A stressz által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció az amfetaminra felnőttekben, de nem serdülőkorokban, a DeltaFosB fokozott expressziójához kapcsolódik a Nucleus Accumbensben (2016)

Absztrakt

Míg a klinikai és pre-klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a serdülőkor a függőség kialakulásának kockázati ideje, a mögöttes neurális mechanizmusok nagyrészt ismeretlenek. A serdülőkorban a stressz nagy hatással van a kábítószer-függőségre. A stressz, a serdülőkor és a függőség közötti kölcsönhatásokkal kapcsolatos mechanizmusokról azonban kevés ismert. A tanulmányok arra utalnak, hogy a ΔFosB ez a jelenség lehetséges célpontja. A jelen vizsgálatban serdülők és felnőtt patkányok (az 28 és az 60 szülés utáni napja) 2 h naponta egyszer 7-napra korlátozódtak. Három nappal az utolsó stressz-expozíció után az állatokat sóoldattal vagy amfetaminnal (1.0 mg / kg ip) határoztuk meg, és az amfetamin által kiváltott mozgást regisztráltuk. Közvetlenül a viselkedési tesztek után a patkányokat dekapitáltuk, és a sejtmagokat az AFosB fehérje szintek mérésére szeparáltuk. Azt tapasztaltuk, hogy az ismételt korlátozás stressz növelte az amfetamin által indukált mozgást mind a felnőtt, mind a serdülő patkányokban. Ezenkívül felnőtt patkányokban a stressz által kiváltott mozgásszervi szenzibilizáció összefüggésbe hozható az AFosB fokozott expressziójával a sejtmagban. Adataink arra engednek következtetni, hogy a felnőtt patkányokban az AFosB részt vehet az amfetaminnal végzett stressz által kiváltott keresztérzékenységgel összefüggő neuronális plaszticitás változásokban.

Kulcsszavak: amfetamin, viselkedési érzékenység, stressz, ΔFosB, serdülőkorban

Bevezetés

A kábítószerrel való visszaélés gyakran a serdülőkorban kezdődik, ami egy olyan időszak, amelyen az egyének olyan kockázatvállalási magatartást tanúsítanak, amely a negatív kimenetelekkel kapcsolatos nem biztonságos döntésekhez vezethet, mint például az anyaghasználat (Cavazos-Rehg et al., ). Patkányokban a serdülőkort a szülés utáni naptól (P) 28-tól P42-ig (lándzsák és fék, \ t ). Ebben az időszakban a patkányok serdülőkori-tipikus neurobehaviorális jellemzőket mutatnak (Teicher et al., ; Laviola és mtsai. ; Lándzsa, ).

Számos klinikai vizsgálat rámutat arra, hogy a serdülőkorban a kábítószer-függőség kialakulásának sebezhetőbb \ t ,; Izenwasser és francia, ). A függőséggel szembeni nagyobb sebezhetőséget a gyógyszeres kezelés különböző eredményei magyarázhatják a serdülők és a felnőttek között (Collins és Izenwasser, ). Például az amfetamin és a kokain lokomotor-stimuláló tulajdonságai a felnőtteknél alacsonyabbak a felnőtteknél (Laviola et al., ; Tirelli és mtsai. ). Továbbá, a felnőttekhez viszonyított serdülőknél nagyobb a kokain-bevitel, gyorsabban kapható meg a kokain önadagolása, és nagyobb mennyiségű amfetamint adagolnak (Shahbazi et al., ; Wong és mtsai. ). Bár a bizonyítékok azt mutatják, hogy a serdülőkor a függőség kialakulásának kockázati ideje, a neurális mechanizmusok nem ismertek.

A vizsgálatok kimutatták, hogy a serdülőkor olyan érzékeny időszak, amely súlyosbíthatja a stressz által okozott fizikai és viselkedési zavarok kialakulásának hajlamát (Bréma és Vermetten, ; Heim és Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba és mtsai. ). Az állatmodelleken végzett vizsgálatok bizonyítják, hogy a serdülők különösen érzékenyek a stressz negatív következményeire. Például a serdülők rágcsálók érzékenyebbek a stressz által kiváltott testsúlycsökkenésre, a táplálékfelvétel és a szorongásszerű viselkedés csökkenésére, mint a felnőttek (Stone és Quartermain, ; Doremus-Fitzwater és mtsai. ; Cruz és mtsai. ). Cymerblit-Sabba et al. () kimutatta, hogy a P28 – 54 serdülő patkányai jobban érzékenyek a stresszre, mint amikor a patkányokat más életszakaszokban stresszhatották.

