A neuroplaszticitás klinikai jelentősége a kortikosztriális hálózatokban az operáns tanulás során (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Szerző kézirat; elérhető a PMC 2014 Nov 1.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Neurosci Biobehav Rev

Ugrás:

Absztrakt

A dopamin és a glutamát fontos szerepet tölt be a neurális plaszticitás, a tanulás és a memória, valamint a függőség terén. A kortárs elméletek azt állítják, hogy a két, széles körben elterjedt neurotranszmitter rendszer integratív szerepet játszik a motivációs és asszociatív információfeldolgozásban. Ezeknek a rendszereknek a kombinált jelzése, különösen a dopamin (DA) D1 és glutamát (Glu) N-metil-D-aszpartát receptorok (NMDAR) révén, kritikus intracelluláris jelátviteli kaszkádokat vált ki, amelyek a kromatin szerkezet, a génexpresszió, a szinaptikus plaszticitás változásához vezetnek. és végül a viselkedés. Az addiktív gyógyszerek hosszú távú neuroadaptációt okoznak a molekuláris és a genomiális szinteken, ami strukturális változásokat okoz, amelyek megváltoztatják az alapvető kapcsolatot. Valójában az a tény, hogy a visszaélés kábítószerei D1- és NMDA-közvetített neuronális kaszkádokat alkalmaznak a normál jutalom tanulással, az egyik legfontosabb betekintést nyújtanak a kortárs tanulmányokhoz a függőség neurobiológiájáról. Az ilyen gyógyszer által kiváltott neuroadaptációk valószínűleg hozzájárulnak a rendellenes információfeldolgozáshoz és viselkedéshez, ami a rossz döntéshozatalt, az ellenőrzés elvesztését és a függőséget jellemző kompulzivitást eredményezi. Az ilyen jellemzők sok más neuropszichiátriai rendellenességre is jellemzőek. A viselkedési problémák, amelyek az operáns tanulással és viselkedéssel kapcsolatos nehézségekként értelmezhetők, kényszerítő kihívásokat és egyedülálló lehetőségeket mutatnak kezelésük számára, amelyek további tanulmányokat igényelnek. A jelen áttekintés Ann E. Kelley és munkatársainak integratív munkáját emeli ki, amely nemcsak az NMDAR, D1 receptorok (D1R) és a hozzájuk kapcsolódó jelátviteli kaszkádok, hanem más Glu receptorok és a fehérjeszintézis szempontjából is fontos szerepet játszik. cortico-striat-limbikus hálózat. A közelmúltban végzett munka kiterjesztette az étvágyas tanulás hatását az epigenetikai folyamatokra. Ezeknek a folyamatoknak a jobb megértése valószínűleg segít abban, hogy felfedezzék a terápiákat a neurális plaszticitással kapcsolatos folyamatokhoz, és elősegítsék a funkcionális viselkedési adaptációkat.

Az operáns tanulás a viselkedési adaptáció egyik legalapvetőbb formája (Rescorla, 1994). Az állat a környezettel való kölcsönhatás révén képes megtanulni cselekedeteinek következményeit, és ezáltal új viselkedésekkel módosítja a jelenlegi környezetet, hogy kedvezőbb feltételeket hozzon létre.Skinner, 1953). Az ebből eredő viselkedésváltozás drámai és tartós. Egyes tudósok azzal érveltek, hogy az operáns tanulás a „tudás” alapja (Schnaitter, 1987), a „kreativitás” (Pryor és munkatársai, 1969), a döntéshozatal alapja, és hozzájárul a kábítószer-függőség bonyolult természetéhez. Mivel a szervezet viselkedését megválaszolják a válasz-kimeneti függések, fiziológiai mechanizmusok aktiválódnak, amelyek biztosítják, hogy ezek a változások majdnem állandóvá váljanak; „be van ragasztva”, ahogy a Thorndike feltételezte (Thorndike, 1911). Még Skinner intimálta, hogy a válasz-kimeneti kontingenciák megváltoztatnak minket: „Az emberek cselekednek a világon, és megváltoztatják, és vannak megváltozott viszont a cselekvés következményei. ”(Skinner, 1957, o. 1).

Az operáns viselkedési viszonyok pszichológiai életünk mindenütt jelenlétének fényében az operáns tanulás neurobiológiája (azaz az operáns válasz kezdeti elsajátítása) meglepően kevés figyelmet kapott, összehasonlítva más alapvető tanulási folyamatokkal, például a térbeli tanulással (pl. Morris) Vízlabirintus) vagy pavlovi félelemkondicionálás. Mégis úgy gondolják, hogy az operáns kapcsolatok életünk szinte minden pillanatában és számos kiemelkedő neuropszichiátriai állapotban működnek: kábítószerrel való visszaélés, autizmus és más súlyos problémás viselkedés. Ebben az áttekintésben Ann Kelley kutatói pályafutásának utolsó két évtizedét emeljük ki, amikor jobban megismerte az operáns tanulás neurobiológiáját abban a reményben, hogy az operáns tanulás molekuláris, sejtes és genomi alkotóelemei, elosztott hálózatokban példázva, tájékoztasson jobb kezelési alternatívákat.

Költséges viselkedési-egészségügyi problémák és az üzemeltető viselkedése

A kábítószerrel való visszaélés az Egyesült Államokban, sőt, a világban az egyik legveszélyesebb, megalázó és költséges viselkedési-egészségügyi probléma. A kábítószerrel való visszaélés önmagában ebben az országban évente körülbelül 484 milliárd dollárba kerül az egészséggel kapcsolatos problémák, balesetek, elvesztett munka és biztosítási díjak tekintetében (Házirend, 2001). A becslések szerint az 540,000 emberek évente meghalnak a kábítószerrel összefüggő betegségekben. Ezek a becslések nem tartalmazzák a szülők által fizetett nem monetáris vagy közvetett pszichoszociális költségeket1, házastársak, testvérek, barátok és közösségünk általában. Valószínű, hogy e nemzet minden állampolgára valamilyen módon hátrányosan érinti a kábítószerrel való visszaélést és a függőséget (pl. Bűncselekmény áldozata, autóbaleset vagy családtag cselekedete). A kábítószer-függőséget egyre inkább a kogníciók és a viselkedés alapvető változásai szempontjából tekintik, hangsúlyt fektetve arra, hogy a döntéshozatali és érzelmi kódoló hálózatokban a kóros változások kényszerítő jellegét hozzák összefüggésbe.Everitt és munkatársai, 2001). Így az operáns tanulási rendszerek jobb megértése fokozhatja a függőség neurális okozati összefüggéseinek megértését.

A betegség-ellenőrzési központok (CDC) szerint az 1-et 88 gyermekeknél autizmusnak találták (Vezérlés, 2012). Az autizmus spektrum rendellenességei (ASD) minden etnikai háttérrel és társadalmi-gazdasági szinttel rendelkező egyéneket érintenek. Az ASD-k mélyen meggyengülhetnek, és valószínűleg egész életen át tartó gondozást igényelnek, nagy költséggel a közösség számára (> 3,000,000 XNUMX XNUMX USD / egyén) (Ganz, 2007). Nemrégiben az alkalmazott viselkedéselemzés (ABA) és bizonyos származékok (pl. Denver Start Modell), amelyek hangsúlyozzák a dinamikus és rugalmas tudományos, társadalmi és kommunikációs viselkedést, bizonyították, hogy a korai, intenzív terápia során hihetetlen nyereség érhető el (Sallows és Graupner, 2005, Dawson és munkatársai, 2010, Warren és munkatársai, 2011). Ezek a modellek annyira sikeresek voltak, hogy sok ASD-vel diagnosztizált gyermeket később „megkülönböztethetetlennek” neveznek társaiktól. Egyes becslések szerint az autizmussal diagnosztizált gyermekek 40-50% -a teljesen gyógyítható (McEachin és munkatársai, 1993). Ezen túlmenően az ABA terápia túlnyomó sikere az autizmus kezelésében azt az általános elképzelést eredményezte, hogy az autizmus terápia szinonimája (Dillenburger és Keenan, 2009) a szakemberek elégedetlensége miatt, hogy néhányat említsenek, a szervezeti magatartásmenedzsment (OBM), a klinikai viselkedés elemzése és az állatképzés; olyan foglalkozások, amelyek a helyzetekre alkalmazott viselkedéselemzést nem autizmus. Érdekes itt az a tény, hogy a legtöbb ABA-elv a kortárs operánselméleten és a viselkedés kísérleti elemzésén alapul: a lehetséges létrehozási műveletek értékelése, a nem megfelelő viselkedés következményfüggvényeinek azonosítása, a jó viselkedés megerősítése, a nemkívánatos viselkedés büntetése és a kapcsolatok megbecslése egy nagyobb társadalmi-gazdasági kontextus (pl. viselkedési közgazdaságtan). Az ABA-ban a Baer, ​​Wolf és Risley (1968) az ABA operáns elmélete és a „fogalmi rendszerek” dimenziója között egyértelmű összefüggést mutatott, bár e tanulmány teljes körű felülvizsgálata túlmutat e jelenlegi felülvizsgálat hatáskörén. Így, mivel az ASD-k etiológiája nagyrészt neuro-genetikának tekinthető, és az operáns viselkedés kiemelkedő szerepe az ASD-kkel szembeni tanulásban és terápiában játszik szerepet, az operáns viselkedés neurobiológiájának jobb megértése segíthet a mi megfontolásunkban. ASDs.

