Megjegyzések: A Deltafosbnak eltérő hatása van, amely úgy tűnik, hogy kapcsolatban áll a különböző ingerek által aktivált különböző sejttípusokkal.
Absztrakt
Az ΔFosB fehérje felhalmozódik a striatumban visszaélés-mentes gyógyszerek, L-DOPA vagy stressz krónikus adagolása során, és tartós idegi és magatartási változásokat vált ki, amelyek a drog szempontjából alapulnak. függőség, rendellenes akaratlan mozgások (diszkinézia) és depresszió.
Az ΔFosB köti az AP-1 DNS konszenzusszekvenciákat, amelyek sok gén promóterében találhatók, és mind elnyomhatják, vagy aktiválhatják a génátírást. Úgy gondolják, hogy a striatumban az ΔFosB dimmerizálódik a JunD-vel funkcionális transzkripciós faktor kialakulásához, bár a JunD feltűnően nem halmozódik fel párhuzamosan.
Ennek egyik magyarázata, hogy az ΔFosB különböző partnereket toborozhat, beleértve magát is, attól függően, hogy melyik idegsejtben indukálódik - és a krónikus ingert, fehérjekomplexeket generálva, amelyek eltérő hatással vannak a génátírásra.
Az ΔFosB vizsgálatához kémiai próbák kifejlesztésére nagy áteresztőképességű szűrőt végeztünk az ΔFosB funkciót moduláló kis molekulák azonosítására. Két, alacsony mikromoláris aktivitású vegyület, C2 és C6, a különböző mechanizmusok révén megszakítja az ΔFosB DNS-hez való kötődését, és in vitro vizsgálatok stimulálják az ΔFosB-mediált transzkripciót. A kokainnal kezelt egerekben a C2 szignifikánsan növeli az AMPA glutamát receptor GluR2 alegység mRNS-szintjét, az ΔFosB ismert célgénje, amely szerepet játszik a drogban függőség és endogén ellenálló képességi mechanizmusok. A C2 és a C6 eltérő aktivitást mutat ΔFosB homodimerekkel szemben, mint az ΔFosB / JunD heterodimerek, ami arra utal, hogy ezek a vegyületek próbaként használhatók különböző ΔFosB-tartalmú komplexek hozzájárulásának tanulmányozására a géntranszkripció szabályozásában a biológiai rendszerekben és a ΔFosB terápiás célpontként.
;