Megállapítottam, hogy a serdülőkor során a stresszes élet események fontos tényező a kábítószer-függőség kialakulásában (Laviola et al., ; Tirelli és mtsai. ; Cruz és mtsai. ). Patkányokban az ismételt stressz-epizódok fokozhatják a motoros aktivitást akut gyógyszerre adott válaszként (Covington és Miczek, ; Marin és Planeta, ; Cruz és mtsai. ); ezt a jelenséget viselkedési keresztérzékenységnek nevezik (Covington és Miczek, ; Miczek és munkatársai, ; Yap és Miczek, ), és úgy gondolják, hogy a neurokompozíciót tükrözi a drogfüggőség kialakulásával kapcsolatos mesocorticolimbic rendszerben (Robinson et al., ; Robinson és Berridge, ; Vanderschuren és Pierce, ). Felnőtt patkányok esetében jól megállapították, hogy a felnőttkorban tapasztalható stresszes tapasztalatok viselkedési érzékenységet okoznak a visszaélés kábítószerével szemben (Miczek et al., ; Yap és munkatársai: ), és hogy a kokain fokozott mozdony-stimuláló hatása több hétig is fennmaradhat a mezokortikolimbikus dopamin útvonal neuroadaptációi következtében (Vanderschuren és Kalivas, ; Hope és mtsai. ).

Az akut vagy ismételt stressz által kiváltott keresztérzékenységet a mesocorticolimbic rendszer plaszticitásával társították (Miczek et al., ; Yap és Miczek, ; Yap és munkatársai: ). Az agy molekuláris és celluláris plaszticitása a génexpresszió változását igényli (Nestler et al., ). A gén expresszióját egy sor DNS-kötő fehérje szabályozza, amelyek transzkripciós faktorokként ismertek (Chen et al., , , ). A szabályozásban számos transzkripciós faktor van bevonva, mint például az AFosB, a splice variáns fosB gén, amely általában stabil fehérje, amely krónikus gyógyszer- és stressz-expozícióval halmozódik fel (McClung et al., ). Úgy tűnik, hogy az AFosB különösen fontos szerepet játszik az idegrendszer hosszú távú módosításában addiktív viselkedéssel (Damez-Werno et al., ; Pitchers és munkatársai, ). Valójában kimutatták, hogy az Δ-FosB közvetíti az agy hosszú távú adaptációit, amelyek a függőségi viselkedés alapját képezik (McClung et al., ). Azt találtuk, hogy a Δ-FosB felelős a gerincsűrűség és a dendritikus arborizáció növekedéséért a krónikus kokain beadás után (Kolb et al., ; Lee és mtsai. ) Továbbá úgy tűnik, hogy az A-FosB az egyik olyan mechanizmus, amely a pszichostimulánsra adott szenzitizált reakciókért felelős (McClung és Nestler, ).

A serdülők rágcsálók a mesolimbikus funkcióban és a pszichostimuláns gyógyszerekkel szembeni szenzibilizáció profiljaikban sajátos jellegűek (Laviola et al., ; Tirelli és mtsai. ). Például a dopamin receptor túlzott expressziója és a nagyobb dopamin tárolás szinapszisokban a serdülő patkányok mezolimbikus rendszerében jelent meg (Tirelli et al., ). Az érzékenységet okozó mesolimbikus rendszer ontogenetikai változásai a kábítószer-függőség különböző szintjeihez vezethetnek. Bár a stressz és a gyógyszer közötti kereszt-szenzitizációhoz kapcsolódó molekuláris mechanizmusokat felnőtt állatokban jellemezték, a serdülőkorban a stressz-expozíció következményei kevésbé ismertek a gyógyszer kihívást jelentő hatásaira.

Ehhez a javaslathoz értékeltük az AFosB szintjét felnőttek és serdülők patkányaiban, miután az ismételt korlátozó stressz és az amfetamin közötti lokomotoros kereszt-szenzitizáció következett be.