A „súlyos probléma viselkedés” kifejezés magában foglalja az iskolai zaklatás és a szélsőséges önkárosodás számos kérdését. A tipikusan fejlődő gyerekek súlyos probléma viselkedést mutathatnak, de a fejlődő és / vagy szellemi fogyatékossággal élő gyermekeknél gyakrabban fordulnak elő. A súlyos probléma viselkedése intenzitása és látszólagos kiszámíthatatlansága miatt jelentős társadalmi és oktatási akadályokat teremt az egyének számára. A kezelés magában foglalhatja az iskolából való felfüggesztést, a speciális környezetbe történő elhelyezését, a büntető igazságszolgáltatási rendszer bevonását, a bebörtönzést vagy az intézményesítést. Ahelyett, hogy ezeket a mintákat „maladaptívnak” vagy „nem megfelelőnek” tekintenénk, a pszichológusok és a pedagógusok mostanra számos problémaműködést tekintenek funkcionálisnak. Más szavakkal, ha az operáns viselkedésnek tekintjük, a súlyos viselkedési problémákat előmozdító megerősítő feltételeket meg lehet határozni, értékelni és megváltoztatni. Ezeknek a problémáknak a veszélyes jellege és a valószínű neurofiziológiai problémák behatolása miatt azonban sok ember nehéz vagy tarthatatlan életkörülményekbe vagy körülménybe kerül a kezelés hiánya miatt. Az a tény, hogy ezek a súlyos problémák a genetikai-környezeti kölcsönhatások kombinációjával jelentkeznek, csak most komolyan mérlegelhetők. Az operáns viselkedés neurobiológiájának jobb megértése javítaná a kezelési alternatívákat.

A neurális plaszticitás mechanizmusai a tartós viselkedési változásokban

Most már jól elfogadták, hogy az operáns kontingenciákon keresztül történő tartós viselkedésmódosítások az agy jelentős változásainak következményei: a szinaptikus kapcsolatok erősítése, a neurális együttesek újrakonfigurálása, az új fehérjék szintézise, ​​a génexpresszió szabályozása és az epigenetikai módosítások . A hosszú távú potencírozás (LTP) az egyik leggyakrabban megkérdezett plaszticitással kapcsolatos rendszer volt, és az adatok kulcsfontosságú iniciációs eseményként erősen bevonják az NMDAR-aktiválást. Vagyis a szinaptikus stimuláció magas frekvenciájú mintái aktiválják az NMDAR-t, ami Ca-beáramlást eredményez2+és ezáltal több jelátviteli mechanizmust aktiválnak, amelyek közül több az ERK-ra (Extracellular Receptor signaling Kinase) konvergál. Úgy gondolják, hogy az ERK számos transzkripciós tényezőt szabályoz, amelyek koordinálják a hosszú távú emlékek kialakulását és stabilizálását (Levenson és munkatársai, 2004). Lényeges adatok állnak rendelkezésre az NMDAR-Ca szerepének megerősítésében2+-ERK kaszkád a tartós viselkedésváltozás és a memória kialakulása során a félelem kondicionálásában és a Morris Water Maze tanulásában (Atkins és munkatársai, 1998, Blum és munkatársai, 1999, Schafe és munkatársai, 2000); egy újabb jelentés ezt a kaszkádot az élelmiszer-jutalmazott kondicionálásban is magában foglalja, bár gerinctelen modellben (Ribeiro és munkatársai, 2005). Az NMDAR által kiváltott neurális plaszticitás az ERK útvonalon keresztül történő transzkripciós szabályozás révén neurális reprezentációt biztosít az operáns kondicionáláshoz és egy elegáns modellt a tartós viselkedési változások tanulmányozásához.

A modell közvetlen kiterjesztésében Kelley és munkatársai (Kelley és munkatársai, 1997) először feltárta az NMDAR aktiváció szerepét az operáns tanulásban a nukleáris accumbensen belül, a helyszín feltételezve, hogy fontos szerepet játszik az érzékszervi, jutalmazási és motorinformációk komplex integrációjában. A standard operáns kondicionáló kamrákra és a magazinok képzésére való felkészülés után az NMDAR antagonista (+/-) - 2-amino-5-foszfonopentánsav (AP-5) injekcióit közvetlenül az élelmiszer-korlátozott magba (NAc) végeztük. patkányok közvetlenül az első négy, 15-perces, operáns kondicionáló szekció előtt. A kamrába beillesztett karral a préseléseket szacharóz pelletekkel erősítettük2. Az első 4 tréningek során az AP-5-szal kezelt patkányok nagyon kevés kart nyomtak, ellentétben a hordozóval kezelt patkányokkal. Minden patkány kezeletlen maradt a következő 5 szekciókban, és mindkét csoport gyorsan elérte az aszimptotikus szintet a karnyomással. Fontos, hogy az AP-5 mikroinjekciója az NAc-be az 10 előttth nem volt észrevehető hatása. A külön kísérletek nem találták az AP-5 hatását spontán, feltétel nélküli táplálkozásra és motoros viselkedésre azonos patkányokon (pl. Műtét, depriváció stb.). Ezért a sóoldat-infúziókkal összehasonlítva az AP-5 infúziók / NMDAR blokád az NAC-ban csökkentette a kezdeti operáns tanulást, de az NMDAR blokád nem befolyásolta a szacharóz vagy a spontán motoros viselkedés motivációját. Így ezek az adatok összhangban vannak azzal az általános konszenzussal, hogy az NMDAR aktiválás döntő fontosságú a neurális plaszticitásban betöltött szerepe révén.

Ezek az Ann Kelley laboratóriumában elvégzett tanulmányok mutatják be elsőként az NMDA receptorok szerepét az operáns tanulásban a kortikális-limbikus-sztriatális hálózat kulcscsomópontján belül. Hernandez és mtsai (Hernandez és munkatársai, 2005) közvetlenül replikálta ezt a hatást, és kimutatta, hogy az NMDAR aktiválásának időbeli korlátozása az operáns tanulásban az AP-5 infúzióknak nem volt hatása a tanulásra. Más szavakkal, az NMDAR aktiválása a kamra expozíciója és az operáns kontingenciák miatt szükséges volt a tanuláshoz, de nem szükséges a szekció után. Ez a megállapítás ellentétben áll a poszt-session gyógyszer hatással más viselkedési készítményekre, például a félelem kondicionálására (Castellano és munkatársai, 1993). Kelley és mtsai. (Kelley és munkatársai, 1997) azt is kimutatta, hogy az AP-5 infúziója a nukleáris accumbens héjba (NAS) nagyon kevés hatást gyakorolt ​​az operáns tanulásra, ami azt sugallja, hogy az operáns kondicionálás műanyag változásokat eredményez egy diszkrét hálózatban, nem pedig az NMDAR mindenütt jelenlévő neurális hatása. A hálózat pontosabb jellemzése számtalan neuropszichiátriai körülményt eredményezhet, amelyek tanulási vagy plaszticitással kapcsolatos hiányosságokat okoznak, mivel a neurobiológusok azonosítják a magatartás szempontjából kritikus diszkrét magokat, ugyanakkor azonosítják az említett viselkedés specifikus receptor közvetítését.

Baldwin és mtsai. (2000) megállapította, hogy az AP-5 infúziók a basolaterális amygdala (BLA) és a mediális prefrontális kéreg (mPFC) is csökkentették az operáns tanulást, de az AP-5 nem volt hatással az operáns tanulásra, amikor a hátsó (dSUB) vagy a ventrális infúzióban ( vSUB) aliculum. Továbbá ezek a hatások ismét a kezdeti kondicionálási fázisra korlátozódtak, mivel az NMDAR-blokád nem befolyásolta a későbbi operáns teljesítményt, a spontán motoros viselkedést vagy a spontán táplálást. McKee és mtsai. (McKee és munkatársai, 2010) meghosszabbította az NMDAR aktiváció szerepét az operáns tanulásban a dorsalis mediális striatumban (DMS) és az anterior cinguláris kéregben (ACC), de nem talált szerepet az orbito-frontális kéregben (OFC) az operáns tanulásban. A kontroll vizsgálatok nem találtak bizonyítékot a motivációs vagy motorhiányra. Andrzejewski et al. (Andrzejewski és munkatársai, 2004) az NMDAR-ok szerepét is vizsgálta az amygdala (CeA) és az 2 más striatum alatti magok központi magjában. Míg az AP-5 infúziók után a tanulási hiányok a CeA és a posterior lateralis striatumban (PLS), de nem a dorso lateral striatumban (DLS) voltak megfigyelhetők, az AP-5 infúziókkal a CeA-ban is jelentős hatást gyakorolt ​​a spontán motoros és táplálkozási viselkedésre. és PLS. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az operáns tanulás az elosztott hálózaton belüli NMDAR-aktiválástól függ, mindegyik esetleg hozzájárul az érzékszervi, motivációs, motoros és tanulási folyamatokhoz. Természetesen a jövőbeni tanulmányok szükségesek az „operáns” hálózat korlátainak értékeléséhez.

Ezek a kezdeti tanulmányok együttesen azt mutatják, hogy az NAC, a BLA, az mPFC, a DMS és az ACC kritikus területek a kortikosztrikus striatális hálózatban, amely az operáns tanulást szabályozza, ami nem szükséges a későbbi teljesítményhez. Bár a további munkák tisztázhatják ezt a hálózatot és talán minden régió konkrétabb szerepét, úgy tűnik, hogy egy ilyen hálózat az addiktív vagy maladaptív viselkedés megtanulásának alapját képezi, melyet a létrehozás után jobban szabályozhat.

