fejlesztés során. Trends Cogn. Sci. 20, 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). A G9a hiszton-metil-transzferáz alapvető szerepe a kokain által indukált plaszticitásban. Science 327, 213 – 216. 10.1126 / science.1179438 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). A rés áthidalása: a félelem viselkedésének alapjául szolgáló idegi áramkörök sejt-specifikus megértése felé. Neurobiol. Tanul. Mem. 135, 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., et al. . (2007). A tartós ív / Arg3.1 szintézis a gyrus dentatátban a helyi aktin polimerizációjának szabályozásával szabályozza a hosszú távú potencifikációs konszolidációt in vivo. J. Neurosci. 27, 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. . (2010). A depresszióra hajlamos egerek csökkent glükokortikoid receptor expresszióval az agy eredetű neurotróf faktor és az aktivitással szabályozott citoszkeleton-asszociált protein megváltozott stresszfüggő szabályozását mutatják. J. Psychopharmacol. 24, 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). Az ΔFosB fokozza a kokain jutalmazó hatásait, miközben csökkenti az U50488 kappa-opioid receptor agonista prodepresszív hatásait. Biol. Pszichiátria 71, 44 – 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. . (2015). Az ív egy rugalmas, moduláris protein, amely képes visszafordítható önoligomerizációra. Biochem. J. 468, 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Az agy jutalomkörének szerepe a depresszióban: transzkripciós mechanizmusok. Int. Neurobiol. 124., 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: a stressz és az antidepresszáns válaszok transzkripciós szabályozója. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molekuláris neurofarmakológia: Alapítvány a klinikai idegtudomány számára, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill oktatás, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: a hosszú távú idegi és viselkedési plaszticitás molekuláris mediátora. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., et al. . (2002). A cAMP-válaszelemet kötő fehérje vagy dynorfin gátlása a nucleus akumulbensben antidepresszáns-szerű hatást vált ki. J. Neurosci. 22, 10883 – 10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). A BDNF és a trkB mRNS szabályozása patkány agyban krónikus elektro-görcsroham és antidepresszáns gyógyszeres kezeléssel. J. Neurosci. 15, 7539 – 7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). A krónikus antidepresszáns beadása növeli a cAMP válaszelemet kötő fehérje (CREB) expresszióját patkányok hippokampuszában. J. Neurosci. 16, 2365 – 2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Az ív szabályozza a gerinc morfológiáját és fenntartja a hálózat stabilitását in vivo. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 107, 18173 – 18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS és munkatársai. . (2004). ΔFosB indukció a jutalomhoz kapcsolódó agyszerkezetekben krónikus stressz után. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). A Sp1 és a zif268 / egr-1 cink-ujjfehérjék szerepe az emberi synaptobrevin II gén transzkripciós szabályozásában. Eur. J. Biochem. 239, 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfaffenseller B., Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). A transzkripciós szabályozó egységek differenciális expressziója a bipoláris zavarban szenvedő betegek prefrontalis kéregében: a korai növekedési válaszgén 3 potenciális szerepe. Transz. Pszichiátria 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Megváltozott reakcióképesség a kokainnal és megnövekedett mozgékonyság a kényszer úszási tesztben, amely a cAMP válasz elemet kötő fehérje expressziójának fokozódásához kapcsolódik a nucleus akumbensben. J. Neurosci. 21, 7397 – 7403. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Az idegrendszeri passzív domén protein 4 (Npas4) szükséges az új és újraaktivált félelmi emlékekhez. PLOS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL és mtsai. . (2011). Az Npas4 a kontextuális memória kialakításához szükséges transzkripciós programot szabályozza a CA3 alkalmazásban. Science 334, 1669 – 1675. 10.1126 / science.1208049 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). Az SRF közvetíti az aktivitás által indukált génexpressziót és a szinaptikus plaszticitást, de nem a neuronális életképességet. Nat. Neurosci. 8, 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reul JM (2014). Emlékek készítése a stresszes eseményekről: utazás az epigenetes, génátírási és jelátviteli utak mentén. Elülső. Pszichiátria 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R. és munkatársai. . (2010). A genom egészére kiterjedő asszociációs, replikációs és neuroimaging vizsgálat a HOMER1-et bevonja a súlyos depresszió etiológiájába. Biol. Pszichiátria 68, 578 – 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. . (2005). A GABRA3 promóter aktivitásának Egr4 stimulálása, mint a GABA (A) receptor alfa4 alegység expressziójának rohamok által indukált fokozott szabályozásának mechanizmusa. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102, 11894 – 11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). A dendritek és a dendritikus tüskék morfológiájának változásai a nucleus accumbensben és a prefrontalis kéregben amfetaminnal vagy kokainnal történő ismételt kezelés után. Eur. J. Neurosci. 11, 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). A fluoxetin epigenetikusan megváltoztatja a CaMKIIα promótert a magvagyonban a ΔFosB kötés és antidepresszáns hatások. Neuropszichofarmakológia 39, 1178 – 1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Az agy jutalomáramlása hangulati rendellenességek esetén. Nat. Neurosci. 