Anyagok és módszerek

Tantárgyak

Hím Wistar patkányok, amelyeket a São Paulo Állami Egyetem állattenyésztési létesítményéből nyertek - UNESP a postnatalis napon (P) 21. Az 3 – 4 állatok csoportjait 32 (szélesség) × 40 (hosszúság) x 16 (magasság) cm-es műanyag ketrecekben tartottuk 23 ± 2 ° C-on tartott szobában. A patkányokat 12-ben tartottuk: 12 h fény / sötét ciklus (07: 00 am fények), és szabadon jutottak az élelmiszerhez és a vízhez. Minden állatot csak egy kísérleti eljárásban alkalmaztunk. Minden kísérletet az 8: 00 am és az 5 közötti könnyű fázisban végeztünk: 00 pm Minden kísérleti csoport 9 – 10 patkányokból állt.

A kísérleti protokollt az UNESP (CEP-12 / 2008) Gyógyszerészeti Iskola humán vagy állati alanyainak etikai bizottsága hagyta jóvá, és a kísérleteket a Brazil Állatkísérleti Főiskola etikai elvei alapján végeztük ( COBEA), a laboratóriumi állatok kezelésére és használatára vonatkozó NIH-irányelvek alapján.

Kábítószer

d, l-ampetamin (Sigma, St. Louis, MO, USA) sóoldatban (0.9% NaCl) feloldva.

Ismételt stresszes eljárás

Az állatokat két csoportba osztottuk: (1) nem-stressz; vagy (2) ismételt korlátozó stressz. Az ismételt korlátozó stressz csoportba tartozó állatokat műanyag palackokban [20.0 cm (hossza) × 5.5 cm (belső átmérő) állítottuk fel felnőtt patkányoknál; 17.0 cm (hosszúság) × 4.5 cm (belső átmérő) serdülő patkányoknál] 2 h naponta 7 napokon 10-tól kezdődően: 00 am

A P28-nál a stressz kezdődik a serdülők vagy P60 felnőtt patkányok esetében. A kontroll (nem-stressz) csoport azonos korú, zavartalan állatokból állt, kivéve a ketrecek tisztítását.

Stressz által kiváltott keresztérzékenység az amfetaminra

A viselkedési teszteket kereskedelmi forgalomban kapható (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) aktivitásellenőrző kamrákban végeztük, amelyek az 44 (szélesség) × 44 (hosszúság) × 16 (magasság) plexi ketrecekből álltak. A kamrák tartalmazzák az 10 fotocella gerendák párjait, amelyeket a vízszintes mozgási aktivitás mérésére használtak. A két gerendák egymást követő megszakítását egy mozdonyegységként rögzítettük.

Három nappal a stressz utáni utolsó expozíció után a serdülők vagy felnőttek patkányait egy kísérleti helyiségbe szállították, ahol egyedileg helyeztek el egy aktivitás-ellenőrző kamrába, és 20 percre hagyották be a szokásos módon. Ezen időszak után a kontroll vagy stressz csoportokból származó patkányok az amfetamin (1.0 mg / kg) vagy a fiziológiás sóoldat (NaCl 0.9%) intravénás injekcióját kapták, és egy másik 40 min.N = 9 – 10 állatok csoportonként). A mozgásszervi aktivitást az injekciók után az 40 min.

A serdülők és felnőttek patkányait P37-en és P69-en vizsgáltuk.

Agyok gyűjteménye

Közvetlenül a viselkedési elemzést követően az állatokat egy szomszédos helyiségbe vittük át, dekapitáltuk és agyukat gyorsan eltávolítottuk (kb. 60-90 s), és száraz jégen izopentánban fagyasztottuk. Az eljárást követően az agyakat -80 ° C-on tároltuk az accumbens szétválasztásáig.