Dopamin részvétel a jutalom feldolgozásában és a plaszticitásban

A megerősítésen alapuló feldolgozás nagymértékben függ a mezokortikolimbikus DA rendszerektől, amelyek a ventrális tegmentális területen (VTA) található DA neuronokat és a nukleáris accumbens (NAc), az amygdala, a prefrontális kéreg (PFC) és más előszületi régiók előrejelzéseit tartalmazzák, de a pontos természet A DA-nak a jutalom feldolgozásában betöltött szerepe még mindig vitatkozás forrása. Egy korai elmélet azt sugallta, hogy a DA-közvetítés a jutalom örömeit közvetíti, mivel sok természetes és gyógyszeres jutalom aktiválja a mezokortikolimbikus rendszereket, és blokádjuk rontja a legtöbb erősítő viselkedési hatékonyságát (Bölcs és Bozarth, 1985). A második hipotézis azt állítja, hogy a mezokortikolimbikus DA neuronok megtanulják és megjósolják a jutalmat, mert az étvágygerjesztő ingerekre, de nem a feltétel nélküli ingerekre (vagy magukra a jutalmakra) tüzelnek (Schultz, 1998, 2002). A harmadik, nagyon hatásos hipotézis azt állítja, hogy a mezokortikolimbikus DA rendszerek ösztönző tulajdonságokat kódolnak, amelyek az ingerek és jutalmak neurális reprezentációinak tulajdoníthatók. Valóban, a DA nem közvetíti az édes jutalmak hedonikus hatását, hanem ahhoz a magatartáshoz szükséges, amely ugyanazon jutalmak felé irányul (Berridge és Robinson, 1998). Negyedszer, néhányan azzal érveltek, hogy a mezokortikolimbikus DA rendszerek az erőfeszítéssel kapcsolatos funkciókat szolgálják, amelyek a megerősített viselkedést befolyásolják, mivel a DA-lecsökkenések kevéssé befolyásolják az operánsok reagálását, ha „egyszerű” ütemezés (például egy FR-5) megerősíti őket. de drámai hatással vannak a gyorsabb ütemezésre (Salamone és munkatársai, 1994, Salamone és munkatársai, 2001). Mindazonáltal, bár a DA szerepe az operáns viselkedésben egyértelmű, szerepének pontos jellege és részletei valószínűleg továbbra is az alkalmazott készítmény és a kísérletező elméleti orientációjának függvényei.

A fentiekben ismertetett struktúrák közül sokban teszteltük a DA szerepét az operáns tanuláson keresztül a D1R aktivitással. Baldwin és mtsai. (Baldwin és munkatársai, 2002b) kimutatta, hogy a D1R blokkolása a PFC-ben csökkentette az operáns tanulást, de nem befolyásolta a teljesítményt. A BLA és a CeA D1R blokádja szintén csökkentette az operáns tanulást (Andrzejewski és munkatársai, 2005), dózisfüggő módon. Azonban a D1R más szerkezetekben betöltött szerepe nehezen szétválasztható más D1R által közvetített gyógyszerhatásoktól. Például Hernandez és munkatársai (Hernandez és munkatársai, 2005) az NAc előtti D1R-blokkolás után az operáns viselkedés mélyreható hatást mutatott; azonban az élelmiszer-tálcába (gyakran Pavlovian étvágygerjesztően kondicionált válaszként) az orr-dugulás is jelentősen csökkent. Andrzejewski et al.Andrzejewski és munkatársai, 2006) megállapította, hogy a D1R blokkolása a vSUB-ban, de nem a dSUB-ban, az operáns tanulás károsodott, de ismét a motivációs hiányosságokat fedezték fel. Bár valószínűnek tűnik, hogy a DA D1R aktiválás kulcsfontosságú az operáns tanuláshoz kapcsolódó plaszticitás irányításához, a pontos szerepe kissé megfoghatatlan. A feltörekvő bizonyítékok azonban arra engedtek bennünket, hogy az NMDAR és a D1R kritikus interaktív szerepét állítsuk be az operáns tanulásban.

Az NMDAR és DA D1R aktiváció intracelluláris konvergenciája: egybeesés detektorok

Ebből a bizonyítékból elkezdtük elmélkedni, hogy a DA D1R-ekkel összefüggő NMDAR-ok, és különösen a bejövő jelek egybeeséses észlelése kritikus szerepet játszanak a szinaptikus konfigurációk és valószínűleg domináns neurális együttesek kialakításában, amelyek operáns tanulás alapját képezik (Jay és munkatársai, 2004). Az NDMAR-ok és a DA D1R-ek dinamikus módon hatnak egymásra. Például az NMDA-függő LTP-t a striatális szeletekben a D1 blokkolja, de nem D2 antagonistákat (Weiss és munkatársai, 2000). In vivo Az NMDA-D1 kölcsönhatásának bizonyítéka a plaszticitással kapcsolatos jelenségekben azt sugallja, hogy az LTP több áramkörben és struktúrában történik. Például az LTP a hippokampális-prefrontális kéreg szinapszisokban az NMDA és a D1 receptorok együttes aktiválódásától, valamint a PKA-t tartalmazó intracelluláris kaszkádoktól függ.Jay és munkatársai, 2004). Mind a striatum, mind a prefrontális kéregben a D1 aktiválás erősíti az NMDA-receptor által közvetített válaszokat (Cepeda és munkatársai, 1993, Seamans és munkatársai, 2001, Wang és O'Donnell, 2001). Az akumbens neuronok hippokampus által kiváltott spiking aktivitásának fokozása mind a D1, mind az NMDA receptorok kooperatív hatását igényli, míg az amygdalo-accumbens útvonalon hasonló szinergizmus figyelhető meg (Floresco és munkatársai, 2001b, a). A molekuláris vizsgálatok kiegészítik ezeket az eredményeket, és a CREB D1 által közvetített foszforilációjának NMDA-receptor függőségét mutatják (cAMP válaszelem kötő fehérje).Das és munkatársai, 1997, Carlezon és Konradi, 2004) egy transzkripciós faktor, amelyről úgy gondolják, hogy evolúciósan konzerválódott a memóriafolyamatok és a kulcsfehérje modulátorja az addiktív gyógyszerek által érintett sejtek útján (Silva és munkatársai, 1998, Nestler, 2001). Az egybeeső aktiválás állításának erős támogatása a szinaptikus szilárdság hosszú távú fokozásának bemutatásából származik, amikor a kortikosztriális gerjesztés és a dopaminerg aktiváció időbeli összehangolású (Wickens és munkatársai, 1996). Más adatok arra utalnak, hogy a glutamát és a dopamin jelek NMDA és D1 aktiválás útján konvergálnak az ERK aktiválásának indukálásához a hippocampusban és a striatumban, ezáltal átalakítva a tanuláshoz és a kábítószer-használathoz kapcsolódó hálózatokat (Valjent és munkatársai, 2005, Kaphzan és munkatársai, 2006). Így a tanuláshoz szükséges követelményeket figyelembe véve érdekes a spekuláció, hogy a dopaminerg és glutamatergikus jelek összehangolt megérkezése, valamint neuromolekuláris következményei egybeesés-detektorként szolgálnak, ami transzkripciós változásokat indít, amelyek tartós szinaptikus változásokhoz vezetnek. Fontos megjegyezni, hogy ezek a nagyon lépcsőzetesek azok, amelyeket az addiktív folyamatban módosítani kell (Hyman és Malenka, 2001).

A hipotézis közvetlen vizsgálatában Baldwin et al. (Baldwin és munkatársai, 2002b) AP-5 és R (+) - 7-klór-8-hidroxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-hidroklorid (SCH-23390) (D1R antagonista) dózisát találták A PFC-nek nem volt észrevehető hatása az operáns tanulásra. Azonban, ha a korábban nem vizsgált patkányok PFC-jébe kombináltuk és infundáltuk, az operáns tanulás szignifikánsan romlott, ami a két receptor erős szinergiáját sugallja. Ez azt jelenti, hogy az operáns viselkedéssel kapcsolatos plaszticitás kis mennyiségű NMDAR vagy D1R blokáddal lehetséges, de nem mindkettő. Bár némi dózisfüggő hatást észleltünk, azon tűnődtünk, vajon az operáns tanulás „minden vagy semmi” jelenség, mint például a koncepciótanulás (Osler és Trautman, 1961). Tapasztalataink szerint úgy tűnt, hogy a patkányaink először töltötték az időt a kamrában, feltárva, orrdugva, szippantás, ápolás, tenyésztés stb. Néhány ülés után a kontroll patkányok „megkapták”, és sokkal gyakoribbá váltak, és megnéztek, felfedeztek, szippantottak, ápoltak, stb., Kevésbé (pl. Olyan válaszok, amelyekre nem volt programozott következmény), mint Staddon Simmelhag a babonás magatartás kísérleti kísérletében mutatta be (Staddon és Simmelhag, 1971). Ezért a kezdeti operáns tanulás „fordulópontot” vagy küszöb-szerű folyamatot vonhat maga után, szemben a fokozatosabb és zökkenőmentesebb változással. ábra 1 ábrán két patkány kumulatív válaszát mutatjuk be a NAc-t célzó kanülekkel. Az egyiket az első öt ülést megelőzően adtuk be a járművet, míg a második AP-5-el. A funkciók hasonlósága feltűnő, és úgy tűnik, hogy megfelel a fogalmunknak: nagyon fokozatosan és lassan növekszik a válasz, átmenetileg viszonylag gyorsan, magasra és állandóra válaszolva. Megjegyezzük, hogy az AP-5-vel kezelt patkány késleltetve van ebben az átmenetben, ami arra utal, hogy ez a „fordulópont” az NMDAR blokád által késleltetett.