14, 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Az addiktív szinapszis: a szinaptikus és a szerkezeti plaszticitás mechanizmusai a nucleus akumbens-ben. Trends Neurosci. 33, 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Az aktivált idegrendszeri együttesek rögzítése és manipulálása a CANE-vel körvonalazza a hipotalamusz társadalmi félelem áramkörét. Neuron 92, 739 – 753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). A gerinc dendritikus morfogenezisének és szinaptikus transzmissziójának gátlása az aktivitást indukáló Homer1a fehérjével. J. Neurosci. 23, 6327 – 6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). A stressz által kiváltott gén expresszióját és viselkedését a DNS metilezés és a metil-donorok rendelkezésre állása szabályozza a gyrus dentateben. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 113, 4830 – 4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basalis ganglia jutalmazási hálózat: mikroáramkör. Neuropszichofarmakológia 35, 27 – 47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). A c-fos és más közvetlen korai gének szabályozása és működése az idegrendszerben. Neuron 4, 477 – 485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Cross Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). A megnövekedett sejten belüli ingerlékenység az új neuronok szinaptikus változásait idézi elő a felnőttkori dentate gyrusban, amelyek Npas4-et igényelnek. J. Neurosci. 33, 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP, et al. . (2014). Az Npas4 az ingerület-gátló egyensúlyt szabályozza az idegi áramkörökben sejttípus-specifikus génprogramokon keresztül. 157, 1216 – 1229 cella. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Az amygdala-tól a nucleus activum-ig terjedő gerjesztő hatás megkönnyíti a jutalomkeresést. Természet 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. . (2011). A kortikális piramissejtek ingerlékenységének növekedése kíséri az egerek depressziós viselkedését: transzkraniális mágneses stimulációs vizsgálat. J. Neurosci. 31, 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Day M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 és D2 dopamin-receptor moduláció a striatális glutamatergikus jelátvitelhez striatum közepes tüskés neuronokban. Trendek Neurosci. 30, 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S. és mtsai. . (2000). A cAMP válasz elem által közvetített gén transzkripcióját krónikus antidepresszánsszel kezeljük. J. Neurosci. 20, 4030 – 4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. . (1998). Homer új prolinban gazdag motívumot kötődik és az 1 metabotróp glutamát receptorokat köti össze az IP3 receptorokkal. Neuron 21, 717 – 726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Az ΔFosB stabilitás szabályozása foszforilezéssel. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Az ΔFosB foszforilezése közvetíti stabilitását in vivo. Idegtudomány 158, 369 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Környezet-specifikus kereszt-szenzibilizáció a morfin és az amfetamin mozgásszervi aktiváló hatásai között. Pharmacol. Biochem. Behav. 32, 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). A kolecisztokinin által közvetített prefrontális kortikális áramlás depresszióval és szorongással összefüggő viselkedés esetén: ΔFosB szerepe. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. . (2012). A szérum válaszfaktorra és a cAMP válasz elemet kötő fehérjére egyaránt szükség van ΔFosB kokain indukciójára. J. Neurosci. 32, 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). A szérum válaszfaktor az ΔFosB indukciója révén elősegíti a krónikus társadalmi stressz ellenálló képességét. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. . (2010a). Az agyi jutalmazási körökben levő ΔFosB közvetíti a stressz ellenálló képességét és az antidepresszáns válaszokat. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. . (2015). A FosB izoformák differenciális indukciója az agyban fluoxetin és krónikus stressz által. Neurofarmakológia 99, 28 – 37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. . (2015). A Homer1 / mGluR5 aktivitás mérsékeli a krónikus társadalmi stressz veszélyét. Neuropszichofarmakológia 40, 1222 – 1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). A CREB szabályozása a magvagyon felszabadulásának a társadalmi elszigeteltség által kiváltott viselkedési hiányokat közvetíti. Nat. Neurosci. 12, 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Neuronális aktivitás-szabályozott génátírás a szinapszis fejlődésében és a kognitív funkcióban. Hideg tavaszi harb. Perspect. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR és munkatársai. . (2012). A szerotonin 2A receptorok alacsony szintje alátámasztja az Egr3 hiányos egerek ellenállóképességét a klozapin általi lokomotoros szuppresszióval szemben. Neuropszichofarmakológia 37, 2285 – 2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG és munkatársai. . (1994). Egy domináns negatív CREB transzgén indukciója kifejezetten blokkolja a hosszú távú memóriát a Drosophila-ban. 79, 49 – 58 cella. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. . (2010). A krónikus visszatartási stressz rontja a neurogenezist és a hippokampusz-függő félelem emlékeit egerekben: az agy-specifikus transzkripciós faktor Npas4 lehetséges bevonása. J. Neurochem. 114, 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). A szinaptikus fehérjékhez történő ívkötés szerkezeti alapjai: következmények a kognitív betegségre. Neuron 86, 490 – 500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]