ΔFosB expresszió Western blot analízise

A fagyasztott agyokat sorozatosan szeleteljük 50 μm-en a koronális síkban, amíg az érintett agyterületek egy kriosztátban (Leica CM 1850, Nussloch, Németország) -20 ° C-on tartottak. A szöveti lyukasztókat (tompa 14-mérőnadrág felnőtteknek és 16-mérő serdülők számára) a nucleus accumbens-től szereztük be ( (ábra2A) 2A) a koordináták felhasználásával: kb. + 2, 1 mm és + 1, 1 mm az Accumbens esetében Bregma-hoz képest (Paxinos és Watson, ). A szöveteket 1% nátrium-dodecil-szulfátban (SDS) ultrahanggal kezeltük. A minták fehérje-koncentrációit Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA) módszerével határoztuk meg. A minta fehérje-koncentrációit 1% SDS-sel való hígítással egyenlítettük. Az 30 μg fehérje mintáit ezután SDN-poliakrilamid gélelektroforézisnek vetettük alá 3-hez 200-on. 0.3 A esetén 3.5 h. Ezután a PVDF membránokat blokkoltuk 5% zsírmentes száraz tejjel és 0.1% Tween 20-sel Tris pufferben (T-TBS, pH 7.5) 1 órán át szobahőmérsékleten, majd éjszakán át inkubáltuk 4 ° C-on friss blokkoló pufferben (2% zsírszáraz száraz tej és 0.1% Tween 20 a Tris-pufferben [T-TBS, pH 7.5]), amely a primer antitesteket tartalmazza. A FosB szinteket FosB elleni antitestekkel (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) értékeltük. Az elsődleges antitestekkel végzett inkubálás után a blotokat mostuk és 1 h-ra inkubáltuk nyúl-másodlagos antitestekkel, amelyeket Cy5 fluorofórral jelöltünk (anti-nyúl / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). A fluoreszcenciát egy TyphoonTrio fluoreszcens szkenner alkalmazásával értékeltük® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), és a sávokat a megfelelő szoftver segítségével számszerűsítettük (Image QuantTM TL). A nem stresszes sócsoport átlagát 100% -nak tekintettük, és a többi csoport adatait a kontrollcsoport százalékában fejeztük ki.

ábra 1  

A stressz és az amfetamin közötti keresztérzékenység felnőtt és serdülő patkányokban. *p <0.05 a CONTROL-SALINE-hoz és a STRESS-SALINE-hoz képest; #p <0.05 a CONTROL-AMFETAMIN-hoz képest.
ábra 2  

(A) A patkány agy vázlatos szakasza Paxinos és Watson sztereotaxikus atlaszából adaptálva (), amely megmutatja a lyukak helyét a magmagban (Nac). (B) A kontroll-sóoldat (CONT-SAL), a stressz-sóoldat reprezentatív nyugati blot-sávjai ...

A FosB kimutatására használt antitest az AFosB-hez is kötődik. Az amfetamin kihívás után azonban agyi 40 perceket gyűjtöttük össze. Ez az időszak nem elegendő ahhoz, hogy jelentős FosB fehérje transzlációt kapjunk. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a FosB (42 kDa) nehezebb, mint az ΔFosB (35 ~ 37 kDa) izoformája (Kovács, ; Nestler és munkatársai, ). A fehérjéket csak molekulatömegű 37 kDa-val mértük.

Az egyenlő fehérje-terhelést a blotok eltávolításával és egy monoklonális béta-aktin antitesttel (töltésszabályozás) (1: 500; Sigma-Aldrich) történő sztrippelésével, majd a megfelelő szekunder antitesttel (Cy5-anti-nyúl / 1) végzett inkubálással igazoltuk. : 3000) és a fentiekben leírt vizualizáció. Az ΔFosB fehérje sáv intenzitását osztottuk meg a minta belső betöltési kontrolljának (béta-aktin) intenzitásával. Ezután az AFosB arányát a töltésszabályozáshoz hasonlítottuk össze, hogy összehasonlítsuk az AFosB bőségét a különböző mintákban (Figure2B2B).

Statisztikai elemzés

Minden adatot átlag ± SEM-ben fejezünk ki. Levene teszteket végeztünk a variancia homogenitására vonatkozóan a viselkedési és molekuláris adatokra. A Levene nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a viselkedési vagy molekuláris adatok tekintetében, ami a variancia homogenitását jelzi. Így a mozgásszervi aktivitást, a fiziológiás sóoldatot vagy az amfetamin injekciókat követő ΔFosB szinteket 2 × 2 ANOVA [stressz (ismétlődő korlátozás vagy nem stressz) alkalmazásával elemeztük × gyógykezelés (AMPH vagy SAL)]. Ha jelentős (p <0.05) fő hatást figyeltek meg, a Newman-Keuls tesztet alkalmazták post hoc összehasonlítások.