ábra 1 

A halmozott kar a szekciókban megnyomódik. Két reprezentatív patkány, egy hordozóval kezelt és egy AP-5 kezelésben részesített magatartás, miután az első 5, 15 perces szekciókat megelőzően beültettük a nukleáris accumbens magba (NAc). Az infúziók megszűntek ...

Noha ezek a viselkedési adatok és egyéb megfigyelések meggyőző érveket adhatnak a „fordulópont” hipotézisére, nagyszerű importálás lenne, ha a neurobiológia követte az alkalmazást, mert ez egy „kritikus időszakot” jelentene az operáns tanulás számára, és a beavatkozás célpontjait javasolja időfüggő módon. Legalábbis úgy tűnik, hogy az operáns tanulás nagymértékben kontextusba illeszkedik az időbeli, környezeti és neurofiziológiai viszonyokhoz.

Az operáns tanulás intracelluláris jelzési modellje

A tanulás intracelluláris molekuláris összetevői (általában nem feltétlenül operáns tanulás), amint azt korábban említettük, nagy érdeklődést kaptak. Az NMDAR-aktiválás szerepére vonatkozó saját megállapításainkat az LTP-vel kapcsolatos megállapítások alaposan tájékoztatták. Azonban az LTPért felelős intracelluláris jelátviteli kaszkádok most már jól ismertek. Ugyanazok a kaszkádok, amelyek felelősek a szinaptikus útvonalak újrakonfigurálásáért az operáns tanulás során? Baldwin és munkatársai (Baldwin és munkatársai, 2002a) gátolta a fehérje-kináz aktivitást, az LTP-hez szükséges intracelluláris jelátvitel kulcsfontosságú összetevőit a patkányok NAc-jében az 1- (5-izokinolineszulfonil) -2-metil-piperazin-dihidroklorid (H-7) vegyülettel való operációs tanulási szakaszok előtt. A patkányok külön csoportjában a cAMP-függő protein kináz (PKA) aktivitást az Rp-adenozin 3 ', 5'-ciklikus monofoszfotioát-trietilamin (Rp-cAMPS) aktivitása közvetlenül megelőzte az operáns tanulási szekciók előtt. Mindkét esetben a tanulás károsodott, ami arra utal, hogy a protein-kináz-jelzés általában és a PKA-aktivitás kifejezetten szükséges volt az operáns tanuláshoz. Így az operáns tanuláshoz kapcsolódó neurális plaszticitás számos kulcsfontosságú intracelluláris komponensét azonosították.

A PKA, a PKC és az egyéb fehérje kináz aktivitások az ERK-ban számos ismert modell szerint intracellulárisan konvergálnak.Valjent és munkatársai, 2005, Kaphzan és munkatársai, 2006). A foszforilált ERK (pERK) a neuronok magjába fordul, ahol modulálja a CREB aktivitását, amelyet széles körben a hosszú távú neurális plaszticitás evolúciósan konzervált közvetítőjeként tartanak számon. Meglepő módon kevés az ERK szerepe az operáns tanulásban. Először az UTNUMX (egy pERK inhibitor), amelyet az NAc-be infundáltak az operáns tanulási szekciók előtt, nem mutatott megfigyelhető hatást (ábra 2, A panel). Ugyanazokat a paradigmákat és készítményeket használtuk fel, mint a korábbi jelentésekben, azonban a gyógyszerrel kapcsolatos tapasztalatunk hiánya miatt lehetséges, hogy ez a negatív hatás ismeretlen technikai probléma eredménye. Másodszor, az ERK foszforilációját tanulmányoztuk operáns tanulás után, standard Western blot és kereskedelmi forgalomban kapható antitestek felhasználásával. Az 6 patkányok két csoportját futtatták: 1) standard operáns képzés (FR-1 / VR-2) és 2) yoked vezérlés (ugyanolyan számú erősítőt kaptak, de nem kellett megnyomniuk). Az agyakat az 5 öt percen belül gyűjtöttük összeth feldolgozása Western blot segítségével történik. Az ERK, a pERK és a pERK / ERK arányokban nem volt különbség a vizsgált 12 területeken, beleértve a NAc-t (ábra 2, B panel). A vSUB-ban és a PFC-ben a pERK-ban enyhe, de statisztikailag szignifikáns hatás volt, ami nagyjából 20% -os növekedést jelentett a kontrollokhoz képest. Bár a hatás statisztikailag szignifikáns volt, nagyon mérsékelt és valószínűleg 1 típusú hiba volt, miután elvégeztük az összehasonlításokat. Harmadszor, megpróbáltuk vizualizálni és remélhetőleg félig számszerűsíteni a pERK-t az agyban az operáns tanulás után, standard immunhisztokémiai módszereket alkalmazva a szabadon úszó agyszakaszokon. Ezeket a patkányokat azonos módon kezeltük a Western blot kísérletekkel, azonban az agygyűjtést követően a teljes agyat szeleteltük és pERK antitesteket használtunk a pERK lokalizálására.

ábra 2 

Az ERK szerepe az operáns tanulásban. Az A panel azt mutatja, hogy a tanulási munkamenetek előtt az NAc-be bejuttatott U0126-nak nincs hatása a jármű-infúzióval végzett kontrollokhoz képest. A B panel nem mutatja sem az ERK-1-et, sem az ERK-2-foszforilációt az operánsokat tanulókban. ...

Még egyszer, míg a PFC-ben és a vSUB-ban jelentős pERK-festés volt tapasztalható, az NAc-ben nagyon kevés volt.ábra 2, C panel). Ezek az adatok szorosan illeszkednek a nyugati emberek eredményeihez, és az ERK korlátozott szerepét javasolják az operáns tanulásban, ellentétben azzal a számtalan tanulmánykal, amely kimutatja e kináz kulcsfontosságú szerepét más tanulási formákban (Levenson és munkatársai, 2004, Chwang és munkatársai, 2006, Kaphzan és munkatársai, 2006). Azonban az egybeeső NMDAR / D1R aktiválás ERK-független jelátviteli útvonalakat toborozhat a maghoz.

CREB szerepe az idegi plasztikában

A pERRE pCREB-modulációja kritikus a tanulás során, mert a CREB egy transzkripciós faktor, amely növeli vagy elnémítja bizonyos gének expresszióját. Úgy gondolják, hogy ezek a gének szabályozzák az olyan fehérjék szintézisét, amelyek a receptorok, membránok és más, az idegi plaszticitás szempontjából kulcsfontosságú struktúrák építőköveit alkotják. Valóban, bebizonyítottuk, hogy a NAc fehérjeszintézise kritikus az operáns tanulás során (Hernandez és munkatársai, 2002). A fehérjeszintézis-gátló, az anizomicin alkalmazásával kimutattuk, hogy azonnali infúziók az NAc-be történő belépés után blokkolták a későbbi operáns tanulást, a transzkripciós faktorok behatolását és de novo protein szintézis. Érdekes, hogy az 2 vagy 4 órákon belüli infúziók nem voltak hatással; az anizomicin szintén nem volt hatással a teljesítményvizsgálat vagy a táplálkozási teszt során. Ismét úgy tűnik, hogy feltártuk a szorosan szabályozott, időbeli és kontextusos, több struktúrát, receptort, jelátviteli mechanizmust és most a fehérjeszintézist tartalmazó tanulási rendszer kulcsfontosságú jellemzőit.

Az operáns tanulás fehérjeszintézis-függőségének megállapítása vitathatatlanul az egyik legfontosabb laboratóriumunkban, de ez egy nagy, nyílt végű kérdést vetett fel a fehérjeszintézis specifitása tekintetében. Ezért számos kísérletet végeztünk annak meghatározására, hogy melyik gént lehet szintetizálni / szabályozni az operáns tanulás során. Standard használata in situ a pERK nyugati vizsgálatokhoz hasonlóan kezelt patkányokkal végzett hibridizációs módszerek azt mutatták, hogy az \ t Homer1a és a egr1 (ZIF-268) a kontroll patkányokkal összehasonlítva, közvetlenül az 3 utánrd operáns edzés a diszkrét cortico-limbikus-striatális csomópontokban. A gén expressziója széles körben emelkedett a kéregben és a striatumban, és bizonyos esetekben a hippocampusban, de meglepő módon nem a ventrális striatumban (azaz NAc-ben). A „korai tanulási csoporttal” ellentétben a patkányok második csoportja 23 operáns tanulási szekciókat tapasztalt. Még Homer1a és a egr1 az expresszió most már csökkent a korai tanulási csoporthoz képest, szinte minden vizsgált magban, ami arra utal, hogy ezek a gének részt vesznek a plaszticitással kapcsolatos funkciókban a korai expozíció során, de nem későbbi expozíció esetén az operáns véletlenszerűségekre. Az egyetlen kivétel a ventrolaterális striatum (VLS) volt, amely úgy tűnik, hogy genetikailag is „on-line”, még a kiterjesztett operáns expozíció során is. Annak ellenére, hogy sok tudós hosszú gyakorlati képzésnek nevezte a „szokás kialakulását”, ezek a válaszok továbbra is alkalmazkodóak és rugalmasak (figyelembe kell venni a megerősítés „ideiglenes” hatását vagy a csökkentést, amikor az operáns véletlenek megszűnnek vagy eltűnnek): érdekes, hogy spekulálják, hogy a VLS alávetheti ezt a megfigyelési funkciót.

Más glutamát receptorok is segítik az operáns tanulással kapcsolatos plaszticitást

Homer1a úgy gondolják, hogy szabályozza és forgalmazza a 1 metabotróf glutamát receptorokat (mGluR1 és mGluR5). Az mGluR5-ok fokozzák az NMDAR-ok aktivitását Ca-ra való áteresztőképességük megváltoztatásával2+ (Pisani és munkatársai, 2001), emelve az érdekes lehetőséget, hogy az NMDAR által indukált plaszticitás egyik mechanizmusa nagymértékben függhet az mGluR5 aktivitásától. Nemrégiben közvetlenül vizsgáltuk az mGluR5 aktivitásának szerepét az operáns tanulásra azáltal, hogy blokkoltuk az 3 - ((2-Methyl-4-tiazolyl) etynyl) -piridin (MTEP) hatóanyaggal való aktivitását. Előzetes eredményeink arra engednek következtetni, hogy az mGluR5 aktivitás blokkolása a DMS-ben rontja az operáns tanulást, bár ennek a vizsgálatnak a nyomon követése folyamatban van.

Laboratóriumunkban az AMPA receptor aktiválását és az operáns tanulást is vizsgáltuk. Hernandez és mtsai. (2002) Az operatív tanulás során az AMPAR aktiválásának időbeli korlátozott szerepe volt az NAc-ben. A hatás azonban sok munkamenetben szenvedett, és a glutamát receptorok bizonyos mértékű csökkentésének vagy hosszú távú internalizációjának eredménye. Bár ez a vita további empirikus támogatást igényel, nagyon meglepőnek tartottuk, hogy az AMPAR előtti blokádja olyan hosszú távú hatást eredményez, mint a munkamenet-blokkolás, ami nem változtatott az operáns tanulásban.

Epigenetikus változások az operáns tanulás során

A transzkripciós faktorok aktiválásán kívül az NMDAR és a D1R aktivitás olyan módosításokat is indukál, mint a hiszton-acetilezés, a kromatin, a genomiális DNS-t szervező és kondenzáló fehérje. Ezek a módosítások toborzási jeleket biztosítanak a gén transzkripciójában / elnémításában, és befolyásolják a transzkripciós gép DNS-hez való hozzáférését. Az NMDAR-aktiválás és a kapcsolódó intracelluláris jelátviteli kaszkádok, beleértve a hiszton 3 (H3) acetilációt, szabályozzák a tartós viselkedési változásokat, a Pavlovi félelem kondicionálását és az instrumentális Morris Water Maze tanulást (Atkins és munkatársai, 1998, Blum és munkatársai, 1999, Schafe és munkatársai, 2000). Nemrég kezdtük megvizsgálni, hogy az operáns tanulás módosítja-e a kromatint. Valójában a hiszton H3 acetilezési expresszió bizonyos szerkezetekben fokozódott az operáns viselkedés során, szemben a szacharóz-takarmány-kontrollokkal. Ebben a kísérletben a patkányok egy RI-30 ”ütemtervet nyomva tartva 30 percet veszítettek le egy szekció után. Az agyakat összegyűjtöttük, feldolgoztuk és inkubáltuk anti-acetil-hiszton H3-szal (Lysine 14) standard protokollokkal.

Érdekes, hogy a kontrollokhoz képest a DMS-ben megnövekedett hiszton H3-acetilezést tapasztaltunk, amely az operáns tanulás kulcsszereplőjének tekinthető. Ezek az első olyan adatok, amelyekről tudjuk, hogy az operáns tanulás során hiszton módosításokat mutatnak. Ugyanakkor a hiszton H3 acetilezés globális szintjének növekedése az IEG-eken kívüli gének promótereiben bekövetkezett módosítások eredménye lehet, továbbá ezen kísérletben alkalmazott patkányok kiterjedt képzése volt. Ezért szükséges, hogy az acetilezés helyéről az operáns tanulás során további információt találjunk. Mindazonáltal ezek az adatok sok más jelentéssel együtt erőteljesen utalnak arra, hogy az epigenetikus folyamatok az operáns tanulás során bekapcsolódnak. A hosszú távú módosítások, mint a hiszton-acetilezés, segíthetnek megérteni az operáns viselkedés tartós jellegét, a változásokkal szembeni ellenállást és az egyes rendellenességek kezelésére való visszaesését.

Úgy tűnik, hogy az epigenetikus folyamatok módosulnak a gyógyszer beadása és a tanulás során. A kokain önadagolása során a striatum bizonyos régióiban D1R-függő instrumentális paradigmát indukálnak számos plaszticitással kapcsolatos gén promóterében, mint pl. Cbp, NR2B, Psd95és GluR2. CBP kritikus a CREB stimuláció által kiváltott aktiválásához, és belső hiszton-acetil-transzferáz (HAT) aktivitással rendelkezik (Shaywitz és Greenberg, 1999). Transzgenikus egerek, amelyek egy csonkított formát expresszálnak CBP több tanulási hiányuk van (Wood és munkatársai, 2005). NR2Baz NMDAR komplex alegysége tartalmazza a glutamát kötőhelyet, és elengedhetetlen az LTP számára, míg az alegység NR2A nem (Foster et al., Foster és munkatársai, 2010). A NR2B az alegységet a PP1 által defoszforilált CaMKII foszforilálja, és közvetíti az NMDAR internalizációt (Roche és munkatársai, 2001). PSD-95 gátolja NR2B- az NMDAR közvetített internalizálása (Roche és munkatársai, 2001) és szabályozza az NMDAR-ok szinaptikus lokalizációját és stabilizálását (Li és munkatársai, 2003). GluR2 az AMPAR alegysége, és egy fontos foszforilációs helyet tartalmaz, amelyet az intracelluláris protein kináz és a fehérje foszfatáz aktivitása is modulál. Foszforiláció GluR2 részben szabályozza az AMPAR-ok kalcium és egyéb kationok permeabilitását. Érdekes, hogy a patkány dorsalis striatumában az mGluR5 stimuláció indukál GluR2 foszforiláció, az NMDAR antagonizmus által blokkolt hatás (Ahn és Choe, 2009).

Az operáns tanulás belső sejtek közötti konvergencia modellje

A dinamikus és érdekes munka hátterében az NMDAR-DA D1R konvergencia modelljét hoztuk létre, amely elősegítheti az operáns tanulásban részt vevő neurális plaszticitás jobb megértését. ábra 4 szemlélteti az uralkodó hipotézist, hogy a glutamát kódolt szenzor / információ feldolgozó jelek aktiválják az NMDAR-t és az AMPAR-t, ami Ca-hoz vezet2+ bejut a sejtbe. A D1R-ek DA-aktiválása aktiválja az adenil-ciklázt (AC, melyet fekete nyíllal jelöltünk), és cAMP-t. A két jelátviteli út több helyen kölcsönhatásba lép, például az NMDAR aktiválás által indukált CaM befolyásolja az AC-t (bár ez egy kissé túl egyszerűsített ábrázolás). A PKA aktiválja a MEK-et, de gátolja a Ras / Raf-et is (jelezve a fejjel), ami arra utal, hogy nemcsak az útvonalak konvergálnak, hanem versenyezhetnek a jel dominanciaért.

ábra 4 

Az operán leatning intracelluláris jelzőmodellje. A neurális plaszticitásban bekövetkező funkcionális és szerkezeti változások a koordinált NMDAR és DA D1R aktiválódást a kortikális-striatum-limbikus hálózatokban befolyásolják. Ez az ábra összegzi az uralkodó ...