Eredmények

Stressz által kiváltott keresztérzékenység az amfetaminra

Ebben a kísérletben azt vizsgáltuk, hogy az ismétlődő stressz expozíciója növelheti-e a mozgásszervi reakciót egy amfetamin-injektálásra.

Megállapítottuk, hogy felnőtt patkányokban az amfetamin által kiváltott mozgásbeli különbségek mind a stressz (F(1,29) = 7.77; p <0.01) és a kezelés (F(1,29) = 57.28; p <0.001) tényezők. A tényezők közötti kölcsönhatást is kimutatták (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Ábra Figure1) .1). A további elemzés (Newman-Keuls-teszt) kimutatta, hogy az amfetamin-adagolás növeli a mozgásszervi aktivitást mind a kontroll, mind a stresszes állatokban, összehasonlítva a kontroll és stresszoldatú állatokkal. Továbbá, a patkányok, akik ismételten voltak kitéve a visszatartó stressznek, szignifikánsan magasabb amfetamin által kiváltott mozgásszervi aktivitást mutattak az amfetamin kontroll csoporthoz képest (p <0.05, ábra Figure11).

A serdülő patkányokban mindkét stresszben különbséget találtunk (F(1,25) = 11.58; p <0.01) és a kezelés (F(1,25) = 16.34; p <0.001) tényezők. A tényezők közötti interakció azonban nem volt kimutatható (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Ábra Figure1) .1). A további elemzés (Newman-Keuls-teszt) a kezelési faktorra rámutatott, hogy az amfetamin fokozza a mozgásszervi aktivitást a stresszes, de nem kontrollos állatokban, a sóoldattal injektált állatokhoz képest. Ezen túlmenően, az ismételten korlátozó stressznek kitett patkányok szignifikánsan magasabb amfetamin által kiváltott mozgásszervi aktivitást mutattak az amfetamin kontroll csoporthoz képest (p <0.01, ábra Figure11).

Western blot analízis ΔFosB expresszió

Ezt a kísérletet azért végeztük el, hogy megbecsüljük, hogy az ismétlődő korlátozó stressz és az amfetamin-kihívás által kiváltott viselkedési kereszt-szenzitizáció a patkányok nukleáris accumbensében lévő ΔFosB expresszió változásaihoz kapcsolódhat-e különböző fejlődési időszakokban.

Felnőtt patkányokban szignifikáns különbséget figyeltünk meg a stressz faktorban (F(1,18) = 6.46; p <0.05), valamint a stressz és a kezelési tényezők közötti kölcsönhatás (F(1,18) = 5.26; p <0.05). További elemzés (Newman-Keuls teszt) feltárta, hogy az amfetamin megnövelte a stresszben szenvedő állatok ΔFosB szintjét az összes többi csoporthoz képest (p <0.05, ábra Figure2C2C).

A serdülő patkányok esetében az eredmények nem mutattak különbséget a csoportok között (1. ábra) (Figure2C2C).

Megbeszélés

Az amfetaminnal végzett krónikus stressz által okozott lokomotoros keresztérzékenységet követő felnőttek és serdülők patkányaiban az AFosB szintjét értékeltük. A kísérletek a következők voltak: (a) felnőtt és serdülő patkányok az amfetamin-kihívás után a mozgásszervi aktivitás növekedését mutatták, amelyet ismételt stressz okozhat; (b) az ismételt stressz csak a felnőtt patkányok magjainak accumbensén ΔFosB szintek növekedését segítette elő.

Adataink azt mutatták, hogy a stressz által indukált keresztérzékenység az amfetaminra mind felnőtt, mind serdülő patkányokban. Ezek az eredmények összhangban vannak más tanulmányokkal, amelyek azt mutatják, hogy az ismétlődő stressz tapasztalatok kereszt-szenzitizációt eredményeznek mindkét felnőtt pszichostimulánsára (Díaz-Otañez et al., ; Kelz és mtsai. ; Colby és munkatársai: ; Miczek és munkatársai, ; Yap és Miczek, ) és serdülő rágcsálók (Laviola et al., \ t ). Valójában már kimutattuk, hogy a krónikus korlátozásra ismételten kitett serdülők és felnőtt patkányok az utóbbi stressz-szekció után az amfetamin 3 napjainak kihívást követő dózisa után jelentősen megnövelik a mozgásszervi aktivitást, összehasonlítva a megfelelő sóoldatokkal (Cruz et al., ). Habár sok tanulmány kimutatta, hogy a pszichostimulánsokkal küzdő stresszes felnőtt és serdülő patkányok keresztérzékenységet mutatnak, az alapul szolgáló mechanizmusok még nem ismertek.

Megfigyeltük, hogy az amfetaminnal szembeni stressz által kiváltott szenzitizáció felnőtteknél, de a serdülőknél nem volt összefüggésben az AFosB szintek expressziójának növekedésével. Megállapításaink kiterjesztik az irodalom korábbi adatait, amelyek a pszichostimulánsokra adott válaszként az AFosB expressziójának javulását mutatják a felnőtt patkányok ismételt stresszének kitettsége után (Perrotti et al., ). Eredményeink arra utalhatnak, hogy a felnőtt patkányokban az emelkedett AFosB szintek fokozhatják az amfetamin érzékenységét. Valójában kimutatták, hogy az AFosB túlexpressziója a magban az akumbolban megnöveli a kokain jutalmazó hatására gyakorolt ​​érzékenységet (Perrotti et al., ; Vialou és munkatársai, ). Megállapításunk azonban csak szövetséget foglal magában. Funkcionális vizsgálatokat kell végezni annak érdekében, hogy felmérjük az αFosB okozati okát az amfetaminra gyakorolt ​​stressz által okozott lokomotoros keresztérzékenységben.

A bizonyítékok arra utalnak, hogy az ΔFosB fontos transzkripciós faktor, amely befolyásolhatja a függőségi folyamatot, és közvetítheti a szenzitizált választ a gyógyszer vagy stressz expozícióra. (Nestler, ). A vizsgálatok kimutatták, hogy a pszichostimuláns vagy a stressz különböző formáinak krónikus adagolására adott válasz hosszú távú αFosB indukciót mutat a magban. ; Nestler és munkatársai, ; Perrotti és mtsai. ; Nestler, ). Az ΔFosB fontossága a gyógyszerek kompulzív alkalmazásának fejlesztésében annak köszönhető, hogy növeli a jutalom és a motivációs rendszer aktiválásában szerepet játszó fehérjék expresszióját (áttekintésre lásd McClung et al., ). Például úgy tűnik, hogy az AFosB növeli a glutamaterg receptorok expresszióját az accumbensben, amely korrelált a pszichostimulánsok jutalmazó hatásainak növekedésével (Vialou et al., ; Ohnishi és munkatársai: ).

A serdülők adatai alátámasztják néhány olyan tanulmányt, amelyek kimutatták, hogy a korlátozó stressz vagy az amfetamin beadás az amfetamin viselkedési érzékenységét váltotta ki anélkül, hogy befolyásolná az AFosB expresszióját a nukleáris accumbensben (Conversi et al., ). Hasonlóképpen, Conversi és munkatársai. () megfigyelte, hogy bár az amfetamin C57BL / 6J és DBA / 2J egerekben mozgásszervi szenzibilizációt váltott ki, az AFosB a C57BL / 6J sejtmagokban nőtt, de nem a DBA / 2J szenzitizált egerekben. Összességében ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a ΔFosB felhalmozódása a nukleusz accumbensben nem feltétlenül szükséges a lokomotoros szenzibilizáció kifejeződéséhez. Tehát a fehérje expressziójának növekedése, amint azt néhány tanulmány is kimutatta, csak korrelációs megfigyelés lehet.

Az alacsonyabb dopamin szintek a szinaptikus és csökkent dopaminerg tónusban, melyet a serdülők rágcsálókban megfigyelnek, talán igazolhatják az AFosB módosulását a magvakban, mivel a dopaminerg receptorok aktiválódása létfontosságú. az ismételt pszichostimuláns beadás után az AFosB felhalmozódása a sejtmagban (Laviola és mtsai. ; Tirelli és mtsai. ).

Összefoglalva, az ismételt korlátozás hangsúlyozta az amfetamin által kiváltott mozgást mind a felnőtt, mind a serdülő patkányokban. Emellett úgy tűnik, hogy a stressz és az amfetamin megváltoztatja az ΔFosB transzkripcióját korfüggő módon.