Számos lehetséges konvergenciapontot mutatnak be, különösen a CREB, a MEK és az ERK aktiválását. Kritikus plaszticitással kapcsolatos hatások is kimutathatók, mint például az IEG-ek CREB-függő transzkripciója Arc, Homer1a, és a egr1. Homer1a forgalmazza az mGluR5 receptorokat (amelyeket szürke nyíl képvisel), amelyek ezt követően potencírozzák a Ca-t2+ beáramlás a Gqq-fehérjéhez kapcsolt foszfolipáz C (PLC) aktivitással (ez a potencírozás sárga nyíl és világító csavarokkal van ábrázolva); Az mGluR5 aktivitás is fokozza a DA D1R aktivációt. Ív a közelmúltban aktivált szinapszisokba kerül, valószínűleg valamilyen „címkézési” szerepet tölt be. Nemrégiben a feltörekvő adatok fontos szerepet játszanak Ív és ERK az AMPAR-alegység beillesztésében és az L-típusú feszültségű kalciumcsatornák szabályozásában. A PKA-aktivitással aktivált DARPP-32 felhalmozódik a magban, gátolva a fehérje foszfatáz 1 (PP1) aktivitását, amely közvetlenül a kromatin módosításokhoz kapcsolódik a belső defoszforilációs aktivitás révén (egy félkör alakú nyíl „szimbolizálva” egy foszfátcsoportot) ). A hiszton-dezaktiláz (HDAC-k) hatásait invertált nyíl fejlécű, „Histon 3” (H3) acetilcsoportok „megragadta” sora mutatja. Ezek a hisztonmódosítások relaxálódnak vagy kompakt kromatinok, ezáltal lehetővé téve vagy gátolva a gén transzkripcióját (az ábrán feltüntetett konkrét módosítások nem feltétlenül képviselik az IEG-ek transzkripcióhoz szükséges promotereit).ábra 4 azon alapszik (Sweatt, 2001, Kelley és Berridge, 2002, Haberny és Carr, 2005, Ostlund és Balleine, 2005, Valjent és munkatársai, 2005). Ezért a cortico-striatum-limbikus NMDAR és a DA D1R információ neuromolekuláris konvergenciája lehetővé teszi a plaszticitás lehetséges szubsztrátját a jutalom alapú tanulásban. Az ebben a modellben képviselt specifikus agymagok és neuronok csak most kerülnek előtérbe, de valószínűleg kulcsfontosságú striatális, limbikus és kortikális helyeket foglalnak magukban. Erős gyanúnk az, hogy a közepes tüskés neuronok különösen a striatumban jól alkalmazhatók a plaszticitással összefüggő funkciókhoz, kivételesen magas feszültségfüggő ioncsatornák sűrűsége miatt, amelyek kivételes állapotátmeneteket váltanak ki (Houk és Wise, 1995) a széles körben elterjedt, glutamát-kódolt kortikális, limbikus és thalamikus afferensek, valamint a midrainból származó monoaminerg bevitel kombinációjával kombinálva.

Kelley és munkatársai (Kelley és munkatársai, 1997) eredetileg az NAc döntő szerepét hangsúlyozta az idegi plaszticitásban és az operáns tanulásban. Laboratóriumunk valóban szakértői elrendezésű multidiszciplináris megközelítést (pl. A viselkedés, a viselkedési idegtudomány, a molekuláris és a sejtek idegtudományának kísérleti elemzése stb.) Felhasználásával vizsgálta a nucleus accumbens szerepét a különböző viselkedési paradigmákban. Dr. Kelley a nucleus accumbens szerkezetének, fiziológiájának, összekapcsolhatóságának és működésének egyik szakértője volt. Számos saját kísérletünk azonban ellentmondani látszik Dr. Kelley kezdeti kijelentésének. A MEK / ERK részvételének meggyőző hiánya az NAc-ben az operáns tanulás során és a génexpresszió hiánya két merész kivételként szolgál azon állításról, miszerint az NAc plaszticitása döntő fontosságú az operáns tanulás szempontjából. Először is előfordulhat, hogy a MEK / ERK az agy sehol nem vesz részt az operáns tanulásban. 12 másik helyszínen végzett vizsgálataink nagyon csekély különbséget eredményeztek az operáns tanulás és az igás kontrollok között. Talán a MEK / ERK útvonal a „kritikus időszakban” vagy „fordulópontban” vesz részt, amikor a patkányok látszólag „megkapják”, és tanulmányainknak nem volt időbeli felbontása ennek a hatásnak a felismerésére, különösen mivel az ERK aktiválása dinamikus és viszonylag gyors esemény. Talán az U0126 dózisaink túl alacsonyak voltak ahhoz, hogy gátolják az ERK aktiválódását. Ugyanilyen valószínű hipotézis az, hogy az idegi plaszticitásban részt vevő gének CREB által közvetített transzkripcióját más jelátviteli útvonalak, például PKAc vagy CAM közvetlenül aktiválják (lásd: ábra 4), megkerülve a MEK / ERK útvonalat. És talán nem azonosítottuk a kritikus plaszticitással kapcsolatos géneket vagy az NAc neuronok esetleges epigenetikus módosításainak számát, amelyek lehetővé teszik az operáns viselkedést. Reméljük, hogy ezeket a kérdéseket ugyanolyan szigorúsággal és lelkesedéssel fogjuk fel, mint Ann.

Klinikai következmények

A felülvizsgálat jelenlegi feltevése az, hogy a modell bemutatásra került ábra 4 számos klinikai probléma kezelésére képes. Nyilvánvaló jelentősége van a kábítószer-függőségnek, mert a kábítószerrel való visszaélés jelentősen befolyásolja az operáns tanulás által érintett számos molekuláris folyamatot. Az utóbbi években a függőség kutatásában a legjelentősebb megállapítások azok, amelyek a kábítószer-függőséget közvetítő mechanizmusok és a normál jutalmakkal kapcsolatos tanulás jelentős átfedését mutatják.Hyman és Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang és munkatársai, 2009). Biztosak vagyunk abban, hogy a különkiadás számos véleménye elegánsan rávilágított a kábítószer-függőség és a normál jutalmazással kapcsolatos tanulás kapcsolatára. Kétségtelen, hogy ez a kapcsolat kulcsfontosságúnak bizonyult a függőség megértésében, azonban szeretnénk megemlíteni néhány fontos új kapcsolatot Dr. Kelley operáns tanulással kapcsolatos munkája és a feltörekvő adatok, valamint más klinikai problémákkal kapcsolatos megállapítások között. Ezek a következmények két általános témára oszthatók: 1) a kapcsolódó tanulási zavarokkal járó klinikai problémák, amelyek szolgálhatnának az operatív viselkedés jobb megértésével. tanulás a plaszticitás neuromolekuláris mechanizmusai és az 2) folyamatos, \ t már megtanultés esetleg nagyon rezisztens, operáns viselkedés és neuromolekuláris összetevői. Ez utóbbi eset a függőség problémáját foglalja magában, hiszen úgy gondoljuk, mint ahogyan azt a folyamatos operáns viselkedésnek tekintjük, nagyon káros és hosszan tartó mellékhatásokkal.

Amint azt a bevezetőben megjegyeztük, az autizmus spektrum rendellenességei vélhetően 1 gyermekből 88-et érintenek. A kommunikációs hiányok, a szociális interakciós problémák és a sztereotip viselkedési minták jellemzik az autizmust, bár a kommunikációs készség jellemző lehet az Asperger-féle gyermekeknél. Az operáns elveken alapuló korai intenzív viselkedésterápia (EIBT) képezi az átfogó kezelési rendszerek gerincét, amelyek hihetetlen eredményeket hoznak. Ez a korai terápia, amely nagymértékben egyénre szabott és kontextusban van, általában legalább 40 órányi egy-egy terápiát foglal magában hetente, gyakran hosszú évekig. Az adatok azt mutatják, hogy minél korábban kezdődik a beavatkozás, annál jobb a sikerarány. Ezen esetek közül sok esetben (egyes becslések 40-50% között vannak) a normál tantermekbe történő teljes integráció lehetséges, minimális kiegészítő támogatás nélkül vagy anélkül (Lovaas, 1987, Sallows és Graupner, 2005, LeBlanc és Fagiolini, 2011). Ezek az eredmények intim neurális plaszticitást jelentenek, mint az EIBT sikereinek hajtóereje. Az autizmuskezelő közösség kutatói széles körben spekulálnak a „kritikus időszakokról”, amelyek egybeesnek a fokozott neurális plaszticitással (LeBlanc és Fagiolini, 2011). Tehát az operáns tanulással kapcsolatos kutatásunknak két lehetséges következménye lehet: 1) lehetséges, hogy az autista „agy” csökkentette a műanyag potenciálját, és csak intenzív gyakorlat és terápia révén ezek a csökkentések leküzdhetők és az 2) lehetséges, az operáns tanulás teljesebb megértése, a plaszticitási időszakok indukálása, így az idősebb gyermekek részesülhetnek a terápiában.

Habár nagyon spekulatív állítás, hogy az operáns tanulás, az EIBT és a neurális plaszticitás részesedése az ASD-k alapját képezi, számos támogató bizonyíték közelíthető meg. Először is az ASD-k vezető öröklődő oka a Fragile X szindróma (FXS), az egyetlen gén trinukleotid ismétlődési probléma az FMR1 génnel. Az FXS-et tanulási zavarok, társadalmi viselkedési hiányok, valamint bizonyos fizikai (elsősorban arc) rendellenességek társítják. Az FMR1 gén a törékeny X mentális retardációs fehérjét (FMRP) kódolja, amely a normális neurális fejlődéshez szükséges (Crawford és munkatársai, 2001, Antar és munkatársai, 2004). Emellett az FMRP erősen modulálja az 1 mGluR aktivitását, és az FMRP aktivitás hiánya szabályozza az NMDAR LTP-t (Antar és munkatársai, 2004). Az mGluR5 inhibitor MTEP-vel való közelmúltban végzett munkánk azt sugallja, hogy ez a receptor szerepe a „normál” körülmények között az adott receptorban. Az mGluR5 aktivitás modulálásán alapuló gyógyszergyógyászatban jelenleg vizsgálják az FXS-ben való alkalmazást emberben.Hagerman és munkatársai, 2012).

Az autizmus egy másik formája, amelyet „regresszív autizmusnak” neveznek, mert az ilyen formájú gyerekek jellemzően egy ideig fejlődnek, majd elveszítik a „normális” kommunikációs és társadalmi készségeket, nemrégiben kapcsolódtak a PKA és a PKA katalitikus alegységének csökkent aktivitásához, azaz a c-izoform. A post mortem és a nem regresszív autista kontrollok összehasonlításakor a regresszív autizmus frontális kortortusai a PKA aktivitását és expresszióját csökkentették (Ji és munkatársai, 2011). Más kortikális régióban nem volt különbség, és nem volt különbség a nem regresszív autizmus és a nem autista kontrollok között. Így a regresszív autizmus a fehérjék PKA-közvetített foszforilációjához és anomális intracelluláris jelátvitelhez kapcsolható. Munkánk ismét a PKA-nak az operáns tanulás során betöltött kulcsfontosságú szerepét mutatta be, amely jól illeszkedik a regresszív autizmussal kapcsolatos közelmúltbeli munkához.

A Rubenstein-Taybi szindróma (RTS) egy autoszomális domináns rendellenesség, amelyet a CREB-kötő fehérje (CREBBP) gén mutációi okoznak. RTS-et jellemeznek a rövid állapot, a széles hüvelykujj, a megkülönböztető arcvonások és a mérsékelt vagy súlyos tanulási nehézségek.Bartsch és munkatársai, 2010). A kritikus import itt a nyilvánvaló kapcsolat az operáns tanulás, a CREB funkció és az RTS között. Talán az RTS-ben részesülő gyerekek részesülhetnek az EIBT-től vagy valamilyen farmakológiai terápiától, amely lehetővé teszi, kiegészíti vagy kiegészíti a géntranszkripció CREB modulációját. Úgy tűnik, hogy a CREB foszforilációja szabályozza az IEG funkciót és az új fehérjék szintézisét, és valószínűleg szabályozza az operáns tanulással kapcsolatos neurális plaszticitást.

Végül adataink és intracelluláris modellünk az epigenetikus folyamatokat is magában foglalja az operáns viselkedés tartós jellege miatt. Az operáns viselkedés, mint „szokásképzés”, a spontán helyreállítás ismételt bemutatása és az operáns repertoárhoz kapcsolódó látszólag korlátlan visszahívási idő, közös megítélése hozzájárul ezen ötlethez. Valójában sok súlyos probléma viselkedése rendkívül visszafogottnak bizonyult a kezelésre, ami korlátozott társadalmi lehetőségeket, kémiai korlátozást, kórházi ellátást és intézményesítést eredményezett. Azonban a diagnosztikai eszközök széles körét, amelyeket gyakran neveznek a „problémás viselkedés funkcionális elemzésének” vagy a „funkcionális viselkedés-értékelésnek” (FBA), ezeknek a súlyos viselkedéseknek az irányító kapcsolatainak azonosítására fejlesztették ki. Általában ezeket a viselkedési osztályokat operánsnak tekintik, a figyelmet erősítik, az előnyben részesített tételekhez / tevékenységekhez való hozzáférést, vagy a nem kívánt körülmények elkerülését / elkerülését (Lerman és Iwata, 1993). Ezzel az információval a terápia úgy irányítható, hogy alternatív erősítőforrásokat vagy alternatív megfelelő operánsokat nyújtson, amelyek ezeket a kívánt körülményeket termelik, még akkor is, ha az eredeti operáns megismerte a nem megfelelő viselkedést. Lehetséges, hogy az operáns tanulás jobb megértése olyan farmakoterápiás célokat szolgálhatna, mint a hiszton-acetiláció, amelyek fokozzák az operáns kihalást és / vagy elősegítik az új operáns tanulást?

Ezeknek a fogalmaknak a nagy része spekulatív, de Dr. Ann Kelley és munkatársai munkája az operáns tanulás területén valószínűleg legalább a kábítószer-függőség természetéről és lefolyásáról tájékoztatja. Szintén szeretnénk kiterjeszteni elméletünket és megállapításainkat, hogy segítsük megérteni az ASD-kkel, az FXS-sel és az RTS-rel kapcsolatos tanulási hiányosságokat, valamint a súlyos, problémás operáns repertoárok erősségével kapcsolatos nehézségeket.

. 

ábra 3 

Az acetilezett hiszton H3-sűrűség az operáns teljesítmény alatt a DMS-ben megnövekedett, mint a fojtott kontrollokhoz, de nem az NAc, PFC vagy ACC. A jobb oldalon látható festett DMS szakaszok reprezentatív pictomikroszkópjai.

Főbb

Az operáns tanulás alapvető viselkedési folyamat

Az operátorok tanulása az NMDAR és a D1R receptorok összehangolt aktiválását igényli

Az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat dinamikusan befolyásolja az operáns tanulás

Potenciális terápiás célpontok a függőség, az autizmus és a súlyos probléma viselkedése szempontjából

Lábjegyzetek

1Vegyük figyelembe az „álmatlan éjszakák” valódi, de nehezen becsülhető költségeit, vagy fokozott stresszt a kábítószer-viselkedési problémákkal küzdő gyermekek szüleinek egészségére és jólétére.

2Ez az első eljárás két karral működött, az egyikükre programozott VR-2 ütemtervet, amely ellensúlyozta a patkányokat. A második, „helytelen” kar kezdetben jelen volt a lehetséges elmozdulás vagy a nem diszkriminált viselkedés mérésére. Feleslegesnek és bonyolultnak tartottuk, nem pedig tisztázni, későbbi értelmezését. Így a későbbi tanulmányokban megszüntettük ezt a második kart. Emellett megváltoztattuk az indító megerősítési ütemezést egy FR-1-re, miközben 2 helyett lassan VN-5-re költöztünk az 4 helyett. Ezek a kisebb eljárási változások nem tűnnek hatással egyetlen megállapításunkra sem, ha számos replikációt alkalmaztunk.