Szerzői hozzájárulások

A PECO, PCB, RML, FCC és CSP által végzett kísérleteket a PECO, a PCB, az RML, az FCC, az MTM és a kézirat FCC, PECO, PCB, RML és CSP írta.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők nagyra értékelik az Elisabete ZP Lepera, a Francisco Rocateli és a Rosana FP Silva kiváló technikai segítségét. Ezt a munkát támogatta a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Referenciák

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stressz és fejlődés: viselkedési és biológiai következmények. Dev. Psychopathol. 13, 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). A szexuális partnerek száma és az anyaghasználat kezdetével és intenzitásával kapcsolatos szövetségek száma. AIDS Behav. 15, 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted antigének: az AFosB stabil változatai az agyban krónikus kezelésekkel indukálva. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). A delta FosB és FosB-szerű fehérjék szabályozása elektrokonvulzív roham és kokainkezeléssel. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L. és mtsai. . (2000). A ciklinfüggő kináz 5 indukálása a hippocampusban krónikus elektrokonvulzív rohamokkal: a FosB szerepe. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). A ΔFosB striatális sejttípus-specifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). A kokain különbözik a viselkedést és a neurokémiát a periadolescentben a felnőtt patkányokkal szemben. Dev. Brain Res. 138, 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). A deltaFosB felhalmozódása a ventro-mediális caudatában a viselkedésérzékenyítés indukciójának alapját képezi, nem pedig az ismétlődő amfetamin és a stressz hatására. Eur. J. Neurosci. 27, 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). A FosB / ΔFosB striatális felhalmozódása és az amfetaminra adott hosszú távú pszichomotoros szenzibilizáció közötti összefüggés egerekben a genetikai háttértől függ. Behav. Brain Res. 217, 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Ismétlődő társadalmi-vereséges stressz, kokain vagy morfin. A viselkedési érzékenységre és az intravénás kokain önadagolásra gyakorolt ​​hatásai. Pszichofarmakológia (Berl) 158, 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). A stressz által indukált amfetamin-kondicionált helypreferencia visszaállítása és a tirozin-hidroxiláz változásai a magvak accumbensben a serdülő patkányokban. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). A stressz által kiváltott amfetamin kereszt-szenzitizáció a dopaminerg rendszerben bekövetkező változásokhoz kapcsolódik. J. Neural Transm. (Bécs) 119, 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Társadalmi vereség stressz patkányokban: a kokain és a „speedball” fokozódása önmagában, de nem heroin. Pszichofarmakológia (Berl) 215, 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR és mtsai. . (2015). A stresszhatások fejlődési pályájának feltérképezése: pubeszcencia, mint a kockázati ablak. Psychoneuroendocrinology 52, 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM és mtsai. . (2012). A kábítószer-tapasztalat epigenetikusan indítja el a Fosb gén indukálhatóságát patkánymagokban. J. Neurosci. 32, 10267 – 10272. 10.1523 / stburosci.1290-12.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). A D1 és a D2 dopamin és az opiát receptorok részt vesznek az amfetamin pszichostimuláns hatásainak visszafogás-stressz által kiváltott szenzibilizációjában. Pharmacol. Bochem. Behav. 58, 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Társadalmi és nem társadalmi szorongás a serdülők és a felnőtt patkányok között ismételt korlátozás után. Physiol. Behav. 97, 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). A gyermekkori trauma szerepe a hangulati és szorongásos zavarok neurobiológiájában: preklinikai és klinikai vizsgálatok. Biol. Pszichiátria 49, 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. et al. . (1994). Egy hosszú ideig tartó AP-1-komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). A kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitás és a Fos expressziója a nukleáris accumbensben az 6 hónapokban az otthoni ketrecen kívüli ismételt kokain beadása után érzékenyek. Eur. J. Neurosci. 24, 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Izenwasser S., francia D. (2002). A kokain mozgásszervi hatásainak toleranciáját és szenzibilizációját független mechanizmusok közvetítik. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr, Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Az ΔFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokainnal szembeni érzékenységet. Természet 401, 272 – 276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Az amfetamin vagy a kokain korlátozza a későbbi tapasztalatok azon képességét, hogy elősegítsék a neocortex és a nucleus activum szerkezeti plaszticitását. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 100, 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos mint transzkripciós faktor: stresszes (újra) nézet funkcionális térképről. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). A serdülő egerek sajátos reakciója akut és krónikus stresszre és amfetaminra: a nemek közötti különbségek bizonyítéka. Behav. Brain Res. 130, 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Pszichobiológiai kockázati tényezők a serdülőkori pszichoszimulánsokkal szembeni sebezhetőség és az állati modellek esetében Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Kockázatvállaló viselkedés serdülő egerekben: pszichobiológiai determinánsok és korai epigenetikus hatás. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Kokain-indukált dendritikus gerincképződés D1 és D2 dopamin receptor-tartalmú közepes tüskés idegsejtekben a nucleus akumulénekben. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 103, 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Az anyák szétválása befolyásolja a kokain által kiváltott mozgást és az újdonságra adott reakciót serdülőkorban, felnőtt patkányokon azonban nem. Brain Res. 1013, 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). A génexpresszió és a kokain jutalom szabályozása a CREB és ΔFosB segítségével. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: molekuláris kapcsoló az agyban a hosszú távú alkalmazkodáshoz. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Társadalmi stressz, gyógymódok és kábítószer-visszaélések: az eszkalált és depressziós fogyasztás preklinikai modelljei. Pharmacol. Ther. 120, 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). A függőség transzkripciós mechanizmusai: ΔFosB szerepe. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: a stressz és az antidepresszáns válaszok transzkripciós szabályozója. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: tartós molekuláris kapcsoló a függőséghez. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98, 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: a hosszú távú idegi és viselkedési plaszticitás molekuláris mediátora. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y. és mtsai. . (2011). A FosB elengedhetetlen a stressztűrő képesség fokozásához és antagonizálja az ΔFosB által okozott mozgásszervi szenzibilizációt. Biol. Pszichiátria 70, 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). A patkány agya sztereotaxikus koordinátákban. 5th Edn. San Diego, Kalifornia: Academic Press.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS és munkatársai. . (2004). ΔFosB indukció a jutalomhoz kapcsolódó agyszerkezetekben krónikus stressz után. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kancsók KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). A természetes és gyógyszerjutalmak a szokásos idegi plaszticitásmechanizmusokon hatnak, és az ΔFosB kulcsfontosságú közvetítő. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Szenzibilizáció a stresszre: a korábbi stressz tartós hatásai az amfetamin által kiváltott rotációs viselkedésre. Life Sci. 37, 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). A függőség ösztönző szenzibilizációs elmélete: néhány aktuális kérdés. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Kor és nem függő amfetamin önadása patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 196, 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lándzsa LP (2000a). Az serdülőkori fejlődés és az alkoholfogyasztás modellezése az állatokban. Alkohol. Res. Egészség. 24, 115 – 123. [PubMed]
  • Lándzsa LP (2000b). A serdülőkori agyi és életkori viselkedési megnyilvánulások. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lándzsa LP, fék SC (1983). Periadolescencia: életkorfüggő viselkedés és pszichofarmakológiai válaszkészség patkányokban. Dev. Psychobiol. 16, 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). A stressz nagyobb viselkedésbeli következményei éretlen hím egerekhez képest. Physiol. Behav. 63, 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr (1995). Bizonyítékok a dopamin receptor metszéséről serdülőkor és felnőttkor között striatumban, de a nucleus carrbens nem. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Cross Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). A viselkedés-szenzibilizáció és a kondicionált helypreferencia fejlődésének elősegítése, amelyet pszichostimulánsok indukáltak laboratóriumi rágcsálókban. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). A viselkedés-szenzibilizáció indukciójában és kifejezésében a dopaminerg és glutamaterg átvitel változásai: a preklinikai vizsgálatok kritikai áttekintése. Pszichofarmakológia (Berl) 151, 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Szenzibilizációs folyamatok a kábítószer-függőségben. Akt. Top. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). A szérum válaszfaktor az ΔFosB indukciója révén elősegíti a krónikus társadalmi stressz ellenálló képességét. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). A serdülők érzékenyebbek a kokainfüggőségre: viselkedési és elektrofiziológiai bizonyítékok. J. Neurosci. 33, 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Társadalmi vereség stressz által kiváltott szenzibilizáció és fokozott kokain önadminisztráció: az ERK jelátvitel szerepe a patkányok ventrális testmentális területén. Pszichofarmakológia (Berl) 232, 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). A drogfüggőség stressz- és rágcsáló modelljei: a VTA-akumulének-PFC-amygdala áramlás szerepe. Drug Discov. Ma Dis. 5, 259 – 270 modellek. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]