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Referenciák

  1. Ahn SM, Choe ES. A GluR2 AMPA receptor foszforilációjának módosítása szerin 880-ben az I. csoportba tartozó metabotróp glutamát receptor stimuláció után a patkány háti striatumában. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Központi amygdaláris és dorsalis striatális NMDA-receptor részvétel az instrumentális tanulásban és a spontán viselkedésben. Viselkedési idegtudomány. 2004; 118 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. A műszeres tanulás, de nem a teljesítmény, megköveteli a dopamin D1-receptor aktiválását az amygdala-ban. Neuroscience. 2005; 135: 335-345. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. A Ventralis és a Dorsal Subicular Dopamine D-sub-1 Receptor bevonása a műszeres tanulásba, a spontán motor viselkedésbe és a motivációba. Viselkedési idegtudomány. 2006; 120: 542-553. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. A metabotróp glutamát receptor aktiválás szabályozza a törékeny × mentális retardációs fehérjét és az FMR1 mRNS lokalizációját dendritekben és szinapszisokban. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2004; 24: 2648-2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. Az emlősök asszociatív tanulásához a MAPK kaszkád szükséges. Természeti idegtudomány. 1998; 1: 602-609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Az apetitív instrumentális tanulást a cAMP-függő fehérje-kináz gátlása befolyásolja a sejtmagban. A tanulás és a memória neurobiológiája. 2002a; 77: 44-62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Az apetitív instrumentális tanulás az NMDA és a dopamin D1 receptorok egyidejű aktiválását igényli a mediális prefrontális kéregben. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2002b; 22: 1063-1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Öröklés és változó kifejezés a Rubinstein-Taybi szindrómában. Amerikai orvosi genetikai folyóirat A. rész. 2010; 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Mi a dopamin szerepe a jutalmakban: a hedonikus hatás, a tanulás jutalma, vagy az ösztönző érdeklődés? Brain Res Brain Res Rev. 1998: 28: 309 – 369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. A dorsalis hippocampus CA1 / CA2 almezőjében lévő mitogén-aktivált protein kináz-kaszkád elengedhetetlen a hosszú távú térbeli memóriához. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 1999; 19: 3535-3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. A pszichotróp gyógyszerek korai expozíciójának neurobiológiai következményeinek megértése: viselkedés összekapcsolása a molekulákkal. Neuropharmacology. 2004; 47 (1): 47-60. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. A béta-endorfin és a GABAerg gyógyszerek kölcsönhatása a memória tárolásának szabályozásában. Viselkedési és neurális biológia. 1993; 60: 123-128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. A neostriatumban a dopamin neuromoduláló hatásai függenek az aktivált aminosav receptor altípusoktól. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása. 1993; 90: 9576-9580. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. Az ERK / MAPK szabályozza a hippocampus hiszton foszforilációját a kontextuális félelem kondicionálást követően. Ismerje meg Mem. 2006; 13: 322–328. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  16. Control CfD. Autizmus spektrum-zavarok. Betegségellenőrzési központok; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 és a törékeny X-szindróma: humán genom epidemiológiai felülvizsgálata. Genetika az orvostudományban: az Amerikai Orvosi Genetika Főiskola hivatalos lapja. 2001; 3: 359-371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. Az NMDA és a D1 receptorok szabályozzák a CREB foszforilációját és a c-fos indukálását striatális neuronokban primer tenyészetben. Szinapszis. 1997; 25: 227-233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Az autizmussal rendelkező kisgyermekek beavatkozásának véletlenszerűen ellenőrzött vizsgálata: a Denver-korai kezdet. Gyermekgyógyászat. 2010; 125: e17-23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Az ABA-ban egyik sem áll az autizmus mellett: eloszlatja a mítoszokat. Folyóirat értelmi és fejlődési fogyatékosságról. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Az addiktív viselkedés neuropszichológiai alapja. Brain Res Brain Res Rev. 2001: 36: 129 – 138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. A dopamin D1 és az NMDA receptorok közvetítik a nukleáris accumbens neuronok bazolaterális amygdala által kiváltott tüzelését. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2001a; 21: 6370-6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. A nukleáris accumbens neuronok hippokampális és amygdalárisan kiváltott aktivitásának modulálása dopamin által: a bemeneti kiválasztás sejtmechanizmusai. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2001b; 21: 2851-2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Az NR2A és az NR2B citoplazmatikus farok megkülönböztető szerepei a hosszú távú potencírozásban. J Neurosci. 30: 2676-2685. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Az NR2A és az NR2B citoplazmatikus farok megkülönböztetett szerepe a hosszú távú potencírozásban. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2010; 30: 2676-2685. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  26. Ganz ML. Az autizmus társadalmi növekményes költségeinek életkori megoszlása. Archívum a gyermekgyógyászatról és a serdülők orvostudományáról. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Az élelmiszer-korlátozás növeli az NMDA receptor által közvetített kalcium-kalmodulin kináz II és NMDA receptor / extracelluláris szignálszabályozott kináz 1 / 2 által közvetített ciklikus amp-válasz elem-kötő fehérje foszforilációját a magokban, D-1 dopamin receptor stimulációval patkányokban. Neuroscience. 2005; 132: 1035-1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Fragile X szindróma és célzott kezelési kísérletek. A sejtek differenciálódásának eredményei és problémái. 2012; 54: 297-335. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. AMPA / kainát, NMDA és dopamin D1 receptor funkció a magban az accumbens magban: kontextus-korlátozott szerepe az instrumentális memória kódolásában és konszolidációjában. Ismerje meg a Mem. 2005; 12: 285-295. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Az instrumentális tanulás korai konszolidációja fehérjeszintézist igényel a sejtmagban. Természeti idegtudomány. 2002; 5: 1327-1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Elosztott moduláris architektúrák, amelyek összekapcsolják a bazális ganglionokat, a kisagyat és az agykérget: szerepük a cselekvés tervezésében és ellenőrzésében. Cereb Cortex. 1995; 5: 95-110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Függőség és az agy: a kényszer neurobiológiája és kitartása. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695-703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. A hippokampális plaszticitás a prefrontális cortex szinapszisokhoz a dopaminveszteség és a stressz: a pszichiátriai betegségek szempontjából fontos. Neurotoxicitási kutatások. 2004; 6: 233-244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. A fehérje-kináz A aktivitásának és expressziójának agyi régióspecifikus csökkenése a regresszív autizmus frontális kéregében. PloS egyet. 2011; 6: e23751. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. Az NMDA és a dopamin az NMDA-receptoron konvergálva ERK-aktivációt és szinaptikus depressziót vált ki érett hippokampuszban. PloS egyet. 2006; 1: e138. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. A természetes jutalmak idegtudománya: relevancia az addiktív gyógyszerekhez. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. A válasz-megerősítő tanulás az N-metil-D-aszpartát receptor aktivációjától függ a nukleáris accumbens magban. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása. 1997; 94: 12174-12179. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autizmus: „kritikus időszak” rendellenesség? Neuralis plaszticitás. 2011; 2011: 921680. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Az önkárosító magatartást fenntartó változók leíró és kísérleti elemzése. Az alkalmazott viselkedéselemzés naplója. 1993; 26: 293-319. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. A hiszton acetilációjának szabályozása a memória kialakulása során a hippocampusban. A Journal of Biological Chemistry. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Az NMDA receptor deszenzitizációjának fejlődési csökkenése a szinapszisra való áttéréssel és a posztszinaptikus sűrűséggel való kölcsönhatással - 95. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2003; 23: 11244-11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. A fiatal autista gyermekek viselkedési kezelése és normális oktatási és szellemi működése. A tanácsadás és a klinikai pszichológia folyóirat. 1987; 55: 3-9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. A korai intenzív viselkedéskezelésben részesülő autizmusban szenvedő gyermekek számára hosszú távú eredmény. Amerikai mentális retardációs folyóirat: AJMR. 1993; 97: 359-372. beszélgetés 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Az operátorok tanulása NMDA-receptor aktiválást igényel az elülső cinguláris kéregben és a dorsomedialis striatumban, de nem az orbitofrontális kéregben. Viselkedési idegtudomány. 2010; 124: 500-509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Koncepció elérése: II. Az inger komplexitás hatása az intelligencia két szintjének elérésére. A kísérleti pszichológia újsága. 1961; 62: 9-13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. A mediális prefrontális kéreg sérülése megzavarja a megszerzést, de nem a célirányos tanulás kifejeződését. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2005; 25: 7763-7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotróp glutamát receptor 5 közvetíti az N-metil-D-aszpartát válaszok erősítését közepes tüskés striatális neuronokban. Neuroscience. 2001; 106: 579-587. [PubMed]
  49. Házirend OoNDC. A kábítószerrel való visszaélés gazdasági költségei az Egyesült Államokban. 2001: 1992-1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. A kreatív delfin: tréning újszerű viselkedésre. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653–661. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Egy jegyzet a instrumentális válaszadás depressziójáról egy kimeneti leértékelés után. QJ Exp Psychol B. 1994: 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. A MAPK aktiválása szükséges az élelmiszer-jutalom kondicionálást követő hosszú távú memóriakonszolidációhoz. Ismerje meg Mem. 2005; 12: 538–545. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Az NMDA receptor internalizáció molekuláris meghatározói. Természeti idegtudomány. 2001; 4: 794-802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens dopamin felszabadulása az instrumentális kar megnyomásával növeli az ételt, de nem szabad élelmiszer-fogyasztást. Farmakológia, biokémia és viselkedés. 1994; 49: 25-31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus a dopamin kimerülését teszi lehetővé az állatok rendkívül érzékenyek a magas rögzített arányra vonatkozó követelményekre, de nem rontják az elsődleges élelmiszer-megerősítést. Neuroscience. 2001; 105: 863-870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Intenzív viselkedési kezelés autizmusos gyermekek számára: négyéves eredmény és előrejelzők. Amerikai mentális retardációs folyóirat: AJMR. 2005; 110: 417-438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Az ERK / MAP kináz aktiválása az amygdala-ban szükséges a pavlovi félelem kondicionálásának memóriakonszolidálásához. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2000; 20: 8177-8187. [PubMed]
  58. R. Schnaitter: tudás cselekvésként: A radikális viselkedés episztemológiája. In: Modgil S, Modgil C, szerkesztők. BF Skinner: Konszenzus és ellentmondás. New York: Routledge; 1987. 57 – 68.
  59. Schultz W. A dopamin neuronok prediktív jutalmi jele. Journal of neurophysiology. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
  60. Schultz W. Dopaminnal és jutalommal formális formában. Idegsejt. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dopamin D1 / D5 receptor ingerativ szinaptikus bemenetek modulálása az V réteg prefrontális kéreg neuronjaira. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása. 2001; 98: 301-306. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: egy stimulus által indukált transzkripciós faktor, amelyet extracelluláris jelek sokasága aktivál. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821-861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB és memória. Annu Rev Neurosci. 1998; 21: 127-148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Tudomány és emberi viselkedés. New York: A MacMillan Társaság; 1953.
  65. Skinner BF. Verbális viselkedés. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. A „babona” kísérlet: annak következményeinek újbóli megjelenése az adaptív viselkedés elveire. Pszichológiai áttekintés. 1971; 78: 3-43.
  67. Sweatt JD. A neuronális MAP-kináz-kaszkád: egy biokémiai jelintegrációs rendszer, amely szinaptikus plaszticitást és memóriát hordoz. J Neurochem. 2001; 76: 1-10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Állati intelligencia. New York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. A fehérje-foszfatáz-kaszkád szabályozása lehetővé teszi a konvergens dopamin- és glutamát-jelek aktiválását az ERK-ban a striatumban. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása. 2005; 102: 491-496. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dopaminreceptorok fokozzák az nmda által közvetített ingerlékenység növekedését az V. réteg prefrontális kortikális piramissejtjeiben. Cereb Cortex. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Krónikus kokain által kiváltott H3 acetilezés és CaMKIIalpha transzkripciós aktiválása a Nucleus Accumbens-ben kritikus a kábítószer-megerősítés motivációjában. Neuropszichofarmakológia 2009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Az autizmus spektrum zavarainak korai intenzív beavatkozásának szisztematikus áttekintése. Gyermekgyógyászat. 2011; 127: e1303-1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. A kokain-kereső magatartás ellenőrzése a kábítószerrel összefüggő ingerekkel patkányokban: hatások az eloltott operánsok és az extracelluláris dopamin szintek helyreállítására az amygdala és a nucleus accumbens. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása. 2000; 97: 4321-4326. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. A dopamin megfordítja a patkány kortikosztriatális szinapszisok depresszióját, amely általában a cortex nagyfrekvenciás stimulációját követi in vitro. Neuroscience. 1996; 70: 1-5. [PubMed]
  75. Wise RA, Bozarth MA. A kábítószer-jutalom és az eufória agyi mechanizmusai. Psychiatr Med. 1985; 3: 445-460. [PubMed]
  76. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. A CREB-kötő fehérje csonkított formáját expresszáló transzgenikus egerek hiányosságokat mutatnak a hippokampális szinaptikus plaszticitás és a memória tárolásában. Ismerje meg a Mem. 2005; 12: 111-119. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]